UA78577C2 - Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof - Google Patents
Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA78577C2 UA78577C2 UAA200500488A UA2005000488A UA78577C2 UA 78577 C2 UA78577 C2 UA 78577C2 UA A200500488 A UAA200500488 A UA A200500488A UA 2005000488 A UA2005000488 A UA 2005000488A UA 78577 C2 UA78577 C2 UA 78577C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- mean
- agonists
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 3
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 claims description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 2
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100167667 Arabidopsis thaliana CML24 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- -1 for example Chemical class 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylazetidin-2-one Chemical class O=C1C(C=2C=CC=CC=2)CN1C1=CC=CC=C1 VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQXYQHZDPOQVGG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-fluorophenyl)pentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCC(=O)N(C(OC1)=O)C1C1=CC=CC=C1 CQXYQHZDPOQVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical group CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOCTMHUVQJYHN-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(N)OP(O)(O)=O BHOCTMHUVQJYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 1aw8p77hkj Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical group N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N N-Methyltaurine Chemical compound CNCCS(O)(=O)=O SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N chloralodol Chemical compound CC(O)(C)CC(C)OC(O)C(Cl)(Cl)Cl QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 235000014168 granola/muesli bars Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- IBDXZWQCLMSDKQ-FDXOKOSPSA-N i-cholesterol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@]31[C@H]2C3 IBDXZWQCLMSDKQ-FDXOKOSPSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N pamaqueside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N 0.000 description 1
- 229950005482 pamaqueside Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004437 tiqueside Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до заміщених кислотними групами дифенілазетидинонів, їх фізіологічно прийнятних 2 солей, а також фізіологічно функціональних похідних.
Вже описані дифенілазетидинони (як, наприклад, езетиміб), а також їх застосування для лікування гіперліпідемії, як і артеріосклерозу та гіперхолестеринемії |див. Огидв ої (Ше Ешішге, 25 (7), 679-685 (2000), та патент США 5756470).
Задачею винаходу є одержання інших сполук, які виявляють терапевтично застосовну гіполіпідемічну дію. 70 Задача особливо полягає в одержанні нових сполук, які, у порівнянні з описаними в рівні техніки сполуками, є сполуками, що дуже незначно резорбуються. Під виразом "що дуже незначно резорбуються" розуміють кишкову резорбцію меншу 1095, яка переважно менша або дорівнює 5905.
Нові сполуки повинні мати особливо меншу резорбцію, ніж езетиміб.
При більш незначній резорбції фармацевтичні біологічно активні речовини виявляють, як правило, чітко 75 менші побічні дії.
Винахід відноситься тому до сполук формули (1):
І
«и 20 і; Я Ка гі-кюя
І о г
ГчЯ сем 25 де о
КТ, К2, КЗ, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають (Со-Сзо)-алкілен-(| АС), причому п може означати 1-5 і причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О)п-, де п-0-2, -О-, -(С-0)-, -(С-5)-, -СНАСН-, -С-0-, -М(Сі -Св)-алкіл)-, -М-(феніл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)-, -ЩСО-(СН»)4.10о-СООН)- або -МН-; - 3о Н, Б, СІ, В, І, СЕ5з, МО», М3, СМ, СООН, СОО(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН (С1 -Св)-алкіл, -
СОоМ(СЯ -Св)-алкіл|», (Сі -Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4 -Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; що
С(АМНуМН.), РОзЗНо, ЗОЗН, 5О» -МНо, ЗООМН(С.-Св)-алкіл, ЗО2МІ(С.4-Св)-алкіл|», 5-(С4-Св)-алкіл, 00
З-(СНо)в -феніл, 50-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)-феніл, 5О2-(С4-Св)-алкіл, ЗО2-(СНо)и-феніл, причому п може
Зо означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», -
СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»;
МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)-феніл, причому п може означати 0-6 і причому фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою ЕК, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, «
ОСЕЗ, О0-(С.4-Св)-алкілу, (С.-Св)алкілу, МН, КН-(С.--Св)-алкілу, М-(С.--Св)-алкіл)д»,, ЗО2-СНз, СООН, -о 70 соо-(с.-Се)-алкілу, СОМН»; с (ГАС) означає -«СН2)4.10-ЗОЗН, -«СНо)олоР(ОХОН)», (Снао)ол1о-О-Р(ОХОН) », -«ЯСНо)оло-СООН і п може :з» означати 1-5; причому завжди щонайменше один із залишків К1-Кб повинен означати (Со-Сзо)-алкілен-« АС), причому п-1-5 і один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О)», де п-0-2, -О-, -1 15 --6-0)., --(С-5)-, -сн-сн.-, -б-6., М(С4-Св)-алкіл)-, -Ж(феніл)-, -М(С1-Св)-алкілфеніл)-, -МСО-(СН»)4.10-СООН)-або -МН-; (о) а також до їх фармацевтично прийнятних солей; сл при цьому виключаються сполука 50 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси)-бутил|метиламіно)- -і етансульфокислота, а також такі сполуки, в яких залишки К1-Кб означають -О-(СН 2)440 -СООН, «м (С4-Св)-алкілен-СООН або -СООН.
Переважні сполуки формули (І), де щонайменше один із залишків К1-Кб означає (Со-Сзо)-алкілен-(І АС), причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-, -(С-0)., -М((С4-Св)-алкіл)-, -М (СО-(СН2)4.410-СООН або -МН-.
Особливо переважні сполуки формули (І), де один із залишків К1 або КЗ означає (Со-Сзо)-алкілен-(І АС), (Ф) причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О, -«"С-0)-, -Щ(СНз)-
Ге або -МН-.
Найбільш переважні сполуки формули (І), де один із залишків К! або КЗ означає во -(СН)о41-7-М-(Со-Сов)-алкілен-у"-МИ-(І АС), де один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на атоми кисню і причому У і МУ, незалежно один від одного, можуть означати МН, МОН», С-О, 0, або зв'язок 5(О), де п-0-2, і У" та М, незалежно один від одного, можуть означати МН, МСН», С-О, 0, або зв'язок (0), де п-0-2, або У-М/ або У"-М/, в кожному випадку взяті разом, можуть означати зв'язок.
Далі, переважні сполуки формули (І), де група (АС означає залишок карбонової кислоти або залишок ве сульфокислоти.
Фармацевтично прийнятні солі через їх більш високу розчинність у воді в порівнянні з вихідними або базовими сполуками особливо придатні для застосувань у медицині. Ці солі повинні мати фармацевтично прийнятний аніон або катіон. Придатними фармацевтично прийнятними адитивними солями кислот запропонованих відповідно до винаходу сполук є солі неорганічних кислот таких, як соляна кислота, бромоводнева, фосфорна кислота, метафосфорна кислота, азотна кислота, сульфокислота та сірчана кислота, а також органічних кислот таких, як, наприклад, оцтова кислота, бензолсульфокислота, бензойна кислота, лимонна кислота, етансульфокислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гліколева кислота, ізотіонова кислота, молочна кислота, лактобіонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, метансульфокислота, бурштинова кислота, п-толуолсульфокислота, винна кислота і трифтороцтова кислота. Для медичних цілей 7/0 особливо переважно використовують хлорид. Придатними фармацевтично прийнятними основними солями є амонієві солі, солі лужних металів (як натрієві та калієві солі) і солі лужноземельних металів (як магнієві та кальцієві солі).
Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном також входять у рамки винаходу як корисні проміжні продукти для одержання або очищення фармацевтично прийнятних солей і/або для використання у випадку /5 нетерапевтичних, наприклад, іп міго, застосувань.
Використовуване у даному контексті поняття "фізіологічно функціональне похідне" означає будь-яке фізіологічно прийнятне похідне запропонованої відповідно до винаходу сполуки, наприклад, складний ефір, яка при введенні ссавцю, як, наприклад, людині, здатна (безпосередньо або опосередковано) утворювати таку сполуку або ЇЇ активний метаболіт.
Наступним об'єктом даного винаходу є пролікарські форми запропонованих відповідно до винаходу сполук.
Такі проліки іп мімо можуть метаболізуватися до запропонованої відповідно до винаходу сполуки. Ці проліки можуть бути самі активними або неактивними.
Запропоновані відповідно до винаходу сполуки можуть також знаходитися в різних поліморфних формах, наприклад, у вигляді аморфної та кристалічної поліморфних формах. Усі поліморфні форми запропонованих сч
Відповідно до винаходу сполук відносяться до винаходу і представляють об'єкт винаходу.
У нижченаведеному тексті всі посилання на "сполуку (сполуки) формули (1)" відносяться до сполуки (сполук) і) формули (І), описаних вище, а також до їх солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних, описуваних у даному винаході.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і фізіологічно функціональні похідні являють собою М зо ідеальні лікарські засоби для лікування порушень ліпідного обміну, особливо гіперліпідемії. Сполуки формули (І) можуть впливати на рівень холестерину в сироватці і придатні для попередження і лікування - артеріосклеротичних явищ. ю
Сполука (сполуки) формули (І) можна вводити також у комбінації з іншими біологічно активними речовинами.
Кількість сполуки формули (І), яка необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, залежить від со зв рЯДдУ факторів, наприклад, від обраної конкретної сполуки, передбачуваного застосування, способи введення та ї- клінічного стану пацієнта. Загалом, добова доза знаходиться в межах від 0,1мг до 100Омг (звичайно від 0,1мг до
БОмг) на добу на кілограм маси тіла, наприклад, 0,1-10мг/кг;/доба. Таблетки або капсули можуть містити, наприклад, 0,01-100мг, звичайно 0,02-5О0мг. У випадку фармацевтично прийнятних солей вищевказані дані по масі відносяться до маси іона дифенілазетидинону, ідо утворюється із солі. Для профілактики або лікування «
Вищевказаних станів сполуки формули (1) можна застосовувати індивідуально у вигляді сполуки, однак, з с переважно вони знаходяться разом із прийнятним носієм у формі фармацевтичної композиції. Носій, природно, повинен бути прийнятним, тобто він повинен бути сумісним з іншими компонентами композиції і не бути ;» шкідливим для здоров'я пацієнта. Носій може являти собою тверду речовину або рідину або те і інше, переважно його використовують разом зі сполукою для одержання лікарського засобу у вигляді разової дози, наприклад, у вигляді таблетки, - яка може містити від 0,0595 мас. до 9595 мас. біологічно активної речовини. -І Також можуть бути інші фармацевтично активні речовини, включаючи інші сполуки формули (І). Запропоновані відповідно до винаходу фармацевтичні композиції можна готувати одним з відомих фармацевтичних способів, со які власне кажучи полягають у тому, що компоненти змішуються з фармакологічно прийнятними носіями і/або с допоміжними речовинами.
Запропоновані відповідно до винаходу фармацевтичні композиції являють собою композиції, придатні для ш- орального або перорального (наприклад, під'язичного) введення, хоча найбільш придатний спосіб введення в "М кожному окремому випадку залежить від типу та тяжкості стану, що виліковується, і від типу використовуваної в кожному випадку сполуки формули (І). Лікарські форми у вигляді драже і лікарські форми у вигляді драже пролонгованої дії також охоплюються даним винаходом. Переважні резистентні до кислоти та шлункового соку дв лікарські форми. Придатні, резистентні до шлункового соку покриття включають ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлозофталат та аніонні полімери метакрилової кислоти та
Ф) метилового ефіру метакрилової кислоти. ка Придатні фармацевтичні сполуки для орального введення можуть знаходитися у вигляді окремих одиниць готових лікарських форм таких, як, наприклад, капсули, облатки, таблетки для смоктання або таблетки, які, бо Відповідно, містять визначену кількість сполуки формули (І); у вигляді порошків або гранулятів; у вигляді розчину або суспензії у водяній або неводній рідині; або у вигляді емульсії масло-у-воді або вода-у-маслі. Ці композиції, як уже згадувалося, можна готувати будь-яким придатним фармацевтичним способом, що включає стадію, на якій біологічно активну речовину вводять у контакт із носієм (який може складатися з одного або декількох додаткових компонентів). Загалом, композиції одержують шляхом рівномірного та гомогенного 65 змішання біологічно активної речовини з рідким і/або твердим тонкодисперсним носієм, після чого продукт, якщо необхідно, формують. Так, наприклад, таблетки одержують тим, що порошок або гранулят сполуки пресують або формують, у разі необхідності, разом з одним або декількома додатковими компонентами. Пресовані таблетки можна одержувати шляхом таблетування сполуки у вільно рідкій формі, як, наприклад, порошок або гранулят, у разі необхідності, змішаної зі зв'язуючим, речовиною, що додає ковзності таблеткам, інертним розріджувачем або одною (декількома) поверхнево-активною речовиною і/або диспергатором. Формовані таблетки можна одержувати шляхом формування в придатній машині порошкоподібним, змоченим інертним рідким розріджувачем сполуки.
Фармацевтичні композиції, що придатні для перорального (під'язичного) введення, включають таблетки для смоктання, які містять сполуку формули (І) разом зі смаковою речовиною, звичайно сахарозою та гуміарабіком 70 або трагантом, і пастилки, які містять сполуку в інертній основі такій, як желатина та гліцерин або сахароза та гуміарабік.
Як інші біологічно активні речовини для комбінованих препаратів придатні всі антидіабетичні засоби, що зазначені в Червоному списку 2001, глава 12. Їх можна комбінувати із запропонованими відповідно до винаходу сполуками формули (І) особливо для синергічного підвищення дії. Введення комбінації біологічно активних /5 речовин можна здійснювати або шляхом роздільного введення біологічно активних речовин пацієнту, або у формі комбінованих препаратів, в яких у фармацевтичній композиції знаходяться декілька біологічно активних речовин.
Антидіабетичні засоби включають інсулін та похідні інсуліну, як, наприклад, І апіи2? або НМК 1964, похідні
СІ Р-1, як, наприклад, такі, які розкриті в Міжнародній заявці УУО-98/088871 фірми Момо МогаїзК А/5, а також 2о орально ефективні гипоглікемічні біологічно активні речовини. Орально ефективні гипоглікемічні біологічно активні речовини переважно включають сульфонілсечовини, бігуадини, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону, агоністи СІ Р-1, відкривачі калієвих каналів, як, наприклад, такі, які розкриті в Міжнародних заявках МУО-97/26265 та МУО-99/03861 фірми Момо МогаївКк А/5, активатори інсуліну, інгібітори ферментів печінки, які беруть участь у стимуляції глюконеогенезу і/або сч ов Глікогенолізу, модулятори поглинання глюкози, що змінюють жировий обмін сполуки такі, як антигіперліпідемічні біологічно активні речовини та антиліпідемічні біологічно активні речовини, сполуки, що сприяють зменшенню і) споживання їжі, агоністи РРАК та РХК і біологічно активні речовини, що впливають на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором М НМОСоОА-редуктази, як симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин. -
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором ю резорбції холестерину, як, наприклад, езетиміб, тиквесид, памаквесид.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом со
РРАК-гамма, як, наприклад, росиглітазон, піоглітазон, УТТ-501, І 262570. ї-
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом
РРАК-альфа, як. наприклад, СУУ 9578, СУМ 7647.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом змішаних
РРАК-альфа/РРАК-гамма, як, наприклад, СУУ 1536, АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847. «
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з фібратом, як, з с наприклад, фенофібрат, клофібрат, безафібрат.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором МТР, :з» як, наприклад, Вау 13-9952, ВМ5-201038, К-103757.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором резорбції жовчної кислоти, як, наприклад, НМК 1453. -І Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором СЕТР, як. наприклад, Вау 194789. со Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з полімерним с адсорбером жовчної кислоти, як, наприклад, холестирамін, колесольвам.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з активатором - рецептора І ОЇ, як, наприклад, НМА 1171, НМЕ 1586. "М Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором АСАТ, як, наприклад, авасиміб.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з антиоксидантом, ов як, наприклад, ОРС-14117.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором (Ф) ліпопротеїнліпази, як, наприклад, МО-1886. ка Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (1) вводять у комбінації з інгібітором
АТФ-цитрат-ліази, як, наприклад, 58-204990. во Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором скваленсинтетази, як. наприклад, ВМ5-188494.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з антагоністом ліпопротеїну(а), як, наприклад, СІ-1027 або нікотинова кислота.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором 65 ліпази, як, наприклад, орлістат.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інсуліном.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації із сульфонілсечовиною, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпицид або гліклацид.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з бігуанідом, як, наприклад, метформін.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з меглітинидом, як, наприклад, репаглінид.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з тіазолідиндіоном, як, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, росиглітазон або розкриті в Міжнародній заявці 7/0. УО-97/41097 Ог. Кеадауз Кезеагсі Еошпаайоп сполуки, особливо 5-Ц4-(3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2-хіназолінілметокси|феніл|метил/)-2,4-тіазолідиндіон.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором о-глюкозидази, як, наприклад, міглітол або акарбоза.
Відповідно до варіанта, здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з біологічно 75 активною речовиною, яка впливає на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпіцид, гліацид або репаглінід.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з більше, ніж одною з вищевказаних сполук, наприклад, у комбінації із сульфонілсечовиною та метформіном, сульфонілсечовиною та акарбозою, репаглінідом та метформіном, інсуліном та сульфонілсечовиною, інсуліном та метформіном, інсуліном та троглітазоном, інсуліном та ловастатином і т.д.
Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністами
САКТ, агоністами МРУ, агоністами МО-3 або МС-4, агоністами орексину, агоністами НЗ, агоністами ТМЕ, агоністами СК, антагоністами СКЕ ВР, агоністами урокортину, агоністами ДЗ, антагоністами МОН (меланінконцентруючий гормон), агоністами ССК, інгібіторами повторного поглинання серотоніну, змішаними Ге серотонін- та норадренергічними сполуками, агоністами 5НТ, агоністами бомбезину, антагоністами галаніну, о гормоном росту, сполуками, що вивільняють гормон росту, агоністами ТКН, 2- або 3- модуляторами розриву протеіїнового зв'язку, агоністами лептину, агоністами ОА (бромокриптин, допрексин), інгібіторами ліпази/амілази, модуляторами РРАК, модуляторами КХК або агоністами ТК-р.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є лептин. ї-
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є дексамфатамін або м амфетамін.
Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є фенфлурамін або ІФ) дексфенфлурамін. со
Відповідно до ще одного варіанту здійснення, іншою біологічно активною речовиною є сибутрамін.
Відповідно до варіанта здійснення, іншою біологічно активною речовиною є орлістат. ї-
Відповідно до варіанта здійснення, іншою біологічно активною речовиною є мазиндол або фентермін.
Відповідно до варіанта здійснення, сполуки формули (І) вводять у комбінації з баластовими речовинами, переважно з нерозчинними баластовими речовинами, як, наприклад, СаготахФ). Комбінація з Саготах? може « знаходитися у вигляді композиції або може бути введена шляхом роздільного введення сполук формули (І) та Саготах?. Саготах? при цьому також можна вводити у вигляді харчових продуктів, як, наприклад, у - с хлібобулочних виробах або батончиках мюслі. Комбінація сполук формули (І) з СаготахФ), поряд з підвищенням и активності, особливо у відношенні зниження ІОіІ-холестерину, у порівнянні з індивідуальними біологічно ,» активними речовинами, також відрізняється своїм поліпшеним перенесенням.
Зрозуміло, що кожна придатна комбінація запропонованих відповідно до винаходу сполук з одною або декількома з вищевказаних сполук і, на вибір, з одною або декількома іншими фармакологічно активними -і речовинами розглядається як така, що підпадає під обсяг охорони даного винаходу. со Об'єктом винаходу, далі, є як суміші стереоізомерів формули (І), так і чисті стереоїзомери формули (1), як суміші діастереомерів формули (І), так і чисті діастереомери. Поділ сумішей здійснюють хроматографічним 1 способом. -1 50 Переважні рацемічні, 2 також енантіомерно чисті сполуки формули (І) наступної структури: " ч не он ще з яз
Г» а ру о кі о Як амінозахисиі групи переважно використовують бензилоксикарбонільний (7) залишок, що відщеплюється за рахунок каталітичного гідрування, 2-(3,5-диметоксифеніл)пропіл(2)оксикарбонільний (ба) або тритильний (ТО) 60 залишок, що відщеплюється за допомогою слабких кислот, трет-бутилкарбаматний (ВОС) залишок, що відщеплюється за допомогою таких кислот, як З М соляна кислота, і У-флуоренилметилоксикарбонільний (Етос) залишок, що відщеплюється за допомогою вторинних амінів.
Винахід відноситься, далі, до способу одержання похідних дифенілазетидинону формули (1): б5
А н тукріь Ще Я с р щ- іч т та ЕП ті ГО, у -7 с й щи де
М може означати 5, 0, (0-0), (Сб-5), СНАСН, С-С, М(С.-Св)-алкіл), М(феніл), М(С.4-Св)-алкілфеніл),
М(СО-(СН2)4.10о-СООН) або МН;
К11 може означати Н або у випадку, коли У - (С-О) або (05), ОН;
М, Ж" та М", незалежно один від одного і від М, можуть означати -5(О);, де п-0-2, -0-, -(С0б-0)-, -(Сб-5)-, -бн-сСн-, -С-0-, -М(С.4-Св)-алкіл)-, -М(феніл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)-,. -М-(СО-(СН»2)4.10-СООН)- або -МН- або зв'язок; х, у та 7, незалежно один від одного, можуть означати 0-10.
Зв'язування залишку -(СН 2)27-К11 у сполуці формули (ІІ) альтернативно також може бути за одним з двох інших фенільних циклів.
Спосіб одержання сполук формули (І) відрізняється тим, що, наприклад, амін або гідроксильну сполуку формули (ІІ) вводять у взаємодію з алкілуючим або ацилуючим реагентом, який переважно в омега-положенні містить іншу функціональну групу, можливо у захищеній формі. її використовують (після видалення захисної групи) для приєднання (Г Ас), наприклад, з утворенням простого ефірного, амінного або амідного зв'язків. с
Нижченаведені приклади служать для більш докладного пояснення винаходу без обмеження його обсягу описаними в прикладах продуктами та варіантами здійснення. о 4-(4-Ї3-І(3-(4-Фторфеніл)З-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|ІСензиламіно)бутан-1-сульфокис лота (6) п-- - їч-
ІС) " питний со фон і - а) 3-(5-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)пентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-оп (1) ча ре « - с ;» 2г 3-І5-(4-Фторфеніл)-5-гідроксипентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-ону разом з 13,6г 15 трет-бутилдиметилсилілхлориду та 10,2г імідазолу розчиняють у Збмл диметилформаміду і перемішують -1 протягом 90 хвилин при температурі 602. Після закінчення реакції суміш розчиняють у етилацетаті і двічі струшують з водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. со Одержують /3-(5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)пентаноїл|-4-фенілоксазолі-дин-2-он. (1). з сл молекулярною масою 471,65 (С о6НзАЕМО,Зі); МС (ЕБ5І) (мас-спектрометрія з іонізацією електронним 5р розпиленням): 340,28 (МН -НОБІ(СНУьІ)»С(СН)5). -і Б) "І 4-(5-«(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)-1-(4-метоксифеніл)-2-(2-оксо-4-фенілоксазолілин-3-карбон іл)упентиламіно) бензонітрил (2) 16,2г. 3-(5-(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)пентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-ону розчиняють дв У З5Омл дихлорметану. Розчин змішують з 19, вмл основи Хеніга та 10,14г 4-(4-метоксифеніліміно)метил|бензонітрилу і охолоджують до температури -102С. До охолодженого розчину іФ) додають 8,52мл триметилсилілтрифлату і перемішують протягом ЗО хвилин при температурі -1409С. Розчин ко охолоджують тепер до температури -309С і додають 44мл розчину тетрахлориду титану. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при температурі від -302С до -402С. Потім розчин залишають нагріватися до 60 кімнатної температури, реакційний розчин промивають послідовно за допомогою 200мл 2н сірчаної кислоти,
ЗООмл 2095-ного розчину гідросульфіту натрію і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують у вакуумі і залишок очищають на силікагелі за допомогою суміші н-гептану та етилацетату в співвідношенні 31. Одержують 4-(5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)-1-(4-метоксифеніл)-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбоні бо л)пентиламіно|бензонітрил (2) з молекулярною масою 707,93 (С.4Н46ЕМзО55і); МС(Е5І): 590,51 (МН" - СУНьМ»). с)
4-І3-ІЗ-"«трет-Бутилдиметилсиланілокси)-3-(4-фторфеніл)-пропіл)|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетдідин-1-іл|бензоні трил (3) 13,2г 4-(5-«(трет-Бутилдиметилсиланілокси)-5-(4-фторфеніл)-1-(4-метоксифеніл)-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбон іл)упентиламіно|бензонітрилу розчиняють у З8Омл метил-трет-бутилового ефіру, змішують з 18,бмл
М,О-біс(триметиленліл)ацетаміду і 1,8бмл 1М розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції додають 1Омл оцтової кислоти, реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають на силікагелі за допомогою суміші толуолу у та етилацетату в співвідношенні 50:1. Одержують 4-І3-ІЗ-«трет-бутилдиметилсиланілокси)-3-(4-фторфеніл)пропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|бензоніт рил (3) з молекулярною масою 544,75 (Сз2На7ЕМ2Оз8і); МС (Е5І): 545,56 (МАН). а). 4-І3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|бензонітрил (4) 3,5г 75. 4-І3-І(З-"трет-Бутилдиметилсиланілокси)-3-(4-фторфеніл)пропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|бензоніт рилу розчиняють у боОмл тетрагідрофурану, змішують з 0,74мл оцтової кислоти і 8,0Змл 1М розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім додають додатково 4,82мл розчину тетрабутиламонійфториду і перемішують наступні З години при температурі кипіння зі зворотним холодильником. Охолоджену реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають хроматографічно на силікагелі за допомогою суміші н-гептану та етилацетату в співвідношенні 2:11. Одержують 4-І3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|ІбСензонітрил (4) з молекулярною масою 430,48 (СобНозЕМ»Оз): МС (Е51): 431,24 (МАН). е) 1-4-Амінометилфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл|азетидин-2-он (5) 1,22г 4-І3-І3--4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| бензонітрилуй СМ розчиняють у УОмл етанолу, змішують з 1їОмл концентрованого розчину аміаку і надлишком нікелю Ренея і о перемішують протягом 8 годин при температурі 602 і тиску водню 10 бар. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури протягом ночі; наступного дня відокремлюють від каталізатора, фільтрат концентрують у вакуумі і залишок очищають хроматографічно на силікагелі за допомогою суміші дихлорметану, метанолу і розчину аміаку в співвідношенні 10:10:11. Одержують ї- 1-(д-амінометилфеніл)-3-ІЗ-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-он (5) з молекулярною їм масою 434,51 (СобНо7ЕМ2О3); МС (ЕІ): 418,2 (МН" - МН»). 8 ів) 4-А-І3-(3(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|Сензиламіно)бутан-1-сульфокис со лота (6)
Зо 87мг одержаного вище бензиламіну при кімнатній температурі розчиняють у Змл безводного ацетонітрилу, - змішують з 40мкл 1,4-бутансультону і протягом 12 годин кип'ятять зі зворотним холодильником. Охолоджений реакційний розчин концентрують у вакуумі та очищають хроматографічно (силікагель; суміш дихлорметану і метанолу в співвідношенні 85:15-1090 води). Одержують «ф 4-4-І3-ІЗ3(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| бензиламіно) бутан-1-сульфокислоту (6) з молекулярною масою 570,69 (СзоНаБЕМ»Ов65); МС (ЕІ): 553,28 (МН" - Н2О). не) с Приклад ІІ "» 2-((4-14-(3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетаідин-1-іл| фенікси) бутил) " метиламіної етил сульфокислота (8) -І (ее)
Е й во І о де ве ев ЧИЙ - 50 до 13О0мг 3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропілі|-1-І(4-(4-фторбутокси)феніл)|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-ону
Що (7) розчиняють у бмл абсолютного метанолу. Потім додають 120мг М-метилтаурину в 2мл води і бомг карбонату калію. При температурі 509 перемішують протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують у ротаційному випарнику і залишок очищають препаративною хроматографією. Після сушіння виморожуванням одержують 59 продукт (5Омг) у вигляді масла. СзоНазоЕМ2О75; МС(ЕБІ)т/2:614(М7).
ГФ) Приклад ПІ
ГФ (2-(4-14-І3-ІЗ3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| фенікси) бутиламіно) етил| фосфонова кислота (9) ма 60 н н
Е о із. бо в сн 200мг 3-(3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-1-І(4-(4-рторбутокси)феніл|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-ону
(7) розчиняють у бмл абсолютного метанолу. Потім додають 165мг 1-аміноетилфосфату і 247мг карбонату калію у вигляді розчину в Змл води. При температурі 90 9С перемішують протягом 8 годин. Реакційну суміш концентрують у ротаційному випарнику і залишок очищають препаративною хроматографією. Після сушіння виморожуванням одержують продукт (47мг) у вигляді масла. СзіНзвЕМ2О7Р; МС (Е5І) т/г2: 600 (М).
Приклад ЇМ
Моно-(6-І4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл/уфенокси)бутиламіно гексиловий) ефір фосфорної кислоти (10) їн
Зк В т й 9 ТА. моли 115мг 1-(4-Фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-4-(4--2-фторметоксіетокси)феніл|азетидин-2-ону (7) розчиняють у бмл абсолютного метанолу. Потім додають 13Омг б-аміно-1-гексилфосфату в 1,5мл води і 107мг карбонату калію. При температурі 709С перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у ротаційному випарнику і залишок очищають препаративною хроматографією. Після сушіння виморожуванням одержують продукт у вигляді олії. СааНазЕ2М2О7Р; МС (ЕЗ5І) т/2: 660 (М).
Приклад М 4-(4-Ї3-(3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|фенокси)бутан-1-сульфоки слота (12) бе й с о
Ки 5 Од де, 160мг 3-ІЗ-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-1-(4-гідроксифеніл)-4-(4-метоксифеийіл)азетидин-2-ону (11) т розчиняють у 4мл абсолютного диметилформаміду. Додають 21О0мг порошкоподібного карбонату калію і 42мг ч- 1,4-бутансультону. Перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин концентрують у вакуумі масляного насоса, обробляють дихлорметаном і промивають один раз водою. Водяну фазу підкислюють юю за допомогою 2н соляної кислоти та екстрагують 2 рази дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над ее сульфатом натрію і концентрують. Залишок хроматографують через картуш з 10м 5іО» (дихлорметан:метанол - 5:1). Продукт (72мг) одержують у вигляді масла. СооНаз2ЕМО75; МС (Е5І) т/2: 557 (М). ге
Приклад МІ 4-(4-(1--4-Фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-гідроксипропіл1-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси) бутан-1-сульфокислота (13) « іт - с он ;» - в у "С (ее) «сл 250мг 1-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-(4-гідроксифеніл)азетидин-2-ону (7) 5р розчиняють у бмл абсолютного диметилформаміду. Додають З337мг порошкоподібного карбонату калію і б9мкл ш- 1,4-бутансультону. Перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин фільтрують і "І концентрують у вакуумі масляного насоса. Залишок хроматографують Через картуш з 10м 500 5 (дихлорметан:метанол - 5:1) і кристалізують з діетилового ефіру. Продукт (131мг) одержують у вигляді твердої речовини. СовНооБ2МО65; МС (ЕІ) т/г2: 546 (М).
Приклад МІЇ 3-(4-41--4-Фторфеніл)-3-ІЗ-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл)уфенокси) о пропан-1-сульфокислота (14) о ІН
Оев-ан в 7 ру 65 з ,
250мг 1-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-(4-гідроксифеніл)азетидин-2-ону (7) розчиняють у бмл абсолютного диметилформаміду. Додають 337мг порошкоподібного карбонату калію і 5Омкл 1,3-пропансультону. Перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин фільтрують і Концентрують у вакуумі масляного насоса. Залишок хроматографують через картуш з Ом 50 5 (дихлорметап:метанол -5:1) і кристалізують з діетилового ефіру. Продукт (25О0мг) одержують у вигляді твердої речовини. С27Но7РоМОв5; МС (Е5І) т/2: 532 (М).
Приклад МІЇЇ (4-11--4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-іл) бензилкарбамоїл) 70 метансульфокислота (18)
Е ву ут н н т
Е с т
Е а) 4-І5-(4-Фторфеніл)-1-(4-фторфеніламіно)-5-пдрокси-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбоніл) пентил) бензонітрил (15) 2,5г. 3-(І5-(4-Фторфеніл)-5-гідроксипентаноїл|-4-фенілоксазолідин-2-ону в атмосфері аргону розчиняють у
ЗОмл дихлорметану, до одержаного розчину додають З3,9г 4-(4-фторфеніліміно)метил|бензонітрилу і охолоджують до температури -102С. До цієї суміші додають б,4мл діїзопропілетиламіну і протягом ЗО хвилин с 4,0Бмл триметилсилілхлориду, так, щоб температура не перевищувала -52С. При цій температурі додатково Ге) перемішують протягом 1 години і потім охолоджують до температури -2520. Після цього повільно додають 0,8мМл тетрахлориду титану. Темного кольору суміш перемішують протягом ночі при температурі від -259С до -309С, після чого розкладають за допомогою Зомл 7905-ного розчину винної кислоти і додатково перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім туди додають 15мл 2095-ного розчину гідрокарбонату натрію і знову - перемішують протягом 1 години. Після розподілу фаз органічну фазу промивають за допомогою ЗОмл води, - сушать над сульфатом магнію і концентрують до об'єму приблизно лОмл. Після додавання 2мл бістриметилсилілацетаміду протягом ЗО хвилин кип'ятять зі зворотним холодильником і після цього що концентрують у вакуумі. Залишок за допомогою суміші етилацетату та гептану доводять до кристалізації. о
Відфільтровують під вакуумом і висушують у вакуумі. Одержують продукт із молекулярною масою 653,81 (С37На7Р2Ма3О,5і); МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів; (Е5іж)): 654,3 ї- (МАН), 582,2 (МАН -5І(СН»У)»5). в) 41-(4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-оксоазетидин-2-іл)бензонітрил (16) « 2г 20 4-І5-(4-Фторфеніл)-1-(4-фторфеніламіно)-5-гідрокси-2-(2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-карбоніл)пентил|бензонітрил - с у (15) розчиняють у 20мл метил-трет-бутилового ефіру і разом з 100мг тетрабутиламонійфторидтригідрату і 1,3мл бістриметилсилілацетаміду нагрівають протягом приблизно 71 години при температурі 40 2. За ;» протіканням реакції стежать за допомогою тонкошарової хроматограми. По закінченні взаємодії спочатку додають 0,2мл льодяної оцтової кислоти, перемішують протягом З0 хвилин і концентрують. Залишок змішують з 2Омл суміші з ізопропанолу і 2н сірчаної кислоти в співвідношенні 10:1 і перемішують протягом 1 години. Після -І додавання на кінчику шпателя твердого гідрокарбонату натрію знову концентрують у вакуумі, обробляють етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать і після видалення розчинника залишок очищають со колонковою хроматографією (5105; СНоСіо/метанол--100:1). Одержують продукт із молекулярною масою 418,45 ос (СоБНобЕ»М2О»); МС (десорбційно-хімічна іонізація з утворенням позитивних іонів (ОСІ): 419 (МАН У. с) 4-4-Амінометилфеніл)-1-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|іазеридин-2-он (17) 7 200мг 11-(4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл)бензонітрилу (16) "І розчиняють у 20мл етанолу і разом з 0,5мл концентрованого розчину аміаку в присутності нікелю Ренея гідрують протягом ЗО годин при тиску водню 75 бар і при температурі 2520. Відфільтровують під вакуумом від каталізатора, концентрують у вакуумі і залишок очищають колонковою хроматографією (5105; суміш СНьоСі», метанолу і концентрованого розчину аміаку в співвідношенні 100:10:1). Одержують продукт із молекулярною о масою 422,5 (СовНооР»М»О»); МО (ОСІ): 423 (М.-Н"), 405 (МЕАН" - Н2б). а) (4-71-(4-Фторфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-оксоазетидин-2-іл) бензилкарбамоїл) ко метансульфокислота (18)
До розчину з 40мг сульфооцтової кислоти, 11Омкл діїзопропілкарбодіїміду, 7бмг гідроксибензотриазолу в 2мл 60 диметилформаміду додають розчин з 120мг 4-(4-амінометилфеніл)-1-(4-фторфеніл)-3-І3-«(4-фторфеніл)-3- гідроксипропіл| азетидин-2-ону (17), 48мкл дізопропілетиламіну в їмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділяють високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) ІКпацйег Епгозрег-100-10-С18, вода (0,190 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти)-80:20- 510:90). Одержують продукт із молекулярною масою бо БАА,58 (СотНовР2М2Ов6514); МС (ЕІ): 52710 (МАН Н2О).
Приклад ІЇХ т4-І3-І(3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-і-іл|Ісензилкарбамоїл)метансульф окислота (19) не
Е а ї пон о
До розчину з 20мг сульфооцтової кислоти, 55мкл діїзопропілкарбодіїміду, Звмг гідроксибензотриазолу в мл диметилформаміду додають розчин Кк! бомг 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4--(4-метоксифеніл) азетидин-2-ону (5) у мл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин 75 концентрують і розділяють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еигозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти) - 80:20-510:90). Одержують продукт із молекулярною масою 556,61 (СовНоєЕ41М20751); МС (Е5І): 539,05 (МАН - Н2О).
Приклад Х
М-(4-471-(4-Фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-оксоазетидин-2-іл)бензил) сукцинамінокислота (29) й
К с нн Ге) м вищо й -
До розчину з 279мг бурштинової кислоти, 92мкл діїзопропілкарбодіїміду, вОмг гідроксибензотриазолу в 2мл м диметилформаміду додають розчин Кк! 100мМг 4-(4-амінометилфеніл)-1-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл| азетидин-2-ону (17), ЗЗмкл юю триетиламіну в 2мл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний со розчин концентрують і розділлють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еипгозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової
Ккислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти) -80:20-510:90). Одержують продукт із молекулярною їч- масою 522,55 (Со7НобЕ2М2Ов51); МС (Е5І): 545,19 (М-Ма").
Приклад ХІ 12-(2-(14-І3-І3--4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-ілІбензилкарбамоїл)мет « окси) етокси) оцтова кислота (21) в. ші с ви . ц Гоа ія п
Е е Оз учету -І До розчину Кк! 327мМг 3,6,9-триоксаундекандикислоти, Б/мкл діізопропілкарбодіїміду, БОмМг со гідроксибензотриазолу в 2мМл диметилформаміду додають розчин з бамг 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-(4-метоксифеніл)азетидин-2-ону (5), 21мкл 1 триетиламіну в їмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділяють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еигозрег-100-10-С18, вода (0,190 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0.195 трифтороцтової кислоти) -80:20-510:90). Одержують продукт із молекулярною "м масою 638,70 (Сз4НаоР4МоО»); МС(Е5І): 639,27 (МАН).
Приклад ХІЇ 4-(3-Карбоксипроіпоніл)-(4-І3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл/|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетдин-1-іл|бе нзил)аміно)-4-оксобутанова кислота (22) а-.
Ф) іме) 2! лу ви Ко; а
До розчину з 190мг бурштинової кислоти, бЗмкл діїзопропілкарбодіїміду, 55мг гідроксибензотриазолу в 2мл диметилформаміду додають розчин Кк! 7Омг ве 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфенйіл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл) азетидин-2-ону (5), 2Змкл триетиламіну в їТмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділлють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еипгозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0.196 трифтороцтової кислоти) - 80:20.510:90). Одержують продукт із молекулярною масою 634,4 (СзаНавЕ4М2О»в); МС (ЕЗІ-негативні іони): 633,22 (М-Н7).
Приклад ХІЇЇ 11-44-І3-І3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл| бензилкарбамоїл) ундеканова кислота (23) - на; не.
Е З в сн
І-І
До розчину з 371мг додекандикислоти, бЗмкл діїзопропілкарбодіїміду, 55мг гідроксибензотриазолу в 2мл 75 диметилформаміду додають розчин Кк! 7Омг 1--4-амінометилфеніл)-3-(3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-4-(4-метоксифеніл) азетидин-2-ону (5), 2Змкл триетиламіну в їТмл диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділлють шляхом ВЕРХ (|Кпацег Еипгозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти) - 80:20.510:90). Одержують продукт із молекулярною масою 646,81 (СзвНа7Е«Ме); МС (Е5І): 647,35 (МАН).
Ігелинч І
Яисльке фелчжли ві яе ан Ге нк й Ся о к:Е р к3 є
І -
І тики й аЛНі СВК ббююлюечниятитя мекв нь м
І сроєрихивиня І 1 пис -н Паса-т, ЇХ | плеатї, З ! 171, 58 пе ШУ НО ее)
Пк не АХ -н пара-в, Н патпаєв, Н | пог, ба пих, (ЧИ; че м 2 є рим . «оон - е лора "-- АЖ ч | патпа-і, Я ніх, АЙ І. КК; Ц
Ши ен 1 | і хч11 гпара-0-СНІ, 1 а т пага-Е, 1: зазргЕш зав,хі Ім і З | с. пиши ПІ . щі с ХУІТІ гпапз-п-сні, Ср " ллва-Бг, В 135,45 Таун і : шт . ч -- щ- -- шо. . - -- ,» | хіх плрл-єсн, М й шій 1 пара, У ! пихи І польза Уч, Н ' - 0. т пн 10 А штеенн- - - - !
ХУ пада-2-сз | птн -н | папак, Е ще БИЧ и УМ аа ПИ ід Пе ки - й Ж - ш- -І шов М | чзра-Е, т ! пата-в У азз, мА ХНН -Ш-- -.6.5656 1 БЮД. -. (о) | ЖІЇІ пуття я | порив, : Ї глара-ю, Кк ил Гл Мале НЯ НКЯТАИ 1 і ххії перл-т, ЕЕ стерти ян опале, ГІ зач о пі, 1? ап -І 20 | Жкі" папитіесі, 6 ннтул в -Нн плпл-єу ЛІ чат, ва : пт, й НІ -ч С | полоси | тет | вті я яяя хкмІ пере-О-сЯх В пи и гпарх-7) В ОО, 02 єс, 2Я св : чЕУТІ : пара -0-с., пеня» -к | пр-т, пла, Буг, Ве о Ін- || вин що паша-т, Н парі-, пед, ві | пвс,а інн .
Ф) іме) 60 б5 ан пан ик нини ш--шр І нн -
І КК шли, т гарт, її глра-к. Н падках час, ИН ня пиши пиши Ав ООН НО ання ПИ ви : І : ! бохк: рою я паца, План Р, М 121: | г ще МП на ле с - б 0111. ----- 3 0 виш. і | дор І. лпЕ,13 и-
Ї ут Ї парл-с-сяь я | Мк и ретя лую я | бно й І І |: до : лілапииг.к т ЗВУКУ ча ЖВХ-ИУИЗ н- т -- --- - р шт нн тт нт г вл, ів - кЖКкІТ гії пе й Ї -чазра-в, 1 лора-к, й ит, І Згги пич я ща ї- ' | | тт нійазл м. М й т БИ Ї в ним роовапик рт:
ХХ, ща 1 шк "й". ллоа-Е, | лара-Є, Я Зіт,ст митіганик .
Її. "мли: ННІ
Запропоновані відповідно до винаходу сполуки формули (І) тестували на їх активність за допомогою 75 нижчеописаного методу:
Вплив на абсорбцію холестерину я виділення ЗН-таурохолевої кислоти на основі фекального виділення миші, щура або хом'яка
Мишей (ММК), щурів лінії МУіївіаг або золотистих сірійських хом'яків (у групах з п-4-6) містять на стандартній дієті (альтромін; нанесення на губу) у респіраційних камерах. В другій половині дня перед введенням радіоактивного індикатора ( "С-холестерин) тварин залишають натще та адаптують до колосникової решітки.
Додатково тварин за 24 години до перорального введення пробного сніданку ( ""С-холестерин у
ІпігаїрідФ20, Рнагтасіа-Оріопп) підшкірно мітять за допомогою ЗН-ТСА (таурохолева кислота) (наприклад, від сч 1мКі/миша до 5мКі/щур).
Тест на абсорбцію холестерину; 0,25мл/миша Іпігаірійф920О (Ріаптасіа-Оріойп) (потенціал дії з (о) 0,25мКі ""С-холестерину в 0,1мг холестерину) вводять перорально за допомогою шлункового зонда.
Речовини, що тестується, вводять роздільно в 0,590 метилцелюлозу (Зідта)/59ю солутол (ВАББЕ,
Людвігсхафен) або в придатному ексципієнті. їч-
Об'єм тестованої речовини, що вводиться, складає О,5мл на мишу. Речовину, що тестується, вводять безпосередньо перед пробним сніданком (Іпігайрій з оміченим "С-холестерином) (тест на абсорбцію - холестерину). ю
Фекалії збирають протягом 24 годин: видалення з фекаліями ""С-холестерину і ЗН-таурохолевої кислоти (ТСА) визначають через 24 години. со
Печінки витягають, гомогенізують і аліквоти спалюють у Охітайеп (модель 307, фірма РаскКага) для - визначення поглинено/ї/резорбованої кількості ""С-холестерину.
Зразки фекалій:
Визначають загальну масу, доливають водою до визначеного об'єму, потім гомогенізують, аліквоту « висушують і спалюють у Охітаї (модель 307, фірма Раскага, для спалювання радіоактивно мічених зразків): кількість радіоактивних ЗН-НЬО і СО. точно перераховують на кількість, що виділилася, ЗН-таурохолевої т с кислоти, відповідно, 14б-холестерину (двійково-ізотопний метод). Значення ЕО»2оо (доза, що викликає 200965-ішйи "» ефект) інтерполюють як дозу з кривої доза-дія як такі дози, що подвоюють виділення ТСА або холестерину, " стосовно одночасно обробленої контрольної групи.
Зразки печінки: 35 п ількість. МС- інці ві ї З ЕО - оглинену кількість холестерину в печінці відносять до введеної дози. Значення 5о (доза, що викликає 50956-ний ефект) інтерполюють із кривої доза-дія як таку дозу, що знижує наполовину (50965) (ее) поглинання 14С-холестерину печінкою, стосовно контрольної групи. сл Наступні значення ЕО 50 підтверджують активність запропонованих відповідно до винаходу сполук формули (): -і ч Приклад, Мо ЕОво (печінка) (мг/миша " ! 1,0
І »01
ІМ 0,3
УП 0,3 (Ф) ІХ «1,0 ка Хх «1,0
ХІЇ «1,0
ХУ 0,005 60 "
ХХІ 0
ХХІЇ 0
ХХ 0,3
ХХМ 0,3 б5 й й й
З таблиці можна бачити, що сполуки формули (І) мають дуже гарну дію, що знижує рівень холестерину.
Резорбованість сполук формули (І) випробували на Сасо-клітинній моделі (А.К. НіЇдеге і ін., Сасо-2 сеї топоїіауегз аз а тоадеї! ог агид (гапзрогі асговв Пе іпіезііпа! тисоза, Рпагт. Кез., 7, 902 (1990)).
З даних вимірювань можна бачити, що запропоновані відповідно до винаходу сполуки формули (1), У порівнянні з описаними в рівні техніки сполуками (порівняльна структура), мають чітко більш незначну резорбцію:
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполуки формули (1): ОН й кб | - | й 2 шт ко ше ні н с де КТ, К2, КЗ, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають (Со-Сзо)-алкілен-(| АС), причому п може (о) означати 1-5 і один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О),-, де п - 0-2, -0-, -с0-0), -С-53), -СНАСН-, -0-0-, -М(С.-Св)-алкіл)-, -М-(феніл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)-, -ЩСО-(СН»)4.10о-СООН)- або -МН-; М зо Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз, СМ, СООН, СОФ(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.4-Св)-алкіл|», (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або - всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; ю С(АМНуМН.), РОзЗНо, БОЗН, 5ОО-МНо, ЗО2МН(С.4-Св)-алкіл, 5О2МІ((С4-Св)-алкіл!», З5-( С.-Св)-алкіл, З-(СНо)п-феніл, ЗО-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)д-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5О2-(СНо)и-феніл, причому п може со Зз5 означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», ч- СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ,», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С4-Св)-алкілу, М-(С4-Св)-алкіл)», О2-СН», СсОоОоНн, «40. С00-С4-Св)-алкілу, СОМН»; шщ с (ГАС) означає -«СН2)4.10-ЗОЗН, -«СН2)о10о-Р(ОХОН)», (Снао)о10о-О-Р(ОХОН) », -«ЯСНо)оло-СООН і п може . означати 1-5; а причому завжди щонайменше один із залишків К1-Кб повинен означати (Со-Сзо)-алкілен-«АсС),, причому п - 1-5 і один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -5(О)4, де п - 0-2, 450 7О-, --6-0)., --(С-5)-, -сн-сн.-, -б-с., М(С4-Св)-алкіл)-, М(феніл)-, -М(С.-Св)-алкілфеніл)-, -І -ЩСО-(СН»)4.10о-СООН)- або -МН-; а також їх фармацевтично прийнятні солі; со причому виключаються сполука с 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси)-бутил|метиламіно)- етансульфокислота, а також такі сполуки, у яких залишки К1-Кб означають -О-(СН 5)440-СООН, (С4-Св)-алкілен-СООН або -СООН. "І 2. Сполуки формули (І) за п.1, які відрізняються тим, Що в них: К2, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз3, СМ, СООН, СОО(С.-Св)-алкіл, СОМНо, СОМНн(С--Св)-алкіл, СОМК((С.--Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О(С.4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути о замінені атомами фтору; С(-МНХУМН»), РОзНо, ЗОЗН, 5О2-МНо, ЗОоМН(С4-Св)-алкіл,ї ЗО2М((С4-Св)-алкіл|», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)н-феніл, О-(С.-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5025-(СНо)п-феніл, ко причому п може означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою ЕН, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; 60 МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С.4-Св)-алкілу, М(С4-Св)-алкіл) о, О2-СН», СсОоОоНн, СОО-(С.4-Св)-алкілу, СОМН»; КІ, КЗ, незалежно один від одного, означають (Со-Сзо)-алкілен-«| Ас) і причому один або декілька атомів 65 Вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-, -(С-0)-, - (СН»у)- або -МН-; Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз, СМ, СООН, СОФ(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.4-Св)-алкіл|»,(С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; С(АМНуМН.), РОзЗНо, ЗОЗН, 5О2-МНо, 5О»МН(С.1-Св)-алкіл, 5О»М((С4-Св)-алкіл!», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)п-феніл, ЗО-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)д-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5О2-(СНо)и-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; МН», МН-(С4-Св)-алкіл, М(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)д-феніл, причому п може означати 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ,»,7/0. 9-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С.4-Св)-алкілу, М(С4-Св)-алкіл) о, О2-СН», СсОоОоНн, СОО-(С.4-Св)-алкілу, СОМН»; (АС) означає «СН2)4-10-ЗОЗН, ««СНа)о-ло-Р(ОХОН)», (СН2)о-10-О-Р(ОХОН) 2, «(«СНо)оло-СООН; причому завжди щонайменше один із залишків КІ! або КЗ повинен означати (Со-Сзо)-алкілен-(І| А) і причому один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-, -"С-0)-, -Щ(СНз)- або -МН-; а також їх фармацевтично прийнятні солі; причому виключаються сполука 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-4-оксоазетидин-2-іл)уфенокси)-бутил|метиламіно)е тансульфокислота, а також такі сполуки, у яких залишки К1-Кб означають -0О-(СН 5)440-СООН,20. (С41-Св)-алкілен-СООН або -СООН.3. Сполуки формули (І) за п.1 або 2, які відрізняються тим, що в них: К2, К4, К5, Кб, незалежно один від одного, означають Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз3, СМ, СООН, СОО(С.-Св)-алкіл, СОМНо, СОМНн(С--Св)-алкіл, СОМК((С.--Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути сч ов Замінені атомами фтору; С(-МНХУМН»2), РОзНо, ЗОзЗН, 5О2-МНо, ЗО2МН(С.4-Св)-алкіл,, 5О2М(С4-Св)-алкіл|», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)н-феніл, О-(С.-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5025-(СНо)п-феніл, і) причому п може означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою ЕН, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; МН», МН-(Су-Св)-алкіл, М-(С-Св)-алкіл)», МН-(С1-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)п-феніл, причому п може означати М зо 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С4-Св)-алкілу, М((С4-Св)-алкіл)», О-СН»з, СсОоОоНн, - СОО-(С.4-Св)-алкілу, СОМН»; ю КІ, КЗ, незалежно один від одного, означають -(СНо)о4-7-УМ(Со-Сов)-алкілен-у" -М/-(| АС), де один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть бути замінені на -О-; со Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, МО», Мз, СМ, СООН, СОФ(С.-Св)-алкіл, СОМН», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.4-Св)-алкіл|», ча (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; С(АМНуМН.), РОзЗНо, ЗОЗН, 5ОО-МНо, 5ООМН-(С1-Св)-алкіл, 5О2МК((С1-Св)-алкіл!», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)п-феніл, ЗО-(С4-Св)-алкіл, ЗО-(СНо)д-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, 5О2-(СНо)и-феніл, причому п може « означати 0-6 і фенільний залишок може бути аж до дворазово заміщений за допомогою Р, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», з с СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН»; . МН», МН-(С4-Св)-алкіл, М(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)д-феніл, причому п може означати и? 0-6 і фенільне кільце може бути аж до трикратно заміщене за допомогою РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», О-(С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкілу, МН», МН-(С4-Св)-алкілу, М((С4-Св)-алкіл)», О-СН»з, СсОоОоНн, СбОО-(С1-Св)-алкілу, СОМН»; -І М, М, м, Ми, незалежно один від одного, означають МН, МОН», С-0О, О, зв'язок або 5(О), де п - 0-2; або У-МУ або У-М/, в кожному випадку взяті разом, означають зв'язок; со (АС) означає «СН2)4-10-ЗОЗН, ««СНа)о-ло-Р(ОХОН)», (СН2)о-10-О-Р(ОХОН) 2, «(«СНо)оло-СООН; с причому завжди щонайменше один із залишків К1 або З повинен означати 5о 0 ТСН2)о1- УМ (Со-Сов)-алкілен-у-М-(І АС), де один або декілька атомів вуглецю алкіленового залишку можуть - бути замінені на -О-; "М а також їх фармацевтично прийнятні солі; причому виключаються сполука 2-4Ц4-(4-71-(4-фторфеніл)-3-І3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)-4-оксоазетидин-2-ілуфенокси)-бутил|метиламіно)- дв етансульфокислота, а також такі сполуки, у яких залишки К1-К6 означають -О-4СН 2)1л0о-СООН, (С4-Св)-алкілен-СООН або -СООН. Ф) 4. Сполуки формули (І) за одним або декількома із пп.1-3, які відрізняються тим, що в них: ка (ГАС) означає залишок карбонової кислоти або залишок сульфокислоти, а також їх фармацевтично прийнятні солі. 60 5. Лікарський засіб, який містить одну або декілька сполук за одним або декількома із пп.1-4.6. Лікарський засіб за п. 5, який відрізняється тим, що додатково містить щонайменше одну іншу біологічно активну речовину.7. Лікарський засіб за п. 6, який відрізняється тим, що як іншу біологічно активну речовину він містить одну або декілька сполук, що нормалізують ліпідний обмін. 65 8. Лікарський засіб за п. 6 або 7, який відрізняється тим, що як іншу біологічно активну речовину він містить один або декілька антидіабетичних засобів, гіпоглікемічних біологічно активних речовин, інгібіторівНМОСоОА-редуктази, інгібіторів резорбції холестерину, агоністів РРАК-гамма, агоністів РРАК-альфа, агоністів РРАК-альфа/РРАК-гамма, фібратів, інгібіторів МТР, інгібіторів резорбції жовчної кислоти, інгібіторів СЕТР, полімерних адсорберів жовчної кислоти, активаторів рецептора 101, інгібіторів АСАТ, антиоксидантів, інгібіторів ліпопротеїнліпази, інгібіторів АТФ-цитратліази, інгібіторів скваленсинтетази, антагоністів ліпопротеїнуда), інгібіторів ліпази, інсулінів, сульфонілсечовин, бігуанідів, меглітинідів, тіазолідиндіонів, інгібіторів х-глюкозидази, біологічно активних речовин, що впливають на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, агоністів САКТ, агоністів МРУ, агоністів МС4, агоністів орексину, агоністів НЗ, агоністів ТМЕ, агоністів СКЕ, антагоністів СКЕ ВР, агоністів урокортину, агоністів ДЗ, агоністів М5Н (меланоцитстимулючий 70 гормон), агоністів ССК, інгібіторів повторного поглинання серотоніну, змішаних серотонін- і норадренергічних сполук, агоністів 5НТ, агоністів бомбезину, антагоністів галаніну, гормонів росту, сполук, що вивільняють гормон росту, агоністів ТК-Н, 2- або З-модуляторів розриву протеїнового зв'язку, агоністів лептину, агоністів БА (бромокриптин, допрексин), інгібіторів ліпази/амілази, модуляторів РРАК, модуляторів КХК або агоністів ТА-Д або амфетамінів.9. Сполуки за одним або декількома із пп.1-4 для застосування як лікарського засобу для лікування порушень ліпідного обміну.10. Застосування сполук за одним або декількома із пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування порушень ліпідного обміну.11. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для лікування гіперліпідемії.12. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для зниження рівня холестерину в сироватці.13. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для лікування артеріосклеротичних явищ.14. Застосування за п. 10 для одержання лікарського засобу для лікування резистентності до інсуліну. с щі 6) ча ча ІФ) (ее) і - -с . и? -І (ее) 1 -І що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10227508A DE10227508A1 (de) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| PCT/EP2003/005816 WO2004000805A1 (de) | 2002-06-19 | 2003-06-04 | Säuregruppen-substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78577C2 true UA78577C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=29719283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200500488A UA78577C2 (en) | 2002-06-19 | 2003-04-06 | Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1517891B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005533073A (uk) |
| KR (1) | KR20050008835A (uk) |
| CN (1) | CN100467448C (uk) |
| AR (1) | AR039690A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003238210B2 (uk) |
| BR (1) | BR0311896A (uk) |
| CA (1) | CA2490112A1 (uk) |
| DE (1) | DE10227508A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045497A (uk) |
| HN (1) | HN2003000185A (uk) |
| HR (1) | HRPK20041201B3 (uk) |
| IL (1) | IL165789A0 (uk) |
| MA (1) | MA27206A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04012093A (uk) |
| NO (1) | NO20050134L (uk) |
| OA (1) | OA12869A (uk) |
| PA (1) | PA8576101A1 (uk) |
| PE (1) | PE20040564A1 (uk) |
| PL (1) | PL372700A1 (uk) |
| RS (1) | RS108404A (uk) |
| RU (1) | RU2287522C2 (uk) |
| SV (1) | SV2004001548A (uk) |
| TN (1) | TNSN04250A1 (uk) |
| TW (1) | TW200413311A (uk) |
| UA (1) | UA78577C2 (uk) |
| UY (1) | UY27853A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004000805A1 (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE485267T1 (de) | 2003-12-23 | 2010-11-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| CN102633730A (zh) | 2004-12-03 | 2012-08-15 | 先灵公司 | 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪 |
| BRPI0609614A2 (pt) | 2005-04-04 | 2010-04-20 | Univ Pontificia Catolica Chile | uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar |
| TW200738676A (en) | 2005-06-20 | 2007-10-16 | Schering Corp | Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0712823A2 (pt) * | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Abbott Lab | derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3 |
| EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN101200443B (zh) * | 2007-10-17 | 2011-06-29 | 中国药科大学 | 氮杂环丁酮衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合 |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2403848A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-11 | Lipideon Biotechnology AG | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| AU2019318209B2 (en) | 2018-08-10 | 2025-09-25 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| DE10042447A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| MXPA03005019A (es) * | 2000-12-21 | 2003-09-25 | Avantis Pharma Deutschland Gmb | Derivados de difenilazetidinonas, metodo para su produccion farmacos que contienen estos compuestos y su uso. |
| EP1345895B1 (de) * | 2000-12-21 | 2006-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
-
2002
- 2002-06-19 DE DE10227508A patent/DE10227508A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-04-06 UA UAA200500488A patent/UA78577C2/uk unknown
- 2003-06-02 SV SV2003001548A patent/SV2004001548A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 PL PL03372700A patent/PL372700A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 RU RU2005101093/04A patent/RU2287522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 BR BR0311896-7A patent/BR0311896A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 WO PCT/EP2003/005816 patent/WO2004000805A1/de not_active Ceased
- 2003-06-04 AU AU2003238210A patent/AU2003238210B2/en not_active Ceased
- 2003-06-04 RS YUP-1084/04A patent/RS108404A/sr unknown
- 2003-06-04 CN CNB038143321A patent/CN100467448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 KR KR10-2004-7020643A patent/KR20050008835A/ko not_active Ceased
- 2003-06-04 OA OA1200400331A patent/OA12869A/en unknown
- 2003-06-04 JP JP2004514661A patent/JP2005533073A/ja not_active Abandoned
- 2003-06-04 MX MXPA04012093A patent/MXPA04012093A/es active IP Right Grant
- 2003-06-04 EP EP03735535A patent/EP1517891B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 HR HR20041201A patent/HRPK20041201B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 CA CA002490112A patent/CA2490112A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-16 UY UY27853A patent/UY27853A1/es unknown
- 2003-06-16 PE PE2003000596A patent/PE20040564A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-17 TW TW092116321A patent/TW200413311A/zh unknown
- 2003-06-17 AR ARP030102144A patent/AR039690A1/es unknown
- 2003-06-17 HN HN2003000185A patent/HN2003000185A/es unknown
- 2003-06-18 PA PA20038576101A patent/PA8576101A1/es unknown
-
2004
- 2004-11-16 MA MA27954A patent/MA27206A1/fr unknown
- 2004-12-15 IL IL16578904A patent/IL165789A0/xx unknown
- 2004-12-16 EC EC2004005497A patent/ECSP045497A/es unknown
- 2004-12-16 TN TNP2004000250A patent/TNSN04250A1/en unknown
-
2005
- 2005-01-11 NO NO20050134A patent/NO20050134L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78577C2 (en) | Diphenylazetidinons with substituted acid groups, method for production thereof, drugs containing and use thereof | |
| ES2277890T3 (es) | Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos. | |
| US6498156B2 (en) | Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use | |
| RU2315754C2 (ru) | Циклическизамещенные дифенилазетидиноны, применение их для получения лекарственного средства | |
| RU2315753C2 (ru) | Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение | |
| KR20030063462A (ko) | 디페닐 아제티디논 유도체, 이의 제조 방법, 이들화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 | |
| US7388004B2 (en) | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| US20040077623A1 (en) | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| RU2286985C2 (ru) | Новые 1,2-дифенилазетидиноны, их применение для лечения нарушений липидного обмена, лекарственное средство и способ его получения | |
| RU2282628C2 (ru) | Производные дифенилазетидинона, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения | |
| NZ537302A (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| HK1079511B (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| NZ537303A (en) | Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| KR20050016583A (ko) | 환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도 | |
| ZA200409380B (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compunds and use thereof. |