RS108404A - Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena - Google Patents
Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primenaInfo
- Publication number
- RS108404A RS108404A YUP-1084/04A YUP108404A RS108404A RS 108404 A RS108404 A RS 108404A YU P108404 A YUP108404 A YU P108404A RS 108404 A RS108404 A RS 108404A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- crc6
- phenyl
- cooh
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u kojima R1, R2, R3, R4, R5 i R6 imaju navedena značenja, kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja su pogodna da se koriste na primer, kao hipolipidemijska sredstva.
Description
Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za
njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova
primena
Pronalazak se odnosi na difenil-azetidinone supstituisane kiselinskim grupama, na njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihove fiziološki funkcionalne derivate.
Već su opisani difenil-azetidinoni (kao na primer ezetimib) isto tako i njihova
primena za lečenje hiperlipidemije, kao i arterioskleroze i hiperholesterinemije [uporediti Drugs of the Future 2000, 25 (7): 679 - 685 i US 5,756,470] .
Osnovni zadatak pronalaska je bio, da se stave na raspolaganje druga jedinjenja,
koja poseduju terapeutski cenjeno hipolipidemijsko dejstvo. Naročito se sastojao zadatak u tome, da se nađu nova jedinjenja, koja u odnosu na jedinjenja koja su opisana na sadašnjem tehničkom nivou treba da su neznatno resorbljiva. Pod pojmom neznatno resorbljivi podrazumeva se intestinalna resorpcija manja od 10
%, prvenstveno manja ili jednaka 5 %.
Nova jedinjenja treba da pokazuju naročito manju resorpciju u odnosu na
azetimibe.
Pri manjoj resorpciji farmaceutske aktivne supstance po pravilu ispoljavaju
primetno manje sporedna dejstva.
Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,
u kojima znače
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 nezavisno jedan od drugog (C0-C3o)-alkilen-(LAG)n,
pri tome može da bude n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, sa n = 0 - 2, -0-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil)-, -N((C!-C6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)mo-COOH- ili -NH-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C!-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil,NH2,NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-CCj^-alkil, C0NH2;
(LAG)n-(C<H>2),.10-SO3H, -(C<H>2)0.io-P(0)(OH)2, -(CH2)0.10-O-P(O)(OH)2,
-CH2)0-io-COOH i može da bude n = 1 - 5;
pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje (Co-C3o)-alkilen-(LAG)n, pri tome je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni primenom -S(0)n, sa n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -OC-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil)-, -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-;
isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri tome se izuzimaju jedinjenje 2-{[4-(4-{l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il} -fenoksi)-butil] -metil-amino} -etan-sulfonska kiselina, kao i takva jedinjenja kod kojih ostaci Rl - R6 označavaju -O-(CH2)i_i0-COOH, (CrC6)-alkilen-COOH ili -COOH.
Prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima najmanje jedan od ostataka Rl do R6 ima značenje (C0-C30)-alkilen-(LAG), pri čemu jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -N((Ci-C6)-alkil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-;
Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje (C0-C30)-alkilen-(LAG), pri čemu jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)- ili -NH-;
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje -(CH2)0.i-Y-W-(Co-C25)-alkilen-Y' -W -(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa O-atomima i pri čemu Y i W nezavisno jedan od drugog mogu da budu NH, NCH3, C=0, O, jedna veza ili S(0)n, sa n = 0 - 2, i Y' i W nezavisno jedan od drugog mogu da budu NH, NCH3, C=0, O, neka veza ili S(0)nsa n = 0 - 2, ili Y - W ili Y' - W uvek uzeti zajedno sami za sebe može da bude jedna veza.
Nadalje prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj je grupa LAG neki ostatak karboksilne kiseline ili ostatak sulfonske kiseline.
Farmaceutski pogodne soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, koja su definisana prema ovom otkriću, one soli koje su dobijene adicijom kiselene, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfonske i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. Za medicinske potrebe koriste se prvenstveno soli hlorovodonične kiseline. Pogodne farmaceutski prihvatljive alkalne soli su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ili za korišćenje u neterapeutskim na primer in vitro- primenama.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog jedinjenja, koje je definisano prema ovom pronalasku, npr. neki ester, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da pređe (direktno ili indirektno) u jedno takvo jedinjenje ili neki aktivni metabolit.
Još jedan aspekt ovog pronalaska su prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku mogu da budu prisutna u različitim polimorfnim oblicima, npr. u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire pronalaska i predstavljaju još jedan aspekt ovog pronalaska.
U daljem tekstu sva uputstva na "jedinjenje/ jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje/ jedinjenja formule (I) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati predstavljaju idealne lekove za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida, naročito za lečenje hiperlipidemije. Jedinjenja formule I dolaze u obzir isto tako da se koriste za uticanje na nivo holesterola u krvi, kao i za prevenciju i za lečenje arteriosklerotičnih pojava.
Jedinjenja formule I mogu da budu ordinirana i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.
Količina nekog jedinjenja prema formuli (I), koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, naprimer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno dnevna doza se nalazi u opsegu od 0,1 mg do 100 mg (tipično od 0,1 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 0,1 - 10 mg/kg/dan. Tablete ili kapsule, primera radi, mogu da sadrže od 0,01 do 100 mg, uobičajeno od 0,02 do 50 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli gore navedeni podaci o količini odnose se na količinu iona difenil-azetidinona koji potiče iz te soli. U cilju profilakse ili terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema formuli (I) samostalno kao jedinjenje, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora, naravno, da bude prihvatljiv u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem kao pojedinačna doza, na primer kao tableta, koja može da sadrži od 0,05 % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući druga jedinjenja prema formuli (I). Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, što se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i/ ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se ordiniraju oralno i peroralno (naprimer ispod jezika), ali najpogodniji način ordiniran)a za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli (I). I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u okvire ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudažni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksipropilmetilftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilester metakrilne kiseline.
Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno ordiniranje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli (I); u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšte se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i/ ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje,, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Presovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i/ ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralno ordiniranje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli (I) zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate pogodni su:
Svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavkje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, defmisanim ovim pronalaskom, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu.
Antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao naprimer Lantus<®>ili HMR 1964, GLP-1-derivate, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u patentu WO 98/08871, isto tako i hipoglikemijske aktivne supstance za oralno delovanje.
Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, bigvadine, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i/ ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti kao što su antihiperlipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance,
jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA-reduktaze kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao stoje na primer GW 9578, GW
7647.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa/gama agonistom, kao što je na primer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP- inhibitorom, kao što su na primer Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline, kao što je na primer HMR 1453.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP- inhibitorom, kao na primer sa Bay 194789.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su na primer holestiramin, colesolvam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL- receptorskim induktorom, kao na primer HMR1171, HMR1586.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim ACAT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat- liaze, kao na primer sa SB-204990. U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer BMS-188494.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer što su CI-1027 ili nikotinska kiselina.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa insulinom.
U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su na primer tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili gliklazid.
Pri jednom načinu izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao što je na primer metformin.
Pri još jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se ordiniraju u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddy's Research Foundation, naročito 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što su miglitol ili acarbose.
Tokom jednog oblika izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što su na primer tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid. U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
U jednom od ostalih oblika izvođenja propisuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - agonistima, NPY- agonistima, MC3- ili MC4 - agonistima, oreksin- agonistima, H3 - agonistima, TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF BP - antagonistima, urokortin- agonistima, (53- agonistima, MCH (melanin-koncentrirajući hormon) - agonistima, CCK- agonistima, inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina, mešavinom serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT- agonistima, bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta, jedinjenjima koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonistima, 2-ili 3-modulatorima koji razgrađuju protein, leptin - agonistima, DA - agonistima (bromokriptin, dopreksin), lipaze/amilaze - inhibitorima, PPAR- modulatorima, RXR- modulatorima ili TR-p- agonistima.
U jednom izvođenju ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca. Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je deksamfetamin ili amfetamin. Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin. Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca.
U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.
Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama, kao što je na primer Caromax<®.>Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali može i odvojeno da se doziraju jedinjenja formule I i supstance Caromax<®>. Caromax<®>može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao naprimer u keksu ili u muslima. Kombinacija jedinjenja formule I sa supstancom Caromax<®>u odnosu na pojedinačne aktivne supstance odlikuje se, kako boljim dejstvom, naročito u pogledu sniženja LDL-holesterola, tako i boljom podnošljivošću.
Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija jedinjenja definisanih ovim pronalaskom, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska.
Predmet ovog pronalaska su nadalje kako stereoizomerne smeše jedinjenja formule I, tako i čista stereoizomerna jedinjenja formule I, isto tako smeše diastereomera formule I kao i čisti diastereomeri. Razdvajanje komponenata smeše izvodi se primenom hromatografske tehnike.
Prioritet imaju racemati ali i čisti enantiemeri jedinjenja formule I sa sledećom strukturom:
U svojstvu amino zaštitnih grupa prioritetno se koriste benziloksikarbonil-(Z-) ostatak, koji može da se otcepi primenom katalitičkog hidriranja, 2-(3,5-dimetiloksifenil)propil(2)oksikarbonil (Ddz-) ili tritil- (Trt)- ostatak koji može da se odcepi dejstvom slabih kiselina, t-butilkarbamat (BOC-)- ostatak koji se otcepljuje pod dejstvom kiselina kao što je 3 M hlorovodonična i 9-fluorenilmetiloksikarbonil- (Fmoc)- ostatak koji može da se otcepi dejstvom sekundarnih amina.
Ovoj pronalazak se nadalje odnosi na jedan postupak za proizvodnju derivata difenilazetidinona formule I,
Y može da znači S, O, (C=0), (OS), CH=CH, OC, N((CrC6)-alkil), N(fenil), N((CrC6)-alkil- fenil), N(CO-(CH2)1.10-COOH) ili NH; Rl 1 može da bude H ili u slučaju da je Y = (C=0) ili (C=S), onda je OH; W, Y' i W mogu nezavisno jedan od drugog i od Y, da znače -S(0)n-, sa n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH-CH-, C=C, -N((CrC6)-alkil), -N(fenil), -N((C,-C6)-alkil- fenil), -N(CO-(CH2)i-i0-COOH)- ili -NH- ili neku vezu;
x, y i z mogu nezavisno jedan od drugog da znače 0 do 10.
Povezivanje supstituenta -(CH2)X-Y-R11 ujedinjenje II može da bude alternativno najednom od ostala dva fenilna prstena.
Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I je naznačen time, što na primer jedno amino ili jedno hidroksi-jedinjenje formule II se konvertuje primenom jednog reagensa za alkilovanje prstena ili jednog reagensa za acilovanje, koji prvenstveno u omega-poziciji ima još jednu funkcionalnu grupu - eventualno u zaštićenom obliku. Ova se (posle uklanjanja zaštite) koristi za povezivanje (LAG), primera radi uz stvaranje etarske, amino ili amidne veze.
Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali se pronalazak ne ograničava samo na produkte i oblike izvođenja koji su opisani u primerima.
Primer I
4- {4-[3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]- benzilamino}-butane-l-sulfonska kiselina (6) :
a) 3-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on (1)
Rastvori se 27 g jedinjenja 3-[5-(4- fluor- fenil)-5- hidroksi- pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on sa 13,6 g t.-butil-dimetilsilil-hlorida i 10,2 g imidazola u 36 mL dimetilformamida i meša se u toku 90 min. pri temperaturi 60 °C. Po završetku reakcije smeša se rastvori u etilestru-sirćetne kiseline i dva putaizmućka sa vodom. Organska faza se osuši primenom magnezijum-sulfata, profdtrira se i koncentriše u vakuumu. Dobija se tako 3-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on (1) sa molarnom masom 471,65 (C26H34FNO4SO; MS (ESI) : 340,28 (MH<+>- HOSi(CH3)2C(CH3)3)
b) 4-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor- fenil)-1-(4- metoksi- fenil)-2-(2-okso-4-fenil- oksazolidin-3-karbonil)-pentilamino]-benzo-nitril (2)
Rastvori se 16,2 g jedinjenja 3-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on u 350 mL dihlormetana. U rastvor se doda 19,8 mL N-etildiizopropilamina 10,14 g 4-[(4-metoksi-fenilamino)-metil]-benzo-nitrila i ohladi se na -10 °C. U ohlađeni rastvor se doda 8,52 mL trimetilsililtriflata i meša se u toku 30 min pri temperaturi -10 °C. Tada se rastvor ohladi na temperaturu -30 °C i doda se 44 mL rastvora titan-tetrahlorida. Reakciona smeša se meša u toku 2 h pri temperaturi -30 °C do -40 °C. Onda se pusti da se rastvor zagreje na sobnu temperaturu, opere se reakcioni rastvor jedno za drugim primenom 200 mL 2N sumporne kiseline, 300 mL rastvora 20 % natrijumhidro-sulfita i zasićenim rastvorom kuhinjske soli. Organska faza se osuši pomoću magnezijum-sulfata, koncentriše se u vakuumu i ostatak se prečisti preko silika-gela uz smešu n-heptan/ etilestar-sirćetne kiseline 3/1. Dobija se 4-[5-(t.-butil- dimetil- silanil-oksi)-5-(4-fluor- fenil)-1-(4- metoksi- fenil)-2-(2-okso-4-fenil- oksazolidin-3-karbonil)-pentilaminoj-benzonitril (2) sa molarnom masom 707,93 (C4iH46FN305Si); MS (ESI): 590,51 (MH<+>- C7H5N2).
c) 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzo-nitril (3)
Rastvori se 13,2 g 4-[5-(t.-butil- dimetil-silaniloksi)-5-(4- fluor-fenil)-l-(4-metoksi- fenil)-2- (2-okso-4- fenil- oksazolidin-3- karbonil)-pentilamino]-benzonitrila u 380 mL metil-t.-butiletra. Ovom rastvoru se doda 18,6 mL N,0-bis(trimetilsilil)-acetamida i 1,86 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se u toku 2 h pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije doda se u to 10 mL sirćetne kiseline, ugusti se reakciona smeša u vakuumu i prečisti se ostatak preko silika-gela uz smešu toluen/ etilestar-sirćetne kiseline 50 : 1. Dobija se 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzo-nitril (3) sa molarnom masom 544,75 (C32H37FN2O3SO; MS (ESI): 545,56 (M + H<+>).
d) 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzo-nitril (4)
Rastvori se 3,5 g 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]-benzo-nitrila u 65 mL tetrahidro-furana, doda se tome 0,74 mL sirćetne kiseline i 8,03 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se u toku 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda još 4,82 mL rastvora tetrabutilamonijum-fluorida i meša se još u toku 3 h pri temperaturi refluksa. Ohlađena reakciona smeša se ugusti u vakuumu i ostatak se prečisti hromatografski preko silika-gela uz smešu n-heptan/ etilestar-sirćetne kiseline 2:1. Dobija se 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzo-nitril (4) sa molarnom masom 430,48 (C26H23FN203); MS (ESI): 431,24 (M + H<+>).
e) l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4-metoksi- fenil)- azetidin-2-on (5)
Rastvori se 1,22 g 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi-fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzo-nitrila u 90 mL etanola, tome se doda 10 mL konc. rastvora amonijaka i u višku Raney-nikl i meša se u toku 8 h pri temperaturi 60 °C i pritisku vodonika od 10 bar. Reakciona smeša se preko noći ohladi na sobnu temperaturu; sledećeg dana se odvoji od katalizatora, filtrat se ugusti u vakuumu i ostatak se prečisti hromatografski preko silika-gela uz rastvor dihlormetan/metanol/amonijak 10/1/0,1. Dobija se l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4- metoksi- fenil)- azetidin-2-on (5) sa molarnom masom 434,51 (C26H27FN203); MS (ESI): 418,51 (MH<+->NH3).
f) 4-{4-[3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-l-il]- benzilamino}-butane-1-sulfonska kiselina (6)
Rastvori se pri sobnoj temperaturi 87 mg gornjeg benzilamina u 3 mL osušenog acetonitrila, doda se 40 uL 1,4-butansultona i zagreva se uz refluks u toku 12 h. Ohlađena reakciona smeša se ugusti u vakuumu i prečisti se hromatografski (silika-gel, dihlormetan/ metanol 85/15 + 10 % vode). Dobija se 4-{4-[3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-l-il]- benzilamino}-butane-l-sulfonska kiselina (6) sa molarnom masom 570,69 (C3oH35FN206S); MS (ESI): 553,28 (MH<+->H20).
Primer II
2-[(4-{4-[3-[3- (4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-l-il]- fenoksi}-butil) -metil-amino]-etil-sulfonska kiselina (8):
U 6 mL absolutnog metanola rastvori se 130 mg jedinjenja 3-[3-(4-fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-l-[4-(4-fluor-butoksi)- fenil]-4-(4-metoksi-fenil)-azetidin-2-on (7). Tada se doda 120 mg N-metiltaurina u 2 mL vode i 60 mg kalijum-karbonata. Pri temperaturi od 50 °C meša se u toku 24 h. Reakciona smeša se ugusti na rotacionom uparivaču i ostatak se prečisti primenom preparativne hromatografije. Posle sušenja postupkom liofilizacije dobija se produkt (50 mg) u obliku ulja.
(C32H39FN207S); ESIMS m/z : 614 (M<*>). ;Primer III ;[2-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-ok^ azetidin-l-il]- fenoksi}-butilamino) -etil]-fosfonska kiselina (9): ; ;U 6 mL absolutnog metanola rastvori se 200 mg jedinjenja 3-[3-(4- fluor- fenil)-3-hidroksi-propil]-1 -[4-(4-fluor- butoksi)- fenil]-4-(4-metoksi-fenil)-azetidin-2-on (7). Tada se doda 165 mg 1-aminoetil-fosfata i 247 mg kalijum-karbonata rastvorenih u 3 mL vode. Pri temperaturi od 90 °C meša se u toku 8 sati. Reakciona smeša se ugusti na rotacionom uparivaču i ostatak se prečisti primenom preparativne hromatografije. Posle sušenja postupkom liofilizacije dobija se produkt (47 mg) u obliku ulja. ;C31H38FN207P; ESIMS m/z : 600 (M<+>). ;Primer IV ;Fosforna kiselina-mono-{6-[4-(4-{l- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluorfluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)-butilamino] -heksil}-ester (10): ;U 6 mL absolutnog metanola rastvori se 115 mg jedinjenja l-(4-fluorfluor-fenil)-3-[3-(4-fluorfluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-[4-(2-fluorometoksi- etoksi)- fenil]-azetidin-2-on (7). Tada se doda 130 mg 6-amino-l-heksil-fosfata u 1,5 mL vode i 107 mg kalijum-karbonata. Pri temperaturi od 70 °C meša se u toku noći. Reakciona smeša se ugusti na rotacionom uparivaču i ostatak se prečisti primenom preparativne hromatografije. Posle sušenja postupkom liofilizacije dobija se produkt u obliku ulja. ;C34H43F2N207P; ESIMS m/z : 660 (M<*>).
Primer V
4-{4-[3-(4- fluorfluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-2-(4-meoksi-fenil)-4-okso-azetidin-l-il]- fenoksi}-butan- 1-sulfonska kiselina (12):
U 4 mL absolutnog dimetilformamida rastvori se 160 mg 3-[3- (4-fluorfluor-fenil)-3- hidroksi- peopil]-l- (4-hidroksi- fenil)-4-(4- metoksi- fenil)-azetidin-2-on (11). Doda se 210 mg sprašenog kalijum-karbonata i 42 mg 1,4-butansultona. Meša se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti pod dejstvom vakuuma uljne pumpe, absorbuje se u dihlormetanu i pere se jedan put sa vodom. Vodena faza se zakiseli primenom 2N sone kiseline i ekstrahuje se 2x primenom dihlormetana. Objedinjene organske faze se suše pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Ostatak se hromatografira preko jedne kartuše napunjene sa 10 g Si02(dihlormetan / metanol = 5/1). Produkt (72 mg) se dobija u obliku ulja. C29H32FN07S; ESIMS m/z : 557 (M<+>).
Primer VI
4-(4-{l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)- butan-1-sulfonska kiselina (13):
U 6 mL apsolutnog dimetilformamida rastvoreno je 250 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-(4- hidroksi- fenil)-azetidin-2-on (7). Doda se 337 mg sprašenog kalijum-karbonata i 69 fiL 1,4-butansultona. Meša se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se se profdtrira i ugusti se pod dejstvom vakuuma uljne pumpe. Ostatak se hromatografira preko jedne kartuše napunjene sa 10 g Si02(dihlormetan / metanol = 5/1) i iz dietiletra iskristališe. Produkt (131 mg) se dobija u obliku čvrste supstance. C28H29F2N06S; ESIMS m/z : 546 (N<T>).
Primer VII
3-(4-{l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)- propan-1-sulfonska kiselina (14):
U 6 mL apsolutnog dimetilformamida rastvori se 250 mg jedinjenja l-(4-fluor-fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-(4- hidroksi- fenil)-azetidin-2-on (7). Doda se 337 mg sprašenog kalijum-karbonata i 59 uL 1,3-propansultona. Meša se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se se profiltrira i ugusti se pod dejstvom vakuuma uljne pumpe. Ostatak se hromatografira preko jedne kartuše napunjene sa 10 g Si02(dihlormetan / metanol = 5/1) i produkt iskristališe iz dietiletra. Produkt (250 mg) se dobija u obliku čvrste supstance. C27H27F2N06S; ESIMS m/z : 532 (M<+>).
Primer VIII
(4-{l-(4-fiuor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)- metan-sulfonska kiselina (18):
a) 4-[5-(4-fluor-fenil)-l-(4-fluor-fenilamino)-5- hidroksi-2-(2-okso-4- fenil-okazolidin-3- karbonil)- pentilj-benzonitril (15)
U atmosferi argona rastvori se 2,5 g 3-[5-(4-fluor- fenil)-5- hidroksi- pentanoil]- 4-fenil-okazolidin-2-on u 30 mL dihlormetana, tome se doda 3,9 g 4-[(4-fluor-fenilamino)- metil]-benzonitrila i hladi na -10 °C. U ovu smešu doda se 6,4 mL diizopropiletilamina i u okviru 30 minuta doda se 4,05 mL trimetilsilil-hlorida, tako da temperatura ne pređe -5 °C. Pri toj temperaturi meša se još u toku jednog sata i onda se ohladi na temperaturu od -25 °C. Tada se doda polako 0,8 mL titan-tetrahlorida. Tamna smeša se meša preko noći pri temperaturi od -25 °C do -30 °C posle toga doda se 35 mL rastvora 7 % vinske kiseline i meša se još u toku jednog sata pri sobnoj temperaturi. Na kraju doda se tome 15 mL rastvora 20 % natrijumhidro-karbonata i meša se ponovo u toku jednog sata. Posle razdvajanja faza, organska faza se opere sa 30 mL vode, osuši se pomoću magnezijum-sulfata i upari se na cea 10 mL. Posle dodavanja 2 mL bis-(trimetilsilil)-acetamida zagreva se u toku 30 min uz refluks i posle toga ugusti se u vakuumu. Ostatak iskristališe sa smešom etilacetat/heptan. Profiltrira se u vakuumu i osuši u vakuumu. Dobija se produkt sa molarnom masom 653,81
(C37H37F2N304Si; MS (ESI+): 654,3 (M + H<+>), 582,2 (M + H<+->Si(CH3)3).
b) {l-(4-fluor-fenil)- 3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzonitril (16)
Rastvori se 2 g 4-[5-(4-fluor- fenil)-l-(4-fluor- fenilamino)-5- hidroksi-2-(2-okso-4- fenil-okazolidin-3- karbonil)- pentil]-benzonitrila (15) u 20 mL metil-t.-butil-etra i sa 100 mg tetrabutil-amonijum-fluorida-trihidrata i 1,3 mL bis-(trimetilsilil)-acetamida zagreva se u toku cea 1 h pri temperaturi od 40 °C. Prati se tok reakcije na tankoslojnom hromatogramu. Po završetku konverzije doda se najpre 0,2 mL glacijalne sirćetne kiseline, meša se tokom 30 min i ugušćava se. Ostatak se izmeša sa smešom izopropanol / 2N sumporna kiselina = 10 : 1 i tokom jednog sata se meša. Posle dodatka na vrhu špatule čvrstog natrij umhidro-karbonata ugušćuje se ponovo u vakuumu, pomeša se sa etilacetatom, pere se organska faza sa vodom, suši i posle uklanjanja prečišćava ostatak primenom hromatografije na koloni (Si02, CH2C12 / metanol = 100:1). Dobija se produkt sa molarnom masom 418,45 (C25H20F2N2O2; MS (DCI+): 419 (M + H<+>). c) 4-(-aminometil- fenil)-1-(4- fluor- fenil)- 3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi-
propil]-azetidin-2-on (17): Rastvori se 200 mg {l-(4-fluor- fenil)- 3-[3-(4 -fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzonitrila (16) u 20 mL etanola i sa 0,5 mL koncentrovanog amonijaka hidrira se uz Raney-nikal u toku 30 sati pri pritisku vodonika od 75 bar i pri temperaturi od 25 °C. Odvoji se od katalizatora, ugusti se u vakuumu i ostatak se prečisti filtriranjem kroz kolonu (Si02, CH2C12/ metanol / konc. NH3= 100: 10 :1). Dobija se produkt sa molarnom masom 422,5 (C25H22F2N202; MS (DCI+) : 423 (M + H<+>), 405 (M + H+ - H20).
d) (4-{ l-(4-fluor-fenil)- 3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzilkarbamoil)-metan-sulfonska kiselina (18)
U rastvor koji sadrži 40 mg sulfosirćetne kiseline, 110 ul> diizopropilkarbodiimida, 76 mg hidroksi-benzotriazola u 2 mL dimetilformamida doda se jedan rastvor koji sadrži 120 mg jedinjenja 4-(-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)- 3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-azetidin-2-on (17), 48 uL diizopropilkarbodiimida u 1 mL dimetilformamida i meša se u toku 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji se primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -» 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom 544,58 (C^H^^OeSO; MS (ESI): 527,10 (M + H<+->H20).
Primer IX
{4-[3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il}-benzilkarbamoil)-metan-sulfonska kiselina (19):
U rastvor koji sadrži 20 mg sulfo-sirćetne kiseline, 55 uL diizopropilkarbodiimida, 38 mg hidroksi-benzotriazola u 1 mL dimetilformamida doda se jedan rastvor koji sadrži 60 mg l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -
(4- metoksi- fenil)- azetidin-2-on (5) u 1 mL dimetilformamida i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom 556,61 (C28H29F1N2O7SO; MS (ESI): 539,05 (M + H<+->H20).
Primer X
N-(4-{l-(4-fluor-fenil)- 3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}-benzil)-sukcinaminska kiselina (20):
U rastvor koji sadrži 270 mg ćilibarne kiseline, 92 uL diizopropilkarbodiimida, 80 mg hidroksi-benzotriazola u 2 mL dimetilformamida doda se jedan rastvor koji sadrži 100 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)- 3-[3-(4 -fluor-fenil)-3- hidroksi- propil]-azetidin-2-on (17), 33 uL trietilamina u 2 mL dimetilformamida i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom 522,55 (C27H26F2N206Si); MS (ESI): 545,19 (M + Na+).
Primer XI
{2-[2-({4-[3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metiksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}- metoksi)- etoksi]- etoksi}-sirćetna kiselina (21)
U rastvor koji sadrži 327 mg 3,6,9-trioksa-undekandionske kiseline, 57 uL diizopropilkarbodiimida, 50 mg hidroksi-benzotriazola u 2 mL dimetilformamida doda se jedan rastvor koji sadrži 64 mg l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor-fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4- metoksi- fenil)- azetidin-2-on (5) u 1 mL dimetilformamida i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom 638,70 (C34H39F1N2O9); MS (ESI): 639,27 (M + H+).
Primer XII
4-((3- karboksi- propionil)-{4-[3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzil}- amino)-4- okso-buterna kiselina (22):
U rastvor koji sadrži 190 mg ćilibarne kiseline, 63 uL diizopropilkarbodiimida, 55 mg hidroksi-benzotriazola u 2 mL dimetilformamida doda se jedan rastvor koji sadrži 70 mg jedinjenja l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-4 -(4- metoksi- fenil)- azetidin-2-on (5), 23 uL trietilamina u 1 mL dimetilformamida i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom 634,4 (^^F^Og); MS (ESI): 633,22 (M + H+).
Primer XIII
11-{4-[3-[3-(4 -fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metiksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}- undekanska kiselina (23)
U rastvor od 371 mg dodekandionske kiseline, 63 uL diizopropilkarbodiimida, 55 mg hidroksi-benzotriazola u 2 mL dimetilformamida doda se jedan rastvor koji sadrži 70 mg l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -
(4- metoksi- fenil)- azetidin-2-on (5), 23 uL trietilamina u 1 mL dimetilformamida i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji se pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna
kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom 646,81 ( C36U47F ^ Oe) ; MS (ESI): 647,35 (M + H<+>)
Tabela 1: Jedinjenja formule I
Dejstvo jedinjenja formule I, definisanih ovim pronalaskom, ispitano je primenom metoda koje su opisane u daljem tekstu:
Uticaj na absorpciju holesterola + izlučivanje H-tauroholne kiseline
na osnovu fekalnih izlučevina kod miševa , pacova ili hrčkova
NMRI-miševi, Wistar-pacovi, ili zlatni sirijski hrčkovi (u grupi od n = 4 - 6) držani su u uslovima standardne dijete (altromin, položaj (usta)) u kavezu za razmenu materija. Po podne uoči davanja radioaktivnog markera (<14>C-holesterol) ostavljene su životinje da gladuju i da se adaptiraju na rešetke.
Dodatno su životinje 24 sata pre peroralne aplikacije testirajućeg obroka (14C-holesterol u Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) markirane sa<3>H-TCA (taurožučna kiselina) (naprimer luCi/ mišu do 5 uCi/ pacovu).
Test absorpcije holesterola: 0,25 mL /mišu Intralipid® 20 (Pharmacia- Upjohn)
(Dodato 0,25|nCi 14C-holesterola u 0,1 mg holesterola) daje se peroralno pomoću sonde.
Supstance koje se testiraju stavljane su razdvojeno u 0,5 % metilcelulozu (Sigma) /5 % Solutol (BASF, Ludwigshafen) ili u pogodno sredstvo za rastvaranje. Zapremina ispitivane supstance koja je dozirana iznosila je 0,5 mL / mišu. Ispitivana supstanca je davana neposredno pre testirajućeg obroka (Intralipid sa<14>C-holesterol- markerom) (test za ispitivanje absorpcije holesterola).
Izmet je sakupljan u toku 24 h: fekalna eliminacija 14C-holesterola i<3>H tauroholne kiseline (TCA) je utvrđivanana posle 24 sata.
Izvade se jetre, homogenizuju i odgovarajući deo se sagori u uređaju za sagorevanje (Model 307, Pakard) kako bi se odredila količina vezanog / resorbovanog 14C- holesterola.
Obrada rezultata:
Uzorci izmeta:
Odrediti ukupnu masu, sa vodom dopuniti do određene zapremine, onda homogenizovati, određenu zapreminu homogenizata osušiti i sagoreti u uređaju za sagorevanje (Model 307, Packard za sagorevanje radioaktivno markiranih uzoraka).
Količina radioaktivnog<3>H- H20 i<14>C- C02izračunava se u odnosu na izlučenu količinu<3>H-tauroholne kiseline odnosno 14C -holesterola (tehnika Dual-izotopa). Vrednosti ED2oointerpolisane su iz jedne krive zavisnosti doza-dejstvo, i predstavljaju one doze, koje udvostručavaju izlučivanje tauroholne kiseline odnosno holesterola, u odnosu na kontrolnu grupu koja se obrađuje u toku istog perioda vremena.
Uzorci jetre:
Količina 14C-holesterola koja je vezana u jetri obračunava se u odnosu na primenjenu dozu. Vrednosti ED50interpoliraju se iz krive zavisnosti doza-dejstvo, i predstavljaju one doze, koje vezivanje<14>C-holesterola u jetri smanjuju na polovinu (50 %) u odnosu na kontrolnu grupu.
Sledeće vrednosti ED50obeležavaju aktivnost jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku
Iz tabele može da se sagleda, da jedinjenja formule I poseduju vrlo dobru aktivnost za smanjivanje holesterola.
Mogućnost resorpcije:
Mogućnost resorpcije jedinjenja formule I ispitinaje modelom Caco-ćelija (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolavers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7,902).
Iz podataka merenja može se sagledati, da jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku, u odnosu na jedinjenja opisana na sadašnjem tehničkom nivou (referentna struktura) pokazuju znatno manju resorpciju:
Claims (14)
1. Jedinjenja formule I,>
naznačena time, što u njima znače
Rl, R2, R3, R4, R5, R6nezavisno jedan od drugog (C0-C3o)-alkilen-(LAG)n,
pri tome može da bude n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, sa n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil)-, -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)Mo-COOH- ili -NH-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C!-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C!-C6)-alkil, CONH2;
(LAG)n-(CH2)M0-SO3H, -(C<H>2)0.10-P(O)(OH)2, -(CH2)0.10-O-P(O)(OH)2, -(CH2)0.io-COOH i može da bude n = 1 - 5;
pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje (Co-C30)-alkilen-(LAG)n, pri tome je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni primenom -S(0)n, sa n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C^C-, -N((C,-C6)-alkil)-, -N(fenil)-, -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)1.10-COOH)- ili -NH-;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri tome se izuzimaju jedinjenje 2-{[4-(4-{l-(4-fluor -fenil)-3-[3-(4-fluor -fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- fenoksi)-butil]-metil-amino}-etan-sulfonska kiselina, kao i takva jedinjenja kod kojih ostaci Rl - R6 označavaju -O-(CH2)i.i0-COOH, (CrC6)-alkilen-COOH ili -COOH.
2. Jedinjenja formule I, koja su definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače
R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3,
CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(Cr C6)alkil]2, (C!-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;
C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(C,-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((Ci-C6)-alkil)2, NH(C!-C7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2;
Rl, R3 nezavisno jedan ostatak od drugog (C0-C30)-alkilen-(LAG),
pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -N(CH3) ili -NH-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(C!-C6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
(LAG) -(CH2)M0-SO3H, -(CH2)0.,o-P(0)(OH)2, -(CH2)0.i0-O-P(O)(OH)2, -(CH2)0.io-COOH;
pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje (C0-C3o)-alkilen-(LAG) i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -N(CH3) ili -NH-;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri tome se izuzima jedinjenje 2-{[4-(4-{ l-(4-fluor -fenil)-3-[3-(4-fluor -fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)-butil]-metil-amino}-etan-sulfonska kiselina kao i takva jedinjenja kod kojih ostaci Rl - R6 označavaju -0-(CH2)mo-COOH, (C,-C6)-alkilen-COOH ili -COOH.
3. Jedinjenja formule I, koja su definisana prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima znače: R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3,
CN, COOH, COO(Ci-C6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(Cr C6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;
C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((Ci-C6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2; Rl, R3 nezavisno jedan ostatak od drugog -(CH2)0.i-Y-W-(Co-C25)alkilen -Y-
W'-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;
C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; Y, W, Y', W nezavisno jedan od drugog NH, NCH3, C=0, O, jednu vezu ili S(0)n,
san = 0 -2; ili Y-W ili Y'-W zajedno čine jednu vezu. (LAG) -(CH2)M0-SO3H, -(CH2)0.10-P(O)(OH)2, -(CH2)0.i0-O-P(O)(OH)2, -(CH2)0-io-COOH; pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje -(CH2)o.i-Y-W-(C0-C25)-alkilen - Y-W-(LAG), s tim da jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -0-; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli; pri tome se izuzima jedinjenje 2-{[4-(4-{l-(4-fluor -fenil)-3-[3-(4-fluor -fenil)-3-hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}-fenoksi)-butil]-metil-amino}-etan-sulfonska kiselina kao i takva jedinjenja kod kojih ostaci Rl - R6 označavaju -0-(CH2)i-io-COOH, (CrC6)-alkilen-COOH ili -COOH.
4. Jedinjenja formule I, koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što u njima znače
(LAG) ostatak karboksilne kiseline ili jedan ostatak sulfonske kiseline;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4.
6. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 i najmanje jednu od drugih aktivnh supstanci.
7. Lek, definisan prema patentnom zahtevu 6, naznačeni time, što on kao drugu aktivnu supstancu sadrži jedno ili više jedinjenja, koja normalizuju metabolizam lipida.
8. Lek, definisan prema patentnom zahtevu 6 ili 7, naznačen time, što on u svojstvu druge aktivne supstance sadrži jednu ili više
antidiabetičkih supstanci, hipoglikemijskih aktivnih supstanci, inhibitora HMGCoA-reduktaze, inhibitora resorpcije holesterina, PPAP gama agonista, PPAP alfa agonista, PPAP alfa / gama agonista, fibrata, MTP-inhibitora, inhibitora resorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitora, polimernih adsorbenata žučne kiseline, LDL - receptorskih induktora, ACAT - inhibitira, antioksidanata, inhibitora lipoprotein-lipaze, inhibitora ATP -citrat- liaze, inhibitora sintetaze skvalena, antagonista lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil-karbamida, bigvanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agonista, NPY - agonista, MC4- agonista, Orexin- agonista, H3- agonista, TNF-agonista, CRF- agonista, CRF BP- antagonista, Urocortin- agonista, p3- agonista, MSH (melanocite - stimulirajući -hormon) - agonista, CCK- agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, smeše serotonin- noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT- agonista, bombezin- agonista, galanin- antagonista, hormona rasta, jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonista, 2- ili 3-modulatora koji razgrađuju protein, leptin - agonista, DA - agonista (bromokriptin, dopreksin), lipaze / amilaze - inhibitora, PPAR -modulatora, RXR- modulatora ili TR-P-agonista ili amfetamina.
9. Jedinjenja definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 u cilju primene u svojstvu medikamenta za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida.
10. Postupak za proizvodnju jednog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova mešavina oblikuje u formu pogodnu za doziranje leka pacijentima.
11. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje hiperlipidemije.
12. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za snižavanje nivoa holesterola u krvi.
13. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje arteriosklerotičnih pojava.
14. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje rezistencije na insulin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10227508A DE10227508A1 (de) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| PCT/EP2003/005816 WO2004000805A1 (de) | 2002-06-19 | 2003-06-04 | Säuregruppen-substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS108404A true RS108404A (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=29719283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-1084/04A RS108404A (sr) | 2002-06-19 | 2003-06-04 | Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1517891B1 (sr) |
| JP (1) | JP2005533073A (sr) |
| KR (1) | KR20050008835A (sr) |
| CN (1) | CN100467448C (sr) |
| AR (1) | AR039690A1 (sr) |
| AU (1) | AU2003238210B2 (sr) |
| BR (1) | BR0311896A (sr) |
| CA (1) | CA2490112A1 (sr) |
| DE (1) | DE10227508A1 (sr) |
| EC (1) | ECSP045497A (sr) |
| HN (1) | HN2003000185A (sr) |
| HR (1) | HRPK20041201B3 (sr) |
| IL (1) | IL165789A0 (sr) |
| MA (1) | MA27206A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA04012093A (sr) |
| NO (1) | NO20050134L (sr) |
| OA (1) | OA12869A (sr) |
| PA (1) | PA8576101A1 (sr) |
| PE (1) | PE20040564A1 (sr) |
| PL (1) | PL372700A1 (sr) |
| RS (1) | RS108404A (sr) |
| RU (1) | RU2287522C2 (sr) |
| SV (1) | SV2004001548A (sr) |
| TN (1) | TNSN04250A1 (sr) |
| TW (1) | TW200413311A (sr) |
| UA (1) | UA78577C2 (sr) |
| UY (1) | UY27853A1 (sr) |
| WO (1) | WO2004000805A1 (sr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2550215A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| MX2007006695A (es) | 2004-12-03 | 2007-08-14 | Schering Corp | Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1. |
| MX2007012253A (es) | 2005-04-04 | 2007-12-07 | Univ Pontificia Catolica Chile | Uso de ezetimibe para la prevencion y tratamiento de calculos de colesterol en la via biliar. |
| EP1902046B1 (en) | 2005-06-20 | 2009-12-02 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| MX2008016343A (es) * | 2006-06-23 | 2009-01-19 | Abbott Lab | Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3. |
| AU2007283113A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN101200443B (zh) * | 2007-10-17 | 2011-06-29 | 中国药科大学 | 氮杂环丁酮衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合 |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US9212175B2 (en) | 2009-03-06 | 2015-12-15 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2020033919A1 (en) | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| DE10042447A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| AU1609702A (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Aventis Pharma Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| IL156548A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
-
2002
- 2002-06-19 DE DE10227508A patent/DE10227508A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-04-06 UA UAA200500488A patent/UA78577C2/uk unknown
- 2003-06-02 SV SV2003001548A patent/SV2004001548A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 WO PCT/EP2003/005816 patent/WO2004000805A1/de not_active Ceased
- 2003-06-04 HR HR20041201A patent/HRPK20041201B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 RS YUP-1084/04A patent/RS108404A/sr unknown
- 2003-06-04 KR KR10-2004-7020643A patent/KR20050008835A/ko not_active Ceased
- 2003-06-04 EP EP03735535A patent/EP1517891B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 JP JP2004514661A patent/JP2005533073A/ja not_active Abandoned
- 2003-06-04 BR BR0311896-7A patent/BR0311896A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 CA CA002490112A patent/CA2490112A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-04 MX MXPA04012093A patent/MXPA04012093A/es active IP Right Grant
- 2003-06-04 OA OA1200400331A patent/OA12869A/en unknown
- 2003-06-04 RU RU2005101093/04A patent/RU2287522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 CN CNB038143321A patent/CN100467448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 AU AU2003238210A patent/AU2003238210B2/en not_active Ceased
- 2003-06-04 PL PL03372700A patent/PL372700A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-16 PE PE2003000596A patent/PE20040564A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-16 UY UY27853A patent/UY27853A1/es unknown
- 2003-06-17 AR ARP030102144A patent/AR039690A1/es unknown
- 2003-06-17 TW TW092116321A patent/TW200413311A/zh unknown
- 2003-06-17 HN HN2003000185A patent/HN2003000185A/es unknown
- 2003-06-18 PA PA20038576101A patent/PA8576101A1/es unknown
-
2004
- 2004-11-16 MA MA27954A patent/MA27206A1/fr unknown
- 2004-12-15 IL IL16578904A patent/IL165789A0/xx unknown
- 2004-12-16 TN TNP2004000250A patent/TNSN04250A1/en unknown
- 2004-12-16 EC EC2004005497A patent/ECSP045497A/es unknown
-
2005
- 2005-01-11 NO NO20050134A patent/NO20050134L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS108404A (sr) | Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| US6498156B2 (en) | Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use | |
| US6703386B2 (en) | Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use | |
| RS108604A (sr) | Katjonski supstituisani difenil- azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| RS108504A (sr) | Difenil azetidinoni supstituisani prsten, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| RS50864B (sr) | Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida | |
| US7388004B2 (en) | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| US7671047B2 (en) | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| RU2275370C2 (ru) | Производные дифенилазетидинона, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение | |
| NZ537302A (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| NZ537303A (en) | Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| HK1079511B (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| ZA200409380B (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compunds and use thereof. |