UA79470C2 - Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenylpiperidine amides - Google Patents

Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenylpiperidine amides Download PDF

Info

Publication number
UA79470C2
UA79470C2 UA20041210893A UA20041210893A UA79470C2 UA 79470 C2 UA79470 C2 UA 79470C2 UA 20041210893 A UA20041210893 A UA 20041210893A UA 20041210893 A UA20041210893 A UA 20041210893A UA 79470 C2 UA79470 C2 UA 79470C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
heteroaryl
optionally substituted
item
compound according
Prior art date
Application number
UA20041210893A
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Wang
John F Kadow
Nicholas A Meanwell
Kap-Sun Yeung
Zhongxing Zhang
Zhiwei Yin
Zhilei Qiu
Daniel H Deon
Clint A James
Edward H Ruediger
Carol Bachand
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32312411&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA79470(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA79470C2 publication Critical patent/UA79470C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід належить до сполук, що мають лікувальні та біологічно активні властивості, їх фармацевтичних композицій, а також способів їх застосування. Зокрема, винахід стосується нових похідних 4-алкенілпіперидину, які мають унікальну противірусну активність. Більш конкретно, цей винахід стосується сполук, придатних для лікування ВІЛ-інфекції і СНІДУ.
ВІЛ-1 (вірус-1 імунодефіциту людини) залишається головною медичною проблемою, оскільки, за всесвітньою оцінкою наприкінці 2002 року було інфіковано 42 мільйони чоловік. Число випадків ВІЛ-інфекції і СНІДу (синдрому набутого імунодефіциту) швидко зростає У 2002р. було повідомлено про нові інфекційні захворювання у 5.0 мільйонів чоловік і про 3.1 мільйона чоловік, що померли від СНІДу. Наразі доступні лікарські препарати для лікування ВІЛ-інфекції включають дев'ять нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (КТ) або апробовані поодинокі комбінації таблеток (зидовудин або АТ (чи КРеїгоміг), диданозин (або Мідех), /5 ставудин (або 7егй-), ламівудин (або ЗТС або Еріміг"), залтитабін (або ПОС або НімідУ), сукцинат абасавіру (або 7ЛадепУ), фумарова сіль тенофовір дизопроксилу (або Мігеай?), Сотріміг? (містить - ЗТС плюс АТ),
Ттідіміг9 (містить абасавір, ламівудин і зидовудин); три ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: невірапін (або Мігатипе), делавірдин (або Резсгіріог") і ефавіренц (або Зивіїма?) і сім пептидоміметичних інгібіторів протеази або апробованих складів: саквінавір, індинавір, ритонавір, нельфінавір, ампренавір, лопінавір і Каїєїга? (лопінавір і ритонавір). Кожен із зазначених лікарських препаратів здатний тільки на короткий термін обмежити розмноження вірусів, якщо їх використовують поодинці. Однак, коли їх використовують у комбінації, ці лікарські препарати сильно впливають на віруси і процес прогресування хвороби. Фактично, було підтверджено документально, що істотне зниження показників смертності серед пацієнтів, які захворіли на СНІД, є наслідком широкого застосування комбінаційної терапії. Однак, незважаючи с на ці вражаючі результати, від ЗО до 5095 пацієнтів не виліковуються при застосуванні комбінаційної терапії о лікарськими препаратами. Неефективність дії лікарських препаратів, невідповідність, обмежена проникність у тканину і дія всередині деяких типів клітин (наприклад, більшість нуклеозидних аналогів не можуть бути фосфорильовані в клітинах, що перебувають у стані спокою) можуть призводити до неповного пригнічення сприйнятливих вірусів. Крім того, висока швидкість розмноження і швидке перетворення ВІЛ-1 разом з частим о включенням мутацій, призводять до появи стійкості до лікарських препаратів, внаслідок чого лікування стає чн неефективним при застосуванні субоптимальних концентрацій лікарських препаратів (І агдег апа Кетр; Сшіїск;
КипіаКев; Могтіз-Уопевз еї аї; Зспіпагі ег а!) Масса апа Сопага; Ріехпег; Вегкпоці і Кеп еї аї; (Пос.6-14)3|. «
Таким чином, існує необхідність створення нових анти-ВІЛ засобів, що демонструють як відмінні властивості о стійкості і сприятливу фармакокінетику, а також безпечність, для того щоб забезпечити альтернативне лікування. 3 Наразі серед ВІЛ-1 лікарських препаратів, що знаходяться в продажу, домінують або нуклеозидні інгібітори в. зворотної транскриптази, або інгібітори пептидоміметичної протеази. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ММКТІз) відіграють все більш і більш важливу роль у терапії ВІЛ-інфекцій |Редегзеп 5 Редегзеп,
Пос.15). У літературі описані, принаймні, ЗО різних класів ММАКТІ |Ое СіІегся4, Пос.16)| і декілька ММКТІв « пройшли клінічні випробування. Дипіридодіазепінон (невірапін), бензоксазинон (ефавіренц) і похідні біс(гетероарил) піперазину (делавірдин) схвалені для клінічного застосування. Однак, головним недоліком у т с розвитку і застосуванні ММКТІв е їхня здатність до швидкого утворення штамів, резистентних до лікарських "» препаратів як у культурі клітинної тканини, так і у пацієнтів, що пройшли лікування, особливо у вигляді " монотерапії. Як наслідок, виникає значний інтерес до виявлення великої кількості ММКТІв зі зниженою здатністю до розвитку резистентності (Редегзеп 8: Редегвзеп, Пос.15). Останній огляд ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази: з'явилися перспективні нові терапевтичні комбінації і стратегії лікування - ВІЛ-інфекцій (ВисКНеїї, Пос.99). со З'явився огляд, що охоплює МКТІ і ММКТІв (Ое сіегсд, Пос.100). Був виданий короткий огляд поточного стану
ВІЛ препаратів (Се сіегсд, Пос.101). ї- Існують повідомлення про деякі похідні індолу, включаючи індол-3-сульфони, піперазиніндоли, піразиніндоли -І 20 | похідні 5Н-індолої|З3,2-51(11,5)бензотіазепіну, як про інгібітори зворотної ВІЛ-1 транскриптази |ОСгеепієе еї аі, Пос.1; МУШіатв еї аї, Пос.2; Котего еї аїЇ, Пос.3; ЕРопі еї аїЇ, Пос.17; Котего еї а), Пос.18; Мошпд еї аї, с Пос.19; Сепіп еї аїЇ, Пос.20; Зіїмевігі еї аїЇ, Пос.21). Індольні 2-карбоксаміди також були описані як інгібітори клітинної адгезії і ВІЛ-інфекції (|Возспей ей а), 05 5,424,329, Пос.4ї1. Були описані як інгібітори ВІЛ-1 протеази природні продукти на основі тризаміщеного індолу (семікохлодинол А і в, 2о дидеметиластерихінон та ізокохліодинол (Ргедепнадеп еї аї, Пос.221. о Раніше були описані близькі за структурою азаіндоламідні похідні (Каїо еї а), Пос.23; І емаспег еї аї,
Пос.24; Мапіомапіпі еї аЇ, Пос.5(а); Саззіау ей аї, Пос.5(рБ); ЗспегпосК еї аї, Пос.5(с)Ї. Однак, ці структури де відрізняються від тих, що патентуються, оскільки вони являють собою скоріше азаіндолмоноаміди, ніж несиметричні 4-аленільні похідні азаіїндолпіперидину і, крім того, відсутні згадування про застосування цих 60 сполук для лікування вірусних інфекцій, зокрема, ВІЛ-інфекції. Індол і азаіндолпіперазин, включаючи похідні, був розкритий у трьох різних РСТ заявках і відповідних |заявках США (посилання 93-95, 106)). Ці сполуки описують оксоацетил заміщені піперазинаміди. Жодна з цих заявок не розкриває похідні алкенілпіперидину, такі як описані в даному винаході. Вибір групи, що приєднується до оксиацетилу, є критичним для активності сполук і тільки певні групи забезпечують сполуки, що демонструють корисні рівні противірусної потенції і 65 властивості, аналогічні лікарським засобам.
РСТ Ізаявка УМО 97/24350| описує антагоністи Тахічину (Таспуспіп), деякі з них подібні за структурою до дуже незначної частини структур у даній заявці:
А і В являють собою або обоє С або один з них являє собою М
К являє собою Н, галоген, гідрокси або С. валкокси н Іо бе,
М дш-ГгА то ій їн необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, С 4алкілу, або моно, ди або тригалогенметилу.
Два замісники, обрані з С..лалкілу або моно, ди або три галогенметилу
Ці сполуки не підпадають під формулу винаходу даного винаходу.
Ніщо в перерахованих посиланнях не може бути визначено як розкриття або припущення щодо нових сполук за даним винаходом та їхнього застосування для інгібірування ВІЛ-інфекції.
Наведені посилання
Патентні документи 1. Огеепіве, МУ.3.; Згіпімазап, Р.С. Іпдоїе гемегзе (гапзсіргазе іппіріогв. 0.5. Райбепі 5,124,327. 2. ММіШатве, Т.М.; Сіссагопе, Т.М.; Заагі, МУ. 5.; УМаї, 9У.5.; ОСгеепієє, МУ.).; Ваїапі, 5.К.; Соідтап, М.Е.;
Тпеонгідез, А.О. Іпасіез аз іппіріюгзв ої НІМ гемегзе ігапзсгіріазе. Ешгореап Раїепі 530907.
З. Котего, О.Ї.; Тпотавз, К.С.; Ргерагайоп ої зиБвійшей іпдоіез аз апі-АІЮ5 РНаптасешцшіісаіїв. РСТ МО 93/01181. 4. Возсепвеїїї, О.Н.; Соппог, О.Т. Опаподві, Р.С ІпдоЇе-2-сагрохатідев ав іпрірйоге ої сеї адпевзіоп. Ш.5. с
Раїепі 5,424,329. о 5. (а) Мапіомапіпі, М.; МеїШо, с. Юайпопспіо, |. Тгору! 7-агаіпдоІ-3-уїсагрохуатідез аз апшивзвіме адепів. РСТ МУ 95/04742 (Юотре Бра), (Б) Савзвіау, Р. Нидпез, /; Капйтап, 5. Нипіег, ОО. 3.
Візпе(егоагуІ-сагропу| апа сагрохатіде адегімаймез м/йп 5НТ 2С/28 апіадопівів асімпу. РСОХ УУО 96/11929. (с)
Зспепіоск, М. Н.; Тот, МУ. С З!ирзійшеа ІН-ругтгоІоругіаіїле-3-сагрохатідев. О. 5. Райепі 5,023,265. о
Інші публікації їч- б. Іагаег, В.А. Кетр, 5.0. Миййіріе птшайопе іп (пе НІМ-І гемегзе (ігапзсгіріавзе сопіег Підн-Іемеї гевівіапсе (о гідомцдіпе (А2Т). 5сіепсе, 1989, 246, 1155-1158. « 7. сцісК, К.М. Ситепі апіігеїгоміга! (пегару: Ап омегміем/. Сцаїйу ої І Те Кезеагсі, 1997, 6,471-474. Ге! 8. КипіеКез, О.К. НІМ гевізвіапсе о сигтепі (Пегаріев. Апіїміга! Тнегару, 1997, 2 (Бурріетепі 3), 61-67.
Зо 9. Моітів-Уопез, З.; Моуїе, (0. ЕавіеггооК, Ру. Апіігеїгомігаї (Пегаріев іп о НІМ-І іптесіоп. Ехрег в.
Оріпіоп оп Іпмезіїдайопа! ЮОгидв, 1997, 6(8), 1049-1061. 10. Зспіпагі, К.Р.; Іагдег, В.А. Меїог5, 9У.МУ. Миакйопе іп гейгомігаї депез авзвосіаїєй мйп о агод гезівіапсе. Іпіегпайопаї Апіїміга! Мему/в, 1997, 5,129-142. « 11. Масса, 9.Р.; Сопага, 9.Н. СіїіпісаПу еПесіїме НІМ-І ргогеазе іппіріюгв. Огид Оізсомегу Тодау, 1997, 2, 261-272. 12. Ріехпег, О. НІМ-рговгеазе іппірйоге. ЮОгид Тпегару, 1998, 338,1281-1292. о) с 13. Вегкроції, В. НІМ-І емоїшщіоп цпдег о ргеззиге ої ргоїеазе іппірйоге: Сійтріпуд (пе віаіг5 ої уміга! "» Тїпезв. 9. Віотеад. Зсі., 1999, 6, 298-305. " 14. Кеп, 5.; Гіеп, Е. У. Оемеіортепі ої НІМ ргогеазе іппібіюгве: А зигмеу. Ргод. ЮОгид Кез., 1998, 57,1-31. 15. Редегзеп, О0.5.; Редегзеп, Е.В. Моп-писіеовіде гемегзе (ігапзсгіріаве іпрібйОге: (Ше ММКТІ броот.
Апіїмігаї Снет. СпетоїНег. 1999, 70, 285-314. ш- 16. (а) Ое Сіегсд, Е. Те гоЇїе ої поп-писіеовіде гемегве ігапзсгіріавзе іпрірйоге (ММАКТІв) іп (Ше Негару
Ге) ОЇ НІМ-Ї іптесіоп. Апіїміга! Кезеагсі, 1998, 38, 153-179. (Б) Ое Сіегсд, Е. Регзресіїмез ої поп-писіеовіде гемегвзе ігапзсгіріазе іппірйоге (ММКТІв) іп (пе (Пегару пи ої НІМ іпГесііоп. І. Рагтасо, 1999, 54, 26-45. -І 20 17. Бопі, М.; Мопде, А.; Спцапего, А.; ЕЇопіада, А.; Мапіпезг-ІгЧ|о, 9.9. АІрегаі), ЄЕ.; Запіадо, Е.;
Ргіею, 1; Іазапце, 4.0); зЗагоре, Р. ап Вотавз, Б. Іпдоіев апа ругагіпо|4,5-бБ|іпдоіез аз попписіеовзіде с апаїод іппіріоге ої НМУ-І| гемегвге ігапзсгіріазе. Еиг. У). Мед. Спет., 1995, 30, 963-971. 18. Котего, Ю.Ї.; Могде, К.А.; Сепіп, М.9.; Віез, С; Вивво, М,; Кезпіск, І; АКрайв, І. МУ.; Кеиввег, Е.;
Тпотазг, К.С апа Тагріеу, М.О. 59 Вів(пе(егоагу)рірегаліпе (ВНАР) гемегзе (ігапзсгіріазе іпрпірйОге: вігисіиге-асіїмйу геіайопепірв ої
ГФ) поме! з,ирзійшей іпдоїе апаїодцез апа їйе ідепійісайоп ої 1-(5-пе(папезиМопатіде 1Н іпао! уї) сагропії) 4 ІЗ (1 тебуеїШу|)атіпої| ругідіпуПрірегаліпе тототе(папзиМопаїе (0О-901525), а весопі депегайоп сіїпіса! о сапаїіда(е. 9. Мед. Спет., 1993, 36, 1505-1508. 19. Моипд, 5.0.; Атрбіага, М.С.; Вгйспег, 5.Е.; ОСгеу, М.Е.; Тгтап, Ї.О.; Гтта, МУ.С.; Ний, 9.К.; Зепіеїї, 60 МАС Етіпі, ЕЕ; О"Вгієп, Д.А. Рейціропе, 0.). 2-Нейегосусіїс іпдоіе-3-вийопевз аз іппірпйоге ої
НіІМ-темегзе Ігапзстгіріазе. Віосогд. Мед. Спет. І ей, 1995, 5, 491-496. 20. Сепіп, М.).; Роеї, Т.).; Маді, М.; Віез, С; АКШайв, !; Кеїізег, В.).; Коріа, ІА; Нптіїв, ..М.;
Кеиззег, Е.; Адатве, МУ.).; ОІтвівй, К.А.; Моогтап, К.Ї.; Тротаз, К.С. апа Котего, О.Ї. Зупіпевів апа
Біоасіїмйу ої о поме! /Бів(Ппе(егоагу)рірегаліпле ВНАР) гемегзе (ігапезсгіріаве іппірйоге: / вігисіиге-асіїмну бо геіайопепірв апа іпсгеазей тейароїїс віарійу ої поме! зи,ирвійшей ругіділе ападв. у. Мей. Спет., 1996,
39, 5267-5275. 21. Зіїмевігі, К.; Апісо, М. Вгипо, В.; Мазза, 5.; МомейЦпо, Е.; Огесо, 0. Магопдіш, М.Е.; Рапі, А.;
Ое Мопіїз, А апа а СоМа, Р. Зупіпезів апа бБіоіодіса! емаїЇцайоп ої 5Н-іпаоіо(З3,2-8111,5|репгої(піагеріпе дегімайме5, дезідпей аз сопіогтайопа|йу сопвігаїплед апаодцез ої (Ше питап іттиподеїїсіепсу мігиз (уре 1 гемегзе іІгапвсгіріазе іппіріюг І -737,126. Апіїмігаї Спет. СпетоїНег. 1998, 9, 139-148. 22. Егедеппадеп, А. Реїйїегзеп, Р. ТіпівІпоЇї-Віотіеу, М. Козвеї, 9. Мей Н апа Нид, Р. 3.
Зетісоспіодіпої А апа В: Іппірйоге ої НІМ-І ргоїеазе апа БЕСБ-К ргоївіп Тугозіпе Кіпазе геїаїеа юЮ
Азіегтідціпопез ргодисейд ру (пе їипдив Спгузозрогішт пегаагішт. Апіібіоїісв, 1997, 50, 395-401. 70 23. Каю, М.; Мо, К.; Мізпіпо, 5.; Уатакипі, Н.; Таказиді, Н. Мем 5-НТьз (Зегоїюпіп-3) гесеріог апіадопівів.
ІМ. Бупіпевіз апа вігисіцге-асіїмну геіайопейпірв ої алгабрісусіодаікапеасейатіде дегімайме5в. Спет. РнНагт.
Виї., 1995, 43, 1351-1357. 24. Іемаспег, М.; Вепої МК. Ошов, 9; Юиравз, 0.; Воигдцідпоп, У.» Оцедціпег, б. Вгоадепіпд (Ше зсоре ої МАОН тоавеї!5 Бу изіпд спіга! апа поп спігаї! ругтоїо (2,3-БІ ругіаіпе дегімаймевз. Теігапедгоп, 1991, 47, 429-440. 25. ЗПаайгіпа, Г.Р.; Оогтідопіом, Ми.Р.; Ропотагем, М,0.; ІарКіп, І. Кеасіоп5з ої огдапотадпевіт дегімаймев ої 7-алга- ап бБеплоіпаоієез м/йй дієїйу! охаїаїе апа (Ше геасімйу ої еїйпоха|уіпасіев. КнНіт.
СегегоївікіІ. Зоедіп., 1987, 1206-1209. 26. Буспема, Т.М; Кирівом, М.М. ЗПеїпКег, Ми.М.; МЖМакпопісом, 1Ї.М. Боте геасіопв ої 5-суапо-6-спіого-7/-агаіпдоїев апа Іасіат-іасіт (ашіотегізт іп о 5-суапо-6-пудгоху-7-агаіпдоїйпев. / Кпіт.
СегегоївікіІ. Зоедіп., 1987, 100-106. 27. (а) Оезаї, М.; УУацйпеу, 9У.М/.Н.; йисКегптап, М. А сопмепіепі ргерагайоп ої 1-агоуІрірегагіпев. Ого.
Ргер. Ргосейд. Іпї, 1976, 8, 85-86. (Б) Адатслгук, М.; Ріпо, 9У.К. Бупійевзів ої ргосаіпатіде тейароїйев.
М-асеїу! дезе(НуІргосаіпатіде апа дезеїпуІргосаіпатіде. Ого. Ргер. Ргосед. Іпі 1996, 28, 470-474. (с)
Козвеп, К.; МУеіввтап, 5.А.; зБадег, у.; Кеатег, К.А.; АвКіп, О.; Моїапіве, К.Р.; Кеїдег, Р.). Авуттейіс сч ов Нуйгодепайоп ої (егануайгоругагіпев: Зупійевів ої (5)-рірегаліпе 2-епі-риїуІсагрохатіде, іпіегтедіа(е іп їе ргерагайоп ої (Ше НІМ ргоїеазе іппірйог Іпаїпамі. Тейапедгоп іЇен., 1995, 36, 6419-6422. (а) У/апад, і)
Т.; 2папо, 27.; Меапучеїї, М. А. ВепгоуїЇайоп ої Оіапіопв: Ргерагайоп ої топо-ВепгоуЇїаїейа Зуттейіс Зесопдагу
Оіатіпез. 9. Огуд. Спет., 1999, 64, 7661-7662. 28. М, Н.; Лапа, Х.; Уе, У.-Н.; Еап, С; Котої, Т.; Сбосатап, М. о зо З-(Оіештохурпозрпогуоху)-1,2,3-репгоігіагіп-4(3Н)опе (ОЕРВТУ А опем/ соиріїйпо огеадепі м/йй о гетагкаріе гевівіапсе Ю гасетігайоп. Огдапіс І ей., 1999, 2, 91-93. - 29. Нагада, М.; Камжадисні, Т.; Іпоце, І; Оавпі, М. Ода, К.; Назпіуата, Т.; Т8ціага, К. Зупіпевів апа «г апійштог асіїміу ої доа(егпагу заї(5 ої 2-(2'-охоаікоху)-9-пуагохуеїЇІїріїсіпев. Спет. РНпагт. Виї!, 1997, 45, 134-137. 30. ЗсппейМПег, 5. МУ.» Їцо, 9У.-К. Бупіпевіз ої 4-атіпо-1Н-ругтоіо|2,3-ВІругідіпе (1,7-Оідеагаадепіпе) апа ме) 1Н-ругтоіо(2,3-8Іругідіп-4-ої (1,7-Оідеаганурохапійіпе). У.Огд. Спет., 1980, 45, 4045-4048 ї- 31. ЗПіоїапі, 5. Тапідоспі, К. Ригоругіділев. ХХІ (Щ. ЄЕІабогайоп ої (Ше С-зуирзійшепів арпа юю (Пе
Нейегопігодеп аот ої Тиго|2,3-Б81-, -І3.2-51-, -(2.3-с|- апа -І(З3,2-с|ругіаіпе. 9. Неї. Спет., 1997, 34, 901-907. 32. МіпаКайа, 5. Котаїви, М. Ойе8йіго, МУ. Кедіозеіесіїме ипсііопаїійгайоп ої 1Н-ругго9|2,3-вІругіадаіпе міа її М-охіде. Зупіпезів, 1992, 661-663. « 33. Кіетт, М. Н.; Нагіпо, К. СПетівігу ої (Піепоругідіплез. ХХІМ. Тмо ігапзіоптайопе ої пт») с ІШіепо|2,3-вІругідіпе 7-охіде (1). У. Неї. Спет., 1976, 13, 1197-1200. . 34. Апіопіпі, ї(; Сіацаї, ; Стіва, б. Егапспейці, Р. Стітапійпі, М., Магіеїїї, 5. Зупіпевів ої и?» 4-атіпо-1-8-Ю-гіроїигапову!І-1Н-ругтоіо(2,3-вІругіділе (1-ОеагайШрегсідіпл) аз а роїепіаї апійштог адепі. ..
Мед. Спет., 1982, 25, 1258-1261. 35. (а) Кедпоцї ЮОе Маїпв, 9.В.; Рареї, А.Ї.; Маггига, А. Мем зуттеїйгіс апа опзуттеїйгіс роїутипсііопаїігей -І 2,2-Біругідіпев. У. Неї. Спет., 1994, 31, 1069-1077. (Б) Міга, М.; Мовзпіда, М.; Натапа, М. Зупіпевів ої 2,3--ивей диїпоїпев їйтот З-вирвійшей дціпоїпе 1-охідев5. Рай Н, Негйегосусіез, 1993, 36, 1005-1016. (с) ік Регоїїї, М.Е.; КоїПе, МУ. Орег 4-птегкаріомегріпдипдепадез 2-теїйПуїругідіпв. У. Ргакї. Спет., 1960, 283(11), 22-34. їх Зб. Меві, К.; Сіоті, О.; Тигспі, 5.; Тедезспі, Р., РопіїсейЇ, Б. А пемжм опе віер зупіпейс арргоасп Ю бор пе івохагоі9|4,5-6|ругідіпе зузіет. Зупій. Сотт., 1992, 22, 2349-2355. - 37. (а) ММаївег, А. лепспой, (0. Егуег, К.І. Оціпагоїпез апа 1,4-репгодіагеріпев. 75. о 7-Нудгохуатіпорепгодіалеріпез апа аегімаймев5. 9). Мей. Спет., 1976, 19, 1378-1381. (р) ВагКег, 0.; ЕїЇів,
О.Р. Вепгоругопе. Рагі І 6-Атіпо- апа б6-пудгоху-2-зирзійшей спготопез. у). Спет. бос, 1970, 2230-2233. 38. Аууапдаг, М.К.; Іапоїї, К 3. ЮОапівї, Т. Ап айМегпафїе зупіпевзів ої 3,4-діатіпорепгорпепопе апа тебрепадагоїе. Ого. Ргер. Ргосеа. Іпі., 1991, 23, 627-631. 39. Мападемап, !; Казтивзеп, М. Атрідепі Пеїегосусіїс геасіїмйу: Те аїКкуїайоп ої ругпоіоругідіпев (Ф) (агаіпдо|ез, діагаіпдепев). Теггапеадгоп, 1993, 49, 7337-7352. ка 40. Спеп, В.К.; ЗаКвеїа, К.; Апаїпо, К.; Вайітоге, Ю. Оівіпсі тодевз ої питап іттиподеїйсіепсу іуре 1 ргомігаї Іаїепсу гемеаїй Бу зирегіпіесйоп ої попргодисіїмеу іпіесіей сей Іпез ом/йп о гесотрбіпапі во Інсітегазе-епсодіпод мігизев. У. Мігої, 1994, 68, 654-660. 41. ВодапзаКку, М.; Водапз2Ку, А. "Те Ргасіїсе ої Реріїде Бупійевзів" 279 Ей. Зргіпдег-Мепад: Вегіп
Неїдеірего, Сегтапу, 1994. 42. АІрегісіо, Р. еї аі. У. Огд. Спет. 1998, 63, 9678. 43. Кпо!т, К. еї а). Теїігапедгоп І ек. 1989, 30,1927. 65 44. (а) дазлау 7. М. еї а). бБупій. Соттип., 1998, 28,2761 апа геїегепсез сійей (Пегеїп; (р) Вегпавзсопі, з. еїг аіІ. Зупіпевзів, 1980, 385.
45. (а) давзлгау 7. М. еї аЇ. бупіпезі5, 1989, 745 апа гегегепсез сіей (пегеїп; (Б) Місоїаои, К. С. Еї а).
Апдем. Спет. Іпі. Ед. 1999, 38, 1669. 46. Оо)/, Т. еї аІ. Зупіей. 1999,729. 47. Рога, К. Е. єї а)ї. У). Мед. Спет. 1986, 29, 538. 48. (а) Мецпо, К.-5. еї аї. ВгізісІ-Муеге Зацірв Оприбіїзпей Кезиїйв5, (Б) УУапод, МУ. еї аїЇ. Теїгапедгоп
Ї ей. 1999, 40, 2501. 49. Вгоок, М. А. еї а. З5упіпевів, 1983,201. 50. Хата?акі, М. еї аІ. Техігапедгоп І ей. 1972, 5047. 70 51. Вагту А. Випіп "Те Сотріпайюгіа| Іпдех" 1998 Асадетіс Ргезв, Зап Оіедо / | опдоп радез 78-82. 52. Кіснага С І агоск Сотргепепзіме Огдапіс Тгтапзогтаїйопз 2па Еа. 1999, допп УМІеу апа опе Мем Могк. 53. М.О. Миїїсап еї аї. У Мед. Спет. 1991, 34, 2186-2194. 54. Ргоїесіїме дгоцре іп огдапіс зупіпевзів Зга ей. / Тпеодога МУ. Сгеепе апіа Реїфег С.М. МУшів. Мем Могк:
УУйеу, 1999. 55. Каїпй»Ку, АІап К. І адомузКі, Уеаппе М. Тпе ргіпсіріев ої Нейегосусіс СПетівігу. Мем/ МогК. Асадетіс
Ргезз, 1968 56. Радцецне, І єо А. Ргіпсіріеєв ої тодет Пейегосусіїс спетівігу. Мем Хогк: Вепіатіп. 57. Каїгй2Ку, АІап К. Кеез, СПагпез МУ; Сотргепепзіме Пеїйегосусіїс спетівігу: (Ше вігисіцге, геасіопв, зупіпевзів, апа изез ої Пебегосусіїс сотроцпавз 18 еа. Охіога (Охіогазпіге); Мем МогкК: Регдатоп Ргезвз, 1984. ву. 58. Каїгії2Ку, АІап К. Напарсок ої Нейегосусіїс 15 ей. Ожхога (Охіогазпіге); Мем Хогк: Регдатоп Ргезз, 1985. 59. Юамієв, Юаміа І Аготаїййс Негйегосусіїс Охога ; Мем ЖМогк : Охіога Опімегайу Ргезвз, 1991. бО. ЕБїйїв, сб. Р. Бупійевзіз ої їТизей СПіспевіеєг ІЗивзвзех)|; Мем Могк: УМПеу, с1987-с1992. Спетівігу ої
Нейегосусіїс сотроцпазз ; м.47. 61. удошіе, у. А Міїїв, К., т, 0. РЕ. Нейегосусіїс Спетівігу, Зга ей І опдоп; Мем ХогкК Спартап 8: Наїї, 1995. сч 62. КаїпеКу, АІап К., Кеез, СПпагпевз МУ. Зосгімеп, Егіс Б. М. Сотргепепвіме Пеїйегосусіїс спетівігу П: а геміему ої (Пе ІШегайшге 1982-1995. о 63. Тпе звігисіцге, геасіп5, зупіпйевзії, апа цивез ої Пефегосусіс сотроцпаз 185ї ей. Охога; Мем Могк:
Регдатоп, 1996.11у. іп 12: іШ.; 28ст. б4. Бїспег, Тнеорпїї, Найрітапп, Зіедіеда. Те сПпетівігу ої Пе(егосусіев: вігисійге, геасііопв, о зо зупіпезез, апа арріїсайопз Зішйдагі; Мем/ Уогк: б. Тпіете, 1995. 65. Огіттей, М. К. Ітідагоїіе апа репгітідагоЇе Зупіпевзів І опдоп; Зап Оіедо: Асадетіс Ргезв, 1997. - 66. Адуапсез іп Нейегосусіїс спетівігу. Риріїзпейд іп Мем/ Хогк Бу Асадетіс Ргезз, віагііпд іп 1963-ргезепі. «г 67. ОіЇспгівб, Т. 0 (Тротавз Іопзаа|є) Негегосусіїс спетівігу Зга ей. Нагіому, Евзех: І опдтап, 1997.414р.:
Й.; 24ст. Ме 68. Рагіпа, Міногіо; Коїй, Сгедогу Р. Кесепі адмапсез іп (пе ЗіШе геасіоп; Аду. Меї.-Огд. Спап. 1996, 5, 1-53. ї- 69. Рагіпа, Міногіо; Кгізпипатиппу, Мепкаєб Зсой, УМШат 9. Тпе (Ше геасіоп; Огоу. Кеасі. (М. М.) (1997), 50,1-652. 70. ЗІШе, 9. К. Апдем. Спет. Іпі. Ед. Епаії. 1986, 25, 508-524. 71. Могіо Міуацга апа АкКіго Зиг2гиКкі Спет Кему. 1995, 95, 2457. 72. Ноте, О.А. Нейегосусіез 1994, 39, 139. « 73. Капікної, У. еї. аі. Не(егосусіеєз 1994, 37(1), 153. з с 74. Зпамаїї, У. Нефегосусіїс Спет. 1976, 13,989. . 75. а) Кепає, А.5.е( а. Огд. Рпоїоспет. Зупій. 1972, 1, 92. В) НапКев, І. М.; Віоспет. Ргер. 1966,11, а 63. с) Зупіп. Меїйй. 22, 837. 76. Нишгп еї. аі. Зупій. Сотт. 1979, 9, 789. 77. Рацапауак, В.К. ей.а). Іпаїап ) Спет. 1978, 16, 1030. -І 78. Спетізспе Вегісніе 1902, 35, 1545, 79. Спетівзсне Вегісніе Іріа 1911, 44, 493. се) 80. Мошвагак, І, Меззієеге, К. Зупіпевіз 1980, Мої.1, 52-53. ї5» 81. Іпа у. Спет. 1973, 11, 1260. 82. Кооті еї аї. Сап 5. Спет. 1970, 48, 1689. - 83. Боїтеї, Т.М. 9. Огд. Спет. 1994, 59, 1589. о 84. Міг, Т.). еї а. 9. Огу. Спет. 1994, 59, 5828-5832. 85. Вом/деп, К. еї а. У. Спет. бос. 1946, 953. 86. Міг, Т.у. еї а. У. Огу. Спет. 1994, 59, 5828-5832. 87. ЗсПпоїКорі еї а. Апдему. Іпі. Ед. Епаї. 1971, 10(5), 333. 88. (а) Вепип, 9. О.; І еміпе, К. У. Огд. Спет. 1961, 26, 3379. (Б) Козвзеп, К.; МУеізвзтап, 5.А.; Бадег, ..; (Ф) Кеатег, К.А.; АвкКіп, О.; Моіапівєе, К.Р.; Кеїдег, Ру. Авуттеїйгіс Нуайгодепайоп ої (егапуагоругагіпев: ка Зупіпевзів ої (5)-рірегагіпе 2-еп-ршуісагрохатіде, ап іпіегптедіаФєє іп їйе ргерагайоп ої (Ше НІМ ргоїеазе іппіріог Іпаїпаміг Тейапедгоп Гек 1995, 36, 6419-6422. (с) деппезКепв, Ї. МУ; Ману, 9.; деп Вего, Е. М. во М. де В.-м.; Мап дег Ноеї, І; І одіеприго, 9. Кееі. Тгау. Спіт. Рауз-Ваз 1995, 114, 97. 89. МУапд, Т.; 2папд, 727. Меапуеїї, М.А. ВеплгоуЇайоп ої Оіапіопе: Ргерагайоп ої топо-ВепгоуїЇаїей
Зуттеїйіс Зесопаагу ОСіатіпев, 9. Ого. СІет., 1999, 64, 7661-7662. 90. (а) Адатсгук, М.; Ріпо, 9У.К. Зупіпевзів ої ргосаіпатіде те(ароїйев. М-асефу! аезеїПпуІргосаіпатіде апа дезеїпуІргосаіпатіде. Огод. Ргер. Ргосей. Іпїі 1996, 28, 470-474. (Б) МУапод, Т.; 2папд, 7.; Меапмжеї|Ї, М.А. 65 Кедіозеіесіїме топо-ВепгоуїЇайоп ої Опзуттегіса! Рірегагіпев. У). Огуд. Спет., іп ргезв. 91. Мазигама, К.; Кіадамжа, М.; Оспіда, Н. Ви Спет. ос. Урп. 1967, 40, 244-245.
92. Еигрег, М.; Соорег, М. Е.; Оопаїса, 0. К. Теггапеадгоп І! ейї. 1993, 34, 1351-1354. 93. Віаї;, МУаде 5.; ЮОезпрапае, Мійпа; Рапо, Наїдцап; іп, Ріп--апд; Зрісег, Тітоїйу Р. УМаіМйасе, Ожеп
В.; МУапо, Ниї; МуУапуд, Тао; 2папод, 2попохіпо; Меицйпо, Кар-зип. Ргерагайоп ої АпіїмігаІ! іпдоІеохоасецу)Її рірегагіпе дегімаймез 05 раїепі 6,469,006. Ргерагайоп ої АпіїмігаЇ іпдоіеохоасейїу! рірегагіпе дегімаймев.
РСТ пі. Аррі. (РСТ/ОЗО0/14359), УМО 0076521 А1, Яйей Мау 24,2000, рибіїзнейа Оесетрбег 21,2000. 94. Муапод, Тао; Уу/айасе, Омжеп В. 2папд, 2попдхіпу; МеапмеїЇ, Міспоїаз А.; Вепаег, дойпп А. Апіїміга! агаіпдоІе дегімаймев5. 0.5. раїепі 6476034 апа УУапо, Тао; УУаМйасе, Омжеп В.; 2папд, 2поподохіпуд; Меапумеї,
Міспоїаз А.; Вепадег, Удойп А. Ргерагайоп ої Апіїмігаї агаіпдоіе дегімаймезв. РСТ пі. Аррі. (РСТ/О501/02009), 70 МО 0162255 АЇ, їеа дапиагу 19, 2001, рибіїзней Айцдивзі 30, 2001. 95. М/айасе, Ожеп В. МУапо, Тао; Мешпод, Кар-5!ип; Реагсе, Вгадіеу С; Моапуої!Ї, Міспоїаз А., ОМ, 2Піїсі,
Еапа, Наіїдчап, Хис, ОІшШеп Мау, Уіп, 2пімеї. 9 Сотрозіоп апа апіїміга! асіїміу ої зибзійшеа іпдоіеохоасейіс рірегагіпе дегімаймев. 5.
Раїепі Арріїсайоп Зегіаї Митбрег 10/027,612 їйей ЮОесетрег 19, 2001, м/пісп ів а сопііпоайоп-іп-рагі /5 арріїсайоп ої 00.5. Зепа! Митрег 09/888,686 Пей пе 25,2001 (согевропаіпд о РСТ по Аррі. (РСТ/О501/20300), УМО 0204440 АЇ, йеа дипе 26,2001, риріїзпед дапиагу 17,2002. 96. 3. | Магсо, 5. Т. Іпдай(е, апа Р. М. Спіпснпоп Те(гапеадгоп 1999, 55, 7625-7644. 97. С Тпотазг, Р. Огеспег, апа Р.Отеїпег Зупіпевіз 1998, 1491. 98. М. Р. Раміа, 5. .). І орбезіає!і, С Р. Тауог, ЕР. М. Негепепвоп, апа 0. МУ. Мізкеї! 99. ВисКПеїї, Кобегі МУ., дг. Ехрегі Оріпіоп оп Іпмевіїдайопа! ЮОгидве 2001, 19(8), 1423-1442. 100. Ваїгагіпі, У.; Ое Сіегсд, Е. Апіігеггоміга! Тпегару 2001, 31-62. 101. Е. Ое сіегсд доишгпаї ої Сіїіпіса! Мігоіоду, 2001, 22, 73-89. 102. Мегоишг, дУеап-Умев; дозері, Вепоїї. Си. Огу. Спет. (2001), 5(5), 471-506. 103. Т. МУ. моп Сеїдет еї аї. У. Мед. Спет 1996, 39, 968. сч 104. М. Арааоиі еї аїЇ. Теігапедгоп 2000, 56, 2427. 105. МУ. У. ЗріПапе еї а. 9). Спет. ос, Регкіп Тгапв. 1, 1982, З, 677 (8) 106. МУапо, Тао; У/айасе, Омжеп В. 7папо, 2попдхіпу; МеапмеїІЇ, Міспоїаз А. Кадом, Удойп Р. Міп, 2пімеї.
Сотровзйіоп апа Апіїмігаї Асіїмйу ої БЗибрвійшей Агаіпдоіохоасейс Рірегагліпе Оегімаймев5. И.5. Раїйепі
Арріїсайоп Зепа! Митрег 10/214,982 Пей Айдиві 7, 2002, м/пісп ів а сопіїпцайоп-іп-раг арріїсайоп ої (3 зо МУЗ. Зепа! Митрег 10/038,306 йей Одапчагу 2,2002 (согезропайпо ю РСТ Іпї Аррі. (РСТ/ОЗО2/00455), УУО 02/062423 АЇ, Пеа дапиагу 2,2002, риріїзней А!йцдиві 15, 2002. -
Даний винахід включає сполуки Формули І, фармацевтичні композиції і їх застосування щодо пацієнтів, які «г страждають або сприйнятливі до вірусу, такого як ВІЛ. Сполуки Формули І, що включають нетоксичні фармацевтично прийнятні солі і/або їх гідрати, мають формулу і значення, як описано нижче. Кожне втілення ме) з5 Конкретного аспекту винаходу залежить від попереднього втілення, якщо не заявлено щось інше. ча
Даний винахід включає сполуки Формули І або їх фармацевтично прийнятні солі, що є ефективними противірусними агентами, зокрема, як ВІЛ інгібітори.
Першим втіленням винаходу є сполуки Формули І, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, « г 09 о с М ;»
С)
Ш- . де: (се) 7 являє собою о ; - 50 оз О обрано з групи, що складається з т, в ве ді ВЕ -у ' а / 4 25 вод; вра, я є ' поу вва : (Ф) т ! я? н н "к бод тю " ю во, в. ик о, де Я -М/- являє собою 60 в? Ав яв 6
В ТА
Кора
Ви 65 Яю Я»
В", 2, 83, В, і ВЕУ, незалежно обрані з групи, що складається з водню, галогену, ціано, нітро, соок, ХеЗ, і В; т має значення 1 або 2;
ВЕ? являє собою О або відсутній;
В" являє собою (СНО) 9; п має значення 0-6;
В "9 обрано з групи, що складається з Н, (С. в)алкілу, -С(0)-С. валкілу, С(О)-фенілу і СОМ" В;
В" їв": кожен незалежно являє собою Н, (С. в)алкіл або феніл; то - - являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок або відсутній;
О обраний з групи, що складається з водню, (С 4.валкілу, (С..в)алкінілу, (Сз.в)циклоалкілу, галогену, ціано, -сом2в33, -505 З, СО, СО, тетрагідрофурилу, піролідинілу, фенілу і гетероарилу; де вказаний (С. в)алкіл, (Су.в)алкініл, феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщений від одного до трьох /5 однаковими або різними членами, обраними з групи С; гетероарил обраний з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу;
А обраний з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл і гетеро арил кожен незалежно є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, обраними з групи К; 2о Гетероарил обраний з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тієнілу, бензотієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, бензооксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, бензоімідазолілу, 1Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-їлу, 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-їлу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тетразинілу, тріазинілу і тріазолілу; за умови, що коли т має значення 1 ГА являє собою бензоімідазоліл, 1Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-їл або 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-їл, О не є -Н; сч
В, б в ВВ, ВЗ, 29, В, 2 кожен незалежно обрано з групи, що складається з Н і (С. в)алкілу; де о (С.і.в)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами, аміно, ОН, СМ або МО»;
В обрано з групи, що складається з (С. в6)алкілу, (Сз.6)циклоалкілу, С(О)МК?ЗВ?Я, фенілу і гетероарилу; де зазначений (Сі в)алкіл, феніл і гетероарил є необов'язково заміщені від одного до трьох однаковими або (ав) різними галогенами або від одного до трьох однаковими або різними замісниками, обраними з Е; гетероарил обрано з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тієнілу, - бензотієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, бензооксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, «І бензоімідазолілу, 1Н-імідазо|4,5-В|піридин-2-ілу, 1Н-амідазо|4,5-с|Іпіридин-2-їлу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тетразинілу, тріазинілу і тріазолілу; Ф
Е обрано з групи, що складається з (С 4.6)алкілу, (Сзв)циклоалкілу, ціано, фенілу, гетероарилу, їЇчхж гетероаліциклілу, гідрокси, (С..6)алкокси, галогену, бензилу, -МЕ 25С(0)-(С 1. в)алкілу, -«МЕ29827, морфоліно, нітро, -5(С. в)алкілу, -ЗРИ, МА?98(0)»- 25, піперазинілу, М-Ме піперазинілу, С(О)Н, (СНо)ДСООВ В ї «СОМ; де вказаний (С. в)алкіл, гетероарил /«ф або феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами, або від одного до трьох метильними групами; гетероарил обрано з групи, що складається із фуранілу, тієнілу, тіазолілу, З с ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, "» тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; гетероаліцикліл обрано з групи, що " складається з азиридину, азетидину, піролідину, піперазину, М-метилпіперазину, піперидину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, азепіну і морфоліну;
Сб обрано з групи, що складається з (С 4 в)алкілу, (Сз 6)циклоалкілу, ціано, триметилсилілу, фенілу, і гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, (Сі. в)алкокси, галогену, бензилу, -МА?9С(0)-(С4 в)алкілу, -МА29827, (Се) -С(О)Ме 6827, морфоліно, нітро, їз -В(Сі в)алкілу, -ЗРИ, МА225(0)»5-825, піперазинілу, М-Ме піперазинілу, (СНозЯСООВ 2 і -соОМе9ре30: де вказаний (С. в)алкіл, гетероарил або феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох ш- однаковими або різними галогенами або від однієї до трьох метальними групами; гетероарил обрано з групи, що о складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу, і піримідинілу; гетероаліцикліл обрано з групи, що складається із азиридину, азетидину, піролідину, піперазину, дв М-метилпіперазину, піперидину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, азепіну і морфоліну;
К обрано з групи, що складається з (С 4 .з)алкілу, гідрокси, (С. з)алкокси, галогену і -МК?9 К?"; де вказаний о (С..в)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами; іме) 28, в? ї В28 обрано з групи, що складається з водню і (Сі в)алкілу;
Х обрано з групи, що складається з МЕ", О і 5; 60 ВЗ, Ко, б во, З ЗО, ВЗ! незалежно обрано з групи, що складається з водню, (С 4. в)алкілу, (С. д)алкокси, фенілу і гетероарилу; де вказаний (С. в)алкіл, феніл і гетероарил є необов'язково заміщені від одного до трьох однаковими або різними групами у); гетероарил обрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу, і піримідинілу; бо У обрано з групи, що складається з (С. в)алкілу, фенілу, гетероарилу, гідрокси,
(С. в)алкокси, галогену, бензилу, -МЕ2С(0)-(С 1 в)алкілу, -МВ 2233, морфоліно, нітро, -В(С. в)алкілу, -ЗРИ, МА З25(0)»- ВЗ, піперазинілу, М-Ме піперазинілу, (СНозСООВ 28 і -соМе ре; де вказаний (Сі в)алкіл, гетероарил або феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами, аміно або метильньми групами; гетероарил обрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; і
ВЗ? ї КЗЗ незалежно обрано із групи, що складається з водню і (С 4 в)алкілу; де вказаний (С. в)алкіл. є 70 необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами, метильними або СЕз групами.
Прийнятним втіленням винаходу є сполуки Формули І, де: 7 являє собою о ;
В" являє собою водень; - - являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок; і
В? відсутній.
Більш прийнятним втіленням винаходу є сполуки Формули І, де:
ВЕ" являє собою водень; і
В", Вб в вв во, в, в? кожен незалежно являє собою Н або метил за умови, що максимально один В"? -Б22 є метилом.
Більш прийнятним втіленням є сполуки Формули | де: ОО являє собою член, обраний з груп (А) і (В), що с об складаються з: (А) | (8) в я ве , де / у І У-В - Н І 3-;, т й дея і, вд. же: ре 7й ; (ав) , є В, В в я їм- за умови, що КЕ? і ВЗ кожен незалежно являє собою водень, метокси або галоген; і « (в) (о) ши зв ие Я. -
У-; 7 пі А за умови, що К? являє собою водень, метокси або галоген. 40 Іншим прийнятним втіленням є сполуки Формули І, де: О являє собою член, обраний з груп (А), (В) і (С), що З с складається із: у (А) з в, їй я А ра я. о х 1 І; М й» й 2-в | - -І во д «ВЗ ж М 4 В р 4 В се) 2 за умови, що К- являє собою водень, метокси або галоген; о ВЗ являє собою водень; - 50 (В) є о Кох в М. Лі і ча че в! , и .
ВЗ і,
Ге! за умови, що 2 і З являють собою водень; і (С) іме) ве . / вп
З З» яз ря бо іо 1 5 в -п | З "
М , е : . в. дб, са їх ці за умови, що К? являє собою водень, метокси або галоген; і 65 ВЗ ї В" являють собою водень.
Іншим кращим втіленням даного винаходу є сполуки формули І де:
О обрано з групи, що складається з водню, (С .4.в)алкілу, (С..в)алкінілу, (Сз.в)циклоалкілу, галогену, ціано, -соме2в33, -505 2, Сов, СО, тетрагідрофурилу, піролідинілу, фенілу і гетероарилу; де зазначений (С..в)алкіл, (Сі. в)алкініл, феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщеним від одного до трьох однаковими або різними членами, обраними з групи С; гетероарил являє собою (1) п'ятичленне кільце, обране з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу і тріазолілу або (2) шестичленне кільце, обране з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; і
А обраний із групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де зазначений феніл і гетероарил кожен є 70 незалежно необов'язково заміщеним одним атомом фтору, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил обраний із групи, що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу.
Іншим втіленням даного винаходу є спосіб лікування ссавців, інфікованих вірусом, головним чином таких, у яких зазначений вірус являє собою ВІЛ, що включає введення зазначеним ссавцям ефективної противірусної кількості сполуки Формули І, та одного або більшої кількості фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів 75 або розріджувачів, необов'язково сполука Формули | може бути введена в комбінації з противірусною ефективною кількістю агента для лікування СНІДу, обраного із групи, що складається з: (а) СНІД противірусного агента; (Б) протиінфекційного агента; (с) імуномодулятора; і (а) ВІЛ-вхідних інгібіторів.
Оскільки сполуки даного винаходу можуть мати центри асиметрії, даний винахід включає індивідуальні діастереомерні і енантіомерні форми сполук Формули І на додаток до їх сумішей.
Термін "С. валкіл", як його використовують у даному описі й у формулі винаходу (якщо контекст не вказує на інше), означає лінійний або розгалужений ланцюг алкільних груп, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, аміл, гексил та їм подібні.
Термін "галоген" стосується хлору, брому, йоду або фтору.
Група "арил" стосується всіх вуглецьвмісних моноциклічних або конденсованих кільцевих поліциклічних Га (тобто, до кілець, що спільно використовують суміжні пари атомів вуглецю) груп, що мають цілковито спряжену л-електронну систему. Приклади, без обмеження, арильних груп являють собою феніл, нафталеніл і о антраценіл. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщують одну або більше замінних груп, переважно, вибирають з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, «2 тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, С-амідо, М-амідо, м
С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметилу, уреїдо, аміно і -МАХКУ, де КХ і БУ незалежно обрані з групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, карбонілу, С-карбокси, - сульфонілу, тригалогенметилу, і об'єднані в п'яти-або шестичленне гетероаліциклічне кільце. б
Термін "гетероарильна" група, як його використовують у даному описі, стосується моноциклічних або 32 конденсованих кільцевих (тобто, кільця, які спільно використовують суміжну пару атомів) груп, що мають у - кільці(ях) один або більш атомів, обраних із групи, що складається з азоту, кисню і сірки і, крім того, ці групи мають цілковито спряжену л-електронну систему. Якщо інше не вказано, то гетероарильна група може бути приєднана або до атома вуглецю, або до атома азоту всередині гетероарильної групи. Слід зазначити, що «ф термін "гетероарил" призначений, щоб охопити М-оксид вихідного гетероарилу, якщо такий М-оксид може бути З хімічно отриманий, як відомо пересічному фахівцю в даній галузі. Прикладами без обмеження гетероарильних с груп є фурил, тієніл, бензотієніл, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл,
Із» тріазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, опіроліл, ппіраніл, тетрагідропіраніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, карбазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, індоліл, ізоїндоліл, піразиніл, діазиніл, піразин, триазинілтриазин, тетразиніл і тетразоліл. При заміщенні одну або більше замінних групу(груп) переважно обирають з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, 7 гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіоалкокси, тіогідрокси, тіоарилокси, (се) тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу,
С-амідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметилу, уреїдо, т аміно, і -МЕХРУ, де КХ і КУ мають значення, як визначено вище. - І 50 Термін "гетероаліциклічна" група, як його використовують у даному описі, стосується моноциклічної або о конденсованої кільцевої групи, що має в кільці(ях) один або більше атомів, обраних із групи, що складається з азоту, кисню і сірки. Кільця обрані з тих, що забезпечують стабільне розташування зв'язків і не призначені, щоб охоплювати системи, які не можуть існувати. Кільця можуть також мати один або більше подвійних зв'язків.
Проте, кільця не мають повністю спряжену П-електронну систему. Прикладами без обмеження 99 гетероаліциклічних груп є азетидиніл, піперидил, піперазиніл, імідазолініл, тіазолідиніл, З-піролідин-1-їл,
ГФ) морфолініл, тіоморфолініл і тетрагідропіраніл. Коли заміщають одну або більше замінних груп(групу), переважно т вибирають з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, во тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу,
О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, С-тіоамідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, тригалогенметансульфонілу, силілу, гуанілу, гуанідино, уреїдо, фосфонілу, аміно і -МАХКУ, де ЕХ і КУ мають значення, як визначено вище.
Група "алкілу" стосується насичених аліфатичних вуглеводнів, включаючи групи з лінійними і розгалуженими ве ланцюгами. Переважно, алкільна група має від 1 до 20 атомів вуглецю (кожного разу, коли числовий ряд; наприклад, "1-20", наводиться у даному описі, це означає, що група, у даному випадку - алкільна група, може містити 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю, і так далі, включаючи 20 атомів вуглецю). Краще мати середній алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Найкраще мати нижчий алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні одну або більше замінну групу(групи) переважно індивідуально вибирають із тригалогеналкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу,
О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, С-тіоамідо, М-амідо, С-карбокси,
О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, тригалогенметансульфонілу, тю! об'єднані в п'яти- або шестичленне гетероаліциклічне кільце. "Циклоалкільна" група стосується всіх вуглеців моноциклічних або до конденсованих кільцевих (тобто, кільця, що спільно використовують суміжні атоми вуглецю) груп, де одне або більше кілець не мають цілком спряженої хі-електронної системи. Прикладами без обмеження циклоалкільньїх груп є циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадієн, циклогептан, циклогептатрієн і адамантан. 7/5 Циклоалкільна група може бути заміщена або незаміщена. Коли заміщують одну або більше замінних груп (у), переважно індивідуально вибирають з алкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу, О-карбамілу, /М-карбамілу,
О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, С-тіоамідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, тригалогенметансульфонілу, силілу, гуанілу, гуанідино, уреїдо, фосфонілу, аміно і -МЕХВУ з ЕХ і БУ як визначено вище. "Алкенільна" група стосується всіх алкільних груп, як визначено в даному описі, що складається з, щонайменше, двох атомів вуглецю і, принаймні, одного вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку. "Алкінільна" група стосується алкільної групи, як визначено в даному описі, що складається з, принаймні, Ге двох атомів вуглецю і, принаймні, одного потрійного вуглець-вуглецевого зв'язку. о "Гідрокси" група стосується -ОН групи. "Алкокси" група стосується як -О-алкільної, так і -О-циклоалкільної груп, як визначено в даному описі. "Арилокси" група стосується як -О-арильної, так і -О-гетероарильної груп, як визначено в даному описі. "Гетероарилокси" група стосується гетероарил-О- групи з гетероарилом, як визначено в даному описі. ав) "Гетероаліциклокси" група стосується гетероаліциклічної-О- групи з гетероаліциклілом, як визначено в даному описі. т "Тіогідрокси" група стосується -ЗН групи. ч;Е "Тіоалкокси" група стосується як 5-алкільної, так і -5-циклоалкільної груп, як визначено в даному описі. "Тіоарилокси" група стосується як -5-арильної, так і -5-гетероарильної груп, як визначено в даному описі. Ф "Тіогетероарилокси" група стосується гетероарильної -5- групи з гетероарилом, як визначено в даному описі. їч- "Тіогетероаліциклокси" група стосується гетероаліциклічної -5- групи з гетероаліциклілом, як визначено в даному описі. "Карбонільна" група стосується -С(-0)-К" групи, де К" обраний із групи, що складається з водню, алкілу, « алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через вуглецеве кільце) і гетероаліциклілу (зв'язаного через вуглецеве кільце), як кожний визначений у даному описі. - с "Альдегідна" група стосується карбонільної групи, де К" являє собою водень. ц "Тіокарбонільна" група стосується -С(-5)-К" групи, з К", як визначено в даному описі. ,» "Кето" група стосується -СС(-0О)С- групи, де вуглець в одній з двох або в обох позиціях С-О може бути алкілом, циклоалкілом, арилом або вуглецем з гетероарильною або гетероаліациклічною групою. "Тригалогенметанкарбонільна" група стосується 75СС(-0)- групи із зазначеним 7, що є галогеном. - І "С-карбокси" група стосується -С(-0)0О-К" групи, з К", як визначено в даному описі. с "О-карбокси" група стосується К"С(-0)О-групи, з К", як визначено в даному описі.
Група "карбонової кислоти" стосується С-карбоксильної групи, у якій К" являє собою водень. г» "Тригалогенметильна" група стосується -С7 3 групи, де 7 являє собою галогенову групу, як визначено в даному описі. ї "Тригалогенметансульфонільна" група стосується 7305 («ПРО)»- групи з 7, як визначено вище. с2 "Тригалогенметансульфонамідо" група стосується 75С5(50)2МЕ- групи з 7 і ЕХ, як визначено в даному описі. "Сульфінільна" група стосується -5(-0)-К" групи, з К", як визначено в даному описі і, крім того, може стосуватись тільки зв'язку; тобто, -5(0)-. "Сульфонільна" група стосується -5(-0) 2" групи, з К", як визначено в даному описі і, крім того, може о стосуватись тільки зв'язку; тобто, -5(0) 2-. "В-сульфонамідна" група стосується -5(50)2МЕХВУ, з ЕХ і ВУ, як визначено в даному описі. о "М-сульфонамідна" група стосується К"З(-О0)2МКу:- групи, з Ку, як визначено в даному описі.
О-карбамільна" група стосується -ОС(-О)МАХНУ, як визначено в даному описі. 60 "М-карбамільна" група стосується КОС(:О)МКУ групи, з КХ і КУ, як визначено в даному описі. "О-тіокарбамільна" група стосується -ОС(-5)МАХЕУ групи, з ЕХ і КУ, як визначено в даному описі. "М-тіокарбамільна" група стосується ВХОС(-5)МЕ У- групи, з КХ і БУ, як визначено в даному описі. "Аміно" група стосується -МН» групи. 65 "С-амідна" група стосується -С(5О)МЕУЕУ групи, з КХ і КУ, як визначено в даному описі. "С-тіоамідна" група стосується -С(-5)МЕХЕУ групи, з КУ і КУ, як визначено в даному описі.
"М-амідна" група стосується КХС(-О)МКУ- групи, з ЕХ і КУ, як визначено в даному описі. "Уреїдна" група стосується -МЕХ(-:О)МА УРУг групи, з ВХ | ВУ, як визначено в даному описі і БУ? визначений також, як ЕХ і ВУ. "Гуанідино" група стосується -АХМС(-М)МЕ УВУ? групи, з ЕХ, ВУ і БУ2, як визначено в даному описі. "Гуанільна" група стосується ЕХВУМС(-М)- групи, з ВХ | 2", як визначено в даному описі "Ціано" група стосується -СМ групи. "Силільна" група стосується -ЗІ(К")з, з К", як визначено в даному описі. "Фосфонільна" група стосується Р(ІХОХОКУ» з ЕХ, як визначено в даному описі. то "Гідразино" група стосується -МЕХМВУВУ? групи, з ЕХ, ВУ і ВУ2, як визначено в даному описі.
Будь-які дві суміжні К групи можуть поєднуватися, щоб утворити додаткове арильне, циклоалкільне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, сконденсоване з кільцем, що спочатку несе ці зазначені К групи.
Пересічному фахівцю в даній галузі відомо, що атоми азоту в гетероарильній системі можуть "брати участь у /5 Гетероарильному кільцевому подвійному зв'язку", і це має відношення до форми подвійних зв'язків у двох таутомерних структурах, що включають п'ятичленне кільце гетероарильних груп. Це визначає положення, у якому атоми азоту можуть бути заміщені, що зрозуміло хімікам. Розкриття і основні положення даного винаходу базуються на відомих загальних принципах утворення хімічного зв'язку. Припускається, що пункти формули винаходу не включають структури, що, як відомо з рівня техніки, є нестабільними або нездатними до існування.
Фізіологічно прийнятні солі і проліки сполук, наведених у даному описі, входять у межі кола цього винаходу. Термін "фармацевтично прийнятні солі", як його використовують в описі й у формулі винаходу, як передбачено, включає нетоксичні основні адитивні солі. Придатні солі включають ті, що одержують з органічних і неорганічних кислот, таких як, без обмеження, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, сульфінова сч об Кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, сорбінова кислота, аконітова кислота, саліцилова кислота, фталева кислота тощо. Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як його в даному описі (о) використовують, як передбачено, включає солі кислотних груп, таких як карбоксилат, з такими протиіонами, як амоній, солі лужних металів, зокрема, натрію або калію, солі лужноземельних металів, зокрема, кальцію або магнію і солі, з придатними органічними основами, такі як нижчі алкіламіни (метиламін, етиламін, о циклогексиламін тощо) або заміщені нижчі алкіламіни (наприклад, гідроксилзаміщені алкіламіни, такі як диетаноламін, триетаноламін або тріс(гідроксиметил)- амінометан), або з основами, такими як піперидин або в. морфолін. «
У способі за даним винаходом термін "антивірусна ефективна кількість" означає загальну кількість кожного активного компонента засобу, якої досить, щоб показати помітну перевагу при лікуванні хворих, тобто, досягти (о) зцілення гострого стану, що характеризується інгібіруванням ВІЛ-інфекції. Коли засіб застосовують для їч- індивідуальних активних інгредієнтів, що вводяться по одному, він належить до одного інгредієнта. Коли термін застосовують в комбінації він належить до загальної кількості активних інгредієнтів, як результату терапевтичного ефекту, при введенні комбінації, послідовно або одночасно. Терміни "обробляти, лікування, обробка", як їх використовують у даному винаході й у формулі винаходу, означають запобігання або поліпшення « 70 стану при захворюваннях, зв'язаних із ВІЛ-інфекцією. ш-в
Даний винахід стосується також комбінації сполук з одним або більшою кількістю засобів, придатних для с лікування СНІДу. Наприклад, сполуки даного винаходу можуть ефективно бути введені або в періоди :з» попереднього виявлення і/або наступного виявлення, в комбінації з ефективною кількістю антивірусних препаратів проти СНІДУ, імуномодуляторів, протиінфекційних препаратів або вакцин, таких, що наведені в даній 415 таблиці:
В.
Ф їз 097 Ноеспзу/Вауег ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС зворотної транскриптази (КТ)) й (інгібітор протеази) (інгібітор ЗТ)
Акеманан Сагтіпдіоп Гарв АКС ат
Я комбінації з АТ во
ЕшШідеп (ов Апдеїез, СА) ВІЛ-позитивний, СНІД
Альфа інтерферон Сіахо М/еїсоте Саркома Капоші, ВІЛ в комбінації з м/ретровірусом б5
Анзаміцин І М427 Аагіа І арогайогіев АКС (Ошибіїп, ОН) Егратопі (ЗМатіога, СТ)
Антитіло, яке нейтралізує рН лабільний альфа аберантний інтерферон Айдмапсей Віоїпегару СНІД, АКС
Сопсерів (Коскміїє, МО)
АВТ ВІЛ-інфекція, СНІД, АВС
Бета-фтор-дад маг! Сапсег Іпвійше Хвороби, пов'язані зі СНІДОМ вмМ5-232623 (СОР-73547) ВгівісІ-Муеге Зацірь / ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС
Момапгів (інгібітор протеази) 706 вм5-234475 (СОР-61755) ВгівісІ-Муегтв ЗдиірБ/ ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС
Момапгів (інгібітор протеази)
СІ-1012 М/агпег-Гатрет ВІЛ-1 інфекція
Цидофовір сйеай Зсіепсе СММ ретиніт, герпес, вірусна папілома
Сульфат курдлану А) Рпагта ОА ВІЛ-інфекція
Цитомегаловірус імуноглобулін СММУ ретиніт
Ганцикловір СММ периферичний СМУ ретиніт
Делавіридин Рнагтасіа-Оріонп ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС (інгібітори ЗТ)
Сульфат декстрану Шепо Ріпе Спет. Іпа. СНІД, АКС, ВІЛ позитивна ца. (Озака, дарап) асимптоматика а4сС Дидезоксицидин Ноїйїтанп-га Коспе ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС ад! Дидезоксицидин Вгівіс!-Муег: Зацірр ВІЛ-інфекція, СНІД, АВС; се комбінація з А7Т/а4Т
ОМР-450 АМІО (Сатаеп, М) ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС о (інгібітор протеази)
Ефавіренц (ОМР 266) (-)б-хлор-4-(5) биРопі Мегск ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС циклопропілетиніл-4(5)-трифтор-метил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, (ненуклеозидний інгібітор
СТОКРИН зворотної транскриптази) о
ЕлО Еіап Согр, РІ С ВІЛ-інфекція їч- (СаіпевуміПе, СА)
Фамцикловір Зтіїй Кіїпе герпес оперізувальний, герпес «І простий
Ко) Етогу Опімегейу ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС б» (інгібітор зворотної 3о транскриптази) в сз840 сіїєвйа ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС (інгібітор зворотної транскриптази) « немо97 Ноеспві Магіоп Коцевзе! ВіЛ-інфекція, СНІД, АКС (ненуклеозидні інгібітори шщ с зворотної транскриптази) :з» Рекомбінантний В-інтерферон людини Інтерферон альфа-п3 Топ Віозсіепсев СНІД, Саркома Калоші, АКС (АІтеда, СА) АКС, СНІД
Іпіегегоп Зсіепсев5
Індинавір Мегск ВІЛ-інфекція, СНІД, АВС, -І асимптоматичний ВІЛ позитивний, також в (се) комбінації з А Т/аачі/аас їз ІВІЗ 2922 ІЗІЗ Рпагтасеціісав СММУ ретиніт
КМІ-272 ма?" Сапсег Іпзійше Хвороби, пов'язані з -І 20 ВІЛ-інфекціею
Ламівудин, ЗТ Сіахо У/еЙсоте ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС і) (інгібітор зворотної транскриптази); також з АТ
Лобукавір ВгівісІ-Муегв ЗдиїрЬ СМУ інфекція
Нельфінавір Адошигоп РНагтасеціїфса!в ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС (інгібітор протеази)
Ф) Невірапін Воепнегіпдег Іпаїепеіт ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС
ГІ (інгібітор ЗТ)
Новапрен Момаїегоп І абз, Іпс. інгібітор ВІЛ (АКкКгоп, ОН) 6о Пептид Т октапептидна послідовність Репіпвша І арв СНІД (Веї!топі, СА)
Тризодіум Фосфонофор Авіга Рпагт. Ргодисів, СММУ ретиніт, ВІЛ-інфекція,
Іпс. інші СММ інфекції
РєРМИ-140690 Рнагтасіа Оріонп ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС 65 (інгібітор протеази) кво-с04 17 Зпейеїа Меа. Тесп ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС ши (Ношивіоп, ТХ)
Ритонавір Аррой ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС (інгібітор протеази)
Саквінавір Ноїййпапп-Гакосне ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС (інгібітор протеази) с Ставудин; а4Т Дидегідродезокси-тимідин ВгівісІ-Муегв ЗдиїрЬ ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС
Віразол Рибавірин Мігаеклом (Совіа асимптоматичний ВІЛ
Мевза, СА) позитивний, І А5, АКС
Ух-4т18 ВІЛ-інфекція, СНІД, АВС
Задовудин; АТ Сіахо У/еЙсоте ВІЛ-інфекція, СНІД, АКС, саркома Капоші, в комбінації іншими видами терапії
Тенововір дизопроксил, сіль тумарату (Мігеадф) сйеаа ВІЛ-інфекція, СНІД, (інгібітор зворотної транскриптази)
Комбівірю ок ВІЛ-інфекція, СНІД, (інгібітор зворотної транскриптази)
Абакавіру сукцинат (или 7іадепФ) вк ВІЛ інфекція, СНІД, (інгібітор зворотної транскриптази)
Імуномодулятори
АВ-101 У/уеіп-Ауегві СНІД сч
Бропіримін Ацеманан Рнагтасіа Оріонп Розвинений СНІД, СНІД, АКС
Сагіпдіоп Габв, Іпс. Ге) (Іміпо, ТХ)
СІ 246238 Атегісап Суапатій СНІД, Саркома Капоші
І едепе Гарз5
ЕїлО Еіап Согр, РІС ВІЛ-інфекція ав) (СаіпевуміПе, СА)
ЕР-21399 Ешкі ІттипоРНагі Блоки ВІЛ, об'єднані з СО4 ж в. клітинами «
Гама Інтерферон Сепепіесп АКС, в комбінації з м/ТМЕ (фактор некрозу пухлини) б
Гранулоцитна макрофагова колонія стимулюючого фактора Сепеїйісв Іпвійше Запао (СНІД
Гранулоцитна макрофагова колонія стимулюючого фактора Ноеснві-Коиззеї СНІД -
Іттипех
Гранулоцитна макрофагова колонія стимулюючого фактора Зеспегіпд-Ріоцди СНІД, в комбінації з м/АТ
ВІЛ основна частина імуностимулятора 1-2 Інтерлейкін-2 Когег Сей5 Серопозитивна ВІЛ-інфекція «
СНІД, в комбінації з м/АТ
І/-2 Інтерлейкін -2 Ноїїтап-І аКоспе СНІД, АКС/ВІЛ, в комбінації з - с Іттипех МАТ
І/-2 Інтерлейкін -2 (альдеслукін) Спігоп СНІД, збільшення СО в :з» загальній кількості клітин
Імуноглобулін внутрішньовенний (людини) Сицег Віоіодіса! Педіатрія СНІДУ, в комбінації (Вегкеїеу, СА) зм АТ
ІМКЕС-Ї Ітгед (Мем Опіеапв, ГА) |СНІД, Саркома Капоші, АКС, - РОГ.
Те) ІМКЕС-2 Ітгед (Мем Опіеапв, ГА) |СНІД, Саркома Капоші, АКС,
РОЇ с» Імутіолдиетил-дитокарбамат Мегівих Іпзійше СНІД, АКС - 50 Альфа-2 Інтерферон Зобегіпд. Ріоцап Саркома Капоші, м/А7Т, СНІД
Метіонін Енкефалін ТМІ Рпагтасеціїса! СНІД, АКС 2 (Спісадо, І)
МТР-РЕ Міраміл-Трипептид Сіра-Сеїду Согр.
Гранулоцитна колонія стимулюючого фактора Атоеп СНІД, в комбінації з м/А7Т о гСб04 Рекомбінантний розчинний СО4 людини (Сепепесп СНІД, АС ко Рекомбінантний розчинний СО4 людини (Водеп СНІД, АКС
Інтерферон Альфа га Ноїтапи-Га Коспе Саркома Капоші СНІД, АКС, в 60 комбінації з м/АТ
ЗКаЕ106528 Розчинний ТА Зтій Кіїпе ВІЛ-інфекція
Тимопентин Іттипобіоіоду Кевзеагсп |ВІЛ-інфекція
Іпвійше (Аппапааіє, М)
Фактор некрозу пухлини; ТМЕ Сепепіесн АКС, в комбінації з м/гама інтерфероном бо Протиінфекційні
Кліндаміцин з Примаксином -18- Рнагтасіа Оріонп РСР.
кандидоз Попередження орального кандидозу
І)
Тен 11 Анбаювралнія
Триметоприн/сульвта 11111111 Антибаютерільний т менінгит і
АТ терапією
СНІДОМ, кахексія » повязаної з М/СНІДом
СНІД-ом
Рнагтасеціїсаів пов'язані зі СНІДОМ се о
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані в комбінації з іншим класом речовин для лікування СНІДУ, які називаються ВІЛ-вхідними інгібіторами. Приклади таких ВІЛ-вхідних інгібіторів розглянуто
Ів ОКО ОБ ТНЕ РОТИОКЕ 1999, 24(12), рр.1355-1362; СЕ! ЇЇ, Мої.9, рр.243-246, Осі. 29, 1999; апа ОКО рІБЗСОМЕКУ ТОБАХ, Мої.5, Мо.5, Мау 2000, рр.183-1941. о
Слід мати на увазі, що набір комбінацій сполук за даним винаходом із противірусними препаратами проти
СНІДУ, імуномодуляторами, протиінфекційними препаратами, ВІЛ-вхідними інгібіторами або вакцинами, не т обмежується переліком, наведеним у вищезазначеній таблиці, і він може включати в принципі будь-яку «І комбінацію з будь-якою фармацевтичною структурою, корисною для лікування СНІДУ.
Більш прийнятними є комбінації для одночасного або альтернативного лікування, що включає сполуки за б з5 даним винаходом та інгібітори ВІЛ-протеази і/або ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ. з
Необов'язковим четвертим компонентом у комбінації є нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, такий як А7Т, ЗТС, ас або дах. Більш прийнятним інгібітором ВІЛ-протеази є індинавір, що являє собою сульфатну сіль «
М-(2(К)-гідрокси-1-(5)-інданіл)-2(К)-фенілметил-4-(8)-гідрокси-5-(1-(4-(З3-піридилметил)-2(8)-М'-(трет-бутилкар боксамідо)-піперазиніл))-пентанамід етанолату, який синтезують відповідно |до 0.5. 5,413,999). Індинавір, як - с правило, вводять у вигляді дози 80Омг тричі на день. Інші прийнятні інгібітори протеази являют собою ц нельфінавір і ритонавір. Інший інгібітор ВІЛ-протеази, якому надають перевагу, являє собою саквінавір, який "» вводять в дозі 600 або 1200Омг на день. І, врешті решт, новий інгібітор протеази, ВМ5-232632, який наразі проходить клінічні випробування, може стати найкращим інгібітором. Найкращі ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ включають ефавіренц. Отримання аас, аа! ї АТ також (описано в ЕР 0,484,0711. -І Зазначені комбінації можуть виявляти неочікуваний вплив на скорочення, поширення і ступінь інфікування
ВІЛ-інфекцією. Бажано надати перевагу таким комбінаціям, як (1) індинавір з ефавіренцом і, необов'язково, АТ іш або ЗТС і/або аа і/або аас; (2) індинавір і будь-який з АТ і/або адІ (або дас і/або ЗТС, зокрема, ьч індинавір і АЛТ, а також ЗТС; (3) ставудин і ЗТС і/або зидовудин; (4) зидовудин і ламівудин, і 141Уу94 і 1592089; (5) зидовудин і ламівудин. і В таких комбінаціях сполука за даним винаходом та інші активні агенти можуть бути введені окремо або всі с разом. Крім того, введення одного елемента може бути здійснено до, одночасно або послідовно з введенням іншого засобу(ів).
Скорочення
Наступні скорочення, більшість з яких є традиційними, добре відомі пересічному фахівцю в даній області, використовуються протягом всього опису винаходу і прикладів. і) Використовують деякі з наступних скорочень: ко п- Година(и) п- Кімнатна температура 60 то: Молкьіі) ттої- Мілімоль(і) 9- Грам(и) тд: Міліграм(и) ті - Мілілітр(и) 65 ТЕА:- Трифтороцтова кислота
ОСЕ: 1,2-Дихлоетан
СНьЬСІ»- Дихлорметан
ТРАР- Тетрапропіламонію перутенат
ТНЕ- Тетрагідрофуран
РЕРВТ- 3-(Диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотріазин-4(ЗН)-он
ОМАР- 4-Диметиламінопіридин
Р-ЕОС- Нанесений на полімер 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід
ЕОС- 1-(3-Диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід
ОМЕ- М,М-Диметилформамід 70 Нипід'єВазе- М,М-Диізопропілетиламін тсРВА- мета-Хлорпербензойна кислота агаіпдої- 1нН-Піролопіридин 4-агаіпдоії-. 1нН-Піроло|З,2-8|піридин 5-агаіпдоії-. 1Н-ПіролоїЇЗ,2-с|піридин б-агаіпдоії-. 1нН-Піролої|2,3-с|піридин 7-агаіпдо! - 1Н-Піроло|2,3-в|піридин
РМВ- 4-Метоксибензил рро- 2,3-Дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон
ОТ Трифторметансульфонокси
МММ - 4-Метилморфолін
РІР-СОРА: 1-Бензоїл піперазин манмоз5- Гексаметилдисилазид натрію
ЕБАС- 1-(3-Диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід
ТМ5- Триметилсиліл сч
ОСМ- Дихлорметан
ОСЕ- Дихлоретан і) меон- Метанол
ТНЕ- Тетрагідрофуран
ЕЮАс- Етилацетат о зо ГОрА: Диізопропіламід літію
ТМР-і - 2,2,6,6-Тетраметилпіперидиніл літію -
ОМЕ- Диметоксиетан «г
РІВАГ Н- Гідрид диізобутилалюмінію
НнОВвТ- 1 -Гідроксибензотріазол ме)
Св7- Бензилоксикарбоніл ї-
РОС- Хлорхромат піридинію
Методики синтезу і анти-ВІЛ-1 активність аналогів, що містять 4-алкенілпіперидинамід, наведено нижче.
Отримання сполуки винаходу:
СхемаА « - с о . 1 г неації"! з» о(схомов я су" п мя г " ик Знертний розненний сгСео)и
Зеро ш- Опис стадії Юр: Як показано на Схемі А, проміжна сполука Н-МУ (де М/ відповідає пункту 1 Формули і Н являє
Ге) собою водень) може взаємодіяти з кислотою ОС(О)С(О)ОН (яка може також бути зображена як 2-ОН), використовуючи стандартні реагенти утворення стандартного амідного або пептидного зв'язку. Комбінацію ЕСАС ве і триетиламіну в тетрагідрофурані або ВОРСІ і диізопропілетиламіну в хлороформі використовують частіше, але -І 20 й ОЕРВТ, або інші реагенти взаємодії, такі як РуВор можуть бути використані. Іншими прийнятними умовами зв'язування є НАТ С.А. Сагріпо еї. а). 9У.Спет.бос. Спет Сотт. 1994, 201-203; А. Мігойо еї аї. 9У.Апп. ме, Спет. бос. 1994, 116, 11580-11581). Загальна методика для використання цього реагента включає наступне: кислоту (Текв.) і Н-М/-А або хлоргідрат (2екв.) в ДМФА, перемішують при кімнатній температурі протягом періоду від 1 години до 2 днів. Додають однією порцією НАТО (2екв.), а потім ОМАР (Зекв.). Реакційну суміш 22 Перемішують при кімнатній температурі протягом періоду від 2 до 15 годин (хід реакції контролюють за
ГФ) допомогою стандартних способів, тобто ТІ С, | С/М5). Суміш фільтрують через фільтрувальний папір, для того щоб зібрати тверду речовину. Фільтрат концентрують, а потім додають воду. Суміш відфільтровують знову і о тверду речовину промивають водою. Тверду речовину об'єднують, а потім промивають водою. Пересічному фахівцю в області органічної хімії відомо багато реагентів для утворення амідного зв'язку | майже всі вони 60 прийнятні для отримання конденсованих амідних продуктів. Як згадано вище, ОЕРВТ (3--диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотріазин-4(ЗН)-он) і М,М-диізопропілетиламін, зазвичай відомий як основа
Ханіга, являє собою інший ефективний спосіб утворення амідного зв'язку (Стадія 0) і забезпечення отримання сполук за пунктом І. ОЕРВТ або купують в фірмі Аїагіси, або отримують |відповідно до методики за Пос.28, |,
Н,; щіапд, Х.; Ме, М.-Н.; Рап, С; Котоїй, Т.; Соодтап, М. Огдапіс Гей, 1999, 1, 91-93). Використовують бо звичайний інертний розчинник, такий як ДМФА або ТГФ, але можуть бути використані й інші апротонні розчинники.
Реакція утворення амідного зв'язку може бути виконана, використовуючи, переважно, умови, описані вище,
ЕБСС умови, описані нижче, інші умови взаємодії, описані в цій заявці, або альтернативно, застосовуючи умови або реагенти взаємодії для утворення амідного зв'язку, описані далі в цій заявці у випадку утворення замісників Ко-Кбв. Деякі конкретні необмежуючі приклади наведені в цій заявці.
Альтернативно, кислота може бути перетворена в метиловий ефір, використовуючи надлишок діазометану в суміші ТГФ/ефір. Метиловий ефір в сухому ТГФ може взаємодіяти з амідом літію проміжної сполуки Н-МУ. Амід літію Н-МУ, ГІ-М/ утворюється шляхом взаємодії проміжної сполуки 1 з біс-триметилсиліламідом літію в ТГФ 7/0 протягом ЗО хвилин на водяній бані, охолодженій льодом. Аміди натрію або калію можуть бути утворені подібним чином і використані, якщо буде потрібна додаткова реакційна здатність. Інші складні ефіри, такі як етиловий, феніловий або пентафторфеніловий можуть бути використані і можуть бути утворені з використанням стандартної методики. Схема А1 описує загальну реакцію взаємодії, використовуючи ВОР-СІ спосіб взаємодії, в той час як Схема А? описує специфічну реакцію, яка слугує типовим прикладом використання реакцій взаємодії, /5 для того щоб отримати сполуки Формули І або їх попередники.
Схема А1 вів
Ав о Ар ів 0 ших Вів А
А с нени, В що Ага о . Го) М о з Ура тоуутн "ее см
ВОР-СЇ, ЛЕА, СНСз о
Стадія О то тя М й ек - ша З исстритоктт й ШК жк Й В - і, Н ствдіно У Н
Єкама й З - А Й с кни Й Що: мк жна ЮК ї Б м
Кг й ше па, ож Ко есте о з Як у
Ї й й ЖОВ, яр СНО Не и с ЧЕ Її» г: ШИ вд бід : ШИ се) щ 5 - | 50 я ра й -- ря. ойняд Бена, ше пд сл бтадя бо В с бо Як показано на схемах В і С, сполуки Формули | можна також отримати при взаємодії аміну, Н-МУ/ с галоїдангідридом кислоти ОС(О)С(0)-СІ (також зображений як 2-СІ), як правило, в присутності основи третинного аміну, що забезпечує отримання потрібних сполук винаходу. Такі реакції звичайно починають при температурі, приблизно 22С, після чого дають можливість нагрітись до температури оточуючого середовища, однак зниження температури або навіть нагрівання може бути використано, якщо це необхідно. Реакція
ОС(0)С(0)-СІ (2-СІ) протікає з відповідним Н-М/-А за наявності третинного аміну (3-ТОекв.), такого як триетиламін орто-ізопропілетиламін в безводному апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, диетиловий ефір, діоксан, ТГФ, ацетонітрил, ДМФА або їм подібні при температурі, що змінюється від 02С до температури кипіння. Більш прийнятними є дихлорметан, дихлоретан або ТГФ. Реакційна суміш може бути 70 проконтрольована за допомогою І С/М5.
Кислоти ОС(О)С(О)ОН (2-ОН) можуть бути перетворені в хлорангідриди кислот ОС(О)С(0)-СІ (2-СІ), використовуючи оксалілхлорид в розчиннику, такому як бензол або тіонілхлорид в чистому ефірі або такому, що містить каталітичну кількість ДМФА.
Температури від 02С до температури кипіння можуть бути використані залежно від субстрату
Схема С о р пи, ЧИ ак нива Су
ГК ТНЕ осо нм Зіер
Хх - с, В,
Зіер 2: Стадія сч 29 Методики взаємодії піперазинамідів з оксоацетильними похідними описані у Віаіг, МУапо, УУайасе або в Ге) посиланнях УУапод 93-95 і 106 відповідно. Повна методика розкрита |в 0.5 Мо 6,469,006 від 22.10.2002; 0.5 Мо 6,476,034, від 05.11.2002; 0.5 Мо 10/027,612 від 19.12.2001, які є частковим продовженням 0.5. Мо 09/888,686, поданої 25.06.2001 (відповідає РСТ УМУОО2/04440, опублікованій 17.12. 20023; і 0,8 Мо 10/214,982, поданій в 07.082002, які продовжено в частині 0.5 Мо 10/038,306, зареєстрованій 22.01.2002 (відповідає РСТ УУОО02/62423, о опублікованій 15.08.2002)). Використовувані методики зв'язування індолу або азаіндолоцтових кислот з ї- піперазинамідами, розкриті в цих посиланнях, можуть бути використані аналогічно, для того щоб утворити сполуки даного винаходу за винятком того, що піперидиналкени використовують замість піперазинбензамідів. З
Загальні Схеми: б
Схема 0 описує прийнятний спосіб отримання сполук, позначених як Н-МУ, де МУ має значення, що визначені в описі і в формулі винаходу. Як правило, ця методика краще працює, коли ОО являє собою групу, що знижує РКА - воднів на сусідньому метиленовому залишку. Наприклад, ціано, сульфоніл, амідо та їм подібні групи, як визначено в формулі винаходу. А переважно може бути арильним або гетероарильним залишком, як описано в формулі винаходу, пункт 1. А може також бути іншими групами, описаними в формулі винаходу, пункт 1. Можуть « дю бути використані алкоксидні основи спиртів від С1 до С4, але інші основи, такі як диалкіламіди літію, натрію -о або калію або відповідні біс-триметилсиліламіди можуть також бути використані. Отримання проміжних сполук: с Схема 0 з є) о р о СТ Го 1) Основа; - ЛФ -і ка з А --6565И66ННН ТА 2) ТЕА
Ге на ню ї» нм - 2 Схема Е м . їх Й р- гетероарил, арил, алкіл Проміжна сполука 1 о Металоорганічний -МоВГг, Гі, Сесі2, 7иВг
Як показано на Схемі Е, додавання металоорганічного реагента до кетону може забезпечити отримання 60 проміжного третинного алкоксиду, який піддають протонуванню і елімінуванню, що каталізується кислотою, для того щоб утворився потрібний подвійний зв'язок Кількість органометалічних реагентів може бути достатньою, як показано на схемі, але може існувати потреба в надеквіваленті (принаймні, 2), для того щоб у багатьох випадках компенсувати зняття захисту з азоту на аміні. б5
Схема Е о 5 . о о. М 2 1) основа» т " в» 2) ТЕ А в коВттА ні 70 25 РЕ», Р(О)Рп;, РООХОК)», ВІК, А5А»
Стандартні умови олефінування, такі як ті, що основані на реакціях Віттіга, Хорнера Еммонса, Петерсена або Арсеніка, можуть бути використані для перетворення кетону в потрібні продукти. Деякі загальні огляди цієї методики та інструкції для застосування включені |в наступні посилання: УМУадзуогій, МУ.5, 9г., іп "Огдапіс
Кеасійопв", Юацреп, МУ.., Ба. ММпеу, Мем Могк, 1977, 25, 73. МеМигту, У.Е. Ассії. Спет. Кев. 1983,16,405. 79 Сивптап, М., еї аі. Віоогда. Мед. Спет. 2002, 10, 2807). Коли 7- трифенілфосфін, можуть бути використані бутиллітій або І СА, для того щоб утворився фосфорний ілід в ТГФ, а потім відбулась взаємодія іліду з кетоном, що забезпечує отримання бажаного продукту. Реагенти, основані на фосфінаті або оксиді фосфіну, можуть бути використані з подібними основами або з метоксидом натрію або етоксидом натрію чи калію у відповідних спиртових розчинниках.
Схона б ди еВ й НИЙ ік річ дит, т зибня й і. Що й Ге ще. в щ Е- ь Бе '" Ге) в | | ь. шт че г ОД 0оожц о 3о аю Сх пи и и т-
З зак Ь їй Е
Провідна сполука о шкі пу о НВ й, я | «
Ї Вейн Вей ННБНВВИНЯ ек ОЇ вел "з 2 фрі Яд я -І се; Метал вик; ВОМ АЛІ» Мувг тати: подібні г» Як показано вище на Схемі Н, заміщені азаіндоли, що містять хлор, бром, йод, трифлат, або фосфонат, - 50 зазнають реакції взаємодії з боронатом (реакції типу Сузукі) або стананом, що забезпечує отримання заміщених азаіндолів. Станани і боронати отримують за допомогою стандартної методики, відомої з рівня техніки або як 62 описано в експериментальній частині цієї заявки. Вінілброміди, хлориди, трифлати або фосфонати можуть підлягати сполученню, яке ініціюється металом, що забезпечує отримання сполук Формули МУ-Н. Сполучення за
Штилле або Сузукі особливо прийнятні. Детальне обговорення посилань і кращих умов для подібного типу сполучень, що ініціюються металом, описано далі в цій заявці, якщо обговорення пов'язано з розкриттям того, о які типи реакцій можуть також бути використані, для того щоб зробити функціональними індоли і азаіндоли.
Якщо Аг являє собою бензол, вихідні продукти є комерційно доступними о Схема 3 60 в п о 1, , о. - Й 1) Би, Мо каталізатор и Ва А 8)ТЕА не б5
Альтернативно, сполуки МУ-Н можуть бути отримані Через олефіновий метатезис, використовуючи високоактивні родієві каталізатори. Вихідний метиленовий продукт може бути отриманий шляхом простого метилювання за Віттігом попередника кетону, який отримують за допомогою способів, відомих з рівня техніки.
Олефіновий метатезис переважно виконують, використовуючи 195 імідазоліден рутеній бензиліденовий каталізатор, описаний в наступних посиланнях. Реакцію виконують, починаючи з низьких температур (-402) або тому подібних. Вихідний метиленовий продукт змішують з надлишком олефіну (від 5 до 100 еквівалентів) і реакційну суміш нагрівають до температури х402С. Синтез симетричних тризаміщених олефінів за допомогою перехресного метатезису. Спацегієе, Агпаб К.; Запаетгз, Юапіеї! Р.; СгиБрз, Кобегі Н.. Огдапіс І ейеге АС5 АЗАР.
Додаткові посилання, наведені нижче, демонструють додаткові умови і субстрати, що можуть бути 70 використані з цими каталізаторами.
Різноманітність функціональних груп перехресного олефінового метатезису, який каталізується рутенієм.
ПТовіе, Р. ЮОеап; СПпацегіеє, Агпар К., Огирре, Корей Н о. Агпоїд е Маре! ВесКтап Іарогагу ої Спетісаї
Зупіпевзів, Оімівіоп ої СПпетівзігу апа Спетіса! Епдіпеегіпд, Саїйогпіа Іпвійшще ої Тесппоіоду, Разадепа, СА,
БА. Риге апа Аррієдй Спетівзігу (2002), 74(1), 7-10). Універсальний попередник для синтезу нових рутенієвих 75 каталізаторів для реакції олефінового метатезису. |(Запіога, Меїапіе 5.; Гоме, Уеппітег А.; СгирЬз, Кобрегі Н..
Агпоїд апа Мабе! ВесКтап І арогайгіевз ог Спетіса! Зупіпевзів Оімівіоп ої Спетівігу апа Спетіса!| Епдіпеегіпа,
Саїйогпіа Іпзійше ої ТесппоЇоду, Разадепа, СА, ОБА. Огдапотегаїїсв (2001), 20(25), 5314-5318).
Олефіновий метатезис з 1,1-дифторетиленом. |Тгпка, Тіпа М.; Юау, Міспає! МУ.; Стгиррв, Кобрег Н.. Агпоїд апа Мареї ВесКтап іар. ої СПпетіса! бупіпезіз, Саїйогпіа Іпвійше ої Тесппоїоду, Разадепа, СА, И5А. Апдежапа(се Спетіеє, Іпіегпабопа! Едібйоп (2001), 40(18), 3441-3444).
Схема К демонструє послідовність, в якій піперидон перетворюють на монофункціональний олефін шляхом олефінування за Віттігом. Бромування і дегідробромування забезпечує універсальний проміжний вінілбромід. Ця проміжна сполука зазнає взаємодії з ОС(О)С(О)ОН кислотою в присутності ВОРСІ, що забезпечує отримання сполуки Формули І. Потім цю проміжну сполуку переводять в інші функціональні похідні, використовуючи Га сполучення, яке ініціюється паладієм, або з боронатами, або з стананами. Умови таких сполучень наведено в о даному описі.
СХЕМА К
Бг о тво в А м.
В Ве, 1в; юс в и
Вів Аз» -АСНЄОВ ви Й в» ГВеюсо як Яга чІ ле
Я М йо пе, ТНЕ Ве Я 2.в р мМасн, меон Вів М оз Ф : Кк М З ву
ОС дв ! ос 19 В» Ав
ВС в, в. ве -
А О-5аВиз Гн «
Віт ге Вів) те Аг» (РИЗРЬРОСЬ - що / па - с 1. НСЬ- диоксан и дн ТНЕ, ее яд ре ши с лина у и І " в г» 2. ВОРСІ / іРЬМЕ! / СНСІВ 9, (| пе или о / нав
І: 19 о он ад о (ОН у ще 45 ме Ра(йрродасі», МагСОз о о ОМС. шо Схема І демонструє конкретні приклади із загальної Схеми К, деякі з них описані в експериментальній ьч частині. - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Схема І.
Ге! ВГ й (5 РІСНАРРНЬ ї 1. Ве» КСО, - в ------
М аВой, ТНЕ М 2.в р МДОН, МеОН сх
М й НУ
Ве Й о-ви мео 9 70 (РІЗРЬРОСЬ р о 1. НСі- диоксан тн, Зо нед -ЕИ-- іт шт ж 2. ВОРСІЛРІМЕН ОСНОВ меб Ой мо Не мео 9, чк і с й й М Мли | і
МеОо н с М ' о м ВН)» о
Рфіаррдось,МазСОз ой х рМЕ, 802 М й и мео Я
Схема М демонструє, як захищений вінілбромід може бути перетворений в карбонову кислоту шляхом літій бромідного обміну і реакції з діоксидом вуглецю. Як описано в цій заявці і наведених в ній посиланнях, карбонові кислоти є дуже хорошими попередниками утворення багатьох гетероциклів або амідів. Решта Схеми с
М демонструє перетворення в функціональні похідні оксадіазолів. Інші хімічні методики, описані в цій заявці, описують інші способи перетворення кислотних груп в групи інших сполук винаходу. і)
Ной Т о - - ПИ . го й Що МІН й, «Вей ; ІЗ ак с и і я Яни
Мед п СВТ, ; Яке а: ЕС ОМЕ ВН а «в: ї- дина ра о нідев «Ре ий а « «ПВ де Вище денно Ф
Шу г Я й че: Шиніній х г а дае Ваш ін ІН зв п ей пи ек сс тов ВО т- ж я пл оов рови чат я « лезі т с й и «В. ШЕ з ІД. ' ;» г о Вч и й ; -Н нт «нях сніп івкнніівиї 00 До Др Гатне сл нні; М І соя й -1 ек МеВ; ЗВ і 4 хо одні сія іга. і І ча
Ши тт е с» Р РН
В'- Н, Ме, СЕЗ -і , о,
Схема М описує більш специфічний приклад Схеми М. (42)
Ф) іме) 60 б5
Схема М
Зснеше М 9 о
ВЕ
: 1.пви,тнк МС ! восьнОВьоМЕ ВНМНМ" З, 2.60 МмНоМмНА
М М то вос ' во :
С - вос
Асой на ТЕАА, мес вен,сно (в-н) -- А - СОМ», СОСЕз 6. ї ке) я" к- к їй Ч
РР, СіІЗСОСІЗ М і 1. ТРА, ОСМ мо о М ---- Ї пінні п она і р-н
ІРОМЕЄ Месм Ф.окосуксуснаякта М М о
ВОРОЇ, СІЄА У 1 у "М я'-нН,Ме,СЕз ВОС Ммео нн
Схема Р описує способи отримання функціональних похідних вінілброміду, для того щоб ввести групи ОС (або с
А). Зображені або модифікація сполучення за Штилле, або сполучення, що ініціюється цинком. Деталі таких о перетворень будуть розглянуті пізніше при розгляді процесів сполучення в присутності металу.
СХЕМА Р
- Ще: пе ія «В -д. В зо ВВ, ожсятатяою НІВНЬЮ. ВИК ДЮ вар о т г рідня. :-- НЕ щи речи г ко В я то чит пита тя. по Ек с ЗАЙ
Схема О описує деякі конкретні приклади Схеми Р. Ф щі СХЕМА О м г м С їй І ВЕ. Б «
М і Ї о-впбиз Ї 1. п-Вшй і; тсь М і - 70 (Ріг), Сн 2. гу РО(РІЗРІ: с м оМме, во? с м М ТНЕУ с см "» вос вос вос п
Схема К описує способи отримання функціональних похідних вінілброміду, для того щоб ввести групи О (або
А). Зображені або модифікація сполучення за Штилле, взаємодії, що ініціюється цинком, або сполучення з -і бороновою кислотою за Сузукі. Показано спосіб перетворення вінілброміду у вінілиодид. Якщо вінілбромід не со забезпечує проведення ефективної реакції, хімічно активніший йодид може бути приготовлений, як кращий контрагент. Деталі таких перетворень описані пізніше при розгляді процесів взаємодії в присутності металу. т. СХЕМА п - їм в А Ве уА в А з В Оспвг 18 о м» Овонь кл Й дифе в песня Я и т в
Якої Во 0 РОхвба)з» МабОз Я о Вів. 00 РРАЗРМ, ТНЕ яов Ав о | "ВЕ й А
УА 00 (НОьВо п. уА
Раві А. р Вів В. Ве вими 0 рома те 20 Рожйба)з, Мас Нв йо
Яков Те трива дедун Якої во огава)а, Ох Ав
Схема 5 забезпечує конкретні приклади Схеми К. б5
СХЕМА
КО й КО
Ї У срфнйньйшоси | 1 вин (1 70 оо вос об я учи Ше и
ЕС ; ще В воб ває во
Схема Т демонструє способи перетворення вінілброміду в похідну з більш функціональними групами О (або
А). Ключовий проміжний альдегід отриманий з вінілброміду і може бути використаний, для того щоб отримати гетероарили, такі як оксазол за допомогою реакції з Тосмік (Тозтіс).
СХЕМА Т с
Вк А НОСА (З А о в. гої ЗВ, ТНЕ п. 22, -ТоеМІС, КСО» В. щу 23 2. СОМЕ ви в МмеОн В. І "В гз
Не М я ви дао Є Но
Воб 7 вові Ной Ав о 1. п-Войі, ТНЕ . 2.7сь - 3. Досі, (РзР)ФРЯ сна «
А фл В» ме- |. А Ге)
В 1.1ОА, ТНЕ; ТМОСІ Ав / Ммесемн, КМ Во» в у 23 ть в Аз Вів ЇЇ - 17 2. МВ5,ИТНЕ в ЕН в Вез
Ре М 20 Вів М 20 17 в тв х Ав щвос Ао Ав М 20 оо ТІВОС Вів «
Схема І демонструє як гідразид (похідний від кислоти) може бути використаний, для того щоб отримати - с оксадіазоли з різними замісниками. з сХвмМАЮ май у пов ДИ і ь Нева Ж. ОНЕОНОВУ Яр аре Не ее Тая 2 "ТВОЯ, івіндан пошани
Схема М забезпечує більш конкретні приклади Схеми |.
СХЕМА У о в ка Го в) м нан СОС МахОю НО 0 НМНМ Різ, СіОСсВ палінні іо іні він о шення бо мли во СІЕА, МеСМ
А'ОО5Н, ЕРСІ, НОВТ н вос у Во ово ; в'я СТЬОН тв5-сом
МЕ "мидахолі, я сН,оТВЗ . 65 Схема УУ демонструє деякі способи введення О (або А).
СХЕМА М ще
В оно д
Ї 1. п-Воц, ТНЕ ТО5МІС, КСО в іп чн он нм тснфри Ї нів нині прі оп али 2. ОМЕ Мен
М м - 70 Вос вос - ВОос 1. во ТНЕ 2.2 3. дес, (РізР)гРа ме г ї І
Ме-х .
Ї 1. 10А, ТНЕ; ТМБСІ Ї месемн» мі -чіочннйч-ня тіні топос п Ддть налий 2. МВ5, ТНЕ ЕН ч шк і;
Вос вос вос
Схема Х демонструє окремий приклад, в якому функціональний гетероарил або, в даному випадку, арил, зв'язують, після чого може наступити подальша функціоналізація (в даному випадку відновлення складного ефіру до спирту).
Схема У забезпечує більш конкретні приклади Схеми хХ. сч
СХЕМА У о , СО . .
СОЇ т в.
Ве і Ме М
М впМоз і снотню Оті о зо нт нини і "поті ин они ері (РваРізРОСЬь м.
М тн, Зо с М 0 « воо во он вос т (22) й м. 1. ТЕА, ОСМ Ч і неповні ніна нині 2.ВОР-С,ОЕА, СНО Мео Оп мео о он - у «
М в! М З
М , Ч М с єн См" . Ше 4 и? Ме Ме
Методики одержання С(С-О0).-ОН або ФО(С-О) 1-Х (як визначено в формулі І опису винаходу і на схемах А-С вище) описані в цій заявці і в тих же самих посиланнях, що розкривають реакцію сполучення (Віаїг, УМапо, - УуаПасе, або М/апд посилання 93-95 і 106, відповідно). Додаткові загальні методики для створення заміщеного азаіндолу О і 7 Формули І і проміжних Сполук, прийнятних для такого синтезу, описані в наступних Схемах. се)
Наступні Схеми розкривають конкретні приклади, методика яких може бути використана, для того щоб отримати т- О або ФО(СО) ОН або їх похідні, в яких кислоту перетворюють в галоїдангідрид кислоти або складний ефір. - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 ва й хавдней. стей 0 У ве реж Ми шен
Вк Як те де че з НУх я б. й Я адня В . р пня д, й с зи вий. и
КОН: ЕЕ Я г тетлх ше н
Ще ж з Е я й бемжаА в а они нн ШИ а ой мене ро Ше век нн Ж ще з солббнннях секс ди лет їі
Я Ше тк в вне, в ми а Бен я о я и ше о ши Ша зо і: у В НИ си й ше о вон в ДО тент ви в: « й - с ;» -І (Се) т» з в уд: що ши З. В
І чн в иа НИ Не Я ш- ану и 7 пд Ви жсий Й Шон - й ре у й, ме. ож мон ви; в. В з Я зв 1 що Зе
ГФ) Е. щ- В - В з о вк Бий вавже вк о. щодо Ви ЗНО МА ще р я
І Ж й 5. ве е 65 Стадія А на схемах Іа-Іе відображує синтез азаіїіндольних або індольних проміжних Сполук, 2а-2е за допомогою добре відомої реакції Бартолі (Вапоїї), в якій вінілмагнійбромід взаємодіє з арильною або гетероарильною нітрогрупою, такою як в 1а-1е, для того щоб утворити, як показано, п'ятичленне азотовмісне кільце. Деякі посилання для розкриття деталей того, як здійснюється перетворення, включають: |Вагіоїї еї аї. а) Тейгапедгоп Гей. 1989, 30, 2129. в) 9). Спет. Бос. РегТтдп Тгапв. 1 1991, 2757. с) У. Спет. бос. Реккіп
Тгапв. І 1991, 657. а) Зупіпезів (1999), 1594. е) йпапо, 2попдхіпуо; Мапод, 2попд; МеапуеїЇ, Міспоїав А.;
Кадом, доп Р. УМУапдо, Тао. "А Сепега! Меїйод їог (Ше Ргерагайоп 4- апа 6-АгаіпдоІев". доигпа! ої Огдапіс
Спетівігу 2002, 67 (7), 2345-2347 МО 0262423 А!йдиві 15, 2002 "Ргерагайоп апа апіїміга! асіїмйу тог НІМ-Ї ої зуирзійшей агаіпаоіеохоасеїйуІрірегагіпев" М/апо, Тао; 2папд, 2попдхіпуо; МеапмеїЇ, Міспоїаз А. Кадому, доп Кк;
Уіп, 2піжмеї. 70 В методиці, яка є найбільш прийнятною, розчин вінілмагнійброміду в ТГФ (звичайно 1.0М, але від 0.25 до 3.ОМ) додають по краплинах до розчину нітропіридину в ТГФ при температурі -782 в інертній атмосфері або у струмені азоту чи аргону. Після того як додавання завершено, реакційній суміші дають можливість нагрітись до температури -202С, а потім суміш перемішують протягом приблизно 12 годин, перед гасінням 2095 водним розчином хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, а потім обробляють у звичайний спосіб, 75 використовуючи засіб для висушування, такий як безводний сульфат магнію або сульфат натрію.
Продукти, як правило, очищують, використовуючи хроматографію на силікагелі. Кращих результатів, як правило, можна досягти, використовуючи лише щойно отриманий вінілмагнійбромід. В деяких випадках, вінілмагнійхлорид може бути заміщений вінілмагнійбромідом. В деяких випадках, модифікація методики може забезпечити збільшення виходу. Іноді можуть бути застосовані методики протилежного додавання (розчин Нітропіридину додають до розчину вінілового Гриньяра. В деяких випадках можуть бути прийнятними розчинники, такі як диметоксиетан або діоксан. Процес, в якому нітросполуку в ТГФ додають до 1М розчину вінілмапнійброміду в ТГФ при температурі -402С може дати кращі результати.
Після цього, визначаючи повне завершення реакції за допомогою ТІ С, реакцію гасять насиченим водним розчином хлориду амонію і очищують стандартними способами. Посилання на таку альтернативну методику «С міститься |у М.С. Рітипо, М. УУедеї, апа У. 2Нао еї. аІ. Зуп І ей 2002, 143-145). о
Заміщені азаіндоли можуть бути отримані за допомогою способів, описаних в рівні техніки або можуть бути доступні з комерційних джерел. Таким чином, існує багато способів для синтезу проміжних Сполук 2а-2а і конкретні приклади, які занесені до переліку, також численні. Методика одержання багатьох Сполук, що становлять інтерес, |описана в посиланнях Оіай, У/апо, Уу/аІІасе, і в посиланнях У/апд 93, 95 і 103), відповідно. о
Огляд синтезу 7-азаіндолів опублікований |Мегоцг еї. аі. Кеї. 102). Альтернативний синтез азаїндолів і загальні способи синтезу проміжних Сполук 2 включають, але не обмежені тими, що описані в наступних - посиланнях (а-к нижче): (а) РгоКором, А. А.; Макпопіом, Ї. М. Кпіт.-бапі/7й. 1994, 28(7), 30-51; В) чІ
І абіаспе-Сотрбіег, А. Негйегоаготаїйісв. РПоіоіпдисед ЕІесігоп Тгапвзіег 1988, Рі. С, 134-312; с) Зайу, 7/агаг зЗаїа. Рак. 9). Ріпаппасої. 1986, 2(2), 43-65 а) Візадпі, Е. дегизаїет бутр. Оцапішт Спет. Віоспет. 1972, Ф 4,439-45; е) МакКропіом, Ї. М. Овр. Кріт. 1968, 37(7), 1258-87; У МУШеЦе, К. Е. Айдмап. Неїйегосусі Спет. ч- 1968, 9, 27-1055 9) Мападемап, І; Казтивззеп, М. Теїгапедгооп 1993, 49(33), 7337-52; М) Маїіадемап, І;
Казтиззеп, М. 9. НеїегосусІ Спет. 1992 ,29(2), 359-67; і) Зрімеу, А. С; РеКпег, Т.; Зреу, 5. Е.; Адатв, Н. 3.
Огд. Спет. 1999, 64(26), 9430-9443; |) Зрімеу, А.С.; РеКпег, Т.; Адатв, Н. Тейгапедгоп ек. 1998, З9(48), « 8919-8922; К) Аймапсевз іп Неїйегосусіїс Спетівігу (Асадетіс ргезв) 1991, МоІ.52, рда 235-236)| і посилання даного опису. Інші посилання наведені нижче в цьому описі. Вихідні індольні проміжні сполуки Формули 2е - с (Схема є) є відомими, або їх легко можна отримати відповідно до методик з рівня техніки, таких як ті, що а описано в |Сгірріє, с. (посилання 24 і 99), Вапоїї еї аІ (посилання 36), посилання 37, або в книзі Кіснага "» А. З!упарегд в посиланні 40). Інші способи одержання індольних проміжних сполук включають: синтез за
Ї еітагирег-Ваїспо Іідоїе (посилання 93); синтез індолу за Фішером (посилання 94 і 95); протокол 2,3-перегрупування, опрацьований Гассманом (посилання 96); анелування піролів (посилання 97); циклізація, що -і ініціюється оловом (посилання 98); і циклізація 2-алкініланілінів за Лароком, яка ініціюється паладієм. с Відомо багато інших способів синтезу індолу, і пересічний фахівець в галузі хімії може легко визначити умови одержання індолів, що можуть бути використані для одержання Сполук Формули І.
ЧК» Стадія В. Проміжна сполука За-е може бути отримана шляхом реакції проміжних Сполук 2 з надлишком -1 50 0 СіСОСООо Ме в присутності АІСІз (хлориду алюмінію) |Зуспема еї аї, Кеї. 26, Зуспема, Т.М.; Кибрівом, М.М.;
ЗПеїіпКег, Ми.М.; Макпопісу, І.М... Деякі подальші описи конкретних методик проведення цієї реакції включені в «2 а) 2папд, 2попдхіпо; Мапо, 2попо; ММопо, Непгу; 2пи, Ошіапдо; МеапуеїЇ, Міспоїаз А. Кадом, 9дойп Р.; У/апа,
Тао. "Ап ЕПесіїме Ргоседиге бог (Ше Асуїайоп ої Агаіїпдоіев аг С-3. 9). Огд. Спет. 2002, 67(27), 6226-6227;
Б) Тао УМУапд еї. ак. О5 Раїепі 6,476,034 В2 "Апіїмігаї Агаіпдоїе дегімаймев" рибіїзйей Мом 5, 2002; с) МУ.
Віаїг еї ам. РСТ публикації МО 00/76521 АЇї рибіїзнед Оес 21, 2000; а) 0. УУ/аІасе еї. ам. РСТ публікація УМО 02/04440Аї рибіїзпей дапиагу 17,2002. Деякі реакції 5-ціано-б-хлор-7-азаіндолів і лактам-лактим таутомерія в о 5-ціано-6-гідрокси-7-азаіндолінах. Кіт. Сзе(егоївікмі. Боєдіп, 1987, 100-106). Зазвичай використовують ко інертний розчинник, такий як СНоСі», але можуть знайти застосування й інші розчинники, такі як ТГФ, ЕС2О, ОСЕ, діоксан, бензол, або толуол окремо або в суміші один з одним. Інші оксалатові ефіри, такі як етил або 60 бензилмоноефіри щавлевої кислоти можуть також бути використані для будь-якого зі способів, показаних вище.
Більш ліпофільні ефіри полегшують виділення під час водних екстракцій. Фенольні або заміщені фенольні (такі як пентафторфенол) складні ефіри забезпечують пряме сполучення Н-МуУ-А на стадії ЮО без активації. Такі каталізатори, як кислота Льюса, а саме тетрахлорид олова, хлорид титану ІМ і хлорид алюмінію застосовують на стадії В з хлоридом алюмінію, який є кращим. Альтернативно, азаіндол обробляють реагентом Гриньяра, таким 65 як МемМоаї (метилмагніййодид), метилмагнійбромід або етилмагнійбромід і галоїдом цинку, таким як 7псСІ 2 (хлорид цинку) або бромідом цинку, з подальшим додаванням моноефіру оксалілхлориду, такого як
СІСОСОО Ме (метилхлороксоацетат) або іншого ефіру, як зазначено вище, для того щоб отримати гліоксиловий ефір азаіндолу |Зпаайгіпа еї а), Пос.25). Використовують складні ефіри щавлевої кислоти, такі як метилоксалат, етилоксалат або як зазначено вище. Можуть бути використані для цієї послідовності апротонні розчинники, такі як СН Сі», ЕБО, бензол, толуол, ЮОСЕ або їм подібні поодинці або у комбінації. Крім моноефірів оксалілхлориду, оксалілхлорид сам може взаємодіяти з азаіндолом, а потім в подальшому взаємодіяти з відповідним аміном, таким як Н-М/-А.
Стадія С. Гідроліз метилового ефіру, (проміжні сполуки За-Зе, Схеми Іа-Іеє) дає калієву сіль проміжних сполук 4, яка взаємодіє з алкенілліперидинами Н-М/-А, як показано на стадії О Схеми 1а-1е. Деякі типові умови 7/0 Включають метанольний або етанольний гідроксид натрію з наступним обережним підкисленням водним розчином соляної кислоти різної мольної концентрації, але 1М НОСІ є найбільш прийнятною. Підкислення не використовують у багатьох випадках, як описано вище для найбільш прийнятних умов. Гідроксид літію або гідроксид калію можуть також бути застосовані, і різна кількість води може бути додана до спиртів. Пропаноли або бутаноли можуть також бути використані як розчинники. Може бути використано підвищення температур аж 7/5 дО точок кипіння розчинників, якщо температури навколишнього середовища не достатньо. Альтернативно, гідроліз може бути виконаний в неполярному розчиннику, такому як СН Сі» або ТГФ в присутності Тритону В.
Можуть бути застосовані температури від -782С до точки кипіння розчинника, але температура -102С є найбільш прийнятною. Інші умови для гідролізу складного ефіру наведено в посиланні 41, і як це посилання, так і багато інших з умов для гідролізу складного ефіру, добре відомі пересічному фахівцю в галузі хімії. 20 Альтернативні методики для стадії В і С:
Хлоралюмінат імідазолію:
Було виявлено, що іонна рідина хлоралюмінату 1-алкіл-З-алкілімідазолу є, як правило, придатною для промотування процесу ацилювання індолів і азаіндолів за Фріделем-Крафтом.
Іонну рідину отримують шляхом змішування хлориду 1-алкіл-3З-алкілімідазолію з хлоридом алюмінію при с 25 Кімнатній температурі при енергійному перемішуванні. Молярне співвідношення 1:2 або 1:3 хлориду 1-алкіл-3З-алкілімідазолію до хлориду алюмінію є найбільш прийнятним. Одним з особливо прийнятних і) хлоралюманатів імідазолу для ацилювання азаіїндолію з метил-або етилхлороксоацетатом є хлоралюмінат 1-етил-З3-метилімідазолію. Реакцію зазвичай проводять при температурі оточуючого середовища і азаіндолгліоксиловий ефір може бути виділений. Більш зручно, було встановлено, що гліоксиловий ефір може «з 30 бути гідролізований іп зі при температурі оточуючого середовища протягом тривалого часу реакції (зазвичай, протягом ночі), що дає відповідну гліоксилову кислоту (проміжні сполуки 4а-4е) для утворення аміду (Схема 2). -
Схема 2 «І «о ів-Я 9 ву ян є 35 «У «у» ш-- 2. бр нн - га ї н н м н за-2е Кз Меабо За-Зе 4а-4е « 40 (Індол або азаіндолп) (індол або азаіндол) (індол або азаіндол) - с т.і. : кімнатна температура :з» Наведена експериментальна методика являє собою наступне: хлорид 1-етил-З-метилімідазолію (2екв.; отриманий після ТСІ; зважений в струмені азоту) перемішують в сухій круглодонній колбі при кімнатній температурі в атмосфері азоту і додають туди хлорид алюмінію (бекв.; безводний порошок, внесений в -1 атмосфері аргону в ампули, найбільш прийнятним є той, що придбано у Аїагісп; зважений в струмені азоту).
Суміш енергійно перемішують, з отриманням рідини, до якої потім додають азаіндол (Текв.) і перемішують до тих се) пір, поки не утвориться гомогенна суміш. В реакційну суміш додають краплинами етил або метилхлороксоацетат їх (2екв.), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після закінчення вказаного часу, суміш охолоджують на бані з льодом і реакцію обережно гасять додаванням надлишку води. Осад -і відфільтровують, промивають водою і висушують у високому вакуумі, що дає азаіндолгліоксилову кислоту. Для о деяких прикладів, можуть бути необхідні З еквіваленти хлориду 1-етил-З-метилімідазолію і хлороксоацетату.
Більш повне посилання з додатковими прикладами є в: Хешпо, Кар-З!ип; Рагказ, Міспейїе Е.; Ом, 2Нівї; Мапа, 7попд. Ацилювання індолів за Фріделем-Крафтом в кислій іонній рідині хлоралюманату імідазолію при кімнатній 5 температурі. |Теігапеадгоп І еЦеге (2002), 43(33), 5793-5795).
Пов'язані посилання: (1) ММейоп, Т. Спет Кему. 1999, 99, 2071; (2) БигеЦе, У. К. 0О.; Огееп, І; зЗіпдег, (Ф) К. О. Спет. Соттип. 1996, 2753; (3) Заіей, К. У. УМО 0015594).
Ге Стадія ОМ. Була описана вище.
Слід зазначити, що в багатьох випадках реакцію зображують тільки для одного положення проміжної сполуки, бр такого як, наприклад, ЕВ? положення. Повинно бути зрозуміло, що такі реакції можуть бути використані за іншими положеннями, такими як ВК 2-К7, різних проміжних Сполук. Умови реакції і способи їх здійснення наведено в конкретних прикладах і в загальних рисах їх можна застосувати до сполук з іншим заміщенням і до інших перетворень в цій заявці. Схеми 1 і 2 описують загальні Схеми реакцій для використання прийнятних заміщених
О (індолів і азаіндолів) і перетворення їх потім в сполуки Формули | Оскільки ці Схеми є загальними, інші 65 зміни, такі як перенос попередника або попередників до замісників в2 через ВЗ за допомогою реакційної Схеми, а потім перетворення його в сполуки Формули І на останній стадії, також розглянуто як способи цього винаходу.
Необмежуючі приклади таких стратегій наведено в наступних схемах.
Реакції утворення амідного зв'язку, зображені на стадії О Схеми ла-їе можуть бути виконані, використовуючи певні умови, описані в цій заявці або альтернативно, в умовах або з реагентами сполучення для утворення амідного зв'язку, як у УУаПасе, посилання 95. Деякі конкретні необмежуючі приклади наведено цій заявці.
Додаткові методики для синтезу, модифікування і приєднання груп включені до посилань 93-95 і 103 або описані нижче.
Схема З 70 о берв
Ї й бара " ЗУ У АІС с с ОМе
Моно, Мов М. м ссосОоме
Ох сн я М и М пі . а ТНЕ. са н сна, н . 5 г! 10 віро Сім о о о о оно Ну. . ввро КИ М -А на: ЧИ коник ОЕВРТ, (КРОМЕ! Мі сен МЕ ап" 12 13
Зіер : Стадія
Схеми З розкривають більш конкретні приклади перетворення, раніше описаного на Схемі А. Проміжні сч сполуки 9-13 отримують за методиками, описаними для проміжних Сполук 1с-5с на Схемі 1с. Схема 4 являє о собою інше втілення перетворень, описаних на схемах 1а-1їе і 3. Перетворення фенолу в хлорид (Стадія 5,
Схема 4) може бути виконано відповідно до методик, |описаних у Кеітапп, Е.; Уісптапп, Р.; Ноеїпег, (.; бі.
Рпагт. 1996, 64(3), 637,-646; апа КаїтйУКу, А.К.; Каспмжаї!Ї, 5.; Зтйй, Т.Р.; еїееі, Ру. 9. Неїйегосусі Спет. 1995, 32(3), 979-984. Стадія Т Схеми 4 може бути виконана, як описано для стадії А Схеми 1. Проміжна о сполука, що містить бром, може далі бути перетворена в проміжну сполуку, що містить алкокси, хлор або фтор, їчч як показано на стадії 0 Схеми 4. Якщо Стадія ОО являє собою перетворення броміду в алкоксипохідні, перетворення може бути виконано шляхом взаємодії броміду з надлишком, наприклад, метоксиду натрію або ч метоксиду калію в метанолі з солями міді, такими як бромід міді І, йодид міді І ії ціанід міді І. Реакція може Ге») бути виконана при температурі, що варіює від температури навколишнього середовища до 1752С, але найбільш м прийнятною могла б бути температура біля 1152 або 1002С. Реакція може протікати в камері під тиском або в герметичній колбі, для того щоб уникнути випаровування летких продуктів, таких як метанол. Альтернативно, реакція може протікати в розчиннику, такому як толуол або ксилол, метанол здатний частково випаровуватись з реакційного посуду при нагріванні і потім при досягненні температури кипіння при додаванні конденсатора. « 20 Переважно в звичайному лабораторному масштабі використовують Зекв. метилату натрію в метанолі, СиВг як з с каталізатор хімічної реакції (від 0.2 до З еквівалентів, краще Текв. або менше), і температуру реакції 11596.
Реакцію проводять в герметичній колбі або герметичному реакційному посуді. Каталіз міддю реакції заміщення :з» арилгалоїдів метилатом детально (описаний у Н.І. АаКеп еї а). 1989, Тетрапедгоп 45(17) рр.5565 ю 5578) і ці умови, описані в цій заявці, також використовують в даній заявці з азаіїндолами. Перетворення броміду в
ВЛКОКСИ похідні може також бути виконано відповідно до методик, (описаних у РаїисКі, М.; ММоМе, У.Р.; -І Виспмад, 5.Ї.; 9У. Ат. Спет. ос. 1997, 119(14), 3395-3396; Матайю, Т.; Котіпе, М.; Мадапо, У.; Ого. Ргер.
Ргос. Іпї 1997, 29(3), 300-303; КусппомузКу, 5.0.; Нуапд, К.; У. Огд. Спет. 1994, 59(28), 5414-5418). ісе) Перетворення броміду в похідну фтору (Стадія ОО, Схема 4) може бути виконано відповідно до (Апіїріп, І.5.; ї5» Мідаюк, А.І; Копомаїом, А.І; 2. Ога. К.іт. 1991, 27(7); 1577-1577; і ОсНірогі, М. Отепо, М. Бей, Н.;
Оіап, 2.; Мозпіока, Н.; Зупіей. 1992, 4, 345-346). Перетворення броміду в похідну хлору (Стадія о, Схема 5) і може бути виконано відповідно до методик, (описаних у Сіїрей, Е.).; Мап МгапКеп, О.Ї.; 9). Ат. Спет. ос. о 1996, 118(23), 5500-5501; Мопадіп, Е.; Мопдіп, О.; Тгесоцшгі, К; Содага, А. Оцедціпег, 0. Тейгапеадгоп Гей. 1996, 37(37); 6695-6698; і О'Соппог, К.).; Вигомув, С.).; У. Огд. Спет. 1991, 56(3); 1344-1346). Стадії М, М і Х Схеми 4 виконані відповідно до методик, що раніше описані для стадій В, С і ОО або Схеми 1а-1е, 5Б відповідно. Стадії Схеми 4 можуть бути виконані в різному порядку, як показано на Схемі 5 і Схемі 6.
Ф) іме) 60 б5
Схема 4 7 Н й ще Гніт г вся, В; - у ся 0 в: М ев з І Т В ра: ВВ ПИ й й ек 5 в
Я Бе й на х і ї З ок з і пиши «и сч зо й ЖеОВ о в о я У дкраклнняко ле нях тіяння ше 35 а і щ
Жив Кс чи що хи | чу іер'я я й ; щи « ст ре о гг Й й Я. Мой 40 В г; й ій я. й. й Х Я ше й З
Ше -І се) їх -0..50 (42)
Ф) іме) 6о 65 шиамає
Кебчною Верб ОО: вто он о й ши жов вв
Б й Ко» її / он в дк пише ше і Ба: сч (8)
Схема 7 о о
БіерА Бер 8 о зо ра що ОМе 2 Мов ХУ асосооме їм 2 пен лнн ання ях ян в З
КО» ТНЕ н снсь М «І 1зле о 2а-2е н о 9 заза Ф ок Н.А м.
З5 вієр С ВХ У У т У тд - кон о ві
Н ОЕВБРТ, (РГЬМЕ! п 4-а-4е ОМЕ « ба-Бе
Ку- Ко-Ку для азаіндолів або Ко-К» для індолів з с в о, більш загальне визначення, якщо заздалегідь не визначено, виключаючи пояснення) х - а
Мі :з» н (
Ке відсутній
Е» не зображений (задля зручності), але передбачає водень. Інші Ко групи будуть працювати подібним чином -І в таких перетвореннях в межах реакційної здатності, що визначається навичками пересічного фахівця в цій галузі. ї-о КЕ являє собою водень «г» ер - Стадія
Схема 7 коротко описує спосіб подання реакцій на Схемах та-1е і відомі ОО. Зрозуміло, що з точки зору 7 Схеми 7 і наступних Схем, 15 використовують для синтезу 2р0-50, 1с забезпечує 2с-5с і 14 забезпечує 2а-54 і о так далі. Замісники К, представлені для азаіндолів Ко-К. і для індолів Ко-Кь. В формулах, представлених в наступних схемах, може бути зображений один із замісників, для того щоб зробити заявку лаконічною, однак зрозуміло, що кожна формула може представляти відповідні відомі азаіндоли або індол.
Ф) іме) 60 б5
Що ан ВН Ше о й
Я рома Ж: соове
Не по як де й п й ж Я - вин ой Ох
Ве и н й
Альтернативний спосіб виконання послідовності, зображений на Стадіях В-О (показано на Схемі 9), включає обробку азаіндолу, такого як 16, отриманого за допомогою методики, описаної в рівні техніки, або з комерційних джерел, з Мемаї і 2пСі», з наступним додаванням СІСОСОСІ (оксалілхлорид) або в ТГФ чи ЕБО, для того щоб отримати суміш гліоксилхлориду азаіндолу, 17а, і ацилхлориду азаіндолу, 1765. Отриману суміш гліоксилхлориду азаіндолу і ацилхлориду азаіндолу потім піддають сполученню з Н-М/-А в основних умовах, для того щоб отримати продукти стадії О як суміш Сполук, 18а і 180, де одна або дві карбонільні групи зв'язують азаіндол і групу МУ. Виділення за допомогою хроматографічних методів, які є добре відомі пересічному фахівцю в цій галузі, забезпечує чисті 18а і 180. Ця послідовність підсумована на Схемі 9, нижче. сч
Схема 9 (8)
Се) о о ІЗ 1) Мем! а - 9 -У - сололл сл жо ВХ З ув ік що ща м 22, н М н з сісосоосі н « 16 17а 17 Ме м.
Й
НО ША У пох
М шк вх--й тА А Ах НУВа для азайндолов « пиридин Са т ог А»-Н5 для индопов н ші с а ц 18а і 185 и? не: 1або2 -і Схема 10 се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Шссяй Зм ТЕ яд РОСЬ, МС кій я Сх рота В Ж ще ях в ер ОМе: 10 ре го
Ве 15 7 ва ; "й в
Т Де дей 20 Гл во
КЗ
Схема 10 демонструє отримання проміжного індолу 7а, адилювання 7а за допомогою етилоксалілхлориду, с 25 що забезпечує проміжну сполуку ва, з наступним гідролізом складного ефіру, що забезпечує проміжну сполуку о
За і утворення аміду, що забезпечує проміжну сполуку 10а.
Альтернативно, ацилювання проміжного індолу, такого як 7а, може бути виконано безпосередньо з оксалілхлоридом з наступним сполученням з Н-М/-А в присутності основи, що забезпечує проміжну сполуку
Формули 10а, як показано на Схемі 5. («в») 30 Схема 5 - яз СЯ в о | т
ЗУ сісососі | РМ ОМЕ, Ф
ОТ АТ онихихниню | ять т м вн н - 7 д в ів Нв В Ваз « 40 д2 о В, у А. ші с во МН . ;» в' в. во тав нн 1бг і Інші способи введення альдегідної групи для утворення проміжних Сполук Формули 11 включають процеси (Се) карбонілювання, що каталізуються металами, придатних бром, трифторметан, сульфонатів(іл) або стананів(іл) індолів. Альтернативно, альдегіди можуть бути введені шляхом взаємодії індолільних аніонів або індолільних е реагентів Гриньяра з формальдегідом, з наступним окисленням МпО 5 або ТРАР/ММО чи іншими прийнятними -І 20 окисниками, що забезпечує проміжну сполуку 11.
Деякі конкретні приклади із загальних способів одержання функціональних похідних азаіндолів чи індолів, с чи способи взаємної заміни функцій на азаіндолах або індолах, які можуть бути придатними для одержання
Сполук цього винаходу, показані в наступних розділах опису при ілюструванні цілей винаходу. Слід зрозуміти, що цей винахід охоплює заміщені 4, 5, 6, і 7 азаіндоли, а також індоли, і методики, розкриті нижче, можуть 29 бути використані щодо всіх зазначених вище серій, в той час як інші, наведені нижче, прийнятні для однієї або
ГФ) для кількох. Пересічний фахівець в цій галузі може уявити такі відмінності, якщо відсутні конкретні розмежування. Багато способів можна застосовувати щодо всіх реакційних послідовностей, зокрема, в тому о випадку, коли йдеться про введення функціональної групи або її перетворення. Наприклад, загальна стратегія того, що дає змогу забезпечити подальшу функціональність для даного винаходу, полягає в разміщенні або 60 введенні галогену, такого як бром, хлор, або йод, альдегіду, ціано, або карбоксигрупи в азаіїндол, а потім перетворення цієї функції в потрібні сполуки. Перетворення в заміщену гетероарильну, арильну і амідну групи на кільці становить особливий інтерес.
Загальні шляхи створення функціональних похідних азаіндольних кілець показано на схемах 7А, 8 і 9. Як зображено на Схемі 7А, азаіндол 17, може бути окислений до відповідної М-оксидної похідної, 18, за допомогою б2 тСсРВА (мета-хлорпербензойна кислота) в ацетоні або ДМФА (рів.1, Нагада еї а), посилання 29 і Апіопіпі еї аї,
посилання 34). М-оксид 18 може бути перетворений в цілу низку заміщених азаіндольних похідних за допомогою добре відомих реагентів, таких як фосфорний оксихлорид (РОСІ з) Ірів.2, ЗсппеїМПег еї аі), посилання З0), фторид тетраметиламонію (МедМЕ) (рів.3), реагенти Гриньяра КМОоХ (К- алкіл або арил, Х-СІ, Вг або І)
Ірів.4, Зпідгапі еї аї, посилання 31), триметилсилілціанід (ТМБСМ) ГІрів.5, Міпакаїйа еї аї, посилання 32) або Ас2О
Ірів.б, Кіетт еї аі, посилання 33). В таких умовах, хлор (в 19), фтор (в 20), нітрил (в 22), алкіл (в 21), ароматична (в 21) або гідроксильна група (в 24) може бути введена в піридинове кільце. Нітрування М-оксидів азаіндолу призводить до введення нітрогрупи в азаіндольне кільце, як показано на Схемі 8 |рів.7, Апіопіпі еї аіІ, посилання 34). Нітрогрупа може послідовно бути заміщена цілою низкою нуклеофільних агентів, таких як ОК, 70 МЕ"В2? або 5Е, за допомогою добре опрацьованого хімічного способу (Ірів.8, Бедпошї Ое Маїпз еї а), посилання
З5(а), Міга еї а), посилання З35(Б), Ргоїй ей а), посилання З5(с)) Отримані М-оксиди, 26, легко відновлюються до відповідного азаїндолу 27, використовуючи трихлорид фосфору (РСІ з) Ірів.9, Апюгпіпі еї аІі, Пос.34 і Мезі еї аіЇ, посилання 36). У подібний спосіб, нітрозаміщений М-оксид 25, може бути відновлений до азаіндолу 28, з використанням трихлориду фосфору (рів.10). Нітрогрупа сполуки 28 може бути відновлена 75 або до гідроксиламіну (МНОН), як в 29, (рів.11, МУаівег.еї аі, посилання З37(а) і Вагкег еї а), посилання
З37(5)| або аміно (МН) групи, як в ЗО, Ірів.12, Мевзі еї а), посилання 36 і Аууапдаг еї а), посилання 38) за допомогою обережного добору різних умов відновлення.
Шк
Ка Її ни. Кан Її са й ді ін | 7 ж Доска -некне де 2 я ук ї
В ре
Шия Кк сі; кс сім у Я н-й Я Ж я ж воль ВН Аа хе Я ШИ ИН зв Й о зо кн СЯ , Е: МИ ча зх ще чу ях ще о Шен НН В тий в Ф бе яко и на: ДИ б Н 5 -й вс НВ дру ре ше с - - Че бен Ше и шк Й но) с "на ян
Г. тай но ю: В 8 во В ке а ї Й зл ї7 чі ОС іже сх м Ме Міоннювнй ще. Кн іш» яко - Сщи й МО яння тен НЯ с її
Ок кн в т Що
Ф , » конк Янко У - (р и юю дюн о о ія за з й й Й й р ій ри . Ди ! чн ж 60 б5 бхома в ой ше я и Дн тя
Ше Но зв Фон яв як: ов й мес Хаббл їв чакр йо ож ня я Я "свв у й й в ссе Й де Ге щ Щ «В ін кій ЖЕ ка в; Я «т р я ТИ нар. дит р й Ж сс Й зи бе дО ВБбо000щняяк у жк ко Й 5 океани Й дакх а : й 7 « з до те с ж ши «з р - " Алкілування атома азоту, що перебуває в положенні 71, похідних азаїндолу може бути досягнуто, використовуючи Ман як основу, ДМФА як розчинник і алкілгалоїд або сульфонат як агент алкілування, відповідно до методики, описаної в рівні техніки Манадемап еї а), посилання 391) (Схема 9). ш- Схема 9 се) о о
М.
Шов ани иловкх - не як мот с и 17 . В з
В загальних напрямках заміщення азаіндольного кільця, описаних вище, кожен процес може бути застосований неодноразово, і комбінації цих процесів припустимі, для того щоб забезпечити азаіїндоли, що містять замісники. Застосування таких процесів забезпечує додаткові сполуки Формули |. 59 Схема 10Д
Ф)
МО» " ко мо; Н Ме» МН». и сн с-м
Ї ху нг, РОС 5 х 60 М -- ЇЇ - Я ЙО ї- ТНЕ Юм ро или М. 2 мо» ко» М. 32 33 На / Мі Ренея за Н
Синтез 4-аміноазаіїндолів, які є прийнятними попередниками для 4, 5, і/або 7-заміщених азаїіндолів, показаний на Схемі 10А вище. бо Синтез 3,5-динітро-4-метилпіридину, 32, описаний в наступних двох посиланнях у |Аспгетоміс еї.а)|.:
Аспгетоуиісг, І исіап. Рг. МаикК. Іпвї. Сіет. Огуд. Ра. Роїйеси. МуУгосіаж. 1982, 23, 3-128; Аспгетомиісл, І исіап.
Зупіпезіз 1975, 10, 653-4ї. На першій Стадії Схеми 10А реакція з диметилформаміддиметилацеталієм в інертному або чистому розчиннику в умовах, прийнятних для утворення попередників за Батчо-Лаймгрубером, забезпечує циклізацію попередника 33, як показано. Незважаючи на те, що Стадія, як слід очікувати, протікає як показано на схемі, піридин може бути окислений до М-оксиду в реакції, де використовується перкислота, такій як МСРВА або більш потужний окиснювач, подібний до мета-трифторметилу або до мета-нітропероксибензойних кислот. На другій стадії Схеми 10А, відновлення нітрогрупи, використовуючи, наприклад, гідрування над Ра/С каталізатором в розчиннику, такому як МеоН, ЕН або ЕАс забезпечує 70 циклічний продукт 34. Альтернативно, відновлення може бути виконано, використовуючи дихлорид олова і НСІ, гідрування над нікелем Ренея або іншими каталізаторами або шляхом використання інших способів для відновлення нітрогрупи, таких як ті, що описані в іншому місці в цій заявці. Загальний спосіб одержання індолів і азаіндолів за винаходом, з використанням послідовності реакцій за Лайм-Грубер-Батчо, показано на схемі нижче: н. Ме . ст» СН «7» с М нг, Рас в «є х
Вила М 7тНЕ Вина М или сит Кк
Мо, МО На) Мі ренея н или вцетай диметокси НО / платина или Ее/НСІ н ме
СН. с-н с се 7 нев, Я ТтНЕ с как указано вьше вн 1ф; о их ТНЕ де са
Мо; МО Н как указано вьіше
Аміноіндол, 34, може зразу бути перетворений в сполуки Формули І за допомогою, наприклад, діазотування о аміногрупи, а потім перетворення солі діазонію у фторид, хлорид або алкоксигрупу. Слід дивитись дослідження М таких перетворень в описах для Схем 17 і 18. Перетворення аміногрупи в потрібні функціональні групи, може в подальшому супроводжуватись введенням оксоацетопіперазинової групи за допомогою стандартної методики, - описаної вище. Заміщення в положенні 5 або 7 азаіндолу може починатись з утворення М-оксиду в положенні 6 і Ге! потім перетворення в хлор за допомогою умов, таких як РОСІ»з у хлороформі, оцтовий ангідрид, з додаванням
Зо РОСІз в ДМФА або альтернативно Т5СІ в ДМФА. Посилання з рівня техніки для цих та інших умов ї- використовують в деяких наступних Схемах в цій заявці. Синтез 4-бром-7-гідрокси або захищеного гідрокси-4-азаіндолу, як прийнятного попередника для 4 і/або 7-заміщених 6-азаіндолів, описаний нижче.
Синтез 5-бром-2-гідрокси-4-метил-З-нітропіридину, 35, може бути виконаний як описано в наступному « посиланні: (Веїадегі, К.; Веаціеи, Р.Ї.; Піпаз-Вгипеї, М; Регпапа, 9.М.; Сагдого, М. Мозвв, М.; Раїеї, М.;
Рриоїатюої, УК. РСТ пі Аррі. МО 9931066, 199941. Проміжна сполука, 36, отримана з 35 відповідно до о) с способу, описаного для стадії 1 Схеми 10А, Роз являє собою необов'язково захисну групу для гідрокси, таку як "» тріалілсиліл, метил, бензил тощо. Проміжну сполуку 37 потім отримують із 36 шляхом селективного відновлення " нітрогрупи в присутності броміду і подальшої циклізації, як описано на другій стадії Схеми 10А. Ре(ОН)» в ДМФА з каталітичною кількістю броміду тетрабутиламонію може також бути використаний для відновлення нітрогрупи. Бромід може потім бути перетворений в алкой, використовуючи умови, що застосовуються на стадії О Схеми 4. ш- Сполуки потім перетворюють в сполуки Формули І, як зазначено вище. Захисна група за С-7 положенням може
Ге) бути видалена за допомогою ТМ5І, гідрування орину в стандартних умовах зняття паладієм захисту с алілу, для того щоб отримати сполуку з вільною С-7 гідроксильною групою, яка може також бути зображена як його ве піридоновий таутомер. Як описано раніше, РОВГгз або РОСІЗ можуть бути використані, для того щоб перетворити -І 20 тідроксигрупу проміжного продукту в С-7 бром або хлор проміжної сполуки відповідно.
Схема 11 (42)
Ве Вгооно Ме ве з» Ся Со ше Со
М ТНЕ Ме или як
ГФ! мо, Мо. Н2/ Мі Ренея ОРе н он ОРО ко 35 зб з
Стадія Е Схема 14 описує нітрування азаіндолу 41, (К2-Н). Численні умови для нітрування азаіндолу можуть 60 бути ефективними і описані з рівня техніки. Може бути використаний М2О»5 в нітрометані, з наступним введенням водного розчину бісульфіту натрію відповідно до способу |ВаккКе, у. М. Капез, Е.; Зупіпезіз 1997, З, 281-283). Може бути також застосована азотна кислота в оцтовій кислоті, |Як описано у Кітига, Н.; Моївиуа,
З.; Микі, 5.; Зицаі, Н.; Зпідепага, І; Нада, Т.; Спет. Ріїапп. Ви. 1995, 43(10), 1696-17004. Може бути застосована сірчана кислота з подальшим додаванням азотної кислоти, |Як у Киетепаснї, К.; Кгівііпззоп, Н.; 65 МайНегтп, б.; Неїм СпітАсіа 1976, 59, 1593. Соотбревз, МК. (.; КиззеїІЇ, Ї. МУ.; У. Спет. бос, РегКкіп Тгапв. 1 1974, 1751| описує застосування основаної на титані реагентної системи для нітрування. Інші умови для нітрування азаіндолу можуть бути знайдені в наступних посиланнях: | емег, О.МУ.9.; МУегріосід, Н. М.; Кигвгеї,
К. К.; Зупій. Сапоп. 1993, 23(9), 1315-1320; МУогпіак, М.; Мап Оег Ріав, Н. С; 9. Нейегосусі Спет. 1978, 15, 7311.
Схема 14 о но о, Ва мо" М
Аз ех МА НкОз ШЕ х 7д "В З ле і ше ак; ЗерЕ и гі н м т ч2 з Схема 15 о о ЗіерЕ о я « ра т З
З - ю3 (Я:-Ь828 «ж 720 СА івана ОО що
М н і З | п, н ог М М м ме Р вань М, В
Іо - СІ, Вт, І, ОТ, ОРО(Оалкіл)» с
Зіер - Стадія о
Стадія Е
Як показано вище на Схемі 15, Стадія Е, заміщені азаіїндоли, що включають хлор, бром, йод, трифлат, або фосфонат, підлягають реакціям сполучення з боронатом (реакції за типом Сузукі) або стананом (тип сполучення за Штилле), що забезпечує заміщені індоли або азаіндоли. Ці види взаємодії, як згадувалось раніше, можуть о також бути використані для одержання функціональних похідних вінілгалоїдів, трифлатів або фосфонатів для М додавання груп О або А, або попередників. Станани і боронати отримують за допомогою стандартної методики, відомої з рівня техніки або як описано в експериментальній частині заявки. Заміщені індоли, азаіндоли або « алкени можуть підлягати взаємодіям, які ініціюються металом, що забезпечує сполуки Формули І де кК з, Ге! наприклад, арил, гетероарил або гетероаліцикліл. Проміжні індоли або азаіїндоли (галогени, трифлати,
Зо фосфонати) можуть підлягати взаємодії за Штилле з гетероарилстананами, як показано на Схемі 15 або з ї- відповідними вінільними реагентами, як описано в більш ранніх Схемах. Умови для такої реакції добре відомі пересічному фахівцю в даній області, і також наведені в трьох прикладах |в посиланнях Рагіпа, М.; Ко, О.Р.
Кесепі айдмапсез іп (Ше геасіоп; Адм. Меї-Огуд. Спет. 1996, 5, 1-53. Б) Рагіпа, М.; Кгівппатинйну, М.; «
Зсой, МУ). Те (Ше геасіоп; Ого. Кеасі. (М. М.) 1997, 50, 1-652. і с) (Ше, У. К. Апдем. Спет. Іпії. Еа.
Епо)ї. 1986, 25, 508-524). Інші посилання на загальні умови сполучення містяться також |в посиланні Віснага С З с Гагоск Сотргепепвзіме Огдапіс Тгтапеіогтайопе 2па Еа. 1999, доп УМіеу апа Зопз Мем Могк.|. Всі ці посилання "» розкривають численні умови, відомі пересічному фахівцю в цій галузі в доповнення до конкретних прикладів, " наведених на Схемі 15 і в конкретних втіленнях. Може бути з успіхом визнано, що індолстанан може також бути підданий взаємодії з гетероциклічним або ариловим галоїдом або трифлатом, для того щоб утворились сполуки
Формули І. Сполучення за Сузукі (Могіо Міуацга апа Акіго Зигикі Спет ВКеу. 1995, 95, 2457. між трифлат, бром - або хлоразаіндольними проміжними сполуками і прийнятним боронатом, може також бути застосовано, і деякі
Ге) конкретні приклади включені в цю заявку. Взаємодія стананів і боронатів, яка каталізується паладієм, між галогенізаїндольними або індольними проміжними сполуками або вініл галоїдами, або вінілтрифлатами, або ве аналогічним вінільним субстратом, також прийнятні і використовуються значною мірою в даному винаході. -І 20 Найбільш прийнятні методики сполучення хлор- або бромазаіндолу або вінілгалоїду і станану включають використання діоксану, стехіометричну або надлишкову кількість олова (до 5 еквівалентів), від 0.1 до Текв. ме, тетракістрифенілфосфіну паладію (0) в діоксані, нагрітого протягом проміжку часу, що становить від 5 до 15 годин, при температурі від 1102 до 12020. Можуть бути застосовані інші розчинники, такі як ДМФА, ТГФ, толуол або бензол. В іншій прийнятній методиці взаємодії галогеніндолу або азаіїндолу з прийнятним 22 трибутилстанангетероарилом або іншим стананом використовують зазвичай невеликий надлишок (1.1екв.), але (ФІ лише до кількох еквівалентів станану, О.Текв. Си, 0.1 еквівалента тетракістрифенілфосфіну паладію (0), які зазвичай розчиняють в сухому ДМФА (приблизно 5ммоль галоїду на 25мл ДМФА, але ці концентрації можуть о бути зменшені для повільних реакцій або збільшені, якщо розчинність збільшується). Реакційну суміш зазвичай нагрівають до температури близько 902С, і реакція, як правило, протікає в герметичній реакційній колбі або 60 герметичній трубці. Коли реакція завершена, їй зазвичай дають можливість охолонути, фільтрують через картриджі з метансульфоновою кислотою ЗСХ з МеонН, для видалення оксиду трифенілфосфіну, а потім очищують за допомогою стандартної методики кристалізації або хроматографічними способами. Приклади використання цих умов показані на Схемі 2 нижче. б5
СХЕМА 7 «пи. - Я пЕліз ще 1. Мессі, Асі -е о он 50 Й устя м ув ую о
М (РпоР)Ра, би М 2.1мМ косо, Мен
В н ОМЕ і: т-6 Н
К4 : гетероарил шк г Не у мевдрввьм, М у ібн виш о иа мине шк М
Б -ЩЯ з й
Альтернативно, сполучення за Штилле між стананом (-1.1Текв.) і вініл, гетероарил або арилгалоїдом може краще протікати при використанні (від 0.05 до 0.Текв.) БруиРадз(ара)з як каталізатора і три-2-фурилфосфіну 2о (70.25екв.) як додаткового ліганда. Реакційну суміш звичайно нагрівають в ТГФ або діоксані при температурі між 70 і 9020. В кращих методиках сполучення за Сузукі хлористого азаіндолу і боронату застосовують 1:11 ДМФА і воду як розчинник, 2 еквіваленти карбонату калію як стехіометричної кількості або надлишку боронового реагента (до 5 еквівалентів), від 0,1 до ЛЧекв. паладій (0) тетракістрифенілфосфіну, нагрітого протягом проміжку часу від 5 до 15 годин при температурі від 110 до 1202. Іноді застосовують меншу кількість води. Інша су прийнятна умова взаємодії гетероарил- або арилборонової кислоти зі стехіометричною кількістю вінілгалоїду або трифлату полягає у використанні ОМЕ як розчинника (уЗЗммоль галоїду на Змл ОМЕ), «4екв. 2М карбонату і) натрію і 0.Обекв. Раодьаз нагрітого в герметичній колбі або герметичній трубці при температурі 9022 протягом -16 годин. Час реакції варіює залежно від субстрату. Інший прийнятний спосіб взаємодії включає взаємодію арил, гетероарил або вінілцинкброміду або хлориду, зв'язаного вініл, арил або гетероарилгалоїдом, (ав) використовуючи тетракістрифенілфосфін паладію (0), нагрітого в ТГФ. Детальний приклад методики одержання цинкових реагентів із галогенів за допомогою обміну броміду літію, а потім трансметалювання, і умови реакції - включені в експериментальну частину. Якщо стандартні умови недостатньо розкриті, можуть бути застосовані «Ж нові спеціальні каталізатори і умови. Детальне обговорення, умови, і альтернативи для виконання взаємодії, що ініціюється металом, описані вище, і можуть також бути знайдені |в книзі "Огдапотегаїїїсв іп Огдапіс Ф Зупіпевіз; А Мапиаї; 2002,2794 Ед. М. Зспіоззег едіог, допп УМіеу апа бопз, Меві Бивзех, Епдіапа, ІБВМ О 471 - 98416 7).
Деякі посилання (і посилання в цьому описі) описують каталізатори, які є прийнятними для взаємодії з арил і гетероарилхлоридами: « (Шнке, А. К; Оаї, С; Би, б. С. 9). Ат. Спет. бос, 2000, 122(17), 4020-4028; Мапта, К. 5.; МаїсКег, К. Р. Темапедгоп ей. 1999, 40(3), 439-442; УУайом, Т. |; Момак, В. М. У. Огд. Спет. 1994, 59(17), 5034-7; - с Виспмжад, 5. ОІЯ, 0. МУ; МУоМе, 9. Р. РаїшсКі, М.; Катікаужа, К.; Спіейі, А.; Заайідні, 9. Р.; Зіпдег, К. ч А. Аптап, У) РСТ Іпі. Аррі. МУО 0002887 2000; МуУоМе, 9. Р.; Виспмаід, 5. Її. Апдем. Спет., Іпї. Ей. 1999, ,» 38(23), 3415; МУоМе, 9. Р.; Зіпдег, К. А.; Мапа, В. Н.; Виспмжаїа, 5. |. 9У. Ат. Спет. ос. 1999, 121(41), 9550-9561; МУоМе, 9. Р. Виспмад, 5. |. Апдем. СПпет., пі Ей. 1999, 38(16), 2413-2416; Вгаспег, Р.;
Ніїдеьгапа, О.; Гіерідз Апп. Спет. 1992, 12, 1315-1319; апа Вгаспег, Р.; Ніїдебгапа, О.; Перідв Аті. Спет. - 1993, 8, 837-839. с Альтернативно, боронат або станан може бути утворений на азаіндолі за допомогою способів, відомих пересічному фахівцю в даній області і сполучення, що здійснюється у зворотному порядку з арилом або т. гетероарилом, основаному на галогенах, або трифлатами. -1 50 Відомі боронатні або стананні агенти можуть бути або придбані з комерційних джерел, або отримані за допомогою наступних наведених документів. Додаткові приклади одержання реагентів олова або боронатних с реагентів включені в експериментальну частину і посилання 93-95 і 106.
Нові стананові агенти можуть бути отримані за допомогою одного з наступних шляхів.
Ф) іме) 60 б5 біоненаз і ЗА, ТАЙ; нави, боби; треті: ю Розчинник: ТР, ефір, ОМ
Кн Ме, Вік "біознонине набцій; ВВ троха 20 ГРісаминнвнх У, ефір, МЕ
Ве МеВ с 25 зо 7 і й растворитеть ча
Же Ме, Ва б 35 м. то Жевмятич нале ВКИОИМ - еннню-юВрометич скопьцю» пів З й "удо ан ж
Розчинник - Діоксан, Толуол. в-Меви -1 ,
Схема Тіп-05 се) ї х /
Ддроматичх роматич основаниє Ароматич М---Е или Ароматич - 70 кольцю ИЙ кли паль и ХНН / растворитель /всне - толноиХ,
В зва Віза Е (42) зва Вова Злектрофиль
Е- Електрофіл - К"-галоїд, КСОСІ, ОСОСІ, 5Б В'В"МСОСІ, В805сСІ, В'МсСО, МБО, В'МСМе"
Розчинник - СНоСІ», ТГФ, Ефір, ДМФА іФ) в- Ме, Ви ка Основа - Ман, Ви і, ГА, К»СО», ЕБМ, ОВИ,
ОМАР, МанМо5 во Боронатні реагенти отримані, як описано в посиланні 71. Реакція літію або реагентів Гриньяра з триалкілборатами призводить до боронатів. Альтернативно, сполучення алкоксидиборонових або алкілдиборонових реагентів з арил або гетероарилгалоїдами, які каталізуються паладієм, можуть забезпечити боронові реагенти для застосування у сполученні за Сузукі. Деякі приклади умов взаємодії галоїду з (меО)ВвВ(ОМе) 2, використовують Расіо (аррї), КОАс, ДМСО, при температурі 802С, до тих пір, поки реакція 65 повністю не завершиться, з наступним ТІ С або НРІ С аналізом.
Приклади взаємодії забезпечені в наступній експериментальній частині.
Способи прямого додавання арильних або гетероарильних металоорганічних реагентів до альфа-хлоразотвмісних гетероциклів або до М-оксидів азоту, що містять гетероцикли, відомі і можуть бути застосовані до азаіїндолів. Деякими з прикладів є: |Зпіоїапі ей АїЇ. У. Неїйегосусіс Спет. 1997, З34(3), 901-907; Рошппідце ега!. 9У.Огд. Спет. 1991, 56(16), 4858-4864 |.
СХЕМА 12
В, Сі, ОМе ил Е
Вг, СЯ, ОМе нн Е о са би (джв.) Й 16 і Зах "й німвгАу М я м акт (8.3-30зкв.) Н бін! КоСО» (2 зкв) 14520 або Кк, - мг Ну, де
ЕК: СІ, Ве, | бронзова мідь КК. гетероарил або аміно і КОН як визначено у винаході 1 2 З о нмнгву Є (2 же.) -
ОО -Й
АеВУу М | щд ---- Ве Ва-т М І ах (8.3-З0зкв.) М
СІ нли Ве Нн КСО, (2 зкв.) 1450 па або Ех МК2КУу, де бронзова мідь /К. гетероарил або аміно і КОН як визначено у винаході се 1 2 КІ (о) я МОСС рн рр Я нний дов Й, де ЯН ьо о В СК ВНД са ИН анна ре Ми о дев ромевкутнйс: ек м
Ябронзоваюідь А. гетерсарий збо яміно т кан: як визначено У винаході Ф хЕ ї їх! ча с шо НИ беж в юдютьМмеон, Как з» Ор ьоО в в і в
З війною нн) - ве Веде пн завіндонівк або ВеВвдля Індолів:
Як показано на схемах 12 і 13, суміш проміжного галогеніндолу або галогеназаіндолу, 1-2 еквівалентів порошку міді, з 1 еквівалентом, переважно 4-Е,б-азаіндольної серії і 2 еквівалентами 4-метокси,б-азаіндольної (Ф) серії; 1-2 еквівалентами карбонату калію, з 1 еквівалентом, переважно 4-Р,б-азаіїндольної серії і 2 ка еквівалентами 4-метокси,б-азаїндольної послідовності; і 2-30 еквівалентами відповідного гетероциклічного реагенту, переважно з 10 еквівалентами; нагрівають при температурі в інтервалі 135-1602С протягом від 4 до 9 бо годин, протягом 5 годин при температурі 160 С, переважно для 4-Р,б-азаіндольної серії і 7 годин при температурі 13523, переважно для 4-метокси, 6б-азаіндольної серії. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і відфільтровують через фільтрувальний папір. Фільтрат розводять метанолом і очищують або за допомогою препаративної НРІ С, або силікагелем. В багатьох випадках хроматографія не потрібна, продукт може бути отриманий шляхом кристалізації з метанолом. 65 Альтернативно, введення амінів або М-зв'язаних гетероарилів може бути виконано шляхом нагрівання від 1 до 40 еквівалентів відповідного аміну і еквівалента відповідного азаіндолхлориду, броміду або йодиду з бронзовою міддю (від 0.1 до 10 еквівалентів (переважно близько 2 еквівалентів) і від 1 до 10 еквівалентів добре подрібненого гідроксиду калію (переважно біля 2 еквівалентів). Можуть бути застосовані інтервали температур від 1202С до 2002С, як правило, найбільш прийнятні - 140-160 «С. Для летких вихідних продуктів
Може бути застосований герметичний реактор. Реакцію, як правило, використовують тоді, коли потрібне заміщення галогену в 7-положенні 6-аза або 4-азаіндолу, але спосіб може функціонувати і для 5-азапохідних або коли галоген знаходиться в іншому положенні (можливі 4-7 положення). Як показано вище, реакція може бути виконана на азаіндолах, незаміщених в положенні З або проміжних сполуках, які містять дикарбоніл або цілий дикарбонілпіперидин алкен. 70 Схема 16
В. їе з не й 1)втор.Вий 20» те з і ГУ я н 2) ОМЕ М. л
Ва н ій
Ах В или сно оз хе во
Ва Ну ї иу в 1) ІВАН, гексан Ї й: а п р а зи М ї М
См об 44 СНО Ре
Для одержання проміжного альдегіду 43, використовують методику, прийнятну для способу, викладеного |у
Сіїтоге еї. АІ. Зупіей 1992 ,79-80Ї1. Цей процес показаний на Схемі 16 вище. Замісник альдегіду показаний сч ре тільки за К. положенням для чіткості і це не слід вважати обмеженням методики. Проміжний бромід або йодид перетворюють в проміжний альдегід 43, шляхом заміни метал-галоген і подальшої реакції з диметилформамідом (о) у відповідному апротонному розчиннику. Використовують звичайні основи, включаючи, але не обмежуючись, алкіллітієвими основами, такими як н-бутиллітію, вторинний бутил літію або трет.-бутиллітію, або металом, таким як метал літій. Переважно використовують апротонний розчинник ТГФ. Зазвичай трансметалювання о розпочинають при температурі -78 «С. Реакційній суміші можуть дозволити нагрітись, щоб забезпечити перехід до повного завершення трансметалювання залежно від реакційної здатності проміжного броміду. Реакційну о суміш потім повторно охолоджують до температури -782С і дають змогу взаємодіяти з диметилформамідом «т (дають можливість реакції нагрітись, для забезпечення її повного завершення), що забезпечує альдегід, який перетворюють в сполуки Формули І. Інші способи введення альдегідної групи для утворення проміжних Сполук Ме)
Формули 43 включають реакції карбонілювання прийнятного бром, трифторметансульфоніл або ча станілазаіндолів, які каталізуються перехідним металом. Альтернативно, альдегіди можуть бути введені шляхом взаємодії індолільних аніонів або індолільних реагентів Гриньяра з формальдегідом, з наступним окисленням
МпО» або ТРАР/ММО або іншими прийнятними окиснювачами, що забезпечує проміжну сполуку 43.
Методика, (описана у Т. РиКида ейа). Те(апедгоп 1999, 55, 9151 і М. Імао еї. АЇ. Нейегосусієв 1992, « 34(5), 1031), забезпечує способи одержання індолів з замісниками в 7-положенні. Посилання Рикида -о с забезпечують способи утворення функціональних похідних С-7 положення індолів за допомогою або захисту індольного азоту 2,2-діетилпропаноїльною групою, а потім депротонування 7-положення зі втор./Виїї в ТМЕВА, :з» що дає аніон. Цей аніон може бути погашений ДМФА, формальдегідом або діоксидом вуглецю, що дає відповідно альдегід, бензиловий спирт або карбонову кислоту, захисну групу видаляють за допомогою водного
ВОЗЧИНУ трет-бутоксиду. Подібні перетворення можуть бути здійснені шляхом переходу індолів в індолін, -І літіюванням за С-7 і потім зворотним окисненням до індолу, так як описано в посиланні Мм/"ао вище. Будь-який рівень окиснення цих продуктів може бути досягнутий за допомогою способів, добре відомих пересічному ісе) фахівцю в даній галузі, як взаємне перетворення спиртових, альдегідних і кислотних груп, які були добре ї5» вивчені. Зрозуміло, що ціаногрупа може бути легко перетворена в альдегідну. Агент відновлення, такий як
РІВАІН в гексані, такий як той, що використовується в (МУеуегвіайі, Р.; Зспїспі, М.; МПерідз Аті/Кей. 1997, - 1, 175-177) або альтернативно катехолалан в ТГФ, такий як той, що використовують у |СнНа, у). 5.; Спапа, 5. МУ.; о Кмжоп, 0. О0.; Кіт, У. М.; Зупіей. 1996, 2, 165-166) можуть дозволити легко досягнути такого перетворення, що забезпечує проміжні сполуки, такі як 44 (Схема 16). Способи синтезу нітрилів наведені в цій заявці далі.
Також добре зрозуміло, що захищена спиртова, альдегідна або кислотна група може бути присутня у вихідному 5Б азаіндолі і пронесена через стадії синтезу до утворення сполуки Формули | у захищеному вигляді до тих пір, поки ці групи не будуть перетворені в потрібний замісник від К./ до Ко. Наприклад, бензиловий спирт може бути (Ф) захищений як бензиловий ефір або силільний ефір або іншою спиртовою захисною групою; альдегід може ко знаходитись у вигляді ацеталю, і кислота може бути захищена у вигляді складного ефіру або ортоскладного ефіру до тих пір, поки не виникне потреба у знятті захисту, і це виконують за допомогою способів з рівня техніки. 60 б5
Новий Ша ай; я 70 ов.
Биве І й
Зіер - Стадія
Стадія С Стадія 1 Схеми 17 демонструє відновлення нітрогрупи сполуки 45 до аміногрупи сполуки 46.
Незважаючи на те, що показано для положення 4 азаіндолу, хімічно це можна застосувати і щодо інших нітроїзомерів. Методика, (описана в Сішпа, Н.; РивзаКо, А.; Кпіт Сеїегоївікі Зоєедіп 1996, 70, 1366-13711 використовує гідразин нікелю Ренея для відновлення нітрогрупи до аміну. (Кобіпвоп, К. Р.; Оопапцео, К.М. оп,
Р.В; Муаду, 8.0., 9. Неїйїгосусі. Спет. 1996, 33(2), 287-293) описує використання процесу гідрування і застосування нікелю Ренея для відновлення нітрогрупи до аміну. Подібні умови (описані у Місоїаі, Е.; Сіацае,
З.; Тешіоп, 9. М. 9. Неїгосусі. Спет. 1994, 32(1), 73-75| для того ж самого перетворення. Наступні два посилання описують деякі реагенти, основані на триметилсилілі сірки або хлориді, які можуть бути використані для відновлення нітрогрупи до аміну. (Ну, 9У.К.; МУопао, Р.Е.; Зпіао, М.).; У. Огд. Спет. 1992, 57(19), с 5254-5255; Зпіао, М.У.; Гаї, С. Ки, ММ.5.; Піп, Р.У.; Нм, У.В.; У. Огу. Сет. 1993, 58(17), 4742-4744). о
Стадія 2 Схеми 17 описує загальні способи перетворення аміногруп на азаіндолах або індолах в інші функціональні групи. Схема 18 також описує перетворення аміноазаіндолу в різні проміжні сполуки і сполуки
Формули І.
Аміногрупа за будь-яким положенням азаіїндолу, таким як 46 (Схема 17), може бути перетворена в о тідроксигрупу, використовуючи нітрит натрію, сірчану кислоту і воду за допомогою (способу Клемма (Кіетт), 1. М
Н.; 2еу, Кк. 9. Негйегосусі. Спет. 1968, 5, 773. Вгаазпег, С. К.; Вгом/п, Б. С; Ропег, Н. К.; 9. Ат. Спет.
Зос. 1954, 76, 2357), який описує як гідроксигрупа може бути алкілована в стандартних умовах або в умовах « процесу за Мітсонобу (Міїзопови), для того щоб утворились складні ефіри. Аміногрупа може бути перетворена Ге! безпосередньо в метоксигрупу шляхом діазотування (нітрит натрію і кислота) і обробкою метанолом.
Зо Аміногрупа азаіндолу, такого як 46, може бути перетворена у фторид за допомогою способу Санчеса ї- (Запспе?), використовуючи НРЕб, Мамо» і воду, і способу, (описаного у Запспел, у). Р.; Содіоні, Кк. О.; у.
Нейегосусі. Спет. 1993, 30(4), 855-859). Інші способи, прийнятні для заміни аміногрупи на фтор, (описані у
Косса, Р.; Магзаїв, ЕР.; Содага, А.; Оцедціпег, б. Тейапедгооп Гек. 1993, 34(18), 2937-2940 і Бапспез, 3. «
Р.; Кодомузкі, УЛМУ.; 9. Не(егосусі. Спет. 1987, 24, 215).
Аміногрупа азаіндолу 46, може також бути перетворена у хлорид через діазотування і заміщення хлоридом, З с (як описано у Сішпа, Н.; Риз2Ко, А.; Кпіт Сегегоївік! Зоедіп 1996, 10, 1366-1371 або використовуючи способи, "» описані у Камедіїа, І.Р.; Сіагаійпа, С.А. Сгцдпі, М.; Кідоїйо, К.; Рагіпа, С; 9. Неїегосусі. Спет. 1997, " 34(2), 557-559 або способи, описані у Маїзвитоїйо, 9. І; Міуатоїйо, Т.; Міпатіда, А.; Мізпітига, М.; Едамжма, Н.;
Мівзпітига, Н.; У. Мед. Спет. 1984, 27(3), 292; або як у І ее, Т.С.; Заіетпіск, 0.; У. Огу. Спет. 1975, 24, 36081.
Аміногрупа азаіндолу, 46, може бути перетворена в бромід шляхом реакції діазотування і заміщення, (як у - Камедіїа, І.Р.; Сіагаійпа, С.А. гдпі, М. Кідоіїо, КК. Рагіпа, С; у. Неїйегосусі Спет. 1997, З4(2),
Ге) 557-559; ТаїїК, Т.; ТаїїкК, 2; Вап-ОдапомузКа, Н.; Зупіпевзів 1974, 293; апа Абгатоміїсни, К.А.; Запа, М.; Сап.
У. Спет. 1966, 44,1765); ь Схема 18 - 50 о 9 М о
М 1) Превращениге аминогруппь! в м. А, ря С галоген, гидрокси или защищенньй ї їх ие гидрокси,їд п М Й
ГФ) Й 2) конденсирование с арилами или Н з Мн, гетероариламичерез галонд или трифлат І (из гидрокси) или перетворення в ціано (нітрил), або кислоту, потім в сполуки 60 Формули
З) введення оксопіперазиноцтової кислоти як описано.
Стадії 2 і З можуть бути змінені як прийнятні
Отримання 4-аміно-4-азаіїіндолу і 7-метил-4-азаіїндолу, (описані у Мападемап, /; Казтивззеп, М. ..
Нейегосусі. Спет. 1992, 29(2), 359-67)Ї. Аміногрупа 4-аміно-4-азаіндолу може бути перетворена у галогени, бо гідроксигрупу, захищену гідроксигрупу, трифлат, як описано вище на схемах 17-18 для 4-аміно Сполук або за допомогою інших способів, добре відомих пересічному фахівцю в даній галузі. Захист індольного азоту у 7-метил-4-азаіндолу Через ацетилювання або іншим шляхом, з наступним окисленням 7-метильної групи перманганатом калію або хромовою кислотою, забезпечує 7-кислоту/4-М-оксид. Відновлення М-оксиду, як описано нижче, забезпечує проміжну сполуку для введення різних замісників в положенні К 4. Альтернативно, вихідний 4-азаіндол, який отримують, |Як описано у Мападемап, І; Казтиззеп, М. 9. Ней(егосусі. Спет. 1992, 29(2), 359-67| може бути модифікований за азотом, що забезпечує 1-(2,2-диетилбутаноїл)азаіндол, який може потім бути літований, використовуючи ТМЕОБА/втор. Ви і як (описано у Т. РиКида еї. а). Теігапедгоп 1999, 55, 9151-91621; з наступним перетворенням іонів літію в 7-карбонову кислоту або 7-галоген, как описано. Гідроліз 7/0. М-аміду, використовуючи водний розчин трет-бутоксиду в ТГФ, регенерує вільний МН індол, який може тепер бути перетворений в сполуки Формули І. Хімію, яку використовують, для того щоб встановити функціональні групи за положенням 7, можна застосувати до 5 і 6 індольних серій.
Схема 19 демонструє отримання 7-хлор-4-азаіндолу 50, який може бути перетворений в сполуки Формули за допомогою хімічних процесів, раніше описаних, головним чином, процесу сполучення олова і бору, що /5 каталізується паладієм, описаного вище. Хлорнітроіндол 49, є комерційно доступним або може бути отриманий з 48 відповідно |до способу ЮОеїагоде, .; І аріеге, С. І. РНнапп. Асіа Нем. 1975, 50(6), 188-911.
Схема 19 сполуки Формули і ра
М 8Ось нео МоВе ; м 48 он 89 сі БО сі сч
Схема 20, представлена нижче, демонструє інший шлях синтезу заміщеного 4-азаіндоліуму. 3-Амінопірол, 51, взаємодіє, що забезпечує піролопіридинон, 52, який потім відновлюють, що дає гідроксиазаіндол 53. Описані (8)
Піроло(2,3-Б|піридини отримані відповідно |до способу ВгЩеп, А.2.; (Сгіййнв5, С.М. Спет. Іпа. (І опдоп) 1973, 6, 278). Гідроксиазаїндол 53, може потім бути перетворений в трифлат, з наступними реакціями, що забезпечують сполуки Формули |. о зо Схема 20 ча
Яг- АМ / М в р ов ІЇ Її я, й б 1 З в соло Ву М т- не Ба20 Не н восстановленнє гр Х 1) трифлатирование « пиши | р В. нн вва
В; М - с Ав 2) замещение цианида или 53 ОН конденсированиє .
В2- і Ох Р. 0 Стадимй
Ввід ий Формула І соединений вит рму А й - 1 8. Нв (се) Наступні посилання описують синтез 7-галоген або 7 карбонової кислоти або 7-амідопохідних 5-азаіндоліну, 1» які можуть бути використані для створення Сполук Формули І. (Вуспікпіпа, М. М.; Агітом, М. А.; Макпопісум,
Г.М. Кпип. Сегегоївій. Зоеадіп. 1983, 1, 58-62; Вуспікпіпа, М. М. Агітом, М. А.; Макпопісом, І. М. Кіїт. -| 50 Сегегоївікі. Боедіп. 1982, 3, 356-60; Агітом, М. А. ВуспіКпіпа, М. М. Макпопіоум, |. М. Кап. Сег!егоївікі. о Зоедіп. 1981, 12, 1648-53; Зрімеу, А.С.; РеКпег, Т.; Зреу, З.Е.; Адатв, Н. 9. Огд. Спет. 1999, 64(26), 9430-9443; брімеу, А.С.; Рекпег, Т.; Адатв, Н. Тейгапедгоп І ей. 1998, 39(48), 8919-8922). Способи, описані у
Зрімеу еї а). (попередні два посилання) для одержання 1-метил-7-бром-4-азаіндоліну можуть бути використані, для того щоб отримати 1-бензил-7-бром-4-азаіндолін, 54, показаний нижче на Схемі 21. Це може використовуватись при проведенні сполучень за Штилле або Сузукі, що забезпечує сполуку 55, з якої знімають
ГФ) захист і дегідрують, що забезпечує сполуку 56. Інші прийнятні проміжні азаіндоли, такі як ціанопохідні 7 сполуки 57 і 58 і альдегідні похідні 59 і 60, можуть бути в подальшому перетворені в сполуки Формули 60 б5
; жк МЕННОНННЮН що
Ве вх шо На. це я т С при важ ке ди вна 7» ДИ їі й о ВЕ со Шк 75 я ві. -тй В;
Вк ва сно зо ше
Альтернативно, 7-функціональні похідні 5-азаіндолу можуть бути отримані шляхом відповідних способів введення функціональних груп, використовуючи |методики Т. РиКида еї.а). Темйгапедгоп 1999, 55, 9151іМ.Ішмао.ДД( С еї. АЇ. Нейегосусіеєв 1992, 34(5), 1031), описані вище для 4 або 6 азаіндолів. 4 або б положення азаїіндолів о можуть стати функціональними за рахунок використання азаіндол М-оксиду.
Перетворення індолів в індоліни добре відоме пересічному фахівцю в даній області і може бути виконано, як показано, або за допомогою способів, | описаних у Зогпеї, М.; Заїда, М.; Еипатойю, Т.; ОНіа, Т. Спет. РНагт.
Ви. 1987, З35(8), 3146-54; М. Імао сеї. А. Неїгосуїез 1992, 34(5), 1031; апа АКаді, М. О7лакі, К. Ф
Нейегосусієз 1987, 26(1), 61-4). м но у: ши 2 Ф ве ре щи - со Як й в « ти, - ве т - 70 і; и
ГІ а сй - К - ер - Стадія со Отримання оксоацетилазаіндолу або оксопіперидинів з карбоновими кислотами може бути виконано, виходячи з таких попередників, як нітрил, альдегід або аніон через гідроліз, окиснення або поглинання СО »5, пи відповідно. Як показано на Схемі 22, Стадія 1, або на схемі нижче, Стадія а12, один із способів утворення -І 20 проміжного нітрилу, 62, полягає у витісненні ціанідом галоїду в азаіндольному кільці. Використовуваний ціанідний реагент може бути ціанідом натрію або, переважно, ціанідом міді або цинку. Реакція може бути с здійснена в численних розчинниках, які є добре відомі пересічному фахівцю в даній області. Наприклад, ДМФА використовують у випадку ціаніду міді. Додаткові методики, прийнятні для виконання стадії 1 Схеми 24,
Інаведені у Матадисні, 5. Мозпіда, М.; Міуаїїта, !/; АгакКі, Т.; Нігаї, М.; 9. Неїгосу)ї. Спет. 1995, З2(5), 99 1517-1519), які описують способи для ціаніду міді; (МшШом, М.М. Змепіома, І.А. Кпіт Сегегоївік! боедіп
ГФ) 1994, 8, 1071-1075), які використовують ціанід калію; і (|Ргадег, К.Н.; Твореїаз, С; Неївіег, Т.; А!цві, У.
Спет. 1991, 44 (2), 277-285), які використовують ціанід міді в присутності МеОо5(О) Р. Хлорид, або більш о прийнятно, бромід на азаіїндолі може бути заміщений за допомогою ціаніду натрію в діоксані, через спосіб, (описаний у Зупіей. 1998, 3, 243-244). Альтернативно, може бути використаний дибромід нікелю, цинк і 60 трифенілфосфін, щоб активізувати ароматичні і гетероарильні хлориди до витіснення через ціанід калію в ТГФ або в іншому прийнятному розчиннику за допомогою способів, (описаних у ЕЄиг. Раї. Аррі., 831083, 19981.
Перетворення ціанопроміжної сполуки, 62, в проміжну карбонову кислоту, 63, зображено на стадії 2, Схема 22 або на стадії а12, Схема 23. Багато способів перетворення нітрилів в кислоти добре відомі пересічному фахівцю в даній області і можуть бути застосовані. Гідроксид калію, вода і водний розчин спирту, такого як бо етанол, забезпечують прийнятні умови для стадії 2, Схеми 22 або перетворення проміжної сполуки 65 в проміжну сполуку 66, наведену нижче. Звичайно, реакційна суміш повинна бути нагріта до температури кипіння протягом проміжку часу від 1 до 100 годин. Інші методики гідролізу включають ті, що описані в:
ІЗПпіоїапі, 5.; Тапідиснпі, К.; 9. Сейегісусі Спет. 1997, 34(2), 493-499; Воодаага, А.Т., Рапай, Ц.К.,
Коогпеп, (5.-У., Тейгапедгоп. 1994, 50(8), 2551-2560, Кімаїе, С; Візадпі, Е.; Сейегісусіеєв 1994, 38(2), 391-397; Масог, У.Е.; Розі, К.; Куап, К.; 9. Сейегісусі. Спет. 1992, 29(6), 1465-1467).
Проміжна кислота 66 (Схема 23), може бути потім етерифікована, використовуючи умови, добре відомі пересічному фахівцю в даній області. Наприклад, реакція кислоти з діазометаном в інертному розчиннику, такому як ефір, діоксан або ТГФ повинна давати метиловий ефір. Проміжна сполука 67 може потім бути 7/0 перетворена в проміжну сполуку 68 відповідно до методики, описаної на Схемі 2. Проміжна сполука 68 може потім бути гідролізована, щоб забезпечити проміжну сполуку 69.
Схема 23 бори Е; й
Ї | Зераї сей Ї Бераї2
Мами зд М Ко --
Я ' . мов, .
Й См в тв 16, 65 ц Ве т с а Зіераї і ее Ор --
МО» МОЯ вюрав /. сч
НО в во Нв (о) 17, 66 18,67
Не 7 Ве : о ША (ав) зо Вч Аз я М м вра ТТ ге м св, то-нн-я Б Ма, « во ї й Ф тв, вв | 20, 89 ї- ер - Стадія як показано на Схемі 24, на стадії а13, інший спосіб одержання індолоксоацетилалкенілпіперидин-7-карбонової кислоти 69 здійснюють шляхом окиснення відповідного « 7-карбоксальдегіду, 70. Численні окиснювачі придатні для перетворення альдегіду в кислоту і багато з них описані в звичайних книгах з органічної хімії, таких як: (агоск, БКіспага С, Сотргепепзіме огдапіс З с ігапетогтайопвг: а диїде о ?топсіопа! дгоцр ргерагайопе 279 ед. Мем/ Могк: УМіеу-МСН, 1999), Одним з найкращих
Із» способів є застосування нітриту срібла або оксиду срібла в розчиннику, такому як водний або безводний метанол при температурі 7252С або вищій, ніж температура кипіння. Реакцію зазвичай виконують протягом проміжку часу від однієї до 48 годин і, здебільшого, контролюють за допомогою ТІ С або І С/М5 до тих пір, поки не відбудеться 75 повне завершення перетворення вихідного продукту в кінцевий продукт. Альтернативно можуть бути використані їв. КМпо, або Стго5/Ньзо,. се) Схема 24 щ» - од Не о 7 В, о А зЗчй Зівраї3 Ав й М с Ме о о щу
Мт й им, сно йо ве но 70 во о ер - Стадія ко Схема 25 являє специфічний приклад окиснення проміжного альдегіду, 704, що забезпечує проміжну карбонову кислоту, 69а. 60 б5
Схема 25
Е о . ми Е о А - м 95 пд де: АВНОЗ щш- сно Мен оо та ят- лоб вва 70 Альтернативно, проміжна сполука 69 може бути отримана за допомогою нітрильного методу, виконаного в альтернативному порядку, як показано на Схемі 26. Проведення стадії гідролізу нітрилу може бути відкладено і нітрильну групу залишають на час синтезу, що забезпечує нітрил, який може бути гідролізований, з отриманням вільної кислоти 69, як зазначено вище. й 2 В - у х, сс ОНА персів ніх. В ще я ЦІ: й й. Н тра ру. же я . ек ОН: Не я 5 х Б не ик НИ ДИ й
Бе «в) щ Бе ляй ї-
Й І о «І к: ЗИ ЧИН мк а вк на я й о я Щ й г. Кі: Ве у і в їх: я не в я й « с Стадія Н Пряме перетворення нітрилів, таких як 72, в аміди, такі як 73, показано на Схемі 27, Стадія Н, :з» може бути виконана, використовуючи умови, (як описано у ЗпПіоїапі, 5.; Тапідиспі, К.; 9. Негйегосусі. Спет. 1996, 33(4), 1051-1056 (описано застосування водного розчину сірчаної кислоти); Метоїї, КА; Теїггапедгоп І! ей. 1996, 37(21), 3617-3618; Адоїезоп, Н.; Муаеттагк, К.; Морего, С; У. Огд. Спет. 1994, 59(8), 2004-2009; і ЕЇ 75 Насггі, А.; І есіегс, .; У. Нейфегосусі. Спет. 1993, 30(3), 631-635. -і й
Стадія І Для МН» (се) ІЗПпіоїапі, 5.; Тапідиспі, К.; 9. Неїйегосусі. Спет. 1997, 34(2), 493-499; Воодаага, А. Т.; Рапай, ЦО. кК.; 1» Коотеп, (.-).; Тейгапедгоп 1994, 50(8), 2551-2560; КімаМйе, С; Вівадпі, Е.; Нейегосусієв 1994, з8(2), 391-397; Масог, У.Е.; Рові, К.; Куап, К.; у. Нейегосусі. Спет. 1992, 29(6), 1465-1467). й -| Стадія У о Схема 28 т ч Я ще й "З ; А ЗВ на (Ф, Ї ії С ; ав КУ в о і Кі ее КУ "як ве й 17 60 во '
Зір а Стадія ер - Стадія 65 Наступна схема (28А) демонструє приклад одержання 4-фтор-7 заміщених азаіндолів із відомих вихідних продуктів. Посилання на синтез індолу за Бартолі (Вагісїї) згадано раніше. Умови для перетворення в нітрили,
кислоти, альдегіди, гетероцикли і аміди також описані в цій заявці. ж зр вининанннийО роми но; ї я єї щої Ше
Попученожаєв СБ ЯМ. к
Є Я нях новлонИЄ жі. є зтет І м маш її Я випкммвевиленориди й. ВЕ до ПУ Ко песо пси
Ло охорвасів; ТТ р Вголуслєттаваце в досутн о п тійсійногов мобогя ЗОВ ВНУ;
Поучено есе ув винна
КИ Я ков идроліне й о й Ї чу ей ж я скшийкий Ф з5 гу в о я | А к
ЕЕ Же В "з т Ашидьисьня Ж Крюлота: беАпеденид п (се) т» -0.720 с (Ф) ко 60 65 к б а ся Ж за І-Ш ер - Стадія
Стадії а16, а17 і а18 охоплюють реакції і умови проведення процесу для 1 2,29 і 32 утворення амідного сч
Зв'язку, як показано на схемах 28 і 29, що забезпечує сполуки, такі як в Формулі 73.
Умови реакції для формування амідних зв'язків охоплюють будь-які реагенти, що утворюють реакційноздатну о проміжну сполуку для активування карбонової кислоти до утворення аміду, наприклад (але не без обмеження), ацилгалоген із карбодиіміду, сіль ациліміну, симетричні ангідриди, змішані ангідриди (включаючи фосфонові/фосфінові змішані ангідриди), активні складні ефіри (включаючи силіловий складний ефір, метиловий («3 зо складний ефір і тіоскладний ефір), ацилкарбонат, ацилазид, ацилсульфонат і ацилокси сіль М-фосфонію.
Реакція індолкарбонових кислот з амінами, з утворенням амідів може бути здійснена в умовах утворення - стандартного амідного зв'язку, описаних в рівні техніки. Деякі приклади утворення амідного зв'язку наведено в «І посиланнях 41-53, але цим цей перелік не обмежується. Деякими з карбонових кислот, які застосовують з реагентами взаємодії аміну, є ЕОС, диізопропілкарбодиімід або інші карбодиіміди, РуВор (гексафторфосфат іа бензотріазолілокситріс(диметиламіно) фосфонію), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотріазол-1-їл)-1,1,3,3-тетраметил М. уронію (НВТУ). Особливо прийнятним способом для азаіндол-7-карбонової кислоти в реакціях утворення аміду, є застосування карбонілімідазолу як реагента взаємодії, як описано в посиланні 53. Температура такої реакції може бути нижчою, ніж наведено в посиланні, від 802 (або можливе зниження) до 1502 або вище. Більш специфічне застосування зображено на Схемі 30. « 20 Схема 30 -о - Ве (я) А Ве о А а Аз ху М Ва ЗУ М й ж | Ге) 1и'карбонилдиимидазолії ро | Го) я 0-х мов -І но" Зо Не 74 ВМНЬ, ТНЕ, кипенне я-н Зо Яв 75 н шо Наступні чотири загальних способи забезпечують більш детальний опис одержання індолкарбоамідів, і ці ьч способи застосовують для синтезу Сполук Формули І.
Спосіб 1: і До суміші проміжної кислоти, такої як 75, (Текв.), відповідного аміну (4екв.) і ОМАР (від О.Текв. до с Текв.), розчиненого в СНЬСІ» (мл), додають ЕОС (Текв.). Отриману суміш необхідно струшувати при кімнатній температурі протягом «12 годин, і потім випарювати у вакуумі. Осад розчиняють в Меон і піддають очистці за допомогою препаративної НРІ С із зворотною фазою.
Спосіб 2:
До суміші відповідного аміну (4екв.) і НОВТ (16бмг, 0.12ммоль) в ТГФ (0.5мл) повинна бути додана проміжна о кислота, така як 74, і МММ -екв., потім ЕОС. Реакційну суміш струшують при кімнатній температурі протягом 12 ко годин. Леткі речовини випарюють в вакуумі; і осад розчиняють в Меон і піддають очистці за допомогою препаративної НРІ С із зворотною фазою. во Спосіб 3:
До суміші проміжної кислоти, такої як 74, аміну (4екв.) і ОЕРВТ (отриманий відповідно до Її, Н.; Лапа,
Х. Ме, У.; Рап,;С; Тода, К.; Соодтап, М. Огдапіс І ебеге 1999, 1, 91); в ДМФА додають ТЕА. Отриману суміш необхідно струшувати при кімнатній температурі протягом 12 годин; потім її розводять Меон і очищують за допомогою препаративної НРІ С із зворотною фазою. 65 Спосіб 4:
Суміш проміжної кислоти, такої як 74, і 1,1-карбонілдиїмідазолу у безводному ТГФ нагрівають до температури кипіння в атмосфері азоту. Через 2.5 години додають амін і нагрівання продовжують. Після додаткового періоду 3-20 годин при температурі кипіння, реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі.
Осад очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, що забезпечує сполуку Формули І.
Крім того, карбонова кислота може бути перетворена в хлорангідрид кислоти, використовуючи реагенти, такі як тіонілхлорид (більш чистий або в інертному розчиннику) або оксалілхлорид в розчиннику, такому як бензол, толуол, ТГФ або СНоСІ». Аміди можуть альтернативно бути утворені шляхом реакції хлорангідриду кислоти з надлишком аміаку, первинного або вторинного аміну в інертному розчиннику, такому як бензол, толуол, ТГФ, або
СНоСІ» або зі стехіометричною кількістю амінів в присутності третинного аміну, такого як триетиламін або 7/0 основи, такої як піридин або 2,6-лутидин. Альтернативно, хлорангідрид кислоти може взаємодіяти з аміном в основних умовах (зазвичай гідроксид натрію або калію) в суміші розчинників, що містить воду і, можливо, розчинники, здатні до змішування, такі як діоксан або ТГФ. Схема 258 описує звичайне отримання хлорангідриду кислоти і перетворення в амід Формули І. Крім того, карбонова кислота може бути перетворена в складний ефір, переважно, метиловий або етиловий ефір, і потім взаємодіяти з аміном. Складний ефір може бути утворений /5 шляхом реакції з діазометаном або альтернативно, триметилсилілдіазометаном, використовуючи стандартні умови, які добре відомі пересічному фахівцю в даній галузі. Посилання і методики для використання цих або інших реакцій утворення складного ефіру, можуть бути знайдені в посиланні 52 або 54.
Додаткові посилання на процеси утворення амідів із кислот: |Могтап, М.Н.; Мамав, Р. ЕІ; Тпотрзоп, ..В.;
Кіддоп, 0.05.; У. Мед. Спет. 1996, 39(24), 4692-4703; Нопо, Е.; Рапо, МУ.-Р.; Сиваск, В.; Кіспеїівоп, Е.; 3.
Спет. Бос, Регкіп Тгапв 1 1997,14, 2083-2088; Іапогу, К.С.; Огд. Ргер. Ргос. Іпії 1994, 26(4), 429-438;
Котего, О.Ї.; Могде, К.А.; Віевз, С; Вегіоз-Репа, М.; Мау, Р.О.; Раїтег, 9У.К.; допйпвоп, Р.О. Зтійй, НМУ.;
Вивззво, М. Тап, С.-К.; Мооппап, К.І; Кеийзвгзег, ЕР.; АКайв, ІМУ.; ЮОом/пеу, К.М.; еї а; У. Мед. Спет. 1994, 37(7), 999-1014; ВпацКаснагієє, А.; МиКпораднпуау, К.; Впацаспагіуа, А.; Іпаїап У. Спет., Зесі В 1994, 33(7), 679-682. с
Пересічному фахівцю в даній області добре відомо, що гетероцикли можуть бути отримані з альдегіду, карбонової кислоти, ефіру карбонової кислоти, аміду карбонової кислоти, галоїдгідриду карбонової кислоти, або і) ціанової групи, що або приєднана до іншого вуглецю, заміщеного бромом, або до іншої групи, такої як трифлат, мезилат, хлор, йод, або фосфонат. Способи одержання таких проміжних Сполук із проміжних Сполук, які представлені проміжною карбоновою кислотою, 69, бромпроміжною, 76, або проміжним альдегідом 70, описані о зо вище, відомі із звичайної хімічної практики. Способи або типи гетероциклів, які можуть бути створені, описані в хімічній літературі. Деякі з наведених посилань для находження таких гетероциклів і їх отримання включені в - посилання з 55 по 67, але це не повинно розглядатись як обмеження. Тим не менше, вивчення цих посилань «Е демонструє те, що існує ціла низка універсальних способів, прийнятних для синтезу по-різному заміщених гетероциклів, і для пересічного фахівця в даній області очевидно, що й вони можуть бути застосовані для ме)
Зз5 одержання Сполук Формули І. Фахівець в галузі хімії може легко, швидко і просто знайти численні реакції ї- одержання гетероциклів, амідів, оксимів або інших замісників із згаданих вище проміжних продуктів шляхом пошуку реакцій або приготувань, використовуючи звичайні електронні бази даних, такі як Зсіїйпаег (Атегісап
Спетіса! Зосіеїу), Сгозвіїге (Веїївівіп), ТпейНеїйтег або Кеассз (МО5). Умови реакції, визначені за допомогою такого пошуку, можуть потім бути застосовані, використовуючи субстрати, описані в цій заявці, для того щоб « отримати всі сполуки, що представлені і належать до даного винаходу. У випадку амідів, в синтезі можуть бути шву с використані комерційно доступні аміни. Альтернативно, згадані вище програми пошуку можуть бути використані, . для того щоб систематизувати приготування, відомі з рівня техніки відомих амінів або методик синтезу нових и?» амінів. Ці методики потім використовують звичайним шляхом, відомим пересічному фахівцю в цій галузі, що забезпечує сполуки Формули І для їх застосування як противірусних агентів.
Як показано нижче на Схемі 32, Стадія а13, прийнятні заміщені азаіндоли, такі як проміжний бромазаїіндол, -І 76, можуть зазнавати взаємодії, яку ініціює метал, з арильною групою, гетероциклами або вінілстананами, що забезпечує сполуки Формули І, де К5 являє собою, наприклад, арил, гетероарил або гетероаліцикліл. Проміжні се) бромазаіндоли, 76 (або азаіндолтрифлати, або йодиди) можуть підлягати сполученню за Штиллем з їх гетероарилстананами, як показано на Схемі 32, Стадія а13. Умови такої реакції добре відомі пересічному 5о фахівцю в цій галузі і посилання 68-70, а також посилання 52, забезпечують численні умови на додаток до
Ш- конкретних прикладів, розкритих на Схемі 14 і в конкретних втіленнях. Слід мати на увазі, що індолстанан може о також взаємодіяти з гетероциклом або арилгалоїдом або трифлатом, для того щоб утворити сполуки Формули І.
Може також бути застосовано сполучення за Сузукі (посилання 71) між бромвмісним проміжним, 76, і прийнятним боронатом, і деякі відповідні конкретні приклади включені в цю заявку.
Ф) іме) 60 б5
Схема 32
В А т 2 7 й. о най й Ї Ї ВЗераїз Ав
Ма -8--- ДЕ
МВ, м о "я і 70 Нв 76
І
Зіер ж Стадія
Схема 33 15 . х А Неі-собоз х Ге ї ча диоксан, 12090 с ї
Канн нання і
М ! 0. или -
М
ВН Ненв(онь Ми Н ; 20 ХхЕ,ОМе РІ(РРАХ, К»СОз
ДМФА/ вода
Як показано на Схемі 34, на стадії а14, проміжний альдегід 70 може бути використаний для одержання численних Сполук Формули І. Альдегідна група може бути попередником для будь-яких замісників від К 4 до Кв, але перетворення по групі К5 зображено вище для спрощення. Проміжний альдегід 70 може підлягати взаємодії с 25 для включення в кільце як о
Схема 34
А м
І, А (ав) 30 | І км М : ера : т З (о) то 35 ! ї- бівр як Стадія
Зіер - Стадія описано в формулі винаходу, але перетворенням в ациклічну групу. Альдегід, 7/0, може взаємодіяти з « дю основним реагентом Тосміка з утворенням оксазолів (посилання 42 і 43, наприклад). Альдегід, 70, може з взаємодіяти з реагентом Тосміка, а потім з аміном з утворенням імідазолів, як в посиланні 72, або проміжний с альдегід, 70, може взаємодіяти з гідроксиламіном, що дає оксим, що являє собою сполуку Формули І, як описано :з» нижче. Окиснення оксиму за допомогою МВ5, трет-бутилгіпохлориту або інших відомих реагентів, повинно забезпечувати отримання М-оксиду, який взаємодіє з алкінами або З-алкоксивініловими ефірами, що дає ізоксазоли з різним заміщенням. Реакція проміжного альдегіду, 70, з відомими реагентами 77 (посилання 70), -1 наведена нижче, в основних умовах приводить до 4-амінотритилоксазолів. со - ке)
А дер сРів ве 7 50 . й й й й -і Видалення тритильної групи буде забезпечувати 4-амінооксазоли, які можуть бути заміщені шляхом о ацилювання, відновного алкілування або реакцій алкілування або реакцій утворення гетероциклу. Тритил може бути заміщений альтернативною захисною групою, такою як монометокситритил, СВ2, бензил або відповідною силільною групою, якщо буде потрібно.
Посилання 73 демонструє отримання оксазолів, що містять трифторметильний залишок, і умови, описані там, демонструють синтез оксазолів з фторованими метильними групами, приєднаними до них.
ГФ) Альдегід може також взаємодіяти з металом або реактивом Гриньяра (алкілом, арилом або гетероарилом) з 7 утворенням вторинних спиртів. Вони повинні бути дієвими самі по собі або можуть бути окислені до кетону за допомогою, наприклад, ТРАР або МпоО» або РОСС, що забезпечує кетони Формули І, які можуть бути використані во для обробки або взаємодіяти з металевими реагентами, що дає третинні спирти або альтернативно, перетворюються в оксими за допомогою реакції з гідроксиламінгідрохлоридами в спиртових розчинниках.
Альтернативно, альдегід може бути перетворений в бензиламіни через відновне амінування. Приклад утворення оксазолу через реагент Тосміка показаний нижче на Схемі 35. Та ж сама реакція повинна протікати з альдегідами в інших положеннях, а також в 5 і б азаіндольних серіях. б5
Схема 35
Й перу й ши е С
Коса ОН. ; ш р іннйні в ініні сн чі Шк мой -тоемо Що гг т 70 Кн
Схема 36 демонструє на стадії а15 ціановмісну проміжну, таку як 62, яка може бути безпосередньо перетворена в сполуки Формули | через утворення гетероциклу або шляхом реакції з металоорганічними реагентами.
Схема 35
Кк ! за
І. Ж І А 20 . І м барв ще й рих сч 29 єтер'- Стадія о ер - Стадія
Схема 37 демонструє спосіб ацилювання ціаноіндольної проміжної Формули 65 з оксалілхлоридом, який повинен давати хлорангідрид кислоти 79, що може потім бути зв'язаний з відповідним аміном в присутності о
Зо Основи, ЩО забезпечує сполуку 80. ї-
Схема 37 . «
Ве Во сі Ф
Р ФІСОСОСІ де
О основаниг, НА їч-
З 8383833 5 Я скани ті ї в. ом Не бмо Ве 65 79 « - с ' . і Во о ,» Аа М (о,
В м в, 1
Ш- СМ я со во
Проміжний нітрил, 80, може бути перетворений в тетразол Формули 81, який може потім бути алкілований з ве триметилсилілдіазометаном, що дає сполуку Формули 82 (Схема 38). -І (42)
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
й В и ей и
Басож че М т, й я ТЯ щі "и зей ря й! НАВАН Е ення еВ. Й Ки не 70 о ов жмевнхени Мб ши ів й ней я ря їж:
Ж вв ше
Алкілування тетразолу алкілгалоїдами повинно бути виконано до ацилювання азаіндолу, як показано на 20 Схемі 39, Проміжна сполука 65 може бути перетворена в тетразол 83, який може бути алкілований, що забезпечує сполуку 84. Проміжна сполука 84 може потім бути ацильована і гідролізована, що забезпечує сполуку 85, яка може утворюватись в умовах утворення аміду, що забезпечує сполуку 86. Група, приєднана до тетразолу, може бути досить різноманітною і при цьому демонструвати значну потенційну здатність.
Схема 39 с щі 6)
В Во в. яе
Ва. й:
Іс ніннескан; ззрзр-р вхкс ДК
Мч М. - Моя і МЕ вся, ном і о 30 Нв пе зв че ї в Сн Моз т м-н в « в о
Р х- по о -А (22) осососі Ї ЕОАС,НАМА 0 Аа из М 35 -- М в пен І. "| в. снсь МОЯ: МММООМАР,ОМЕ М о
Ав мот затем НУТНЕ Б к й
М-Мвв СН яв
А м-М, « - В 40 Схема 40 демонструє, що оксадіазол, такий як 88, може бути отриманий шляхом додавання гідроксиламіну о) с до нітрилу 80, з подальшим закриттям кільця проміжної сполуки 87 за допомогою фосгену. Алкілування "» оксадіазолу, 88, з триметилсилілдіазометаном, буде давати сполуку Формули 89. п
Й ща я Їй о я я що в "З як Ше а га 55 ся зве о за: В КІ Іден всі с с ка ко І ак: НИ с-- а. ЧИНИ бо І 7-Ціаноіндол, такий як 80, може бути ефективно перетворений в імідат складного ефіру в звичайних умовах за Піннером (Ріппег), використовуючи 1,4-діоксан як розчинник. Імідат складного ефіру може взаємодіяти з азотними, кисневими і сірчаними нуклеофілами, що забезпечує С7-заміщені індоли, наприклад: імідазоліни, бензімідазоли, азабензімідазоли, оксазоліни, оксадіазоли, тіазоліни, тріазоли, пиримідини і амідини і так 65 далі. Наприклад, імідат може взаємодіяти з ацетилгідразидом при нагріванні в розчиннику, який не бере участі в реакції, такому як, наприклад, діоксан, ТГФ або бензол (в деяких випадках водна основа або водна основа в спиртовому розчиннику може бути потрібна для додавання при проведенні наприкінці ефективної дегідруючої циклізації), для того щоб утворився метилтріазин. Інші гідразини можуть бути використані. Тріазини можуть також бути введені через сполучення станілтріазинів з 4,5,6, або 7-бром або хлоразаіндолами. Приклади дають
Зразок утворення багатьох з цих гетероциклів.
Посилання: (1) Оавз, В. Р.; ВоукКіп, О. МУ. У. Мед. Спет. 1977, 20, 531. (2) Слату, А.; ММіїзоп, МУ. ОЮ.; ВоукКіп, О. МУ. У. Нейегосуїїс Спет. 1996, 33, 1393. (3) Ргапсевзсопі, Ї; ММівоп, МУ. О.; Тапіоив, Р. А. НаїЇ, 9У. Е.; Вепаег, В. С; Тійжеї, Кк. К.; МеСигау,
О.; ВоукКіп, О. МУ. У. Мед. Спет. 1999, 42, 22601. 70 Схема 41 демонструє додавання або гідроксиламіну, або гідроксиламіноцтової кислоти до проміжного альдегіду 90, що може дати оксими Формули 91.
Схема 41
А ах я ОТ А і Ї Вчить М
М. я намонасї, єю ї Ї й і наш нта --т Ре оте нюснюрьння уж в
ЕЮН д " я
Кислота може бути попередником для замісників від К. до К», якщо вона займає відповідну позицію, таку як Кб, як показано на Схемі 42. се (о) (ав) їч- «І
Ге) м. - с з -І (се) т» - 50 «2 (Ф) ко бо б5 -58в-
« Що я й тв
А тн ве Я ї нос: сну ра ру реа Я -щ- й сію) 70 ій як Бе вай В «В бін Мою віники кудндівк ой
Я жа те си шк: ВИ З
І | | й ж як І Ж а й ато Не вія сі тв су зрвадискдея Зк. Що Б - аланін й Б: Га зв за у нн, не Я шк ИЙ В ОЦЕ о МИ 3о РН Я | й щи м
Кай ще й Бл Явя ж екв шкі й з й Тана км
ГУ дк я зи об п тв я описі, "Я т т « ее. « ! й МІВ. - и? що - ю сей Гах Й нт З во 000 ик чи В еквсетснстяй вх Я Док о Мч «вх ТМ виді й і: ан 2 в ж (42)
Зер-Стадія
Проміжна кислота, така як 69, може бути використана як універсальний попередник для одержання дв численних заміщених Сполук. Кислота може бути перетворена в гідразонілбромід, а потім в піразол, як описано в посиланні 74. Одним із способів загального синтезу гетеро циклу буде вважатись перетворення кислоти в
Ф) альфа-бромкетон (посилання 75) шляхом перетворення в хлорангідрид кислоти, використовуючи стандартні ка способи, реакцію з діазометаном, і, врешті решт, реакцію з НВг. Альфа-бромкетон може бути використаний для приготування численних різних Сполук Формули І, які можуть бути перетворені в численні гетероцикли або інші бо сполуки Формули І. Альфа-амінокетони можуть бути отримані шляхом заміщення бромідів амінами.
Альтернативно, альфа-бромкетон може бути використаний, для того щоб отримати гетероцикли, які недосяжні для безпосереднього одержання з альдегіду або кислоти. Наприклад, використовуючи умови Халтона (Ниоп) в посиланні 76 для взаємодії з альфа-бромкетоном будуть забезпечені оксазоли. Реакція альфа-бромкетону з сечовиною за допомогою способів із посилання 77, буде забезпечувати 2-амінооксазоли. Альфа-бромкетон б5 Може також бути використаний для одержання фуранів, використовуючи бета-кетоефіри (посилання 78-80) або інші способи, піроли (із бета-дикарбонілів, як в посиланні 81 або за допомогою способів за Ханшу (Напівсі)
(посилання 82), тіазоли, ізоксазоли і імідазоли (посилання 83), приклад використання методики із рівня техніки. Сполучення згаданого вище хлорангідриду кислоти з М-метил-О-метил гідроксиламіном повинно забезпечити "Амід Вайнреба", який може бути використаний для взаємодії з алкіллітіями або реагентами
Гриньяра, для того щоб утворились кетони. Реакція аніону Вайнреба з діаніоном гідроксиламіну призводить до утворення ізоксазолів (посилання 84). Реакція з ацетиленовим літієм або іншим карбаніоном призводить до алкініліндолкетонів. Реакція цієї алкінільної проміжної сполуки з діазометаном або іншими діазосполуками буде давати піразоли (посилання 85). Реакція з азидом або гідроксиламіном буде давати гетероцикли після видалення води. Нітрилоксиди будуть взаємодіяти з алкінілкетоном, що дає ізоксазоли (посилання 86). Реакція 7/о Вихідної кислоти, для того щоб забезпечити хлорангідрид кислоти, використовуючи, наприклад, оксалілхлорид або тіонілхлорид, або трифенілфосфін/тетрахлорид вуглецю, забезпечує прийнятну проміжну сполуку, як підкреслено вище. Реакція хлорангідриду кислоти з альфа-ефіром заміщеного ізоціаніду і основи повинна давати 2-заміщені оксазоли (посилання 87). Вони можуть бути перетворені в аміни, спирти або галоїди, використовуючи стандартні способи відновлення або перегрупування за Хоффманом/Куртисом 75. «"Нойтап/Сигіизв).
Схема 43 описує альтернативний хімічний процес введення оксоацетилалкенілпіперидинового залишка за положенням З азаіндолів. Стадія А" на Схемі 43 описує реакцію з формальдегідом і диметиламіном, використовуючи умови |за Егудтап, В.; ЮОезриу, М.Е.; Каророп, Н.У. Ат. Спет. бос. 1965, 87, 35301, які забезпечують, як показано, диметиламінову сполуку.
Стадія В'демонструє заміщення за допомогою ціаніду калію, яке повинно забезпечити ціанопохідну відповідно до способу, (описаного у Міуазпйа, К.; Копаойп, К.; Тевиспіуа, К.; Міуаре, Н.; Ітапівзйі, Т.; Спет.
РПпагт. Ви. 1997, 45(5), 932-935 або у Камазе, М.; біппарари, А.К.; Вогспагаї, К.Т.; Спет. РНагт. Виї. 1990, 38(11), 2939-2946|. Ті ж самі перетворення можуть бути виконані, використовуючи ТМЗСМ і тетрабутиламонію фторид, як зазначено в першоджерелі (у м/ао, М., Моїйої, О.; Теігапедгоп Гей 1995, 36(33), сч дв 2929-5932). Ціанід натрію також може бути о використаний.
Схема 43 . . | «в) - . ві З А ї- пак : де І : (22) і - в и щу ШИ й « к І - с | - 2» й - й - плед: тд се) щ» - 50 Стадія С" Схеми 43 описує гідроліз нітрилу за допомогою гідроксиду натрію і метанолу, що дає кислоту за методиками, наприклад, |описаними у Ім/ао, М.; Моїої, О.; Тейапйедгтоп Іей. 1995, 36(33), 5929-5932). Інші 62 основні умови гідролізу використовують або Маон, або КОН і |описані у Тпезіпо, 4.; еї аІ-; Спет. Вег. 1955, 88, 1295 і Сеіззтап, Т.Д.; Аппеп, А.; У. Ат. Спет. бос. 1952, 74, 3916). Застосування ферменту нітрилази для досягнення того ж самого перетворення, |Як описано у Кіетріег М, де Каайді А, Огіепо! Н, Неїпівсп ОО, 3.
Нейегосусі. Спет., 1992 29, 93), можуть бути застосовані.
Стадія ЮО" Схеми 43 описує альфа-гідроксилування, яке може бути виконано за допомогою способів, (як
ІФ) описано у Напевзвіап, 5.; УУапо, МУ.; Саї, М.; Темапедгооп Гек. 1996, 37(42), 7477-7480; КобБіпвоп, К. А.; іме) Сак, 9. 5. Ноїте5, А. В. У. Ат. СПпет. бос. 1993, 715(22); 10400-10401| (КМ(ТМ5)5, а потім камфорсульфонілоксазиридину або іншого оксазиридину; і (Оамів, Р.А. Кеаду, К.Т.; Кеаду, К.Е.; У. Ога. Спет. 60о 1992, 57(24), 6387-6389).
Стадія Е" Схеми 43 демонструє способи окиснения альфа-гідроксиефіру в кетоні, яке може бути виконано відповідно зі способами, (описаними у Мойпапа, 5.А.; Іеміпа, А; Мигай, 9.; Зупій. Сотт. 1995, 25 (14), 2051-2059). Найбільш прийнятний спосіб для стадії Е" |описаний у Ма, 7.; ВоБбрій, 9.М.; У. Ога. Спет. 1991, 56(21), 6110-6114), який використовує 4-(МН-Ас)-ТЕМРО в розчиннику, такому як СН 25Сі» в присутності 65 паратолуолсульфонової кислоти. Спосіб |описаний у Согеоп, В.В.; Юодде, К.А.; Наїтіз, 5.А.; Нагеп, К.К.; Ога. зупій. 1941, 1, 241) для окиснення альфа-гідроксиефіру до кетону, використовуючи КМпо , як окисник. Інші способи окиснення альфа-гідроксиефіру до кетону включають ті, що (описані у Нипаецв,; 7іпсКе,; Вег. Рівсп
Спет. Сез. 1877, 10, 1489; Асгее,; Ат. Спет. 1913, 50, 391; і СіІаізеп; Вег. Сівсп. Спет. Сев. 1877, 70, 8461.
Стадія Е" Схеми 43 описує реакції взаємодії, які можуть бути виконані, як описано раніше в описі і
Шляхом найбільш прийнятного способу, (описаного у Її, Н.; Лапо, Х.; Ме, М.-Н.; Рап, С, Котої, Т.; босодтап,
М. Огдапіс ей, 1999, 1, 91-93), де застосовують 3-(диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотріазин-4(ЗН)-он (ОЕРВТ); новий реагент взаємодії з надзвичайною стійкістю до рацемізації.
Схема 44 о о
Во Во -А ве сай | Кк що пре Аз й | Х г; ж
І он пий 5 я рт в и 5 В Б но ув о о
Ве яз Й А "А че - тая ТИ ши я І З М
М . на вро. тив, Що"
Ву 5 в
Схема 44 описує отримання сполук Формули | шляхом взаємодії НУУС(О)А кислоти, як описано в стадії Е" сч
Схеми 43, з наступним гідроксилюванням, як на стадії 0" Схеми 43, і окиснення, як описано на стадії Е" Ге)
Схеми 43.
Схема 45 ж о о о он Га») ї- в, о "а з ш о є на шт Зх н
І я ОЇ р-н. - нн. ГІ ві нн М
І у б но вв нов й - -А І -А, о із)
Ве в. « п О т п Оу
С зва Й хх Сай іх в. І я 77 ж 7-х 2 с у о7 н « нов но а -й й а. В. мА, й із ВШ ЗИ с» щи Щй іі Ве Що Ї Щі і й Щ зо сно Не сеон че р не
Ге! хо ек, т її 60 Схема 45 описує методику, яка може бути використана для одержання амідосполук Формули І. Стадія с являє собою гідроліз складного ефіру з наступним утворенням аміду (Стадія Н' як описано на стадії Е" Схеми 43). Стадія Г Схеми 45 описує отримання М-оксиду, яке може бути виконано відповідно до методик |за Зигикі,
Н.; Імайа, С; 5ЗакКигаї, К.; ТоКитоїйо, К.; ТаКапазпйі, Н.; Напада, М.; МоКоуата, У.; МигаКаті, М.; Теїггапедгоп 1997, 53(5), 1593-1606; Зигикі, Н.; МоКоуата, М. Міуаді, С; Мигакаті, М.; Спет. РІПагт. ВиїЇ. 1991, З39(8), 65 2170-2172; і Оптайю, Т.; Коїке, К.; Закатоїю, М. Спет. РНапт. ВиїЇ. 1981, 29, 390). Ціанування М-оксиду показано на Стадії У Схеми 45, яке може бути виконано згідно з процесом, (описаним у Зигикі, Н.; мага, С;
закигаї, К.; ТоКитойю, К.; ТаКапазні, Н.; Напада, М.; МоКкоуата, У.; МигаКаті, М.; Темйапедгоп 1997, 53(5), 1593-1606 і Бигикі, Н.; МоКоуата, У.; Міуаді, С; Мигакаті, М.; Спет. РІагт. Ви. 1991, 39(8), 2170-2172).
Гідроліз нітрилу до кислоти зображений на стадії К Схеми 45, відповідно до методик, таких як у Зпіоіапі, 5.;
Тапідисспі, К.; 9. Нейегосусі. Спет. 1996, 33 (4), 1051-1056; Мептої), К.А.ейапйедгоп Іекф. 1996, 37(21), 3617-3618; Адоїїввоп, Н.; Маегптагк, К.; Морего, С; У. Огд. Спет. 1994, 59 (8), 2004-2009; і ЕЇ Надсіі, А.;
Ї есіегс, (3.; у). Нейегосусі. Спет. 1993, 30 (3), 631-635). Стадія І" Схеми 45 відображує спосіб, що може бути використаний для одержання амідосполук Формули І! з ціанопохідних, який може бути виконаний відповідно до методик, (описаних у ЗпПіоїапі, 5.; Тапідиспі, К.; 9. Нейегосусі. Спет. 1997, 34(2), 493-499; Воодаага, А.Т.; 70 Рапай, О.К.; Коотеп, (.-).; Темнгапедгоп 1994, 50(8), 2551-2560; КімаМйе, С; Візадпі, Е.; Не(егосусієвз 1994, 38(2), 391-397; і Масог, 9У.Е.; Рові, К.; Куап, К.; 9). Нейегосусі. Спет. 1992, 29(6), 1465-1467Ї. Стадія М'
Схеми 45 демонструє спосіб, який може бути використаний для одержання амідосполук Формули І з похідної кислоти, яка може бути отримана відповідно до методики, | описаної у Могтап, М.Н.; Мамас, Р.ПШ; Тпотрзоп,
У.В.; Кіддоп, 5.С.; У. Мей. Спет. 1996, 39(24), 4692-4703; Нопо, Е.; Рапо, М.-К; СивзасК, В. Кіспеївзоп, Е.;
У. Спет. Бос, Регкіп Тгтапз 1 1997, 14, 2083-2088; Іапогу, К. С; Огод. Ргер. Ргосейд. Іпі. 1994, 26(4), 429-438;
Котего, О.Ї.; Могде, К.А.; Віевз, С; Вегіоз-Репа, М.; Мау, Р.О.; Раїтег, 9У.К.; допйпвоп, Р.О. Зтійй, НМУ.;
Вивззво, М. Тап, С-К.; Моогтап, К.І; Кеззег, Г.; АКпайв, ІМ. Оомупеу, К.М.; еї аІЇ.; У. Мей. Спет. 1994, 37(7), 999-1014 апа Впайаснпагієє, А., МиКпорадпуау, К.; Впанаснагіуа, А.; Іпаіап. 9У. Спет., бесі В 1994, 33(7), 679-682.
Схема 46 в Во п, В. ЗерА пе вос» з 7. виш зв но нн но це 2у СсОСООМе см
Ва Рв Тє Ав зі (о) 4) (,соро
Зіер В о її тісїз Во оме
Аз га ОМе лов і 4 о
М и га М я н Ні М
Ї х
В 5 НН ГУ й «
Зер - Стадія Ге)
Зер-Стадія -
Схема 46 демонструє спосіб, що може бути використаний для синтезу похідної сполуки азаіндолоцтової кислоти. Захист аміногрупи може бути ініційований шляхом обробки ди-трет-бутилдикарбонатом, для того щоб ввести трет-бутоксикарбонільну (ВОС) групу. Впровадження оксалатного залишку може потім бути виконано, як « показано на стадії А Схеми 46 відповідно до методик, (описаних у Нежмамжазат, Р.; Меапже, М. А.; Теігапедгоп 470 Тен. 1994, 35(40), 7303-7306 (використовуючи трет-Вш!і, або втор-риїї, ТГФ); або біапену, Р.; КопПег, Н.; - с Міпоміоміс, М. У. Огд. Спет. 1992, 57(25), 6833-6837)| (використовуючи трет-Ви! і). Проміжна сполука, а утворена таким чином, може потім бути піддана циклізації, щоб утворити азаіндол, як показано на стадії В ,» Схеми 46 відповідно з методиками, (описаними у Епегвіпег, А.; Егпві, А.; Кгайве, Н.; РіоскК, А.; Теггапедгоп 1996, 52(21), 7329-7344) (використовуючи ТісСіз, 77, ОМЕ); або |Риегвіпег, А.; Ниррегів, А.; У. Ат. Спет. ос. 1995, 117(16), 4468-4475) (використовуючи 2п, надлишок Ттв-СІ, ТіСіз (каталітичну кількість), МесСМ). -| Схема 49 забезпечує інший шлях до проміжних азаіндолів, який може потім в подальшому детально бути со опрацьований, для того щоб забезпечити сполуки Формули І, такі як показані амідопохідні. Стадії С" ї Н" Схеми 49 можуть бути здійснені відповідно до методик, (описаних у Такапавні, К.; Зпіразакі, К.; Одига, К.; Еда, Н.; г» Спет. Гей. 1983, 859; і Мой, М.; Спет. РІагт. ВиїЇ. 1962, 10, 55). Перетворення проміжної сполуки в - 50 амідосполуку Формули І може бути виконано, як раніше описано для Стадий 1І- М'Схеми 45. «2 (Ф) ко бо б5 ши ше ( я У ЩИ р шк, чи у и вм ши ших Ши 710 пл вс Бл я ям, не 7 Вічно шт оо
М. їй бони 20 . . . є. .
Схема 50 демонструє отримання похідних азаіндолщавлевої кислоти. Вихідні продукти на Схемі 50 можуть бути отримані відповідно |до Тейгапедгоп І ек. 1995, 36, 2389-23921. Стадії А" В Сі р Схеми 50 можуть бути виконані відповідно до методик, (описаних у допез, К.А.; Равіог, у).; Зіго, уУ.; Мого, Т.М.; Теганеагоп 1997. 53(2) 479-486: і Біпдй. 5.К.: ЮОекпапе. М. Ге Нуагіс, М.; Ройег, Р.; Оода, к.Н.; Нейегосусієз 1997, 44(1), 379-391). Стадія Е Схеми 50 може бути виконана відповідно до методик, (описаних у Зигикі, Н.; Ммайа, с
С; Закигаії, К.; Токитою, К.; ТаКкапазпїі, Н.; Напада, М.; МоКоуата, У.; Мигакаті, М.; Тейгапедгоп 1997, 53(5), Ге) 1593-1606; Зигикі, Н.; МоКоуата, М. Міуаді, С; Мигакаті, М.; Спет. РІагт. ВиїЇ. 1991, 39(8), 2170-2172;
Надеп, Т.9.; Магауапап, К.; Матев, 9. СоокК, 9У.М.; 9. Огуд. Спет. 1989, 54, 2170; Мигакаті, М.; МоКоуата, У.;
УУагапаре, Т.; АокКі, С; еї аїЇ.; Ней(егосусієв 1987, 26, 875; і Надеп, Т. 9.; СооК, 9.М.; Тегапеагоп І ей. о зо 1988, 29(20), 2421). Стадія Е Схеми 50 демонструє перетворення фенолу у фтор, хлор або бромпохідні.
Перетворення фенолу у фторпохідні може бути виконано відповідно до методик, (описаних у СпПгізіє, К.О.; -
Раміафй, А.Е.; У. Огд. Спет. 1965, 30, 3170; Мигакаті, М.; Асуата, У.; Макапізпі, 5.; Спет. Гей. 1976, 857; «
СПгівіе, К. О.; Раміафй, А. Е.; У. Огд. Спет. 1965, 30, 4104; і СНгівїе, К.О.; Раміафй, А.Е.; 9. Огд. Спет. 1966, 31, 559). Перетворення фенолу в хлорпохідну сполуку може бути виконано відповідно до методик, (о) описаних у МУгідні, 5.МУ.; Огу. Ргер. Ргос. Іпї. 1997, 29(1), 128-131; Наптапп, Н.; Зспціге, М.; Спцепіпег, м
К.; Оуез Рідт 1991, 16(2), 119-136; Вау, Е.; Вак, О. А.; Тітопу, Р. Е.; І еопе-Вау, А.; 9). Ога. Спет. 1990, 55, 3415; Нопйіпапп, Н.; еї а); Спет. Вег. 1962, 95, 523; і Мапайап, 9У.А.; Кеупоїдв, О.А. 9. Огд. Спет. 1963, 28, 10221.
Перетворення фенолу в бромпохідну може бути виконано відповідно до методик, (описаних у Каїгії2Ку, А.К.; «
М, 9; Біемеп5в, С.М. Адег, 0.9; Огду. Ргер. Ргос. пі 1994, 26(4), 439-444; цаісе, 9.К.; Кеїрегії, 59.; з 70 Стат, О0.9У.; 7. Спет. бос, Спет. Соттип. 1993, 17, 1323-1325; Зспаейег, 9У.Р.; Ніддіпв, 9.; У. Огу. Спет. с 1967, 32,1607; УМпПеу, О.А. НегепКоми/йї», К.Ї.; Кеїп, К.М.; Спипо, В.С. 9). Ат. Спет. Бос. 1964, 86, 964; апа :з» Тауака, Н.; Акшадама, 5.; Моуогі, К.; Огу. уп. 1988, 67, 20). -І (се) т» - 50 «2 (Ф) ко бо б5
«Сива
ЧУ що У - ї.
Й й й " йк мне я я. К. З в і: а й 70 й То ВерА сс В Шо се ї обер дя вве з ше ? Й ше їж н Е. їй а тИаИ: є КЕ а. й "ж, я, Я я барій с: їв ре ші Ж Ї - см
М те я щ яко й я / ї Зв зо Нори - . н чи я і йо В й «
Зер-Стадія ї-
Схема 51 описує способи одержання похідних азаіндолоцтової кислоти, за допомогою тих же самих способів, які застосовують для одержання похідних азаіндолщавлевої кислоти, як показано і описано на Схемі 50 вище.
Вихідний продукт, який застосовують на Схемі 51, може бути отриманий відповідно до |). Ого. СІїет. 1999, 64, 7788-7801. Стадії А", В", С", о" і Е" Схеми 51 можуть бути виконані у той же самий спосіб, як раніше описано « для Стадій А", ВС СУ, і Е" Схеми 50. з с з -І (се) т» - 50 «2 (Ф. ко бо б5
70 ще вивА" В. й я, к 5 : "а їі ше ьрох
МН. З с ВН Е су ЗАНИ пе Як ти
ОО й в ер ее, й Вив З т
ЕЕ ЩЕ ся Й ! с й с
Ме Ме в че же Що й у ав зо ше а и ай с й в
Жісвж Сталі
Зер-Стадія 3о Схема 7, представлена нижче, демонструє, що алкіни можуть бути введені, щоб утворився замісник О через - сполучення, що ініціюється металом з вінілгалоїдом або трифлатом. Зазвичай надлишок алкіну (використовують 2.5екв., але може також бути використана стехіометрична кількість або значний надлишок). Найбільш прийнятні умови використовують від, приблизно, 0.05 до 0.Текв. паладієвого каталізатора (РаСІХ(РИСМ)» і приблизно « подвійної кількості еквівалентів Си! стосовно каталізатора (від 0.1 до 0.2екв.). Реакційну суміш нагрівають протягом кількох годин при температурі біля 602 в аміні, такому як піперидин. Альтернативно, для виконання З с цієї реакції включають використання умов процесу Кастро-Стефену (Савзіго-З(ерпепв), в яких первинний амін, "» такий як, наприклад, бутиламін, використовують з Си, паладієвий (0) каталізатор, такий як " тетракістрифенілфосфін паладію (0) в інертному розчиннику, такому як ТГФ або діоксан.
СХЕМА 7 -І в се)
Ва п В т» дл а 16 в - РОСІХРАСМ) і Си г
М пен ннтснннююст В дода с о липеридин о це о трифурилфосфин в о ве їй З ---я -аао м
М ск н їх! (Ф) Схема 7А забезпечує більш специфічний приклад Схеми 7. іме) 60 б5
СХЕМА 2А ве в:
РОСІ(РІСЮ Й СМ и о М тт о М мео пиперидин МмеОо о трифурилфосфин о -х й: іх щі ш-я ! Е
Ма лем
Оме М Оме М
Схема 28, представлена нижче, демонструє приклад, як алкін, що використовується для утворення структури т5 О, може бути функціонований за допомогою початкового депротонування прийнятною основою, такою як І ОА в
ТГФ при низькій температурі, а потім реакцією з прийнятним електрофілом. Діоксид вуглецю, в прикладі, наведеному нижче, який забезпечує замість кислоти алкілгалоїди, алкілціаноформіати або ізоціанати, може бути використаний, для того щоб забезпечити алкільне заміщення, складні ефіри або аміди, відповідно.
СХЕМА 28 н Н
Ат; Ав І Ні пев |. с
Ав ЖТА Ав МТА
ТА /ТНЕ/-78о
В Ве ) Ав На о о М і) г Ва 200, - йоз / 5 А . го 00 ов, 0 оп о 3о Схема 7281 демонструє специфічний приклад Схеми 28. - т 2. тшдогя Ге)
БЖ шк Ж М. е 4 Й ву. її пою, "ші сне зезнаьяв зрив ЩО 0-Й з Го ШИ ол і з с Е М . іх я Й З й ІВ»
Схема 7С демонструє загальну схему синтезу С зв'язаних тріазолів сполуки Формули І. -І се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 2С - ши .
А в, У х о т о в я х о з. МаоН, Меон; часа, х їх М несазьмео | в затем'М НС то НО 0 7об-хзчас Но 0 ВІРЕА, ОМЕ, ОМ си о о .
А
А чі вх і) І вх о. у ; у й мер 0-1. М НОЇ (в дноксане) З - 5 н
М н н Ж вп -М. нм в низи во ій п) 150С, 20 мин. н- сч ! В о
Схема 70 описує більш обмежену версію Схеми 2С, яка без обмеження предназначена для того, щоб забезпечити процес за прикладом. В обох Схемах 720 і 7С, К являють собою замісники, як описано в формулі винаходу, що можуть бути використані пересічним фахівцем в галузі хімії в реакційній послідовності. о
Зо Наприклад, прості алкіли і їм подобні повинні добре працювати. ме: ШИ я слу р мя. ШЕ о ЩЕ Вот чері їм це ще шт ях? рдьіднній зх В я ШИ а "ЕВОоБ Мине, ВЕВНу, НН ЖЕ КВ ЕИ т «ол « м У й В вон ТВ. дина а БОС. ВЕК
Я Що онвїчає 010000 ФІРБА ВИКО 2 . ,» пи я.
Ве В Ше ти ОН т Й з у я тва Я ШИ шана Ж ШИ ко іс) 2 ЕВ га ЯЗ-ке МК Й не с» Й їй й і кс ШИ ее 4 Бей (зе) її т с ший і ши в й
ГФ) Схема 7Е являє спосіб одержання С-тризолзаміщених індолів і азаіндолів, які можуть потім бути зв'язані з 7 НУМУА, використовуючи звичайну методику. 60 б5
СХЕМА 2Е 1) ВосмнНІМНоО, РЕРВТ 1.10 МеОН (10 зкв. |) в: «ІрРТОНЕї, ОМЕ, ком.тем,
Ж ЕН, Я5С, З часа
Кох 22затем НС і 2ИМ НС 1, А-диоксан ком.тем. -е Мн но н н . оч . о І в вся я-- ку. зро, зчяе нк м нн пи і» ГІ « в ях уч о 1ожв. дІСІЗ ва ові вх он 1: 5 МЕМО2АСНОСІ? і ком.тем. 2 часа - М 00 о ман, меон пи шт я р кн у т ох н нн М не М Її М н йо "у я вп
К являє заміщення, як описано у формулі винаходу. с
Схема 7Е забезпечує більш специфічний приклад Схеми 7Е для ілюстрації. о фе плввнюдевов оф фе онкаомте -
Ж о вЮМ, небуачаса п дея зжнит р пволетчтя вони «г й - о ру я з5асу нах о « б Що с-2ЙЙ ЗВ ен ЗШ я й що ЗЕ К: -
Я: ВВА а т ема і. Я "др й й ї "й - Ех й о; й. й 4 хом тем. о чівоя: ле й АН ри со ІК я / К ! и н «» ЗИ ж -і 20 Сполуки Формули І, де Ко являє собою О, отримують зі Сполук І, де К 5 відсутній, при їх перемішуванні з о від 1 до З0 еквівалентів пероксиду активованої кислоти, такої як метахлорпероксибензойна кислота, трифторацетилпероксибензойна кислота, фтороцтова пероксибензойна кислота або метанітропероксибензойна кислота в інертному розчиннику, такому як етилацетат, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ, ТГФ або ря діоксан. Температура, як правило, має значення температури навколишнього середовища, але для тих субстратів, що швидко реагують, може бути використано зниження температур, і в деяких випадках може бути
ГФ) необхідне незначне підвищення температур, навіть до 502, для того, щоб прискорити реакції. Пероксиоцтова
Ге кислота, отримана іп зійш з оцтової кислоти і пероксиду водню, може також знайти застосування. Сполуки, в яких В не являють собою Н, можуть бути отримані із Сполук або проміжних Сполук, де В являє собою Н, за бор Допомогою стандартної методики, добре відомої фахівцям в галузі органічної хімії, тобто алкілуванням за допомогою алкілгалоїдів, ацилюванням хлорангідридами кислоти або ангідридами, реакцією з алкілхлорформіатами або з ізоціанатами або СІС(О)МА "В 2, В деяких випадках корисно не додавати основи і проводити процес у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ, ТГФ, діоксан, піридин або ДМФА. В інших випадках можуть забезпечувати кращу реакцію алкільні основи аміну, такі як б5 триетиламін або диізопропілетиламін в розчиннику, такому як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ, ТГФ або діоксан. В деяких випадках додавання ОМАР до вказаних вище реакційних сумішей, може бути корисним. В інших випадках, депротонування індолу МН з гідридом натрію, гідридом калію або біс-триметилсилілацетамідом літію в ТГФ, діоксані або ДМФА може бути необхідне, перед додаванням бажаного реагенту для генерування в.
Всі дані стосовно рідинної хроматографії (І С) зареєстровані на рідинному хроматограф! Зпітаад2и | С-ТОА5 з використанням детектора 5ЗРО-ТІ0АМ ШМ-Міз з певними даними Мас-спектрометра (М5), з використанням електроаерозольної методики Місготавзв Ріацогт для І С.
Ї С/М5 Спосіб (тобто, ідентифікація сполуки).
Я їв о с
Розчинник В о
Градієнт часу: 2 хвилини
Час витримування: 1 хвилина
Швидкість потоку: Бмл/хв. Га»)
Детекторна довжина хвилі: 220нм
Розчинник А: 1095 меон / 9095 Н2гО / 0.195 Трифтороцтова кислота ї-
Розчинник В: 1095 Нг2О / 8095 МеОнН / 0.195 Трифтороцтова кислота чІ
Сполуки, очищені за допомогою препаративної НРІС, розводять в метанолі (1.2мл) і очищують, о
Використовуючи наступні методики, які здійснюють за допомогою Зпітаайи І.С-10А автоматичної препаративної
НРІС системи.
Спосіб препаративної НРІ С (тобто, очистка сполуки)
Спосіб очистки: Початковий градієнт (4095 В, 6095 А) лінійно збільшують до кінцевого градієнта (10095 В, 090
А) протягом понад 20 хвилин, охолоджують протягом З хвилин (10095 В, 0905 А) « - с Розчинник А: 1095 меон / 9095 НгО / 0.195 Трифтороцтової кислоти ц Розчинник В: 1095 Нг2О / 9095 МеснН / 0.19565 Трифтороцтової кислоти "» Колонка УМОос1855 4.6х100мм колонка
Детекторна довжина хвилі: 220нм -І Загальний і ілюструючий процеси, обрані з аналогічних застосувань оксоацетилпіперазинаміду со Способи, описані в посиланнях 93-95 і 106, є демонстраційними прикладами методик синтезу Сполук
Формули І в цій заявці і проміжних Сполук для їх синтезу Наступні напрямки реакцій є пояснювальними, але не «» обмежуючими.
Загальні способи одержання функціональних індолів або азаіндолів за Бартолі (вінілмагнійбромід), описані
Ше в заявці, можуть бути використані для одержання нових індолів або азаіндолів з відповідних нітроароматичних о або гетероароматичних сполук за цією заявкою. Наприклад, |в заявці РСТ/О5ЗО2/00455) загальна методика одержання проміжної сполуки 2а (7-хлор-6б-азаіндол) з 2-хлор-3-нітропіридину може бути розглянута як загальна методика, що ілюструє умови, які можуть бути застосовані для одержання азаіндолів за цією заявкою. Це має бути очевидним, оскільки для обох винаходів необхідний один і той же клас проміжних сполук. Аналогічно, загальна методика з того ж опису для одержання проміжної сполуки За, Метил-(7-хлор-6б-азаіндол-З-їл)
Ф, оксоацетату, являє собою приклад, що розкриває деталі виконання стадії В (Схеми 1-5 в цій заявці). Подібним ко чином, загальна методика, наведена в цьому ж описі для одержання проміжної сполуки 4а (Калій(7-хлор-базаіндол-З-їл) оксіацетату), являє собою приклад загального способу гідролізу оксіоцтових бо ефірів (Стадія С Схеми 1-5). Загальні методики виконання одних і тих же стадій в індольних серіях розкрито в посиланнях 93 і 95. Приклад одержання за реакцією Бартолі функціонального похідного індолу наведений при отриманні проміжної сполуки 1 |в заявці РСТ/О5О1/20300), де описано отримання 4-фтор-7-бром-азаіндолу із 2-фтор-5-бромнітробензолу. Наступні методики одержання проміжних Сполук 2 і З описують способи додавання алкілоксіацетату, а потім гідроліз ефіру, що забезпечує сіль карбоксилату і потім карбонову кислоту після 65 Підкислення. Таким чином, розкриті в попередніх описах заявок хімічні процеси, очевидно, можна застосувати для одержання проміжних азаїіндолу і індолу, оскільки потрібні сполуки є аналогічними.
Процеси здійснення взаємодії індол або азаіндолоцтових кислот з піперазинамідами описані в посиланнях 93-95 і 106. Ці методики також можуть бути використані для одержання піперидиналкенів за даним винаходом з використанням тих же експериментальних методик при заміщенні піперазинаміду на піперазиналкен. Це
Можливо, оскільки обидві групи мають вільний амін з відносно подібною активністю і оскільки інші залишки обох піперазинбензаміду і алкенілпіперидину є відносно реакційнонездатними в багатьох умовах, і, таким чином, вони можуть бути введені за аналогічними методиками. Наприклад, отримання проміжної сполуки 4 |в заявці
РСТ/ЛІБО1/20300| і отримання проміжної сполуки ба |в заявці РСТ/О502/00455| описує взаємодії піперазинбензаміду або метилпіперазинбензаміду з індол або азаіндолоцтовою кислотою або карбоксилатною 7/0 біллю відповідно. (Кислота або сіль можуть бути використані через обмін). Ці ж методики можуть бути застосовані безпосередньо для одержання сполук за даним винаходом при заміщенні потрібного піперидиналкену на піперазинаміди, що використовувались в більш ранніх заявках.
Отримання проміжної сполуки 5а із І заявки РСТ/ЛУЗО2/00455) шк Ок й Гн й ПЕРЕ ООНИВАН як ія ре й
ДИ їж гай Щ щи й може ву використано не методика дня.
Й - й: сля СтКй, «й ій філія ниття сищи Б Й й т я Я
Бе г Ба --ео ВЕ пи т В ва; ж Я ук ен пін рркі й. ай Ея їх знан б -- ДИВА пом лем Ге її 20 о В Щі й до | - ра ЕН поет: в Я с ОДА ен і зви аа ВИ ре, ше о ки Я п й й: сн й фа Й Шо сх НН я ан "А й, К.В: 0 поможе и же й й - Після приєднання через аналогічний амідний зв'язок обидва залишки піперазинбензамідів і
Ге) піперидинілалкенів є відносно інертними і, таким чином, умови реакції, які використовують для одержання функціональних похідних індолів або азаіндолів в присутності піперазинбензамідів, прийнятні для виконання тих ве же самих перетворень в присутності піперидиналкенів. Відповідно, способи і перетворення, описані в -І 20 посиланнях 93-95 і 106, включаючи експериментальні методики, які описують способи введення функціональностей в залишки індолу або азаіндолу в піперазинамідних серіях, як правило, можна застосувати с для створення і одержання функціональних похідних піперидиналкенів за даним винаходом. Ті ж заявки описують загальні методики і конкретні способи приготування стананових реагентів і реагентів боронової кислоти, які використовуються для синтезу Сполук Формули |. 59 Отримання за прикладом 1 із |РСТ/О502/00455)
ГФ) Звичайна методика взаємодії Борон/паладій іме) 60 б5 ей . - В ; ж ВИ: ШИ ОО с й! де може бути никористана знсклетадика дня
Й ТО тех «ре Е :. І видне ні ти нд І А Й дес "ие в я Не о ор стю А
І а НИ ні й й або навіс; НК медик для см зо бою! МІ ОВ вн їх ни й ще с: ЩЕНЯ Ж «т функціональний індол або азаіндол о де КУ є тим, що описано для Схеми 7
Отримання за прикладом 39 із |РСТ/ЛІЗО2/00455) -
Приклад звичайної методики взаємодії станан/паладію о . о. о
ОоМе о
За іх ЗВ рФРОз); Ї- м З
І З А й І ; чи 8 с М? К , - ну Й ---2 м В й "з а Диоксан, 110 град.С Н п ЧУ я й не -І може бути використаний як методика для (се) о о о, що а Тв їз ОмМе М ве, ОоМе н ве, 7 РАРІзЗМ " 7 -70 Ї зх Вів йів Ї и Я Вів . понти ні
М Роб Я в) М г п хх р о н п в» Диюксан, 110 град.С Н Ам В» а А А , А
КО, і не
Ф) або навіть як методика для ко о о ї« ЖИ
Ге) ті й ях Ві ле бо 16 о М ;
М вх я зх в в: РР); У х ее
Групла-вивии я ПОТОМ оре в я се к іх х р-ни
А вв зд у В ТД . н сі А Группа б5 . ш. . функціональний індол або азаіндол де ЕХ є тим, як описано для Схеми 7
Отримання за прикладом 20 від |РСТ/О5О1/203001
Приклад демонструє, як можна застосувати методики для одержання функціональних оксиацетилпіперазинбензамідів для здійснення подібних перетворень у відповідних піперидиналкенах. о о о о
Е Е и, Мам. МНС /- шк . чх к 70 З С у ---- Й р З (у
К ДО оме, 85 рад с н ум см а затем охпажд. НС а ни їй нн-н .
Й може бути використана як методика для о о В тів Е о Ав ті
Е М Нв Мам, МНуСІ Го в 2; 17
Певна шини: й
У лев Вів Ії ГУ Че че н Ваз затем охлажд., НОЇ н А сн га с
М М
; (8) нн- або навіть як методика для о: 0 а Ач де о Я те | «в) в
Зо й нє маже нії М й пе ї-
ВА в; у Вів Ав ік У Ялина о вж о «г де-к "Во в ОМЕ, Вб град, С Н й Ваг; Ф / н 224 затем охлажд. НС Нет нс НМ 2 ї-
Мн функціональний індол або азаіндол де ЕХ є тим, як описано для Схеми 7 «
Загальні методики і методики за обраними прикладам:
А. Загальна методика одержання 4-заміщених піперидинів: о) с Спосіб 1-А: Отримання проміжних Сполук з наступною підструктурою :з» І си су ни ш- Спосіб Прикладу 1-Отримання проміжної сполуки Н-Му- (де Н являє собою водень, МУ відповідає пунктут іа
Ге) являє собою ідикатор для проміжних Сполук) ї» о І си 1) манмов, тНЕ он т ва вт 7 у о в М 2УТЕА нії
Н-м-а мМанмо5 (Змл, 1МЬ ТГФ) додають в розчин 1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (500мг) і бензилціаніду (352мг) в сухому ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш залишають для перемішування на 12
ГФ) годин перед гасінням Меон (2мл). 7 Після видалення розчинника у вакуумі, до осаду додають 5мл ТЕА і отриману суміш перемішують протягом 12 годин. Потім ТРА видаляють у вакуумі і осад розподіляють між насиченим розчином Мансо з (20мл) і ЕЮАс во (1Омл). Водний розчин екстрагують ЕЮАс (2х10мл). Об'єднаний органічний шар відфільтровують і концентрують, для того щоб отримати сирий проміжний продукт Н-МуУ-а, який використовують на наступних Стадіях без будь-якої очистки.
Спосіб І-В: Отримання проміжних сполук з наступною підструктурою б5 о
ТА нн 95 р- фенільна або гетероарильна група
А:- як визначено для сполуки Формули
Спосіб Прикладу 2-Отримання проміжної сполуки Н-М/-6 й ї С 1) РоМОоВе, ТЕ нан вини яв о Й нн 2)ТРА Ж - НС! нн 15 нь
РАМАОЇ (Змл, ЗМ в ТГФ) додають до розчину гідрохлориду 4-бензоїлпіперидину (200мг) в сухому ТГФ (10мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш залишають для перемішування протягом 12 годин перед гасінням меон (2мл). 20 Після видалення розчинника у вакуумі, до осаду додають 5мл ТЕА і отриману суміш перемішують протягом 12 годин. Потім ТРА видаляють у вакуумі і осад розподіляють між насиченим розчином Мансо з (20мл) і ЕЮАс (1Омл). Водний розчин екстрагують ЕЮАс (2х10мл). Об'єднаний органічний шар відфільтровують і концентрують, для того щоб отримати сирий продукт Н-М/-5, який використовують в наступних реакціях без будь-якої очистки.
Спосіб І-С: Отримання проміжних сполук з наступною підструктурою с 25 о о
ТА не . р- в, СІ, Вг «в) 20 А: як визначено для сполуки Формули
Спосіб Прикладу З-Отримання проміжної сполуки Н-УуУ-с -
Манмо5 (0.84мл, 1М Б ТГФ) додають до розчину 1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (139мг) і « дифеніл-(А-хлорбензил)фосфонату (250мг) в сухому ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш залишають для перемішування на 12 годин перед гасінням Меон (2мл). (о) з Після видалення розчинника у вакуумі, до осаду додають 5мл ТЕА і отриману суміш перемішують протягом М 12 годин. Потім ТРА видаляють у вакуумі і осад розподіляють між насиченим розчином Мансо з (20мл) і ЕЮАс (1Омл). Водний розчин екстрагують ЕЮАс (2х10мл). Об'єднаний органічний шар відфільтровують і концентрують, для того щоб отримати сирий продукт Н-М/-с, який використовують в наступних реакціях без будь-якої очистки.
Спосіб І-Ю0: Отримання проміжних сполук з наступною підструктурою « 40 б: - он р: сі, Ве, !
А:- як визначено для Сполук Формули -І Спосіб Прикладу 4-Отримання проміжної сполуки Н-Му/-а се; СО 1) Ве» ІМАР, СНУСІЬ ве о им нашити шиш шо отже ОО -0..50 ва 3) ЕМ, НЕ, зоб СМ нм (42) -
Бром (0.21мл) і ОМАР (535мг) додають до розчину 1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (1г) в сухому СНЬСІ» (5Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш залишають для перемішування протягом 12 годин, перед додаванням Меон (2мл).
Після видалення розчинника у вакуумі, осад заповнюють 20мл ТРА і отриману суміш перемішують протягом о 12 годин. Потім ТРА видаляють у вакуумі і осад розподіляють між насиченим розчином Мансо з (5Омл) і ЕЮАс ко (20мл). Водний розчин екстрагують ЕЮАс (2х20мл). Об'єднаний органічний шар відфільтровують і концентрують, що дає осад. 60 Осад потім розчиняють в розчині ТГФ (20мл) і триетиламіну (бмл), який перемішують в герметичній колбі.
Суміш нагрівають до 11097 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинники видаляють, для того щоб отримати сирий продукт Н-МУу-д, який використовують в наступних реакціях без будь-якої очистки.
Спосіб 1-Е: Отримання проміжних сполук з наступною підструктурою за допомогою реакцій за МакМурі (МеМитггу) б5
А
-О Св не 5 . п. го
Спосіб за прикладом 5-Отримання проміжної сполуки Н-М/-003 о о ть
Ше " ни т й
МІЙ ни" 70 о
Трихлористий титан (5г) і ОМЕ (бОмл) додають до колби (250мл), яку заповнюють азотом. Літій (0.72г) витравлюють до блиску в метанолі, швидко промивають в петролейному ефірі і розрізають на невеликі шматки безпосередньо в суспензії що перемішується. Суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним /5 холодильником протягом трьох годин.
Потім суспензію чорного кольору охолоджують до кімнатної температури і піддають взаємодії з
М-Вос-піперидин-4-он (755мг) і адетофеноном (455мг), розчиненими в ОМЕ (20мл). Отриману суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 годин.
Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури в неї додають насичений розчин Ма 5СО3 (ЗОмл) і воду (20мл). Нерозчинні домішки відфільтровують негайно. Органічний і водний шари розділяють.
Водний шар потім екстрагують хлористим метиленом (Зх5Омл), а об'єднаний органічний шар промивають розчином, висушують над МазоО,. Видалення розчинника дає осад, який очищують за допомогою хроматографічної колонки на силікагелі, для того щоб отримати потрібний продукт Н-УУ-003 (41Омг).
Спосіб І-Е: Отримання проміжних сполук з наступною підструктурою за допомогою метатезису сч о ро (8) нм
Спосіб Прикладу 6-Отримання проміжної сполуки Н-МУ-К Га»)
Кк не М
Е 1укатализ. Граббса маки . - 02- -« т и Я ж «Ї
В Ж сна явос ян, р ей «)ТЕА Ге!)
Каталізатор Граббса додають до розчину М-Вос-4-метиленпіперидину (10Омг) і 1-фтор-2-вінілбензолу (123мМг) ма в хлористому метилені (1Омл). Потім реакційну суміш нагрівають до температури 402 протягом 10 годин, піддають дії ТРА (2мл) при кімнатній температурі, після чого отриману суміш залишають для перемішування протягом ще 10 годин. Розчинники видаляють у вакуумі, що дає осад, який можна очистити, використовуючи « автоматичну препаративну НРІ С систему Шимадзу (Зпітаайг2и).
Спосіб 1-0: Отримання проміжних сполук з наступною подструктурою - с о ;» ТА н. к - Спосіб Прикладу 7-Отримання проміжної сполуки Н-Уу-х се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Кк пра оч їх вк « н
МКОозт й
Й чт. зире я - на сНа, во, порі. «т 7 кон . . ТРА си.
Шон вівре ло ; п сч 25 Тл (о) тер - Стадія сереоталія о тадія а 3о Розчин ди-трет-бутилдикарбонату (80г) в ТГФ (200мл) додають краплинами в розчин її 1,4-діоксо-8-азаспіро|4,5|декану (50г) і триетиламіну (66б.вмл) в ТГФ (500Омл) протягом години. Потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, розчинники видаляють у вакуумі. Осад З розчиняють в Е(Ас (бООмл) і отриманий органічний розчин потім промивають водою (З0О0мл), 596 МанСОз Ф (З00мл) і розсолом (З0О0мл). Органічний шар висушують над М950, і концентрують, що забезпечує сирий 35 продукт (93г), який отримують для стадії 5 без очистки. -
Стадія 5
Втор.-бутиллітій (1.3М в циклогексані 1б68мл) додають до розчину сирого продукту, отриманого на стадії а, і краплинами додають М,М,М',М'-тетраметилетилендиамін (55.3мл) в ТГФ (100Омл) при температурі-782С « протягом двох годин, Через чотири години потому додають Меї (4Змл) при тій же температурі. Реакційну масу -в нагрівають до кімнатної температури протягом 12 годин, потім її гасять водою (З00мл). Водний шар екстрагують с ефіром (Зх5О0Омл) і об'єднаний органічний шар висушують над МозО, і концентрують, що забезпечує осад, який :з» очищують за допомогою хроматографічної колонки на силікагелі, що дає змогу отримати потрібну сполуку (42г).
Стадія с
ТЕА (132мл) додають до продукту (27г), отриманого на стадії б при температурі 02С, потім додають воду -І (Змл). Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння протягом 2.5 годин. Потім розчинники видаляють у вакуумі, осад розчиняють в ЕІЮАс (ЗОмл) і ефірі (бОмл). Суспензію залишають в холодильнику на дві години. ісе) Заключне фільтрування дає 2-метил-4-піперидон (16,5Гг). ї5» Стадія а
Суміш 2-метил-4-піперидону (16.3г), Мансо» (9.5г) і ди-трет-бутилдикарбонату (17.4г) в воді (5Омл) і СНСІз - (125мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Потім додають 40мл води, після чого фази о розділяють. Водний шар екстрагують СНСЇІ з (4хЗ3Омл) і об'єднаний органічний шар висушують над Мо5О, і концентрують, що дає осад, який очищають за допомогою хроматографічної колонки на силікагелі, що призводить до утворення М-Вос-2-метил-4-піперидону (13.ЗГг).
Стадія е
Бензилціанід (2.75г) і М-Вос-2-метил-4-піперидон (5г) додають до розчину КОН (3.52г) в Меон (2Змл), після
Ф) цього суміш перемішують при температурі 6592С протягом 4.5 годин. Потім розчинники видаляють у вакуумі, що ко дає осад, який розчиняють в Е(Ас (200мл). Органічний розчин промивають водою і концентрують, що дає інший осад, який очищують за допомогою хроматографічної колонки на силікагелі, для того щоб отримати бажаний бо продукт (5.5Г).
Стадія Її
До розчину продукту (5.5г), який перемішується, отриманого на Стадії є в хлористому метилені (4Омл), додають ТРА (17.бмл) і отриману суміш залишають для перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, перед видаленням розчинників у вакуумі. Осад розподіляють між ЕОАс (5О0мл) і водою (5Омл). Після того, 65 як значення рН доведено до 10, водний шар екстрагують за допомогою ЕЮАс (3 хЗОмл). Органічні шари об'єднують і промивають водою і розсолом, висушують над Мо95О, і концентрують, що забезпечує потрібний продукт (2.7г), який отримують на наступній стадії з очисткою.
Спосіб І-Н: Отримання проміжних сполук з наступною підструктурою о шо ни а
Спосіб за прикладом 8-Отримання проміжної сполуки Н-М/-у 10 о сі .
Сг ви манмов | «в
Кк Б.Я не ши З
Є ТНЕ і снась . а гіера є терь обо й й
ТЕА Ї . пннйнннттноаньсо ря . . зівре й ' к с н о
Зер-Стадія
Стадія а мМанмо5 (1М 65 ТГФ, б4мл) додають до розчину 1-бензил-З-метил-4-піперидону (1г) |і бензилтрифенілфосфоній броміду (2.5бг) в ТГФ при кімнатній температурі, реакційну суміш нагрівають до о температури кипіння протягом 12 годин. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, додають воду М (5БОмл) і ЕЮАс (50мл). Органічний і водний шари розділяють, водний розчин екстрагують Е(Ас (З х5Омл).
Органічні шари об'єднують і висушують над Мо95О, і концентрують, що забезпечує осад, який отримують на в наступній стадії з очисткою. Ф
Стадія 5
Осад (200мг), отриманий на попередній стадії, розчиняють у суміші 1-хлоретилхлороформіату (мл) в - хлористому метилені (2Омл), і реакційну суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Видалення розчинників у вакуумі дає осад.
Стадія с «
Осад, отриманий на стадії б, розчиняють в ТЕА (2мл) при кімнатній температурі і отриману суміш залишають З для перемішування протягом 12 годин. Наступна концентрація у вакуумі дає осад, який використовують в с подальших Реакціях без очистки. "» Спосіб Прикладу 9-Отримання проміжної сполуки Н-Уу-2 п
Кг Й СЕ. щ а Е х З щи св: який не шк ше Ї її се тре іа - ЇЇ що Ко - жан оАосай З й щи НЕ ІЧ яке Ж Ба сс й прі й Що й нн со ва: Ше сн -І 50 чай «2 р о й ді Зер-Стадія
Стадія а бо Мманмоз5 (1мМ Б ТГФ, 6.4мл) додають до розчину 1-бензил-3-метил-4-піперидону (г) і бензилціаніду (0.б8мл), реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, додають воду (5Омл) і ЕАс (50мл). Органічний і водний шари розділяють, водний розчин екстрагують ЕЮАс (Зх5Омл). Органічні шари об'єднують і висушують над Мо5О, і концентрують, що забезпечує осад, який отримують на наступній стадії очисткою. бо Стадія 5
Осад (200мг), отриманий з попередньої стадії, розчиняють в суміші 1-хлоретилхлороформіату (мл) в хлористому метилені (2Омл), і реакційну суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Видалення розчинників у вакуумі забезпечує осад.
Стадія с
Осад, отриманий на стадії Б, розчиняють в ТРА (2мл) при кімнатній температурі, і отриману суміш залишають для перемішування протягом 12 годин. Наступна концентрація в вакуумі дає осад, який використовують в наступних реакціях без очистки.
Спосіб І-І: Отримання проміжних сполук з наступною подструктурою 70 А са: нн
Спосіб Прикладу 10-Отримання проміжної сполуки Н-М/-004 я: пе яех .
Но як й ЧИ й іо. т. з о ТЕ т ж
М у ! Ц Е з рив «Б: зд т й о
Мен 7
Стадія т (22) зв кадіна: м
Стадія а
Розчин І ОА (2М в ТГФ, 13.вмл) в ТГФ (20мл) додають краплинами до розчину бензилметилсульфону (4.27г) в
ТГФ (25мл) при температурі-302С. Реакційну суміш перемішують при температурі-309С протягом години перед « додаванням краплинами М-Вос-4-піперидону (5г) в ТГФ (20мл). Через 1,5 години, реакційну суміш гасять 1М НСІ (28мл). Розчин екстрагують ефіром (Зх10Омл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, висушують - с над Ма95О,, концентрують, що забезпечує осад, який використовують на стадії 5 без очистки. "» Стадія р " МС (вмл) додають протягом 15 хвилин до охолодженого льодом розчину осаду, отриманого на стадії а і триетиламіну (20мл) в хлористому метилені (150мл). Реакційну суміш потім нагрівають до температури кипіння протягом З годин. Потім розчинники видаляють у вакуумі. Додають насичений розчин Мансо з (150мл) і водний - шар екстрагують ЕЮАс (Зх100Омл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, висушують над МаЗО»,,
Ге! концентрують, що забезпечує осад, який очищають за допомогою хроматографічної колонки на силікагелі, щоб отримати потрібний продукт (3.1г). ве Стадія с -І 20 Продукт, отриманий на стадії 5 (2г), розчиняють в ТЕА (1Омл), і суміш нагрівають до температури кипіння протягом години. Потім розчинники видаляють у вакуумі. Додають насичений розчин Мансо з, щоб довести с значення рН до 8. Водний шар екстрагують ефіром (З х5Омл). Після того як рН водного розчину доведуть до значення 10, його екстрагують хлористим метиленом (3 х5Омл). Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, висушують над Ма5О,, концентрують, що дає осад (1.4г), який використовують в наступних реакціях 22 без очистки.
ГФ) Характеристика проміжних сполук з наступною підструктурою: іме) 60 б5
ТО тіж ж «Він ніс во ісьі воно пцййнк нс мій Вон кіс дню МК сі кін тепвлуки! узанве у Підвак; Часзитримки 4 нтре на я ян ж ря Я інн жфів ті менти : і Шезня я я вк ія і Й й ; Я. 20: Й гай "в «Й 1 г . ши шк пи й ШИ ле тав хв. (КаАбНия | см 29. кої чек і 7 ! г Ж о
ШЕ о | Їй зи
Фійстнйя 4- нн нн ШИ 1. петлях мн ін під снів кр нн М
Ме шко 000000 г баб І ОВО: Ен ЗА же; Ще о» фттттитт тр тт Ї. тюстннй» тн окис теттт песни ІЙ о) и ї . Б г ре й й й 4 «у й : . Й у і, й з | Ї : ї оо - ; ! Ї (се) і чн діння З М нн Ак. вай нн тт вія д - -Е КЕ Ех нн вон щі птн інн вні і спи біси ши з і я і Ед, Св й їй То ТІ них кекс хол . ат: дя не т ная т зі рити птяК із шт рми . її з 1 ут -к що | ї в па 000 рр аа а во 1 щи дани 65
: | х Ж М- її - Ї; т Ї й Що 1 й не ШИ В х, Е з Т з | не ІЙ І і 1 тю 5 ви не се нуту тити й сте ій гнуття ї пн
ЇЇ якек хо | Твечкюгия хв, Коен
ІК й ве: товнеє І
Т ШЕ ШИ ши ня ши ІА ИН! : І 7 | ! о с: В МД |БСебе| ї8блЯ | ВМ. те
Е Ї й іш. се ТЕ Те хв (копонка є) Я р й І Ф | | й У І ї Е І ї- яке нені Канн сін й ше! пече ПЕ ни чи. З з» ' що й, | : ТЕ ов. (колонка т шо ! || :
Е я ча я 1 | | ! й
Й р ада-иВ р | - І м | | Ї ки: ли п па ин | чашше пиши! о ! У і || ув хве(колонка ГУ). о і ши сь: ШІ || : 65
І | ' І. ше ян ту ув. пвНОННО ми Ше Ї | : З ру і 1 ю 1 1. | с ! | і ; Б, : : збе кої хе: (квлонка у й ! В Вісевй са ИЙ і, Я | З ї І ли я Ш | НЯ ) і Ї Найк Е ді що - я З А; снах; се 53508 НЕссс» сис Мк стя шості: щі нс Й г ; : не. о ЇЇ І НГ ОВ хв. (колонка 1) ; Я ж і / що | | сч 2 її : Раш | ; : : | о г : я: я | ! :
І 1 о Її; у ! ! ч ї І ! '
Ко ше ше ши Ї Й ! ТЕО Вб (колонка - 40 |! І ай о ев ! І " й
Т ! Ї ; ! ; 45 у вк ІННО Ї. ми з їі ЗБ... ши :
Фо кв НИШИНН Ін ові хв: колону » Ч. І Че і. г! ; Ї !
Ф І ІЙ С Я ше | ГА о ВЗ хв. (колонка 1 во р 2 я Я ; 1 б5
' ох й І З Її виші Яквловка г 4, нн и ов НИНІ ДИЧНИХ Во МЕН днів рів сєжіД ми МОВ кв (колонка ДІ; ут5 1 ї й Ї Т | ї
С ИЙ Ов | ОЯМИУ ЩО ЯМИВ С лах я - ї з М. Я - ; у | : т я Я) ще І ї : з - Ї: Мені Я в Й я ЇХ й і ; Е м в г і ! ; «
НК зо, ше ВИЩ
А Су | М ; : х їж Ж Й що: І Я Е : ; щи І | ! « зо | й ши ши І ! | 8 с : 1 ОВ Я І і : з Я | : ї ! вав її і - з -ай / ПЗ і т Е ч -І ; Е Ко рстнняя що | |. : Е !
І як ї «В Я г Е о | ; С. Е. Я | | 1 - | Е З 1 о и. ВИЩИЙ фон фрояевля у ВВ 99 7 : І сс б. 5 / і сх ч | : | ; 1 (ФІ | | Я у ще "б Ї Як : і ю і І я шк водив пит ие - ст дій ш й з я гас : с той сн а 7 -- жа под я - -- - ще ше че, 1 Інн» ох хв, (кВпіВНКЯ Ку
Е | Г Щ / Щі а - : І
ІОВ не А ШББЛЮ ТО 00ООББО8
Ї и ж щі І (Мане 4-1 ав. (колона).
Я ) | ще й Я Е ; Й й : рень в и в о З ЗИ Ся до. де дід ях вне З
Я ДЖ ин Я на т рий у ттж сидо ер невже Кі і 17 У 1 | зеніт хво (колонка Бу
КИМ | ! ! ю ние, Ге ТНЕ- ва, (КОНВННЯ С) і : В ХЕ 4 Я і | ; : сч ши МИ а ОЇ | Ї і о "Сполуку отримано шляхом видалення їВос захисної групи з комерційно доступного
Зо М-ВОС-4-ФЕНІЛМЕТИЛЕНПІПЕРИДИНУ, який може бути придбаний у фірми Агсп Согрогайоп, Мем/ Вгипем/іск, ї-
МУ. Альтернативно, отримання або вільної основи, або солі гідрохлориду (описано з рівня техніки: Егее разе:
Еційка, Кагизпі; Мигайа, Зпіпори; Камжакаті, Надіте.1999, УР. 11001481 АЗ2І
Сіль гідрохлориду: Кай, Капеуозпі; Тегаийснпі, дип; 5иИ2иКі, МобБийіго; ТаКеКкамжша, Зпіго. РСТ пі Аррі. « (2001), (МО 0125228 АЛІ.
В. Загальна методика одержання кінцевих продуктів з наступною підструктурою: З с о 8 . » У- п А М
У
-і о (Се) Спосіб Р-А: Отримання структур за п. І Формули винаходу із адилхлориду 1» Приклад 1-Отримання сполуки 1-а -.70 а й Ї о ЧИ ТЕ : !
ОО т. А н й
Ф) іме) ій
Проміжна сполука Н-М/-а (16б0мг, сирий продукт) і індол-З-гліоксилілхлорид (10О0мг) розчиняють в суміші 60 розчинників ТГФ (1Омл) і триетиламіну (мл). Потім реакційну суміш перемішують протягом 11 годин, розчинники видаляють у вакуумі і осад очищують, використовуючи систему автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що дає сполуку 1-а (6б.ЗмгГг).
Спосіб Е-В: Отримання структур за п.1 Формули винаходу з кислоти
Приклад 2-Отримання сполуки 1-6 б5 спе 7 б. о он ж
ТНЕ іх . с ян М я Е.М, ЕРАС й ч н си - нс т т
Проміжна сполука Н-МуУ-а (235мг, сирий продукт), 7-азаіндол-З3-гліоксалеву кислоту (200мг, (МУапа еї аї, 0.5. 6476034 (МО 01/62255)| посилання 94) і ЕБАС (280мг) розчиняють у суміші розчинників ТГФ (1Омл) і триетиламіну (мл). Потім реакційну суміш перемішують протягом 11 годин, розчинники видаляють у вакуумі і осад очищують, використовуючи систему автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що дає сполуку 1-6 7/5 (2.Умг). Характеристика кінцевої сполуки Формули І з наступною формулою: о о В 3-Х Дове
М а Ат
Вів х Ав
Аго ор
Возказ с о «в) їч- « (22) м. « ші с ;» -І се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
І епопуки застосу (МЕН г їжа
Ії ши ше
Ї в це ! Ці І ! ' що г : г
І Ї. р
МВ -о 0 МОЛ 0. "в й ве ей, І ! І ВР ТА хв, (колонка ЮК І и ее щи ЧИН и ШЕ» 1 ше ! | ! зве Тени аю
ЕЙ | : 1 ! 1.5. о ї ! ; ах ! І | М (Р ; | | вату, р її 000 реву вварнох єФ 1 | | пфрате(ванух яв Ї й КЕ | | Ї пдв (ноя но г 51 ІЇ Р Інфоліюінинввид, - ред ЕН ТТ о ДПК) ом, | І | нене тет яв; фепенка Ку ї5» Е З Пд І Я ве я | | 1 " ІЗ й ж ; с Е І Б ау яко Ї й х ке і і ї з Ї ; | | І І Її о п в В В в п спини сви ть нн о бо б5 і | і : ї | ї У Е йо с; їх ) й з в і т й гий свист умо оре шов гла Веди ю | ї Е ія шо 1 ! тн; вовни і | КІ І ЕХ Е ше ОК ! у / Ї пелет товя тв ї | ї | ш тенувва(тени в і і ' і М, ткфиаьню (тан; вив ! | : : Ціль сен во в янв В ГЦ ю ес В
ЇЇ : і ' т І ще чи ше ! : ІВ І о г аее айщ ; Ц І є ЦЧвойц -- | : Ц. 1
Кк Ж хх 1 А Тан и п Ф
Ії ж ба І РОМЧЕБ | 1. ТВаДІЄНСчасу ! « се | Го М в Щі ! : ще: ; Ту ниДКю! ! і
Ф. і ' з аликво | ! В! т ! Гквлонкаї ! Я во | 1 р ня у Її
Ї рем во | І в Е. КЕ жо. | у
І Г С Ї й | ! : (й і ю | і І | І ' і й Ці Ї і
І | ; ЦІ ;
І | 4 ! Ї і ; І Ї І г 1 й й і ці
І ! : ї ; Ї 4. ; ; ІЕ ї ! ! І 2 1 ї і ! ї ; ! І / І с й ; : ! ІК : і Ж що : й Е й ! | ї (о) : ' ЦІ ! ВЕ Ей ; Й т Ів 7 дик: й ЗКТЕх ТТ й спать я сп прі і ОН МИ осююв г гій 7 її 40. ве рен й света "43 тії З п нев мни й ї к
І ПРИОДІ оди жо. | Ц, Нео Вбжв. (колонка) | я й ! і - ЕЙ й денс Що тк рей а пісків парних ЕВ й | | "йо 0 й що пня щі? в дксав а ШЕ | - со фбриладі о ей хв, (нолвнки 6); ? Я ІК І шкі Ї о жяддши ви. Її ва" лин І "воював (ве: рю ! і Ї аа (в ну тала (м, м і | | о внуфовевану ях ВИБЕНІ южик Чу, і | : Ве хв; (колони в) ов ой У | о вяМе(юМа ї Р ОТЕ прощ в Я ак. Т І ; т ! І Ї. виш ша Фу. | СрОБуввагд, не во Ї би е иа | ж ооо лак вНх 7
І Й ! : п яие; ВНІ. Ве: ЗНУ Ї ! І г ч Вб еввімВ
ГО ет С) у (ЯР Вов Мец, ЗБОЮ), ю | шо "Ши ШЕ | яножтееф тав, ! рисах: іх й і : ше Щ Й Н рт т-- Ар орі нт ту вв і ї - ЕВ ТБ і ти Б а: й пк 7 ой пе Да 1 я || ШИ 1 Її В | ! ж й їй ї : її с
ДВИютвд, у а : | | всвллежвцколонка ЩХ то | | : се й - ще м. . Й : | Й М.
ВІ І ше шк - ши Ї і Ії іш шия й МИ | І | нь з їТ З іще шо ши СГ, чі ї І ! Ї - с . Я жа щи тей Е я ще Я Ді з ІЙ х І у. "» 4. 1 ! : ! . Щі ! Е 1 ни и ШЕ Що ТВО ЗБ ЗВТ ї ю Зряютаді 9 | (меми Ве яв. бенонив о чі ї Яд: З до цк й ке я | г І . т» 5 4! ; цк ст К. і. ж. й 1, з :
ШІ: НИ а | (беніау | Ненсі: Вб хв, (комонка СУ т не, й е - 1 | Ї з о я 15 | й; с ши ще | | фі й ; одн я Є ие й г. ї й Е 4 : й Й МОЖ НА о с з п - ІЙ у.
З ня Що а: і |. Ки) : б5
ВИДІ оме й, В Ї ! Не 1 хв (колонка ДУ ов ОофоАна Су Ї | ЦІ І ю | в Дж! ЦІ І
Ї ен неви ща як й й ою зх: Порчі зекек у: Ге! зо |Биваі ТУ чнк у фобія.
Їй ой о най х я щі; Ї | | | ; опо вВвя (б,Ну; Ї ю | шк виш ши шин нн я с 1 Тео. зн але, ою, й
Ї Ї велис зн) зва Ві : 4 |! Ку й шк: ВАК 4 дити ти п ТВ І ВЕ аби БЕ
Пряклад. | ва в й Й Ї | Він 0-9 хвофкопеніа « 4-0 | "В . ! (з Й с у пак ! : - с ; ТК ши ее В ! ! спи вит нив ин, кс вис М
Фо Присді, сов Й Ї | НА Авбіхн. (копонка 0). не С дек | | | : ен! шк Ша я ЩІ ШЕ І немавовмна мн и жк ши Шон нн ої Ї Ї | Ї ваним щ | І ' | Ки; вм, ТА) ТБ (ве, п 00100 бавмвувеь
І; ! | І и с
! т її й а т р ЧІ Ї т т її щ г Е | Й і. !
З Ї 7 й й Ї і А і Я пвйкнай! свебкй Ї ! | вве б'евжекононк С)
І ни Я | | ;
Й наши у та Ж, ре с Її ЛИ пк свв: ЕН - р ! ; й В. й Бе вх Б с нд ке ї . і Ї ; ' дих сс НИ ШИ 4 і ши і-ї о Шо З их Ка 7 ! й г й вний темне діжі іні орднкнінннк- відер пн-пт ЕН снення Кк тент ей сп тв піт ооеюннтвнвькь - Ге) ши ва ТЯ. яв
ІпришнанІ обе ! | нечлвжи: (елонка)
Ї З е ДИ : 1 ! ; З й т З СН М жений Х Я т й 7 : п У Я: ! | | Ф юр У | Ї - Ю і. кВ |615, яз : н- сх | 1 її с: ши ШИ НН ШОН Є! |! ї й о ! І й т. ! І Й й КЕ Щ і Я Я чи чи ПІН аа о а аа п о ОО ЇЇ «2 Загальні методики одержання піразолів 3-Заміщені піразоли можуть бути отримані наступними шляхами:
Спосіб Р.А н о | Мо Гексан М ко г сан титю- ре | М
І тмв о ІБОС 4 60 10 часов ;
А
Алкін (Текв.) розчиняють в 2М розчині діазометану (5-1Оекв.) в гексані і отриману суміш нагрівають до температури 1110-1159 протягом 12 годин. Потім реакційну суміш гасять МеонН, видалення розчинників дає осад, який використовують на наступній стадії без будь-якої очистки б5
Слодіб Р.Н
МЕ Н а я й а пис МНЕ; ; часов З ен
Метилкетон (Текв.) додають до розчину диметокси-ДМФА (5-10екв.) в ДМФА і отриману суміш нагрівають до 70 температури 1110-1159 протягом 12 годин. Розчинники потім видаляють у вакуумі, що дає осад.
Вказаний вище осад змішують з гідразином (5-1Оекв.) в етанолі і реакційну суміш залишають при температурі кипіння на 12 годин. Видалення розчинників у вакуумі дає осад, який використовують в наступній реакції без очистки
Спосіб Р-С н
М
Хо МНоМНо що морг ц ог те ог -- їж о ТНЕ
ТНЕ в С» ге с о
Гідразин (10-20екв.) додають до розчину алкенону або алкеналю (Текв.) в ТГФ і отриману суміш нагрівають до температури 110-1159С7 протягом 12 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають надлишок МіО»-2Н20О (5-10екв.) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ще 12 годин.
Потім нерозчинні продукти негайно відфільтровують і концентрація у вакуумі дає осад, який використовують на о наступних Стадіях без очистки. їч-
Тиблица хх отримання ніразонів: - (22) з | бцовуюи | ббукфра | блеаб | 0 НРІЄВ. | й ши « я еоаине вис ше чи Ша з ВЕ ван Я - с ;» -І се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 й тк з- ЗВО сли слон її пет Я рел А се ї ОБ ОНОВ йо ї Е
Гх її ше
БЕ і поет тв іні вйнннн-я Сх, 2 о снетнтт - пт інж паж З с. пніінійннться піт -й сть ній Я
З й -Щ Т Пранольос Би ВО. а щі дотри м тт ій ХХШЕ ТА. тан ї Бої Зб хв іКолОНКа: н й щ вк, й КЕ Я ї й ї и і Я й тв Ж з Ж Е ге :
Її | ЦІ 22 ТК раю 00 НА ТЯ ВУ квобкюлоння оч | ши пд с 5 Т ї ї | | Знайдено 139.18. о
І Кі - й та , Е н о з0 . Е | й ! : Е ц
Е; що І й ій І. с А. Щ 7 : 3 з й 7 Є їх . Ед ї | та ; че ; й А 7 : В
ІЙ Й ак ШИ! ! ІЇ « дю | Ваши 1 ВО1БЯВ полон) з ! ів х ! ! НІ з | Ї Ж! |! --0 1 І Щи Ї Е : ! Ї | ! ях й у : я я ! : ю | ше ши з ю | І Ше й | с ше ще | / 1 що І І К б5 оправа ГР Гб ха. (колонка
Г й й Б й я ге ка т ї і Гог " іддраховано : : шо Й : ж 49743 ІЗ ! | М Ганайдене «вУтв ; ї ж її Л! 70 ; : Бу Я 4. !
Я її Ще . | | ї
Ї ! й й щу Ех : . 4. 2 Цф У НН «Й ї Ї
КА дм і "Я со й КЕ я 4.
Фр Ш ж ж ІЙ ї ; 4; її я М ЗІ Ї зр ї |) Б шо й НК Я Га
Ж їх щі І р. с: 1 її | / і.
Правий 77 БА ТБ хв (волібння | сч
Ер Ті в тк й ще й
Же ій р. я -АШ ; КЕ г:
Ї ЦІ й : : : о то Я зак пилка ан їй ре онівненкс я Кр фін Пт тен бя7 зніс віісійс- ій, ге ше її КА | имБ(меніх | ій
ЕЕ мМ І Підраховано | Ф ши аще | | « ул : Ши Е ; о
Е й не . а ї с : | й ; Ї Я Я ши он, м а В в ши а
І» ! ! Ще: Ї | ЇЇ ше х
І ї 1 й пе і ! ; 1 7. бо : у й ' : ; |, ї б5 пн ие ши і | ЩО і т !
Ї Ше й ; ї і
І ї ! | як Кі Ці Ї ю | і Ше ЧІ ЧЕ ї
А й кепрамастьнавиьс ТЕ хншіся алі вм жи р о АраволоТ щі ЦІ А ТО "КВ: КОЛОНКа;
Я Мет М ВИТ й о -Ж В БООСТЕЮт у ее Ну ТнЕКо й й. З яз гато т не й Я 1 чдраковане а» у ес : Її Чивох / ; й | ! й і ї КЕ
ЦІ ; Га ї | і ; Й м лИщ ! і шпора о) ! КО і ле ИК, г 1 У, : ТВнайдено 14И 1 1 Ж : | Ї о ". У : 304; я | й з Е І ; З | і у т Її Я -
ІВ | т | ; | ч
Щі Ї о ї ' | о у ! саше: МЕ і П/іМБіМена ) ! | "- Шк ! з і : й | іо а9б? о, « с І фо не і І І з» ; Ії Ж : з 1 раю (000 ВА 0 бббже (колонка; й І і шк. | ! ! о | г в ДИ | ; т | Я х. і ! г бо
ПИ ще с уп тмеумемаух т г : | Підбаховано ї Ф ше Ше І знайдена 185.17: ; Ії ки ; г й нні нний ; ння кп нні пі яд з ше г подсивовкх ст Уа нарив пері подо з о
ІТ рай 70 1 РА 0 бббхв (колонках шо ак ! р ОлмемМеніх ; : | ; ) Аідраховано ! ! ю 1 юю |В БЖ ОТО, пблення!
Ї ши я й Ї т МеМене Мем) я І о
М. Е 18 ре нн Ї І Ніні р ні ові З у
І ! М... | знайдено 195.14 ! ШЕ а: І НЯ Ф
І ше НЕ Є І Ї ІЙ в
І ся Ї ю | Ї | (я ! а: | з с | | Шо й | " Вьшислено ' і Ї и 1 Найдено 2ЯВМЯ
Ї : ; ;
ІЗ ї гдодбй а з с: й " ! ї Ї оповіді ки ня поволі коні кри я Ви у б кни т й оо, (колонка С) МВЇ о Ї ще і ше ЛИ.
І ! х Ї ше г 5 | ай Знайдена ю Ї ож, ї
ШЕ: Ж. ; ; в 65 нання клани ій свв нин кис ск вісники осоки ст кинь Миски ик кове ван лих пив сіл женні ссвавентьтск сис жжь В шо |! ні ШИН | (болонка). ц А І щу: З г ! ТУ ; т Ка ЕЇ ' І й Щй з. ти Я К з з з ко ЦІ ж їв Е :
Чі | І Ра Йе Й 0 щ що х. Г А : : ж с же ке ! Т(колонка 0) МВ. - р Що 5 за боку
Е : се се ЩЕ
КИ 1 шо оч я Е ! й у Ех Б й й Е пор " у ! що і ши Ше
Її : в, з і г Й і і ія Я ; і й
Її ї
Це : Ж Е : Е ння ан кет ни сни сви ШЕ св шин зни у они ання с екс і с
Я сн зізнін нів М ж К Но ей е Пайові ЩЕ (5) ї. и й І й т: я Ж в щи ї т г -
Й щ ро й ї Е «
Ж
Е в ! - | - р З ой Е 1 5 Е ; ! зай ; ї . 1
Її сш шо ши ші шодо « ун зрази : ТЕ Е Бра: З і з 2: ШЕ -
Е Е р Ж Т дай Я дано НО: -і й Е Р, й І : Ї ке от те й ши . (се; ; | й Ї ІЗ ; - З Ое ї : і «2 я У п т Я Ех І я: т Е - ШЕ ож та ення тт и шт РЕ -7 ЩЕ 1У 1 1 лк
Загальна методика зшивання М-азоту М-вмісних гетероциклів (наприклад, тріазол, піразол і імідазол і т.д.) з галогенідами індолу і азаіндолу.
Спосіб (3-А: для М-вмісних гетероциклів з температурами точок плавлення, що нижчі або дорівнюють 1602 о Галогенід індолу або азаіндолу (ЗОмг, Текв.), тріазол або піразол, або імідазол (3-20екв.), Си (0.1-1Текв.) і
КоСоО»з (2-Бекв.) об'єднують в герметичній колбі, яку дегазуют перед герметизацією. Суміш нагрівають до ко температури 1602 протягом 4-16 годин. Після охолодження до кімнатної температури до суміші додають МеОонН (14мл) і дихлорметан (7мл). Потім відфільтровують, фільтрат концентрують, що дає осад, який очищують, 60 використовуючи систему автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що забезпечує отримання потрібної сполуки.
Спосіб 5-В: для М-вмісних гетероциклів з температурами точок плавлення, які нижчі, вищі або дорівнюють 160260
Заміщений піразол, імідазол або тріазол (»Зекв ) змішують з надлишком НМОЗ5 (? або -10екв.) або ТМ5-СІ (» бо або «1Оекв.). Потім отриману суміш нагрівають до температури 1402С протягом 4-16 годин, НМО5 або ТМ5-СІ видаляють у вакуумі і осад об'єднують з індолом або азаіндолгалоїдом, в умовах, описаних у Способах -А, що забезпечує потрібні продукти.
Приклад 25 Отримання продукту 1-М-001 сш 9 о ст о ій сх Си й У й ,
ОО би 9
Ці а" тввос єн в не -ї
Сполуку Іу (100мг), тріазол (47Омг), Си (28мг) і КоСО» (бОмг) об'єднують в герметичній колбі, яку дегазують перед герметизацією. Суміш нагрівають до температури 1609 протягом б годин. Після охолодження до кімнатної температури, до суміші додають МеоН (ЗОмл) і дихлорметан (2Омл). Потім її відфільтровують, фільтрат концентрують, що дає осад, який очищують, використовуючи систему автоматичної препаративної 75 НРІ С за Шимадзу, що забезпечує потрібну сполуку І-М-001 (18мг).
Характеристика кінцевої сполуки Формули І:
Номер Структура Спосіб! М5 М5 (МАН) Знайдено, час « й сполук застосу! (МАН) затримки і ЯМР и вання | Вирах.
І-М-001 5-А |468.18 468.41 с о Рв МК: 1.74 хв. (колонка б) о
Ооще
М "Н ЯМР (500 Мгц, СОзОГ) 5
ГО 9.35 (с, 1Н), 8.30 (м, 2Н), 7.831..ЮМ зо М. яз х (д, 1Н) - 8.00 гц), 7.42 (м,
Н БН), 4.03 (с, ЗН), 3.95 - 2.56 те «в но (м, 8Н) « к-/ Ф і -
Загальні методики зшивання агентів олова або воронових агентів з галогенідами азаіндолуабо індолу « |ММО-02/062423, опублікованої в Серпні 15, 20031 - с Всі агенти олова або боронові агенти, (описані в УМО-02/062423| і в пов'язаних з ними заявках, можуть бути ч використані для отримання Сполук Формули І, визначених в цій заявці. є» Взаємодія з агентами олова:
В герметичній колбі галогенід індолу або азаіндолу (20мг, Текв.), станіловий агент (1-2екв.) і РЯ(РАзР)у (0.1-1екв) об'єднують в 1.5мл діоксану. Реакційну суміш нагрівають до температури 110-1709С протягом 4-16 - годин (якщо необхідно, більш короткий час, тоді реакцію здійснюють в мікрохвильовому реакторі. Потім суміш со охолоджують до кімнатної температури, а потім її виливають в 5мл води. Розчин екстрагують ЕЮАс (4х5мл).
Об'єднаний екстракт концентрують у вакуумі що дає осад, який очищують, використовуючи систему ве автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що дає бажану сполуку. - 2 Приклад 26 отримання прикладу 1-С-001 о о с оце З вавоз оме З й ни РКРРпЗ) в:
СУ к (ен с-- З ря оре У Мол /Диоксан ше У в" У 15096 ро мо (Ф) не з В герметичній колбі, сполуку ІуУ (41мг), три-бутилтинпіразин (55мг) і Ра(РизР); (0.Зекв.) об'єднують з Змл діоксану. Реакційну суміш нагрівають до температури 150922 протягом 5 годин. Потім суміш охолоджують до бо кімнатної температури, потому її виливають в бмл води. Розчин екстрагують Е(Ас (4х5мл). Об'єднаний екстракт концентрують у вакуумі, що дає осад, який очищують, використовуючи систему автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що дає бажану сполуку І-С-001 (бмгГг).
Взаємодія з вороновою кислотою 65 В герметичній колбі, галогенід індолу або азаіндолу (20мг, Текв.), боронову кислоту (1-бекв.), РЯ(РАИзР)А (0.1-1екв.) ії КоСО» (2-5екв.), об'єднують з 1.5мл ДМФА або діоксаном з або без 1.5мл води. Реакційну суміш нагрівають до температури 110-170 протягом 4-16 годин (якщо необхідно, протягом коротшого часу, тоді реакцію здійснюють в мікрохвильовому реакторі). Після цього суміш охолоджують до кімнатної температури, а потім її виливають в 20мл води. Розчин екстрагують ЕЮАс (4х20мл). Об'єднаний екстракт концентрують, що дає осад, який очищують, використовуючи систему автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що дає потрібний продукт.
Приклад 32 Отримання прикладу І-С-007 о о оме У вонь ом? с М Р(РРІз)я --
З ж - В у.. ес М Диоксан Ме» н КЗ ас" не Моро А ке микроволн. печь и ог
В герметичній колбі, сполуку Іу (ЗОмг), 4-метилсульфонілфенілборонову кислоту (42мг) і РЯ(РАзР)А (0.Зекв.) об'єднують в Змл діоксану. Реакційну суміш нагрівають до температури 1502 в мікрохвильовому реакторі протягом 20 хвилин. Після цього суміш охолоджують до кімнатної температури, а потім її виливають в 20мл
Води. Розчин екстрагують Е(Ас (4х20мл). Об'єднаний екстракт концентрують, що дає осад, який очищують, використовуючи систему автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що дає потрібний продукт І-С-007 (5мгГ). "Номер: ї структура пи ! шій ! М (Му зна? З йде ев б, й ше: ЦОбрах і ІЙ Ш ж 1 й | | і дя НЕ нн вени в ви нс и СЕ ДИ Хе реа зно с нава о у Ен шик шнжкенюх М.
І ОО. Щй ТТ 0000 її щ
Прадід ; І не 1е5б'яв; (Колона) г йо бе у, Ей Ї і шшня доня я, Ф зв | Ії У ш--о вар вв вв! м - з Е Ще Пиши че Кк ай Ї Й ся С | с Ж 5ВБд, Тео мів, вве ; ; Іі Мобчу | й І см, НУО АН, ев
І В ї ши є ШЕ с я 7 щи" Е ЦІ Ї ше Ж й | ТИ Ї і І й І г» і | Її її ш ЕЕ 700007 ВБНВІ ЯВИ пе осот, пек до Е КЕ ШЕ с й ЩЕ шо на ква кла ЕК КЕ - ПНЯ вйкбь Ї ТО ровпє мав, (юнонка 6) їі | Ї си. Що. : ГГ НЯМР(ВОВ Ме СВОЮ) 5. ї шин не Вів ЧНО. 782 дк; 1)» м! |в Що лего ну твео 29 де 3 : ; в : : ке тлі вд ей ре поки ние гол ие пре тненн по ж аб ат прожи а а и а ие ТТ с их а ж Б С рек 60 б5
. Тай й шо щи: | і ж 1.88-кн. (колонка) як4 й МЕ А в З я Щ т І Бан Е | КЕ беатся що з шк виящйь -жоегМЕж о сяати 00 шнека, кі я і 1 ВК й я ВВЕ НУ ОН ричні А 0 | вемеинувостко ю 11 Той 100 фр вам нку вом Ну;
Ї | ж ще ; є пе» «29(м, у й М Її В. щі, ! ще ! Ї 5 і НИ ! ї ІЙ ! лвишак скоб й | Поябе вед'яв сфолонкя В у 159 А РУ шення, ! І ї Б р Ша Т вам н), воднем), см 5 | І ач я І І; жита нин ятя ! о я Ії о ще ШИ ше х
Привід! аб, й І. Ж В 138 хв, (колонка)
Ї ще Ци і зе шо: : тв ямеівою мк, СРОЮуА. і Та У Ко и. 001 ВОвфІН, ба, ! Шик ск ге В Кк ! ут Фа ! ч зо 1 шия. в | І бБім. тн) Бо бен), 2 | І сту і і у пійпе ібн смій тінірс теоре РА нс тиці ніх вті пит ність орні ев ' ге р ііі іти тні АВ пдв руиь- ас я Ї о ! Р й. ; І з 1 ; 1 б5
|бикладі С. Їй | ЖЕ Зйхві(колонка Фу і я: ЦЕ ШЕ Її І ; в з й ій ! У а х е -Е. | Е ст Й | ! й : в г ще з бе Ці : ії й Я че сь Ще ! й Я
Я З : сі НЯ ; » ; тв ЦІ 17 во я ! | І за Ї й і т р Я Кв
МОбВ. ВББЯХ, ВТ ї
ПевикНад. в? і "ще О9 кв (колонка ю Ка | ювей ! ; М Кр
Чо З гад; ча ; Що
Ки |. . де. ни рей са й Ж. Е Я Я.
І; ша ши ав І. с 7 ї | Її не ше і г о яв! Ре Й ; : КЗ 1 Ї »вок | Її о
НЕ чи й й ЖЕ Е ЛЯ ІЙ зн шк і ; І м
Жаетев ер сть Й пай ; них ДИ сода ук ст Декарт т совок, т. і ШК | фр неетлтхвюваннсу | Ф 4 1 ОМ кий |! мя 4! 353 1 Дж юДщДщ(1 НЯ де І їх ЗІ - ч » : | ; ї Уже вай ї В й ! їй то ради шо ;
Гл и М СН ах І ії : -І е Я. сне я ВИ я ж тво т Ех й з
Ї у шк Я : ї ві і ля | Ї | я і з 1 собв ! Г : ' ; : ЦІ виш Е б5
Горова у ан мні тт ЗК іні ніжку тя ет фетр нс КА Тест ков Яке и Кт ю и о | у. ! її ше
І ! їй а зн и І Ї / Е й й Ше ся що як КЕ Е й Е : ще: ж ш ШИ ШИН й й й вії | що СО ьо са о. с я ЧИ | | 1 ч ї по би пев 7 с, і І Кз Ї : т Ша щі Ц| | см ши ай ВИН ше | о " Ей 1 я Я . ї ' аю : Ж Е- : Й й с Т | чн нини ин, сис, ИН Ф і я бе я Ф. ; : І « усе г Ше: па 0 ; о, вра ше :з» ! ; " | ка й к ; й Й Е;
І що ше я І : Ї 45. це ЩЕ. ! ! г І -і ї КЗ а І! ; 1
І |! Що ЗІ | І
Фо | ї пише Ї їх Ї ее й орні орі ія й, но ек в весни В ява пені -сенкавтевкн "588:.35 пса ле нання і ли ши в - пвинсрав хв; (оленка у я й. вчу , ВЕ о і Ж ей ї
МО жк в Й ; і т ! я ЧІ І :
Ши ший М де І , ; Ж іх яйй Е й 1 й дво Бетті твттютетиятт тютюн вет тетвттяенк еттектетиктвеятнтнтя нев васьвстя я ше виб, Й | о Вбе БУ хв. колона у (| | Кай ні; Ї тю Б ж В й -- 1 ! і ; Тих Я як ! : : 22 ДЕКНМВ І В іс ШИМИ ; пвмклвд, веб й І Кей хв; (Копенка су; 1 ; й й В ей й ! щи і І з с. з и и М що | є бо ши! « ! ши : ТІ ! Ф щі не их й І- ж й «й ЕНН ТЕН же и : кт дет отут зх й ! гене ї. у і ; Щ І : : ; з» і й ей Бевей
ЩО ї ! ! с Ї | у | І | й
І ВЕ Бе ! . сн ж до ці Й Б соя і: ву Її й
ГФ) й 4 шк : є тя ср Бекнеетя ЩІ, ї Її :
М! І С г | ї й Е . і й ІЗ ФК їй Ст я З їх КЕ
З ра ти Е І й : Ж я й Й В)
Н й І: | Я | й ол ни и ни нн и нн нн р Г С Я й т от т й й й тт) Е ОВ. я ши ах Ел еле вача У же псппвувожн в Я Н ча я й : кри АН фено анж І
Ї Пришад 2 0 й ї ЕТ хв ікопаонка у ! ї дк. й о в ее Край В і з 7 Щ ЕЙ
Ї ! з ши: й Це. с 1 і
ЕЗ КИ син си ТШШЕ ВК - ; З Е й І, ЕЕ ніна ЕК ї 70 ї Я, н жо жк ї ; ї жк ще | 1 ! т Я Бе; сек. СИ, тех | й г
Я ! | і / Я т. еС-О20 тя Кл шен що тя пЕееньння Е ЛО ої; чудес "Ав, 48 УЖ й ісрдншн ж йо 4. Е ж ож пкж рії керованих: Я щ и ТАЙНИ Ж, щ НЯ Ж ї
ОТ ! ЩІ ГЕ сь І гй 7 7 І : г Заван й; -- | | Е
Я З | Й г ї "у Б». . й Б сс м, с і Й : ! ї: й я «р Й й | | і й й «а Е вит 5: ки е Вдча ; З й ЇТ ще я а - їй К м я зей р : - Я : . : і - , і | о
КД: УЧ Я В ИН А А о МНН нн
М ел овен Б Ве а е й . ї прот лит ІСТ ЯМИ УТОГ х У. о НО Й До о І ЇЇ Ф : Я ї ! Зорі к й і й І Ї у ) ї. . ван с. ї З Е Е ; М
ЛІ І , з с н сет Й й Бра й : . ; | .
І ай о | | «
ЗІ її к. Ї | І ю Ж в в й. ! З - . е ї ек - Я ї и з» Ес 1 Е 1. ; й й й -І Загальна методика гідролізу СМ-групи до аміду
Похідну нітрилу (40мг) розчиняють в 0.їмл концентрованої Н 250, і реакційну суміш нагрівають до ік температури 40-1009227 протягом 1-12 годин. Після цього суміш охолоджують до кімнатної температури, потім ї» розводять водою (1Омл) і метанолом (1Омл). Додають насичений розчин МансСоО», щоб довести значення рН до 9. Потім розчинники видаляють у вакуумі, що дає осад, який очищують, використовуючи систему автоматичної
Ше препаративної НРІ С за Шимадзу, що забезпечує потрібну сполуку. о Приклад 47 Отримання прикладу І-А-001 о о о
Оме оме З
М нео, ГО
Ш; кор У:
ГФ! ра сх обо М. У н ко ме не бе" ні о во Сполуку 1с (40мг) розчиняють в 0.1мл концентрованої Н 50, і реакційну суміш нагрівають до температури 602С протягом З годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розводять водою (1Омл) та метанолом (1Омл). Додають насичений розчин МансСОз, щоб довести значення рН до 5. Потім розчинники видаляють у вакуумі, що дає осад, який очищують, використовуючи систему автоматичної препаративної НРІ С за Шимадзу, що забезпечує потрібну сполуку І-А-001 (1.2мгГг). б5 то Припуді ою До Ве; шк. ШЕ ШИ Ме о УМИЙ ! її фблон о З а К і: кій с Н. - Жах й «К. - ; ї де, д ; ' ва. | Тит. !
Т Її нн, ! ї ТЇ; (Приклад! свою. | Ве їзаж, ее ро НИЙ Ж ШЕ є і - Що р 1 І 5 М; | Й Т см ї та І. : ож дай й Пт НЯ 71 І; -г І ОВ дя ій РИ й є й
І | ні ши! не ни мом А м
ШИ ша аа Ї Я (бблонкаєх 1
Зо ї що з й Що зай не Е Де : щі І о
Ї не щи й й і: хк, ДЯКА, : ій Ш | З | й
Те ж. 7 Е | є КЕ 40 і | Е й ее гл. | М Я - з» : . янв " Синтез додаткових вінілпіперидинових проміжних " Отримання 4-(1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: 45 п. їм / се) р «їз» вос -І 20 До суспензії хлориду бензилтрифенілфосфонію (2.24г, 5.7бммоль) додають н-Виї і (2.3М в гексані, 3.Омл, 6б.ммоль) при температурі 020. Суміші дають можливість перемішуватись протягом ЗОхв., після чого розчин стає с насиченого червоного кольору. До нього додають М-Вос-4-піперидон (0.748г, б6.05ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш гасять МН СІ і екстрагують ЕЮАс (х2). Об'єднані органічні шари промивають, (НоО, розсол), висушують (Ма»5О)) і випарюють. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії (ЗіОо/гексан-ЕТОАс 4:1), що дає на виході продукт (1.41г, 90905) у вигляді безбарвної
ГФ) рідини, яка застигає при стоянні: 7 ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 7.33-7.29, (м, 2Н), 7.17-7.21 (м, ЗН), 6.35 (с, 1Н), 3.50 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 3.39 (т, 9У-5.5ГЦ, 2Н), 2.45 (т, 9У-5.5Ггц, 2Н), 2.32 (арр т, У-5.3, 5.6бгц, 2Н), 1.47 (с, 9Н). во Отримання 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
Ве, 59
М бе во
До розчину 4-(1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (30.Ог, 0.11моль) в
СНО» (ЗО0Омл), що містить К»СО» (22.5г, 0.1бмоль) додають розчин Вго (5.9мл, 0.1бмоль) в СНСІЗ (5Омл) при температурі 09С протягом години. Суміші дають можливість перемішуватись протягом години при кімнатній температурі, а потім її розводять водою, шари розділяють і водну фазу екстрагують СН 25Сі». Об'єднані органічні шари промивають (НС, розсіл), висушують (Ма»зЗО, і випарюють. Осад розчиняють в Меон (ЗООмл), після чого повільно додають розчин Маон (75г, 1.8вмоль) в НО (250мл), потім ще 100мл Меон для підтримання гомогенності. Суміш нагрівають при температурі 402С протягом 4 годин і потім більшу частину МеОоН видаляють у вакуумі, а суміш екстрагують ЕЮАс (Х3). Об'єднані органічні шари промивають, (Но, розсол), висушують (Ма»зЗО)) і випарюють. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії (ЗіОо/гексан-ЕЮАс, 4:21), для того 70 щоб отримати продукт (36.2г, 9496) як тверду речовину жовтогарячого кольору:
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 7.39-7.27 (м, 5Н), 3.56 (арр т, 9-5.9, 5.Бгц, 2Н), 3.36 (т, У-5.9гц, 2Н), 2.66 (т, 9У-5.9гц, 2Н), 2.26 (т, 9У-5.9гц, 2Н), 1.49 (с, 9Н).
Приклад 4ва
Отримання 1-І4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-3-їл)-етан-1,2-діону: з Вг.
Ї о М ' бо ру
М М мо "М
Розчин 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру в 4М НСі-діоксані ЄМ (10мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім леткі речовини видаляють у вакуумі, а о осад розчиняють в СНСЇІ з (15мл). До отриманого розчину додають 4,7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл-оксиоцтову кислоту (0.906г, 3.37ммоль) і основу Ханіга (2.40мл, 13.8ммоль). Через 5 хвилин у вигляді твердої речовини додають ВОРСІ (0.950г, 3.7Зммоль) і суміші дають можливість перемішуватись при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш потім адсорбують безпосередньо на силікагель і очищують за допомогою о флеш хроматографії (5іО2/Е(Ас), що дає названу сполуку (1.101г, 7195) у вигляді твердої речовини жовтого їм- кольору: "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 12.98 (д, 9-14.2гц, 1Н), 8.13 (дд, 9-12.4, 3.Огц, 1Н), 7.46-7.28 (м, 6Н), 3.97 в (д, уУ-6.бгц, ЗН), 3.82 (с, ЗН), 3.71 (м, 1Н), 3.54 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 3.27 (м, 1), 2.71 (м, 18), 256 0 (м, 1Н), 2.34 (м, 1Н), 2.20 (м, 1Н). 1сМ5 те484486 (Мен). те
Приклад 49а
Отримання 1-І4-(1-феніл-1-(тіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-б-азаіндол-З3-їл)-етан-1,2-діону: « - Ж - с З ;» і ; мед о "ч - о (се) мео Я
Її Суміш 1-І4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-З3-їл)-етан-1,2-діону - 50 (0.032г, 0.06бммоль), 2-(три-н-бутилестаніл)тіазолу (0.025г, 0.0ббммоль) і дихлорид біс-трифенілфосфінпаладію (0.001г, Тмольоо) в ТГФ (4мл) нагрівають при температурі 902С в герметичній колбі в атмосфері Аг протягом 15 с2 годин. Потім охолоджену суміш розводять ЕЮАс, промивають (1М РСЕ, розсол), висушують (Ма 2550, і випарюють, що дає олію світло-жовтого кольору. Очистка за допомогою препаративної НРІС дає продукт (0.011г, 3496) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 9.38 (д, 9-11.бгц, 1Н), 22 7.98 (дд, 9-35, 4.5гц, 1Н), 7 84 (д, 9-3.Огу, 0.5Н), 7.76 (д, 9-3.1гц, 0.5Н), 7.44-7,19 (м, ІН), 4.02 (д,
ГФ) У-4.бгц, ЗН), 3 92 (с, ЗН), 3.87 (арр т, 71Н), 3.73 (арр т, 71Н), 3.60 (арр т, 1Н), 3.47 (аррт, 1Н), 3.12 (аррт, 1Н), З 03 (аррт, 1Н), 2.41 (аррт, 1Н), 2.32 (аррт, 1Н). о ІСМ5: т/е 489 (МАН) "7.
Приклад 50 60 Отримання 1-І4-(1-феніл-1-(піридин-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-З3-їл)-етан-1,2-діону: б5 з Й
М
/ мео 9У-
А в) т тю ме В
До розчину / 1-14-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1,2-діону (0.030г, 0.062ммоль), піридин-3-боронової кислоти (0.011г, О.09З3ммоль) в 4мл ОМЕ додають 2М карбонат натрію (0.12мл, 0.24ммоль) і ЕЮН (Тмл) після чого отриману суміш дегазують у струмені Аг, який продувають Через 75 суміш протягом 10 хвилин. До цієї суміші додають Ра(аррі) 2СІ2 (0.003г, 5мольобо), реакційну суміш нагрівають при перемішуванні при температурі 902 протягом 18 годин. Потім охолоджену суміш відфільтровують (С-18 картридж і 0.45мк фільтр), осад промивають МеОН, а фільтрат випарюють. Очистка кінцевого продукту за допомогою препаративної НРІ С дає названу сполуку (0.011г, 3790) у вигляді твердої речовини світло-сірого кольору:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 9.38 (с, 1Н), 8.50-8.40 (м, 2Н), 8.00 (д, 9У-3.Огц, 1Н), 7.46-7.18 (м, 6Н), 7.12-7.06 (м, 2Н), 4.03 (с, ЗН), 3.93 (с, ЗН), 3.77 (кв, 9У-5.1, 5.5гц, 2Н), 3.49 (м, 2Н), 2.50 (м, 2Н), 2.43 (м, 2Н).
ІСМ5: т/е 483 (МАН) "7.
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-карбонова кислота)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового складного ефіру: с ра | о нос. вс
А
М | «в)
Вос м
До розчину /4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (6.85г, 19.4ммоль) в 5Омл сухого ТГФ додають н-Виї і (1.8М в гексані, 13.Омл, 23.4ммоль) при температурі-782С в ч атмосфері Аг. Суміші дают змогу перемішуватись протягом 20 хвилин, після чого газоподібний СОо (попередньо /-Ф) висушений шляхом пропускання Сасі » через суху трубку) барботують через розчин протягом 30 хвилин, а потім М додають значний надлишок твердого СО». Суміші дають змогу нагрітись до кімнатної температури протягом 12 годин, а потім її гасять насиченим водним розчином МН СІ, водну фазу промивають ЕЮАс. рН водної фази доводять до значення близько 2 за допомогою 1095 розчину НОСІЇ, потім її екстрагують ЕЮАс ( х3), а об'єднані органічні фази промивають (НО, розсол), висушують (НьЗО),) і випарюють. Осад очищують за допомогою флеш « 20 хроматографії (5іОо/гексан-ЕОАс, 4:1), для того щоб отримати продукт (2.49г, 4095) у вигляді безбарвної 2 с рідини, яка застигає при стоянні: НН ЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 10.54, (уширений с, 1Н), 7.38-7.34 (в, ЗН), й 7.18-7.15 (м, 2Н), 3.55 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 3.40-3.37 (м, 2Н), 2.88 (т, У-5.8гц, 2Н), 2.18 (м, 2Н), 1.45 (с, 9Н). "» І СМ: т/е 316 (М-Н).
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-карбоксилгідразин)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: -І со НоМНМ Ї ь М - о Вос 62 Суміш 4-(1-фенілметилен-1-карбонова кислота)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.153г, 0.481ммоль), ЕОСІ (0.113г, 0.590ммоль), і НОВІ (г, О.6б02ммоль) в ДМФА (Змл) перемішують протягом
ЗОхв. при кімнатній температурі і потім додають гідрат гідразину (1.Омл). Перемішування продовжують протягом 12 годин, а потім суміш виливають у воду і екстрагують ЕЮАс (х3). Об'єднані органічні шари промивають (НО о Х5, розсіл) і висушують (НьЗО)). Розчинник видаляють у вакуумі, осад очищують за допомогою препаративної
НРІС, що дає безбарвну олію (147 мг, 9296): о ІСМ8: т/е 330 (М-Н)У.
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(М'-форміл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти 60 трет-бутилового ефіру: б5
ОнеНнМнМ і
М вос
Отримують відповідно до методики, аналогічної попередньому прикладу, що дає названу сполуку (5290 вихід) 7/0 У вигляді безбарвної піни:
ТН яЯМР (400Мгц, СО5О0) 5 10.09 (с, 1Н), 9.95 (с, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 7.41-7.35 (м, 2Н), 7.32-7.25 (м,
ЗН), 3.46 (уширений м, 2Н), 3.32 (уширений м,.2Н), 2.50 (м, 2Н), 2.16 (дд, У-5.3, 6б.1гц, 2Н), 1.41 (с, 9Н).
ІЇСМ5. т/е 358 (М-Н).
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(М'-ацетил)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти 75 трет-бутилового ефіру: о
АснМНнМ Ї
М вос
Отримують відповідно до методики, аналогічної попереднього прикладу, що дає названу сполуку (4595 вихід) у вигляді безбарвної олії: "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 8.19-8.12 (м, ІН, уширений), 7.40-7.21 (м, 5Н), 3.93 (с, ІН, уширений) 3.54 с (дд, 4-5.3, Б.бгц, 2Н), 3.39 (дд, 9-5.3, б.гц, 2Н), 2.81 (дд, 9-5.3, б.1гц, 1Н), 2.17 (дд, 9-5.3, бл, (ОО 1Н), 2.08 с, 1Н), 2.02, 2.01 Св, ЗН), 1.45,1.44 (с, 9Н).
І СМ: т/е 372 (М-Н).
Отримання 4-|(1-фенілметилен-1-(1,3,4-оксадіазол-2-їл)|Іпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового о ефіру: їч- й
М - чІ (22) м.
Вос
Спосіб А: До суспензії 4-(1-фенілметилен-1-(М'-форміл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.106г, 0.294ммоль) в СНЗСМ (2мл) додають ІРгоМЕЇ (0.ЗОмл, 1.7ммоль) і РРНз (0.137г, « 0.52Зммоль), потім через 5хв. додають гексахлоретан (0.162г, 0.6в85ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім розчинник видаляють у вакуумі, а осад розподіляють між ЕЮДАс-Н 20. т с Органічну фазу розділяють, водну фазу повторно екстрагують ЕТАс. Об'єднані органічні фази промивають "» (Н2О, розсол), висушують (Ма»зО)) і випарюють. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає " названу сполуку (0.050г, 5095) у вигляді безбарвної твердої речовини:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 8.28 (с, 1), 7.41-7.36 (м, ЗН), 7.18-7.16 (м, 2Н), 3.59 (дд, 7-56, 5.8гц, - 45 2Н), 3.43 (дд, У-5.5, 5.9гц, 2Н), 2.91 (дд, У-6.1, 5.Бгц, 2Н), 2.31 (дд, У-5.8, 5.5гц, 2Н), 1.45 (с, 9Н).
ІСМ5: т/е 342 (МАН) "7. (Се) Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-їл)|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: їз й У фіру - 50 . (42)
Ф) 7 Спосіб В: До розчину /4-(1-фенілметилен-1-карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.056г, 0.169ммоль) і ІРМЕ (0.20мл, 1.1бммоль) в СНьЬСМ (1Імл) додають оцтовий ангідрид (0.02мл, 0.212ммоль) і суміші дають можливість перемішуватись при кімнатній температурі протягом 60 години. Потім до цієї суміші додають РРНз (0.182г, 0.6б94ммоль), потім гексахлоретан (0.093г, 0.394ммоль).
Суміші дають можливість перемішуватись протягом 12 годин, а потім її обробляють і очищують за методикою
Способу А, зазначеного вище, що дає названу сполуку (0.040г, 6495) у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н
ЯМР (400Мгц, СОСІ») 6 7.44-7.34 (м, ЗН), 7.39-7.23 (м, 2Н), 3.56 (м, ЗН), 3.40 (м, ЗН), 2.85 (уширений м, 65 2Н), 2.33 (с, ЗН), 2.20 (м, 2Н).
Отримання 4-/1-фенілметилен-1-(5-трифторметил-1,3,4-оксадіазол-2-їл)|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
Ез а "
Вос 70 Отримують відповідно до методики способу В, що дає названу сполуку (77905 вихід) у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 7.42-7.37 (м, ЗН), 7.18-7.16 (м, 2Н), 3.61 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 3.45 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 2.92 (дд, 9-61, 5.5гц, 2Н), 2.33 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 9.42 (с, 9Н). Отримання 4-И-фенілметилен-1-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-їл)|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: сф і
Отримують відповідно до методики способу В і очищують за допомогою флеш хроматографії (5іО5/
ЕЮОАс-гексан, 1:1), що дає названу сполуку (6895 вихід) у вигляді безбарвної твердої речовини:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 7.43-7.36 (м, ЗН), 7.21-7.19 (м, 2Н), 3.61 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 3.46 (т, 9-5.8гц, СМ 2Н), 2.88 (дд, 9У-5.6, б.Огц, 2Н) 2.81 (кв, 9У-7.бгц, 2Н), (дд, 9У-5.5, б.гц, 2Н), 1.49 (с, 9Н), 1.33 (5 о
У-7.вгц, ЗН). І СМ: т/е 370 (МАН) 7.
Приклад 51
Отримання 1-(4-«1-феніл-1-(1,3,4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6-азаіндол-З-їл)-етан-1,2-діону: о їч-
Мо
У мя -
Ч Ф мео о ч-
Кх - в мб /Н «
Загальний спосіб: Розчин 4-/П1-фенілметилен-1-(1,3,4-оксадіазол-2-їл)|піперидин-1-карбонової кислоти - с трет-бутилового ефіру (0.050г, 0.148ммоль) в сухому СНьоСі» (1мл) обробляють ТРА (0.25мл). Після и перемішування суміші протягом години, розчинник випарюють у вакуумі і осад розчиняють в СНСЇ з. До цієї "» суміші додають 4,7-диметокси-6б-азаіндол-З-ілоксооцтову кислоту (0.044г, 0.16З3ммоль), іРгоМЕЄ (0.1Омл, 0О.57ммоль) і потім ВОРСІ (0.049г, 0.193ммоль). Суміші дають можливість перемішуватись при кімнатній температурі протягом б годин, а потім розчинник видаляють у вакуумі. Осад розподіляють між Е(Ас-Н 20, -і органічну фазу відокремлюють, водну фазу повторно екстрагують ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари со промивають (НО, розсол), висушують (Ма»зО), і випарюють. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку (0.015г, 21905) у вигляді безбарвної твердої речовини: ве ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 9.96 (уширений с, 1Н), 8.32, 8.28 (с, 1Н), 7.96, 7.93 (с, 1Н), 7.45-7.32 (м, -і 20 ДН), 7.21-7.14 (м, 2Н), 3.99, 3.98 (с, ЗН), 3.93-3.90 (м, 1Н), 3.90 (с, ЗН), 3.74 (т, 9-5.8гц, 1Н), 3.64 (дд, 35-5.2, 5.9гц, 1Н), 3.47 (дд, 9У-5.3, 5.8гц, 1Н), 3.09 (т, 9У-5.9гц, 1Н), 3.02 (дд, 9У-5.6, 5.8гц, 1Н), 2.50 (дд, мк 3-61, 5.8гц, 2Н), 2.41 (дд, 9У-5.9, 5.5гц, 2Н).
ІСМ5: т/е 474 (МАН) "7.
Сполуки в Прикладах 52-68 отримані за допомогою аналогічної методики Прикладу 51.
Приклад 52
ГФ) Отримання т 1-І(4-(1-феніл-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-б-азаіндол-З-їл)-ета н-1,2-діону. 60 б5 сн, . : т, ти цу й пох у чЬ 7. і. іі ' 70 С
Отримують у вигляді безбарвної твердої речовини (3395 вихід)
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 10.5 (уширений с, 1Н), 7 94, 7.91 (с, 1Н), 7.40-7.30 (м, 4Н), 7.20-7.13 (м, 2Н), 3.96, 3.95 (с, ЗН), 3.90-3.88 (м, 7Н), 3.88 (с, ЗН), 3.72 (дд, 9-5.9, б.Огц, 71Н), 3.61 (дд, 9-5.6, 5.8гц, 1Н), 3.44 (т, 9-5.8гу, 71Н), 3.02 (т, 9У-5.8гц, 7), (дд, 9-5.8, 5.6бгц, 71Н), 2.45-2.48 (м, 1Н), 2.46, 2.А4З (с, ЗН), 2.38 (дд, У-5.6, 5.8Н2, 1Н). І СМ: т/е 488 (МАН).
Приклад 53
Отримання 20.1-І4-1-феніл-1-(5-трифторметил-1,3,4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6-азаіндол-3- їл)-етан-1,2-діону.
СЕЗ
М
Ме сч й (8) ме 00 М
Ох («в) зо М о
М - его НН
Отримують відповідно до загального способу у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (7790 вихід):
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 9.23 (уширений с, 1Н), 8.03, 8.02 (с, 1Н), 7.47-7.34 (м, 4Н), 7.21-7.14 (м, Ф
Зв 2Н), 4.04, 4.03 (с, ЗН), 3.93-3.91 (м, 1Н), 3.92 (с, ЗН), 3.75 (дд, 4-5.8, б.1гц, 1Н), 3.66 (т, 9-5.8гц, 1Н), Мк. 3.50 (т, 9У-5.8гц, 71Н), 3.10 (дд, 9У-5.6, б.Згц, 71Н), 3.04 (дд, 9У-5.6, б.Огц, 1Н), 2.51 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 2.44 (дд, уУ-5.8, 5.бгц, 1Н).
ІСМ5: т/е 542 (МАН) "7. «
Таблиця 1
Представники - с похідних 4, 7-диметокси-6б-азаіндолу ;» -І се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 то ін НИ НН ШИ НК шик чи ши ни ши в и .
І т С т їз М соши Кк ке З шрад ши шени
ТЕ ей | | с сих: чи ше ;
Пікс кі ес іс, -й тете рн Тони вх, з А кіквніскативо і заявки парекррнь киш шсн "ож і ай | й
Ії й. | як 5 інве ножа ОСЛО Я не пенсію тей не йоеккеть - с Отримання 4-(1-феніл-1-(піразин-2-їл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: " М и"? С Ї
МД
-І
М се) во їх До розчину 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.352Гг, 5р 1.Оммоль) в 4мл сухого ТГФ, при температурі-78С в атмосфері Аг, додають краплинами розчин н-бутилітію
Ше (1.6М в гексані, 0.75мл, 1.2ммоль). Через 15хв. додають краплинами розчин щойно приготовленого 7пСі» в о 1.2мл сухого ТГФ, потім охолоджуючу баню видаляють, а реакційній суміші дають можливість нагрітись до кімнатної температури Потім до цієї суміші додають 2-йодпіразин (0.119мл, 1.2ммоль) і (РНЗР),РЯа (0.058Гг,
БбБмольоо), реакційну колбу герметизують, а потім її нагрівають при температурі 909С протягом 16 годин.
Охолоджену суміш гасять насиченим водним розчином МН СІ, а потім її розподіляють між ЕЮАс-водою.
Органічну фазу промивають (розсолом), висушують (Ма»зО)) і випаровують, що дає смолу темно-коричневого і) кольору. Флеш хроматографія цього продукту |ЗІО 2/1-296 Меон-МнН.ОнН (9:1) в СНЬСІ»| дає названу сполуку ко (0.237г, 6890) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору:
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 8.58 (м, 1Н), 8.42 (д, 9-2.5гц, 1Н), 8.40 (д, 9-1.5гц, 1Н), 7.37-7.16 (м, 5Н), бо 3.51 (м, 4Н), 2.44 (арр т, 2Н), 2.40 (арр т, 2Н), 1.49 (с, 9Н).
ІСМ5: т/е 352 (М.Н) "7.
Отримання 4-(1-феніл-1-(тіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: б5
М: ру вос
Розчин / 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.205г, 0.5вммоль) і 2-(три-н-бутилстаніл)тіазолу (0.239г, О.б4ммоль) в бмл сухого ДМФА дегазують у струмені Аг, який 70 барботують протягом 10 хвилин. До отриманого розчину додають (РА зР)Ра (0.067г, 1Омольбо) і Си! (0.011г, 1Т1Омоль 90), а потім реакційну колбу герметизують і нагрівають при температурі 902С протягом 18 годин.
Охолоджену суміш концентрують, потім її розподіляють між ЕфОАс-водою. Органічну фазу промивають (розсолом), висушують (МазО,) і випарюють. Флеш хроматографія осаду (510 5/гексан-Е(ОАс, 3:2) дає названу сполуку (0.195г, 9495) у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 7.93-7.84 (м, 1Н), 7.49-7.25 (м, 6Н), 3.61 (арр т, 2Н), 3.47 (арр т, 2Н), 2.94 (арр т, 2Н), 2.28 (арр т, 2Н), 1.48 (с, 9Н).
ІСМ5: т/е 357 (МАН) "7.
Отримання 4-(1-феніл-1-йодметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
Ше ру вос с
До розчину 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.742г, о 2.11ммоль), в сухому ТГФ (15мл) при температурі-7872С, додають краплинами Н-Вигі (1.7М розчин в гексані, 1.бмл, 2.72ммоль) протягом близько 5 хвилин. Після перемішування суміші при температурі-78 «С протягом 20хв., додають твердий Іо (0.729г, 2.87ммоль), реакційній суміші дають можливість повільно нагрітись до кімнатної температури. Потім суміш гасять насиченим розчином МН СІ і насиченим розчином Ма252Оз, о розводять водою і екстрагують ЕЮАс ( х3). Об'єднану органічну фазу промивають (НО, розсол), висушують Кк (Ма»зЗО),) і концентрують, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини жовтогарячого кольору (0.800Гг), яку використовують в наступних Стадіях без подальшої очистки. Аналітичний зразок отримують шляхом З перекристалізації з гексану (5922), для того щоб отримати чистий йодид у вигляді порошку, забарвленого у Ге»! кремовий колір:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 7.33-730 (м, ЗН), 7.21-7.19 (м, 2Н), 3.52 (т, 9-5.8гц, 2Н), 3.27 (т, 9-5.8гц, те 2Н), 2.61 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 2.24 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 1.45 (с, 9Н).
ІСМ5: т/е 385 (М-СНуз)".
Отримання 4-(1-феніл-1-(5-карбоксиетилпіразол-3-їл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти « трет-бутилового ефіру: шщ с ЕЮЄ їз» Ко
М ї воб (Се) Суміш 4-(1-йод-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.094г, 0.235мМмоль), ї» Рагдваз (0.008г, 0.008бммоль)), три-2-фурилфосфіну (0.О14г, 0.0б2ммоль) | і
З-(три-н-бутилстаніл)-5-карбетоксипіразолу (0.107г, 0.249ммоль) в ТГФ (2мл) нагрівають при температурі 709С - 7о протягом 18 годин. Реакційну суміш потім розподіляють між шарами Н.О-ЕЮАс, шари розділяють і водну фазу о повторно екстрагують ЕЮАс (х2). Об'єднану органічну фазу промивають (НО, розсол), висушують (Ма»5О)) і випарюють, а осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, щоб отримати названу сполуку (0.054г, 5595) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору:
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 7.34-7 29 (м, ЗН), 7.13-7.11 (м, 2Н), 6.68 (с, 1Н), 4 36 (кв, У-7.1гц, 2Н), 3.52 (дд, 9-5.3, 5.бгц, 2Н), 3 42 (т, 9У-5.6бгц, 2Н), 2.60 (дд, 9У-5.3, 5.бгц, 2Н), 2.29 (т, 9У-5.6бгц, 2Н), 1.45 іФ) (с, 9Н), 1.36 (т, 9-7.1гц, ЗН). ко ІСМ5: т/е 412 (МАН) "7.
Отримання 4-(1-феніл-1-(3, 5-дифторфеніл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: бо є 65 М во
До суміші 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.115г, 0.ЗЗммоль) і 3, 5-дифторфенілборонової кислоти (0.052г 0.3Зммоль) в ОМЕ (Змл) додають 2М карбонат натрію (0.65мл, 1.3О0ммоль). Реакційну посудину потім продувають сильним струменем Аг протягом 10 хвилин, додають
Рагдва» (0.015г, 0О.01бммоль), посудину герметизирують, а суміш нагрівають при температурі 9023 протягом 16 годин. Охолоджену суміш відфільтровують (0.45мкм голчастий фільтр), а фільтрат випарюють. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку (0.080г, 64905) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (400Мгц, СОСІ») 5 7.27 (м, ЗН), 7.08 (м, 2Н), 6.64 (м, ЗН), 3.45 (м, 4Н), 2.30 (м, 4Н), 1.45 (с, 9Н).
І СМ: т/е 386 (М.Н).
Отримання 4-(1-феніл-1-(3-гідроксиметилфеніл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
О
І
М во
До суміші 4-(1-йод-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.132Гг, 0.ЗЗммоль) і З-гідроксиметилфенілборонової кислоти (0.050г 0.3Зммоль) в ОМЕ (Змл) додають 2М карбонат натрію (0.б5мл, 1.30ммоль). Потім реакційну посудину продувають сильним струменем Аг протягом 10 хвилин, додають Раоараз (0.015г, 0.01бммоль), посудину герметизують, а суміш нагрівають при температурі 9090 протягом 16 годин. Охолоджену суміш відфільтровують (0.45 мкм голчастий фільтр) і фільтрат випарюють. Осад с 29 очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку (0.037г, 71965) у вигляді твердої речовини (3 білого кольору:
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 7.70-7.26 (м, ЗН), 7.22-7.20 (м, 2Н), 7.11-7.04 (м, 4Н), 4.64 (с, 2Н), 3.44 (м,
АН), 2.30 (м, 4Н), 1.57 (уширений с, 1Н), 1.44 (с, 9Н) о зо Отримання 4-(1-феніл-1-(2, б-диметоксипіридин-3-їл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: в.
МеО. а «І
М. | б
Мео і - їх вос
До розчину 2,6-диметоксипіридину (0.211г, 1.51ммоль) в сухому ТГФ (7мл) при температурі-702С в атмосфері «
Аг додають краплинами н-Виї і (1.53М в гексані, 1.18мл, 1.81ммоль). Після додавання суміш перемішують при температурі 102С протягом 30 хвилин, а потім її повторно охолоджують до температури-782С. До цієї суміші З с додають розчин (раніше отриманий у вакуумі) броміду цинку (0.407г, 1.81ммоль) в ТГФ (2мл), і реакційній з» суміші дають можливість нагрітись при температурі оточуючого середовища. Отриману суміш канюлюють у висушеній на полум'ї колбі що містить 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.532г, 1.51ммоль) і Ра(РРИз)и в атмосфері Аг. Посудину герметизирують, а суміш нагрівають при температурі 902С (температура масляної бані) протягом 4 годин. Потім охолоджену суміш гасять насиченим розчином МНАСІ і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу висушують (МазО,), відфільтровують і (Се) концентрують насухо. Осад потім очищують за допомогою флеш хроматографії (5ІО5/СНьоСі»-гексан, 7:3), щоб отримати названу сполуку (0.295г, 48905) у вигляді смоли жовтого кольору. е "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІВ) 5 7.19 (м, 6Н), 6.24 (д, У-8.1гц, 1Н), 3.89 (с, ЗН), 3.44 (м, 4Н), 2.32 (уширений -і 20 с, 2Н), 2.13 (уширений с, 2Н), 1.45 (с, 9Н). о І СМ: т/е 411 (МАН) "7.
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-форміл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: оно
Ф) м їо 60 До розчину 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (1.078Гг,
З.Обммоль) в сухому ТГФ (100мл) додають н-Ви і (1.8М в гексані, 2.15мл, 3.87ммоль) при температурі-789С в атмосфері Аг. Суміші дають можливість перемішуватись протягом 20хв., а потім додають безводний ДМФА (0.З3бмл, 4.65бммоль). Після перемішування протягом 1.5 годин при температурі-78 С охолоджену баню видаляють і розчину дають можливість нагрітись до кімнатної температури протягом 2 годин. Потім реакційну 65 суміш гасять насиченим водним розчином МНАСІ, шари розділяють і водну фазу екстрагують ЕЮАс (2х).
Об'єднані органічні шари промивають (НО, розсол), висушують (НьЗО,)) і випарюють. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії (5іОо/гексан-Е(ОАс, 4:11), що дає названу сполуку (0.568г, 6290) у вигляді безбарвної олії:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 10.29 (с, 1Н), 7.46-7.37 (м, ЗН), 7.07-7.05 (м 2Н), 3.67 (дд, 9У-5.8, 5.Згц, 2Н), 3.48 (т, 9У-5.8, 2Н), 3.01 (т, У-5.8, 2Н), 2.33 (т, 9У-5.5Ггц, 2Н), 1.49 (с, 9Н).
І СМ: т/е 300 (М-Н).
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-оксазол-5-їл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: "і 70 Ї шк во
До розчину 4-(1-фенілметилен-1-форміл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.060ОГг, 0.199ммоль) і тозилметилізоціаніду (0.046г, 0.23бммоль) в Меон (5мл) додають КСО» (0.034г, 0.247ммоль).
Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом З годин, потім її охолоджують до кімнатної температури і гасять насиченим водним розчином МН СІ. Потім етанол видаляють у вакуумі, а водну суміш розводять Е(Ас. Органічну фазу розділяють, а водну фазу повторно екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають (НО, розсол), висушують (Ма»зО)) і розчинник видаляють у вакуумі. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії, що дає названу сполуку (0.06б0Ог, 8995) у вигляді твердої речовини, забарвленої у кремовий колір:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 7.80 (с, 1), 7.38-7.29 (м, ЗН), 7.14-7.12 (м, 2Н), 6.65 (с, 1Н), 3.55 (дд, 95.5, 5.1гц, 2Н), 3.40 (дд, У-5.8, 5.Згц, 2Н), 2.73 (уширений с, 2Н), 2.22 (дд, 9У-5.6, 5.Згц, 2Н), 1.45 (с, 9Н). в Отримання 4-(1-фенілметилен-1-ацетил)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: сч
Мер о ре и г
М | «в) во -
До розчину 4-(1-феніл метилен-1-форміл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.518Г, 1.471ммоль) в ТГФ (ЗОмл), при температурі-789С0 в атмосфері Аг, додають н-Ви! і (1.8М в гексані, 1.1З3мл, ч 2.034ммоль) і розчину дають можливість перемішуватись протягом 20 хвилин. Додають розчин 7пСіІ» (0.211г, Ф) 1.548ммоль) в ТГФ (5мл) і суміші дають можливість перемішуватись протягом ще ЗО хвилин, перед нагріванням і . , . | - до кімнатної температури. Потім суміш охолоджують до температури 09С і додають Ра(РРз)4 (0.085г, 0.734ммоль), а потім ацетилхлорид (0.21мл, 2.95ммоль). Розчину дают можливість нагрітись до кімнатної температури протягом 16 годин і потім його гасять насиченим водним розчином МНАСІ. Шари розділяють і водну фазу екстрагують двічі ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають (НО, розсол), висушують (Ма»5О)) і « 0 Випарюють, осад очищують за допомогою препаративної НРІ-С, що дає названу сполуку (0.237г, 5190) у вигляді у с рідини жовтогарячого кольору: . ТН яЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 7.39-7.31 (м, ЗН), 7.15-7.13 (м, 2Н), 3.51 (дд, У-5 8, 5.бгц, 2Н), 3.38 (дд, "» 45.9, 5.6гц, 1Н), 2.62 (т, 9-5 8гц, 2Н), 2.13 (м, 2Н), 2.02 (с, ЗН), 1.44 (с, 9Н).
І СМ5:т/е 316 (МАН).
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(2'і-бромацетил)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
Ше ВІ. се) ї» І - 50 м о во
Розчин 4-(1-фенілметилен-1-ацетил)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.074г, 0.234ммоль) в ТГФ (2мл) додають до розчину ПА |отриманий з іІРг2МН (0.04мл, 0.285ммоль) і н-Виїг і (1.8М в гексані, О0.15мл, 0.27Оммоль)| при температурі-782С, після цього розчин перемішують протягом ЗОхв., перед о додаванням ТМ5СІ (0.04мл, 0.32бммоль). Суміші дають можливість перемішуватись протягом години, потім охолоджену баню видаляють, а розчину дають можливість нагрітись до кімнатної температури. Потім реакційну ко суміш гасять насиченим водним розчином МНАСІ і розводять ЕЮАс. Органічну фазу розділяють і водну фазу повторно екстрагують ЕОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають (НО, розсол), висушують (Ма»5О)) і 60 випарюють, а сирий продукт (0.093г) розчиняють в сухому ТГФ (Імл) і додають МансСоО»з. Цю суміш охолоджують до температури 02С і додають МВ5 (0.046г, 0.25бммоль). Через 2 години розчину дають можливість нагрітись до кімнатної температури і додають насичений розчин МансСО»з (2мл). Потім суміш екстрагують ЕБО (2х) і об'єднані органічні шари промивають (Н2О, розсол) і висушують (Ма»5О)). Розчинник видаляють у вакуумі, а осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку (0.045г, 4790) у вигляді рідини бо жовтогарячого кольору:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 7.41-7.35 (м, ЗН), 7.18-7.16 (м, 2Н), 3.74 (с, 2Н), 3.54 (дд, 9-5.8, 5.6гц, 2Н), 3.41 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 2.61 (дд, У-5.8, 5.6гц, 2Н), 2.18 (дд, У-6.0, 5.6бгц, 2Н), 1.44 (с, 9Н).
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(2-метилтіазол-4-їл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: 70 ва
До розчину 4-(1-фенілметилен-1-(2'-'бромацетил)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.045г, 0.113ммоль) і МансСо» (0.0104г, 0 123ммоль) в ЕЮН (мл) додають тіоацетамід (0.009г, 0.118ммоль), реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння. Через 2 години розчин охолоджують до кімнатної температури і розчинник видаляють у вакуумі. Осад розчиняють в Е(Ас І розчин промивають (насичений т водний розчин МансСоО», НО, розсол), (Ма»зО),) і розчинник видаляють у вакуумі. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку (0.033г, 78905) у вигляді рідини жовтогарячого кольору:
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 9.42 (уширений с, 1Н), 7.36-7.30 (м, ЗН), 7.17-7.15 (м, 2Н), 6.95 (с, 1Н), 3.54-3.56 (м, 4Н), 2.84 (с, ЗН), 2.43 (дд, У-5.8, 5.бгц, 2Н), 2.35 (дд, У-5.8, 5.6бгц, 2Н), 1.48(с, 9Н).
ІСМ5: т/е: 371 (МАН).
Отримання /4-(1-феніл метилен-1-(М'-ізобутирил)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: о нвнми ту с зр о вос
Загальний спосіб. До суспензії 4-(1-фенілметилен-1-карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти «3 трет-бутилового ефіру (0.280г, 0.8бБммоль) в НьО (Ббмл), що містить Ма»СоО» (0.085г, 0.85ммоль) при м температурі 0еС додають ізобутирилхлорид (0.089мл, 0.85ммоль). Через 48 годин при кімнатній температурі, додають ще 0.089мл (0.85ммоль) ізобутирилхлориду, перемішування продовжують протягом 4 годин. Потім «І суміш гасять насиченим розчином МНАСІ і екстрагують ЕЮАс (х3). Об'єднані органічні шари промивають, (НО, Фу розсол), висушують (НьЗО)) і випарюють, що дає названу сполуку (0.163г, 4895) у вигляді безбарвної піни. Цей
Зо продукт є достатньо чистим для використання безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки: в.
І СМ: т/е 400 (М-Н)
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(М'-циклопропілкарбоніл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: « о то НиНнМ що я с о ;»
Є
Й вос
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді безбарвної
Ше піни (5995 вихід): (Се) ІСМ5: т/е: 400 (МЕН). ї» Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(М'-пропаноїл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: - 50 о ж 55 . Кос (Ф. Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді безбарвної ко піни (2095 вихід):
ІСМ5: т/е: 388 (МЕН). во Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(М'-метоксикарбоніл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: б5 о нн т Я место й вос
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді безбарвної піни (4095 вихід):
ІСМ8: т/е: 388 (М-Н)".
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(М'-гідроксиметилкарбоніл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: о но. о Х ух во
Розчин 4-(1-фенілметилен-1-карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.250г, 0.75ммоль), ЕОСІ (0 202г, 1.0бммоль) і НОВІ (0.143г, 1.0бммоль) в СНЬСІ перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв. і потім додають гліколеву кислоту (0.06б0Ог, 0.75ммоль). Розчин перемішують протягом 48 годин, потім його розводять водою, а шари розділяють. Водну фазу екстрагують СН 25Сі»5 (х2), а об'єднані органічні шари висушують (Ма»зО)). Після видалення розчинника у вакуумі, осад очищують за допомогою флеш хроматографії (5105/1595 Меон-СНосСіІ»), що дає названу сполуку (0.058г, 2095) у вигляді безбарвної піни: с 725 | смМ8: т/е 388 (М-НУ. (о)
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(М'-трет-бутилдиметилсилілоксиметилкарбоніл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: о зо | Ї с НжНМ - тво. о «Її
М (22) вос
Розчин 4-(1-фенілметилен-1-(М'-гідроксиметилкарбоніл)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти - трет-бутилового ефіру (0.058г, 0.15ммоль) і трет-бутилдиметилсилілхлорид (ТВ5-СІ) (0.027г, О.1в8ммоль) в ДМФА (Змл) обробляють при температурі 02 імідазолом (0.022г, 0.ЗЗммоль), а потім суміші дають можливість нагрітись до кімнатної температури, перемішування підтримують протягом 48 годин. Потім реакційну суміш « 70 Виливають у воду і екстрагують ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні шари промивають (Н2Ох3, розсол), висушують з с (Ма»5О)) і випарюють. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії (ЗіОо/гексан-ЕОАс, 7:3), щоб отримати названу сполуку (0.022г, 29965): ;» І СМ: т/е 502 (М-Н).
Отримання 4-(І1-фенілметилен-1-(5-ізопропіл-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру: а
Кт їз - 50 | н о вос
Спосіб А: До суспензії 4-(1-фенілметилен-1-(М'-ізобутирил)карбоксилгідразид)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.163г, 0.41ммоль) в СНУЗСМ (бмл) додають іРгоМЕЇ (0.49мл, 2.вммоль) і РРНз (0.435г, 1.6бммоль), потім через 5 хвилин додають гексахлоретан (0.221г, 0.9З3ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім розчинник видаляють у вакуумі, а осад розподіляють між іФ) ЕЮАс-Н.О. Органічну фазу відокремлюють, а водну фазу повторно екстрагують ЕІЮАс. Об'єднані органічні фази ко промивають (НьО, розсол), висушують (Ма»ЗО;) і випарюють. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії (5іОо/гексан-ЕТОАс, 1:11), що дає названу сполуку (0.077г, 4995) у вигляді безбарвної твердої бо речовини:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 7.42-7.35 (м, ЗН), 7.21-7.19 (м, 2), 3 61 (дд, 4-55, б.1гц, 2Н), З 46 (дд, 45.8, 6.1гц, 2Н), 2.88 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 2.34 (т, У-5.8гц, 2Н), 1.49 (с, 9Н), 1.33 (д, У-7гц, 6Н).
ІСМ5: т/е 384 (М.Н) "7.
Отримання 4-(/1-фенілметилен-1-(5-циклопропіл-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)|Іпіперидин-1-карбонової кислоти бо трет-бутилового ефіру:
ї й ; Ї
М вос
Отримують відповідно до Способу А, зазначеного вище, що дає названу сполуку (5795 вихід) у вигляді 70 безбарвної твердої речовини:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 7.42-7.35 (м, ЗН), 7.20-7.17 (м, 2Н) 3.60 (т, 9-5.8гц, 2Н), 3.45 (т, 9-5.8гц, 2Н), 2.86 (дд, У-5.5, 6.1гц, 2Н), 2.32 ((дд, уУ-5.5, 6.1гц, 2Н), 2.11-2.05 (м, 1Н), 1.48 (с, 9Н), 1.12-1.02 (м, 4Н).
ІСМ5: т/е 382 (М.Н) "7.
Отримання 4-(/1-фенілметилен-1-(5-метокси-1, 3, 4-оксадіазол-2-їл)|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
Меб то
М вос
Отримують відповідно до Способу А, зазначеного вище, що дає названу сполуку (8595 вихід) у вигляді сч ря безбарвної твердої речовини:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 7.42-7.35 (м, ЗН), 7.21-7.19 (м, 2Н), 4.16 (с, ЗН), 3.60 (дд, уУ-5.5, б.гц, (8) 2Н), 3.45 (дд, У-5.8, 6.1гц, 2Н), 2.87 (т, У-5.8гц, 2Н), 2.30 (т, У-5.8гц, 2Н), 1.48 (с, 9Н).
ІСМ5: т/е 372 (МАН) "7.
Отримання 4-(1-фенілметилен-1-(5-трет-бутилдиметилсилілоксиметил-1, З, о 4-оксадіазол-2-їл)|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
ОотвЗ ї- /й « глави 8) | і -
М во
Отримують відповідно до Способу А, зазначеного вище, і очищують за допомогою флеш хроматографії « (ЗіОг/гексан-ЕОАс, 65:35), що дає названу сполуку (7495 вихід) у вигляді безбарвної твердої речовини: - с ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 7.41-7.35 (м, ЗН), 7 18-7 21 (м, 2Н), 4 80 (с, 2Н), 5 8 (т, 9-5 Вгц, 2Н), 3.46 ч» (т, 9У-5.8гц, 2Н), 2.93 (т, 9У-5.8гц, 2Н), 2.33 (т, У-5.8гц, 2Н), 1.49 (с, 9Н), 0.84 (с, 9Н), 0.03 (с, 6Н). " І СМ: т/е 486 (М.Н).
Отримання 4-метокси-7-(1, 2, 4-тріазол-1-їл)-6б-азаіндолу: о Фа; с м. й Й, чо пак н щ-й - Загальний спосіб: Суміш 7-хлор-4-метокси-б-азаіндолу (1.029г, 5.62ммоль), 1, 2, 4-тріазолу (11.6г, о ЗОекв.), бронзової міді (0.72г, 11.2мгатом) і добре розтертого КОН (0.63г, 11.2ммоль) нагрівають в герметичній колбі при температурі 16023 (температура масляної бані) протягом 18 годин. Охолоджену суміш додають до Меон і отриману суспензію відфільтровують за допомогою подушки із целіту. Фільтрат випарюють, осад додають до ЕЮАс і отриману суспензію відфільтровують. Цей процес повторюють і отриманий потім розчин адсорбують на силікагелі, леткі речовини видаляють у вакуумі. Цю тверду речовину розміщують на верхівці іФ) хроматографічної колонки з силікагелем, здійснюють елюювання 10-5095 ЕФАс-СН»СІі», що дає названу сполуку ко (0.697г, 5895) у вигляді твердої речовини брудного білого кольору:
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 10.23 (с, 1Н), 9.23 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н). 7.59 (с, 1Н), 7.40 (дд, 9-2.2, З, бо ЛН), 6.74 (дд, 92.2, 3.1, 1Н), 4.06 (с, ЗН).
ІСМ5: т/е 216 (МАН) "7.
Отримання 4-метокси-7-(1, 2, 4-тріазол-1-їл)-6б-азаіндол-3-іл-оксооцтової кислоти: б5 мео 0 он -- ей.
Мн й
Загальний спосіб; До суміші АІСІз (0.665г, 5.Оммоль) в й4мл СНо.СІ-МемМмО» (4:11) додають 4-метокси-7-(1,2,4-тріазол-1-їл)-б-азаіндол (0.108г, О.5Оммоль) у вигляді твердої речовини. До отриманого 70 розчину додають краплинами метилоксалілхлорид (0.185мл, 2.Оммоль), потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім реакційну суміш обережно виливають в 2095 водний розчин ацетату амонію | додають Е(Ас. Отриману емульсію відфільтровують І осад промивають додатковою кількістю Е(ОАс.
Органічну фазу промивають (розсолом), висушують (НьЗО)) і випарюють, осад розтирають в порошок з меон, що дає 4-метокси-7-(1, 2, 4-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їіл-оксооцтової кислоти метиловий ефір (0.069г, 4695) у вигляді твердої речовини жовтого кольору: М м/е 300 (М-Н)". Цей продукт (0.069г, 0.229ммоль) додають до Змл
Меон, додають 1М К»СоО» (0.Омл, 0.9ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин.
Потім розчин розводять рівною кількістю води і концентрують у вакуумі. Отриманий водний розчин охолоджують при температурі 092 і підкислюють до значення рН, що дорівнює 1-2 за допомогою 6М НС. Отримують осад яскраво жовтого кольору, який відфільтровують, промивають холодним 0.1М НОСІ, а потім ефіром. Мокру тверду речовину суспендують в ефірі з обробкою ультразвуком, а потім відфільтровують і висушують у вакуумі, що дає названу сполуку (0.049г, 7590) у вигляді порошку жовтого кольору: "ЯН ЯМР (400Мгц, ДМСО) 5 12.53 (с, 1Н), 9.42 (с, 1Н), 8.47 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 3.99 (с,
ЗН). СМ: т/е 286 (М-Н). в Отримання 4-метокси-7-(3-метилпіразол-1-іл)-6-азаіндолу: сч
Ммео (8) с
МИ мон о
Си
Ме -
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає тверду речовину, забарвлену у «Ж кремовий колір (4695 вихід): Ф
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 10.66 (уширений с, 1Н), 8.55 (с, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.41 (дд, У-3.2, 2.Згц, 39 1Н), 6.71 (дд, У-3.2, 2.Згц, 1Н), 6.30 (д, У-2.5гц, 1Н), 4.06 (с, ЗН), 2.45 (с, ЗН). -
ІСМ5: т/е 229 (МАН) "7.
Отримання 4-метокси-7-(3-метилпіразол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл-оксооцтової кислоти: мео о он « о пр 2
Мих с й й
І» Се
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає тверду речовину, забарвлену у 7 кремовий колір (2595 загальний вихід): се) ТН ЯМР (400Мгц, ДМСО) 5 12.33 (с, 1Н), 8.57 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 6.47 (с, 1Н), 3.98 (с, ї» ЗН), 2.54 (с, ЗН).
ІСМ5: т/е 301 (МАН) "7. і Отримання 4-метокси-7-(3-метил-1, 2, 4-тріазол-1-їл)-6-азаіндолу: їй їі мн с м о Ме о Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище і очищують за допомогою препаративної
НРІГС (УМОо-Раск С-18, ЗОХ100мм; 10-9095 Месм-НьО/0.05956 МНАОАс), що дає названу сполуку у вигляді твердої 60 речовини, забарвленої у кремовий колір (3095 вихід):
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 10.26 (уширений с, 1Н), 9.27 (с, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.45 (дд, У-2.5, Згц, 1Н), 6.77 (дд, У-3.2, 2.5 гц), 4.09 (с, ЗН), 2.61 (с, ЗН).
ІСМ5: т/е 230 (МАН) "7. в5 Отримання 4-метокси-7-(3-метил-1, 2, 4-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл-оксооцтової кислоти:
ме о он - ай:
М
М г м нн н
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої /о вВечовини (95 вихід): "ІН ЯМР (400Мгц, ДМСО) 5 12.4 (уширений с, 1Н), 9.24 (с, 1Н), 8.28 (д, У-3.5гц, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 3.96 (с, ЗН), 2.48 (с, ЗН).
ІСМ8: м/е 302 (МАН).
Отримання 4-метокси-7-(1, 2, З-тріазол-1-їл)-6б-азаіндолу:
МеО
М
М рей
М
720 Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (3290 вихід):
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 10.36 (уширений с, 1Н), 8.80 (с, 1Н), 7.90 (с, 71Н), 7.68 (с, 1Н), 7.48 (уширений с, 1Н), 6.81 (уширений с, 1Н), 4.11 (с, ЗН). сч
ІСМ5: т/е 216 (МАН) "7. о
Отримання 4-метокси-7-(1, 2, З-тріазол-1-їл)-6б-азаіндол-З-їл-оксооцтової кислоти: мео о оон о і; од и о
М
М
(Й М н -
М -
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини сірувато-жовтого кольору (2695 загальний вихід): о "ІН ЯМР (400Мгц, ДМСО) 5 12.75 (уширений с, 1Н), 8.94 (с, 1Н), 8.28 (д, У-3.5гц, 1Н), 8.07 (с, 1Н), 7.96... їч- (с, 1Н), з 99(с, ЗН).
ІСМ5: т/е 288 (МАН) "7.
Отримання 4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндолу: «
Ме - ші с м
М
;» ме НН ки
Суміш 7-бром-4-метокси-6б-азаіїндолу (1.160г, 5.11ммоль) і 2-(три-н-бутилстаніл)піразину (2.07г, 5.62ммоль) - в 25мл сухого ДМФА дегазують у струмені Аг, який барботують, протягом 10 хвилин. До отриманого розчину со додають тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0.590г, 0.511ммоль) і Си! (0.097г, 0.511ммоль), суміш нагрівають в герметичній колбі при температурі 909 протягом 4 годин Охолоджену суміш відфільтровують через (7 хЗг) т- метансульфонової кислоти СХ картриджі з МеонН, щоб видалити оксид трифенілфосфіну. Фільтрат випарюють і -І 20 осад розтирають в порошок з МеОН, що дає названу сполуку (0.612г, 5395) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору: с ТН яЯМР (400Мгц, ДМСО-4в) 5 11.79 (уширений с, 71Н), 9.63 (д, 9-1.5гц, 1Н), 8.75 (м, ІН), 8.64 (д, у-2.бгц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.56 (дд, У-3.0, 2.бгц, 1Н), 6.64 (дд, У-3.0, 2.Огц, 1Н), 4.08 (с, ЗН).
ІСМ5: т/е 227 (МАН).
Отримання 4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндол-З-їл-оксооцтової кислоти: о мео о он іме) сс
МУ о
М . 60 ч- нн и
До суміші АЇІСІз (3.09г, 23.2ммоль) в 20мл СНоОСІ.-МемоО» (4:1) додають 4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндол (0.525г, 2.32ммоль) у вигляді твердої речовини. До отриманого бургундського розчину додають краплинами 65 Мметилоксалілхлорид (0.853З3мл, 9.28ммоль), а потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1.5 години. Потім реакційну суміш обережного виливають в холодний 2095 водний розчин ацетату амонію | додають
ЕЮАс Отриману емульсію відфільтровують і осад промивають додатковою кількістю Е(ОАс. Органічну фазу відокремлюють, а водну фазу знову екстрагують ЕОАс. Об'єднану органічну фазу висушують (Мо5О, і випарюють, що дає 4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндол-З-їл-оксооцтової кислоти метиловий ефір (0.494г, 6895) у вигляді твердої речовини коричневого кольору: І СМ5 м/е 313 (М.Н) ". Цей продукт (0.456г, 1.4бммоль) додають до 20мл Меон, додають 1М КоСоОз (5.84мл, 5.84ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом
ЗО хвилин. Потім розчин розводять водою (4мл) і концентрують у вакуумі. Отриманий водний розчин охолоджують при температурі 09С і підкислюють до значення рН-1-2 за допомогою бМ НОСІЇ. Це дає осад яскраво-жовтого кольору, який відфільтровують, промивають холодним 0.1М НОЇ і ефіром, а потім висушують В 70 вакуумі, що дає названу сполуку (0.309г, 71905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору:
ТН яЯМР (400Мгц, ДМСО-4в) 5 12.72 (уширений с, 1Н), 9.62 (д, 9-1.5гц, 1Н), 8.78 (м, 1Н), 8.71 (д, у-2.5гц, 1Н), 8.33 (д, 9-3.Огц, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 4.05 (с, ЗН).
ІСМ5: т/е 299 (МАН) 7.
Приклад 70
Отримання 1-І(4-«1-феніл-1-(піразиніл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: ку ! М мео о М
Щ о
І. с
М м х Н о
Ком
Загальний спосіб: Розчин 4-(1-феніл-1-(піразин-2-їл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.028г, 0.080ммоль) в сухому СНьоСі» (2мл) обробляють ТРА (0.40мл). Після о перемішування суміші протягом години, леткі речовини випарюють, а осад розчиняють в СНСЇ з (4мл). До цієї ч- суміші додають 4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндол-З-їіл-оксооцтову кислоту (0.027г, 0.08Оммоль), ІРгоМЕ (0.14мл, 0О.вОммоль), а потім ВОРСІ (0.020г, 0.08О0ммоль). Суміші дають можливість перемішуватись при кімнатній - температурі протягом години, а потім розчинник видаляють у вакуумі. Осад розподіляють між ЕЮАс-Н 20, б відокремлюють органічну фазу, а водну фазу і повторно екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні шари висушують (Мо5О)) і випарюють. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку (0.014г, 3795) - у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІв): 5 11.72, (с, уширений, 1Н), 9.84 (с, 1Н), 8.60 (с, 2Н), 8.51 (дд, 9-2.5, 1.5Ггу, 1Н), 8.43 (д, 9-2.5гуц, 1Н), 8.38 (дд, 9У-2.5, 1.5гц, 1Н), 8.34 (д, 9-1.5гу, 71Н), 8.23 (д, 9У-3.1гц, 1Н), 8.16 « (д, 9У-1.З3гц, 71Н), 7.40-7.30 (м, 2Н), 7.20-7 13 (м, 2Н), 4.12 (с, ЗН), 3.86 (дд, У-5.8, б.Огц, 1Н), 3.81 (дд, -о 70 3-5.8, б.Огц, 1Н), 3.59 (дд, 9У-5.8, 5.3гЦц, 71Н), 3.55 (дд, 9У-5.8, 5.бгц, 1Н), 2.61 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 2.55 (м, с 2Н), 2.49 (дд, У-5.8, 5.бгц, 1Н). :з» ІСМ5: м/е 532 (МН).
Сполуки за Прикладами 71-100 отримують відповідно до методики, описаної в Прикладі 70. 415 Приклад 71 -1 Отримання 1-І(4-«1-феніл-1-(піридин-3-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндол-З-їл)-етан-1,2-діону: ісе) - ї» ' Ми - 50 / «2 Ме Ом
МУ
- М мн (Ф) См де Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини сірувато-жовтого кольору (4290 вихід): 6о "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 11.72 (с, 1Н), 9.82 (с, 1Н), 8.52-8.42 (м, 2Н), 8.22 (д, 9-3.Огц, 1Н), 8.16 (с, 1Н)У, 7.51-7.45 (м, 1Н), 7.37-7.22 (м, 4Н), 7.09 (м, 2Н), 4.12 (с, ЗН), 3.80 (м, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 2.49 (м,
АН). І СМ: т/е 531 (МАН) 7.
Приклад 72
Отримання 1-І4-(1-феніл-1-(5-метил-1, З, бо 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-піразиніл-б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону:
Ме мо
М- ї меб о мМ при
МУ
М
М» Нн
Сн
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (3590 вихід): "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 11.72 (с, 1Н), 9 83 (с, 0.5Н), 9.81 (с, 0.5Н), 8 59 (д, 9-3.1гц, 1Н), 8.23 (дд, 95.3, З.гуц, 1), 8.15 (д, 9-5.Згц, 1Н)5 7 44-7 32 (м, ЗН), 7.21-7.15 (м, ЗН), 4.11 (с, 1.5Н), 4.10 (с, 1.5Н), 3.93 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 1Н), 3.75 (дд, 9У-5.8, 5.бгц, 1Н), 3.67 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 3.06 (дд, 9У-6.0, 5.бгц, 1Н), 2.49 (дд, У-6 0, 5.бгц, 1Н), 2.40 (дд, У-6.0, 5.8гц, 1Н), 2.47 (с, 1.5Н), 2.42 (с, 1.5Н).
ІСМ5: т/е 536 (МАН) "7.
Приклад 73
Отримання / 1-І4-(1-феніл-1-(5-метил-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(1, 2, З-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан-1, 2-діону: ме мо сч не о
Її мео о - | «в) 3о ай. м -М нн
М
(к з
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої о з5 речовини білого кольору (5095 вихід): ча
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 11.07 (уширений с, 1Н), 8.80 (уширений с, 1), 8.30 (т, 9У-3.5гц, 1Н), 7.94 (уширений с, 1Н), 7.86 (д, 9-5.бгц, 71Н), 7.41 (м, 3), 7.23 (д, 9-8.1гц, 71), 7.20 (д, 9-8.1гц, 1Н), 4.1 (ЗН, 2с), 3.96 (т, 9У-5.бгц, 1Н), 3.78 (т, 9У-5.бгу, 1Н), 3.71 (т, 9У-5.бгу, 71Н), 3.53 (т, 9У-5.бгц, МН), 3.09 (т, «
У-6.1гу, 1Н), 3.05 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 2.52 (т, У-6.1гц, 1Н), 2.50 (с, 1.5Н), 2.47 (с, 1.5Н), 2.46 (т, 9У-6.1гц, 1Н).
ІСМ5: т/е 525 (МАН) "7. о, с Приклад 74 "» Отримання 1-І4-(1-феніл-1-(5З-етил-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(1, 2, " З-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан-1, 2-діону: 45 . ві . -І Мо ' - М-- о / щ» 20 Мео ОМ - т о Ме г о
М
Й ю й
М
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої (Ф) речовини білого кольору (3895 вихід). ко "ІН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 11.07 (м, 1Н), 8.85 (м, 1Н), 8.30 (уширений с, 1), 7.95 (уширений с, 1Н), 7 86 (д, 9-6.1гц, 71), 7.41 (м, 3), 7.24 (д, 9У-6.1гц, 71Н), 7.20 (д, 9-6.1гц, 1Н), 4.13 (с, 1.5Н), 4.08 (с, 1.5Н), 6о 3.96 (т, 9-5.6бгц, 71Н), 3.78 (т, 9У-5.бгц, 71Н), 3.71 (т, 9-5.бгу, 1Н), 3.54 (т, 9У-5.бгц, 71Н), 3.09 (т, 9У-6.гц, 1 Н), 3.04 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 2.81 (кв, 9У-7.58гц, 2Н), 2.53 (т, 9У-6.гц, 1Н), 2.47 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 1.35 (т,
У-7.вгц, 1.5Н), 1.31 (т, 9-7.бгц, 1.5). І СМ5: т/е 539 (МАН) 7.
Приклад 75
Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-(5-ізопропіл-1, З, 65 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(1, 2, З-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан-1, 2-діону:
Мч-- мео о М
М
М ст
М
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (5095 вихід):
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 11.08 (м, 1Н), 8.80 (м, 1Н), 8.30 (т, У-3.Огц, 1Н), 7.94 (уширений с, 1Н), 7.86 (д, 9-6.1гц, 1), 7.41 (м, 3), 7.24 (д, 9-6.1гц, 71), 7.20 (д, 9-6.1гц, 1), 4.14 (с, 1.5Н) 4.10 (с, 1.5Н), 3.96 (т, 9У-6.1гц, 71), 3.78 (т, 9-5.бгу, 1Н), 3.71 (т, 9У-6.1гу, 1Н), 3.54 (т, 9-5.бгц, 1Н), 3.10 (м, 1Н ), 3.08 (т, 9У-5.бгц, 1Н), 3.03 (т, 9У-6.1гц, 1), 2.54 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 2.48 (т, 9-6.1гуц, 71Н), 1.35 (д, 9У-7.1гу,
ЗН), 1.32 (д, 9-7.гц, ЗН). І СМ: т/е 553 (МАН).
Приклад 76
Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-(5-циклопропіл-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(1, 2, З-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З3-їл|-етан-1, 2-діону:
М о
М- о) / мео 0 | «в) -- ср -
М
М « б
М (22)
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої м речовини білого кольору (4595 вихід):
ТН ЯМРТ (400Мгц, СОСІз) 5 11.07 (м, 1Н), 8.80 (м, 1Н), 8.30 (т, 9-3.Огц, 1Н), 7.93 (уширенньй с, 1Н), 7.86 (д, 9У-5.5гу, 1), 7.40 (м, ЗН), 7.22 (д, 9-6.бгц, 1Н), 7.18 (д, 9-6.бгц, 1Н), 4.11 (с, 1.5Н), 4.10 (с, 1.5Н), 3.95 (т, 9У-6.1гу, 71), 3.77 (т, 9-5.5гц, 71Н), 3.70 (т, 9У-5.5гц, 71Н), З 53 (т, 9-5.5гЦ, 71Н), 3.07 (т, « 40. -5.бгц, 1Н), 3.02 (т, 9У-5.5гц, 1Н), 2.52 (т, У-5.5Ггу, 1Н), 2.46 (т, У-5.5гц, 1Н), 2.08 (м, 1Н), 1.07 (м, 4Н). з с ІСМ5: т/е 551 (МАН) "7. ц Приклад 77 "» Отримання 1-І(4-(1-феніп-1-(5-гідрокси-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(1,2,3-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан-1,2-діону: он.
В. но
Те) не й щ» мо о м - 50 2 о М, у о
М
НИ
М
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої (Ф) речовини білого кольору (695 вихід): ка ТН ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 11.08 (м, 1Н м), 8.74 (м, 1Н), 8.29 (т, 9-3.Огц, 1Н), 7.92 (уширений с, 1Н), 7.86 (д, 9У-8.бгу, 1), 7.42 (м, ЗН), 7.23 (д, 9У-6.1гц, 1Н), 7.19 (д, 9У-6.1гц, 1Н), 4.14 (с, 1.5Н), 4.09 (с, бо 1.5Н), 3.94 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 3.76 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 3.69 (т, 9У-5.6бгц, 1Н), 3.52 (т, уУе5.6бгц, 1Н), 3.04 (т,
У-6.1гу, 1Н), 2.99 (т, У-6.1гц, 1Н), 2.46 (т, У-6.1гц, 1Н), 2.40 (т, У-6.1гц, 1Н).
ІСМ5: т/е 527 (МАН).
Приклад 78
Отримання 65 /1-І4-(1-феніл-1-(3-гідроксиметилфеніл)-метилен)-піперидин-1-їл1|-2-(4-метокси-7-(1,2,3-тріазол-1-їл)-б-азаіндол -З-їл|-етан-1,2-діону:
І он ;
Ме ОМ с
М Я пе"
М
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (46905 вихід):
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІ5) 5 11.02 (м, 1Н), 8.75 (уширений с, 1Н), 8.26 (т, 9-3.Огц, 1Н), 7.92 (уширений с, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 7.32 (м, 4Н), 7.15 (м, 5Н), 4.71 (с, 1Н), 4.66 (с, 1Н), 4.12 (с, ЗН), 3.81 (т, 9У-5.5гцЦ, 2Н), 3.54 (т, 9У-5.5ГгЦ, 2Н), 2.54 (т, 9У-5.5Ггц, 2Н), 2.46 (т, 9У-5.5гц, 2Н).
І СМ: т/е 549 (МАН).
Приклад 79
Отримання / 1-І4-(1-феніл-1-(5-метил-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(1, 2, 4-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан-1, 2-діону: р
І; М в ме то / о) ме о м со о мя м
ПМ
М- «
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої Ф речовини білого кольору (5095 вихід):
Зо ТН яЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 10.98 (м, 1Н), 8.27 (д, У-3.Бгц, 1Н), 8.26 (д, 9-3.5гц, 1Н), 7.80 (д, 9-5.0гц, її 1Н), 7.42 (м, ЗН), 7.24 (д, 9У-8.1гц, 1Н), 7.20 (д, уУ-8.1гц, 1Н) 4.08 (с, ЗН), 3.95 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 3.77 (т,
У-5.5гц, 7Н), 3.70 (т, 9-5.5гц, 1Н), 3.53 (т, 9-5.5гц, 7Н), 3.09 (т, 9-6.1гц, 7Н), 3.04 (т, 9-6.1гц, МН), 2.52 (т, У-5.5гЦц, 1Н), 2.50 (с, 1.5Н), 2.46 (с, 1.5Н), 2.46 (т, 9-5.5гц, 1Н), «
ІСМ5: т/е 525 (МАН) "7. - 50 Приклад 80 с Отримання 1-І4-(1-феніл-1-(5-метил-1, З, ; з» 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(3З-метил-1,2,4-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан- 1,2-діону:
Ме -і мо ц- ї-о / ь 50 Мео Ом -і - 5 м «2 М М їм Й щі
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої
Ф) речовини білого кольору (7390 вихід): о "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 11.01 (с, 0.5Н), 11.00 (с, 0.5Н), 9.10 (с, 0.5Н), 9.09 (с, 0.5Н), 8.21 (м, 1Н), 7.14 (с, 0.5Н), 7.73 (с, 0.5Н), 7.39 (м, ЗН), 7.19 (м, 2Н), 4.04 (с.3Н), 3.92 (т, 9У-6.1гуц, 1Н), 3.74 (т, 60 У-6.1гц, 1Н), 3.67 (дд, 9-5.6, б.1гц, 7Н), 3.49 (дд, 9У-5.6, б.1гц, 71Н), 3.06 (т, 9-6.1гц, 1Н), 3.00 (дд, 3У-5.6, б.1гц, 71), 2.56 (с, 1.5Н), 2.55 (с, 1.5Н), 2.49 (м, 1Н), 2.47 (с, 1.5Н), 2.43 (с, 1.5Н), 2.42 (м, 1Н). СМ: т/е 539 (МАН) 7.
Приклад 81
Отримання бо 1-І4-(1-феніл-1-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(З-метил-1, 2,
4-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їлІ-етан-1,2-діону: ме й мео 0
М см н на
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої 75 речовини білого кольору (54965 вихід):
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 11.02 (с, 0.5Н), 11.00 (с, 0.5Н), 9.11 (с, 0.5Н), 9.10 (с, 0.5Н), 8.21 (дд, 3У-3.0, 5.бгц, 1), 7.74 (с, 0.5), 7.73 (с, 0.5Н), 7.37 (м, ЗН), 7.18 (м, 2Н), 4.03 (с, ЗН), 3.92 (т, 9У-6.гц, 1), 3.75 (дд, 9У-5.6, б.1гц, 71Н), 3.66 (дд, 9-5.6, б.1гц, 1Н), 3.49 (дд, У-5.6, б.МТгц, 71Н), 3.08 (м, 1Н), 3.05 (м, 1), 2.99 (т, 9-5 бгц, 1Н), 2 56 (с, 1 5Н), 2 55 (с, 1.5Н), 2 50 (дд, 9-5 6, б.1гц, 1Н), 2.44 (т, 20 .дЕ5.6гц, 1Н), 1.30 (м, 6Н).
ІСМ5: т/е 567 (МАН) "7.
Приклад 82
Отримання 1-І(4-«1-феніл-1-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(3-метил-1,2,4-т с ріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їлІ-етан-1,2-діону: Го)
Я,
М- -. | «в) ух м мо о М « ай о Ф
М м.
Єв іа
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої « речовини білого кольору (5195 вихід): 8 с ТН ЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 11.02 (с, 0.5Н), 11.01 (с, 0.5Н), 9.10 (с, 0.5Н) 9.09 (с, 0.5Н), 8.21 (д, а У3.Огу, 0.5), 8.19 (д, 9У-З.Огу, 0.5Н), 7.73 (с, 0.5Н), 7.72 (с, 0.5Н), 7.73-7.29 (м, ЗН), 7.19-7.14 (м, є» 2Н), 4.03 (с, ЗН), 3.91 (дд, 9-5.6, б.1гц, 1Н), 3.74 (м, 71Н), 3.65 (м, 71Н), 3.48 (т, 9У-5.бгц, 1Н), 3.03 (т,
У-6.1гц, 1), 2.98 (дд, 9У-5.6, б.1гц, 1Н), 2.55 (с, 1.5Н), 2.54 (с, 1.5Н), 2.48 (т, 9-6.1гц, 71Н), 2.42 (дд, 45.6, 6б.1гц, 1Н), 2.05 (м, 1Н), 1.03 (м, 4Н). - ІСМ8: т/е 565 (МАН). со Приклад 83
Одержання ве 1-І(4-(1-феніл-1-(5-гідрокси-1,3,4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(3-метил-1,2,4-тріа - 20 зол-1-їл)-6-азаіндол-3-їл|-етан-1,2-діону: . он (з мо
Ме й ме ОМ
Ф, рай т МУ
М
М г Н 60 м"
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (5295 вихід). бо ТН яЯМР (400Мгц, СОСІ) 5 11.03 (с, 0 5Н), 11 01 (с, 0.5Н), 9.10 (с, 0.5Н), 9.09 (с, 0.5Н), 8.23 (д,
У-3.Огц, 0.5Н), 8.21 (д, 9У-3.Огу, 0.5Н), 7.76 (с, 0.5Н), 7.74 (с, 0.5Н), 7.45-7.30 (м, ЗН), 7.20-7 14 (м, 2Н), 4.04 (с, ЗН), 3.90 (дд, 9-5 6, б.1гц, 1Н), 3.72 (м, 1Н), 3.64 (м, 71Н), 3.47 (м, 1), 3 00 (дд, 9-5.6, б.гц, 1), 2.95 (дд, У-5.6, б.гу, 1Н), 2.56 (с, 1.58), 2.55 (с, 1.5Н), 2.42 (т, 9У-6.1гц, 1), 2.36 (т, 3-5.6гц, 1Н), 1.68 (уширений с 1Н).
І СМ: т/е 541 (М.Н).
Приклад 84
Отримання 1-І(4-«1-феніл-1-(З-гідроксиметилфеніл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(3-мегил-1,2,4-тріазол-1-їл 70. )-6-азаіндол-З-їл|-етан-1,2-діону:
І Он. о и ме ОО мМ
М гм н .
М
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (3690 вихід): сч
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 10.99 (с, 1Н), 9.09 (с, 1Н), 8.20 (д, 9У-3.Огц, 1), 7.74 (с, 1Н), 7.35-7.03 (м,
ОН), 4.67 (с, 1Н), 4.62 (с, 1Н), 4.05 (с, ЗН), 3.77 (т, 9У-5.6бгц, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 2.55 (с, ЗНО, 2.50 (м, о 2Н), 2.42 (м, 2Н), 1.55 (уширений с, 1Н).
ІСМ5: т/е 563 (МАН) "7.
Приклад 85 ав
Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-(3,5-дифторфеніл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(З-метил-1,2,4-тріазол-1-їл)-6-азаін - дол-З-їл|-етан-1,2-діону: ч;Е й Ф й Й і - ух мео 0 « су? - че р що
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої -І речовини білого кольору (5790 вихід):
ТН яЯМР(4О0Мгц, СОС) 5 5 11.00 (с, 1Н), 9.10 (с, 1Н), 8 21 (м, 1), 7 74 (с, 1Н), 7.37-7.20 (м, ЗН), ї-о 7.09 (м, 2Н), 6.73-6.60 (м, ЗН), 4 05 (с, ЗН), 3.78 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 2.55 (с, ЗН), 2.50 (м, 2Н), 2.42 (м, 2Н). т» І СМ: т/е 569 (М.Н). -1 50 Приклад 86
Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-(2, 62 5-диметоксипіридин-3-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(З-метил-1,2,4-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їлі -етан-1,2-діону:
МеО
М хх о бо г) й мео о мМ 60 шо
М
Ге ІК) а 65 Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (24905 вихід):
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 10.99 (с, 1Н), 9.09 (с, 1Н), 8.19 (дд, 9-2.0, З.Бгц, 71Н), 7.74 (д, 9У-1.5гц, 1Н), 7.31-7.08 (м, 6Н), 6.27 (д, 9У-8.1гц, 0.5Н), 6.22 (д, 9У-8.1гц, 0.5Н), 4.05 (с, ЗН), 3.91 (с, 1.5Н), 3.90 (с, 1.5Н), 3.87 (с, 1.5Н), 3.85 (с, 1.5Н), 3.78 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 2.55 (с, ЗН), 2.51 (уширений с, 1Н), 2.44 (уширений с, 1Н), 2.32 (уширений с, 1Н), 2.24 (м, 1Н).
ІЇСМ5 т/е 594 (МН).
Приклад 87
Отримання 70...1-І4-(1-феніл-1-(5-карбоксиетилпіразин-3-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(3-метил-1,2,4-тріазол-1- їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан-1,2-діону: ' сб нм З ме /
Ме о М и ку
М г ши
Ме
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку у вигляді твердої СМ речовини сірувато-жовтого кольору (5690 вихід): о "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 11.02 (с, 0.5Н), 11.01 (с, 0.5Н), 9.09 (с, 0.5Н), 9.08 (с, 0.5Н), 8.21 (м, 1Н), 7.14 (с, 0.5), 7.73 (с, 0.5Н), 7.41-7.24 (м, ЗН), 7.14 (м, 2Н), 6.68 (с, 0.5Н), 6.63 (с, 0.5Н), 4.36 (м, 2Н), 4.04 (с, ЗН), 3.85 (т, 9У-6.1гц, 7Н), 3.75 (дд, 9У-5.6, б.1гц, 7Н), 3.60 (т, 9У-5.бгц, 1Н), 3.50 (дд, 9-5.6, б.1гц, 71), 2.81 (дд, 9У-5.6, б.гц, 71Н), 2.75 (дд, 9-5.6, б.гц, 1Н), 2.55 (с, 1.5Н), 2.54 (с, 1.5Н), 2.48 о (дд, У-5.6, 6.1гц, 1Н), 2.41 (т, У-5.6бгц, 1Н), 1.60 (уширений с, 1Н), 1.36 (м, ЗН). ч-
ІСМ5: т/е 595 (МАН) "7. «
ТАБЛИЦЯ 2. Представники похідних Ахметокойк у аамщеногов-азніндану Ф вв б С « у 8 с і і зі й с Кв, ї» вн -І се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
НЯ а о І | Й що зр В шок Г яти Май й п ашвкоєх Її" Гео
В «Бхшвірів: Е ди І ве І одн. й ! Ви Е кре ня Ше: З Б й Шк:
Ї т т й В, ДИНИ т пути тЕтле а й Я Щі з їй Ї й ти Щі г. лег Е і тінь то Й Й й Й -т7 й
ШИ! - й ся 1. ЗУ -і я те ТЕО ТУ шк. я "ен вина: слива 7 Елен СЕ Е тет т те й тери пікет я . де ї й я Ж. | і бі ба й т рака ко їй скан ; л 7 іону титан лій а тт сов лнєе знана кеВ що сне списка т і Га 1 гуде ; Е -КІ ; Й с і їй р й з яв 0 В | ою | о
Е - ни ща ї ям и І. М й | «в) зо Ера ер рн унів ік 7 ї ссилка кан Мощі Й й пон Айевій ие ДИ еле тя Ге
І Як 1 ши о ин я: г. в и | ИЙ я і " ї ши т я КИ Беж Я сей !
Е я й 7-7 шах неп нивесВпспсн: пк ай | пали сте Е 1 Ї « а Приклад 101 "» Отримання 11-(2-(7-хлор-1Н-піроло|З3, 2-в|Іпіридин-3-їл)-2-оксоацетил|-піперидин-4-ілідену-фенілацетонітрилу о о м -І М
І г
Ге) де-н с н - а ме -І 20 До розчину (7-хлор-1Н-піролої|З, 2-В|Іпіридин-З-їл)-оксооцтової кислоти (1.5г, 6б.7ммоль) і фенілпіперидин-4-іліден ацетонітрилу (1.3г, б.7ммоль) в ДМФА (5О0мл) додають ОЕРВТ (3.15г, 10.5ммоль) і ме, етилдиізопропіламін (б.їмл, Збммоль). Розчин перемішують протягом 20 годин, концентрують у вакуумі і розподіляють між 5956 Ма2»СО» (водний розчин) (8Омл) і ЕЮ6Ас (5Хх10Омл). Об'єднані органічні шари висушують (Мо95О,), відфільтровують і концентрують. Осад очищують за допомогою хроматографії Віоїгаде (5іО»5, від 3090 22 ЕЮдс/Гекс. до 10095 ЕЮАс) і за допомогою препаративної НРІ С, що дає на виході названу сполуку (З0Омг,
ГФ) 0.74ммоль, 1190) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. з ТН яЯМР (БО00Мгц, СО53О0) 5 8.80 (с, 0.5Н), 8.80 (с, 0.5Н), 8 64 (д, У-6.4гц, 0.5Н), 8.61 (д, 9-6.4гц, 0.5Н), 7.90 (д, 9У-6.4гц, 0.5Н), 7.87 (д, 9У-6.4гц, 0.5Н), 7.49-7.30 (м, 5Н), 3.96 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 1Н), 3.79 во (т, 9У-5.8гц, 1Н), 3.77 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 71Н), 3.60 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 71Н), 2.97 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.88 (дд, 9-61, 5.8гц, 1Н), 2.65 (дд, 0-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.56 (дд, У-6.1, 5.8гц, 1Н).
ІСМ5: т/е 405 (МАН) "7.
Приклад 102 11-(2-Оксо-2-(7-піразин-2-їл-1Н-піролої|З,2-в|піридин-3-їл)-ацетил|-піперидин-4-іліден)-феніл-ацетонітрил б5 о о м "в фе до 9 денці з н тс мо не 70 Суміш сполуки за Прикладом 101 (ЗОмг, 0.074ммоль), 2-трибутилстананілпіразину (82мг, 0.22ммоль),
РЯ(РРН»), (88мг, 0.07бммоль) і діоксану (мл) в герметичній колбі нагрівають при температурі 1402С протягом 15 годин. Реакційну суміш розводять Меон, відфільтровують за допомогою целіту і концентрують. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає на виході названу сполуку (2.бмг, 0.0058ммоль, 995) у вигляді олії жовтого кольору. "Н ЯМР (500 Мгц, СО5О0) 5 9.65 (с, 0.5Н), 9.64 (с, 0.5Н), 8.98 (уширений с, 1Н), 8.87 75 (уширений с, 1Н), 8.81 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 8.78 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 9.77 (с, 0.5Н), 8.76 (с, 0.5Н), 8.50 (д, 3-6.1гц, 0.5), 8.47 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 7.52-7.31 (м, 5Н), 3.99 (т, 9У-6.1гу, 7Н), 3.83 (т, 9У-6.1гц, МН), 3.80 (т, 9У-6.1гц, 1Н), 3.64 (т, 9-6.1гц, 1Н), 2.99 (т, 9-6.1гц, 1Н), 2.91 (т, 9У-6.1гу, 1Н), 2.67 (т, 9У-6.гу, 1Н), 2.59 (т, У -6.1гц, 1Н).
І СМ: т/е 449 (МАН). 20 Приклад 103 11-(2-(7-Оксазол-2-їл-1Н-Піроло|3,2-8|Іпіридин-3-їл)-2-оксоацетилі|-піперидин-4-іліден)-фенілацетонітрил о о м. М с 25 су Чо (о)
М н нс м7со
Х--/
Суміш сполуки за Прикладом 101 (ЗОмг, 0.074ммоль), 2-трибутилстананілоксазолу (10бмг, О.ЗОммоль), (2 30 РЯІ(РРН»), (129мг, 0.112ммоль) і діоксану (мл) в герметичній колбі нагрівають при температурі 12022 протягом чн годин. Реакційну суміш розводять МеоОН, відфільтровують за допомогою целіту і концентрують. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає на виході названу сполуку (11.Змг, 0.02бммоль, 3995) у « вигляді олії жовтого кольору. Ф
ТН яЯМР (500Мгц, СО53О0) 5 8.80 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 8.78 (с, 0.5Н), 8.78 (с, 0.5Н), 8.77 (д, 9У-6.гц,
Зо 0.5Н), 8.38 (уширений с, 1Н), 8.36 (уширений с, 1Н), 8.32 (д, 9У-5.8гц, 0.5Н), 8.29 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 7.73 т (уширений с, 0.5Н), 7.72 (уширений с, 0.5Н), 7.50-7.32 (м, 5Н), 3.98 (т, 9У-6.1гц, 71Н), 3.83 (дд, У -61, 5.5гц, 1Н), 3.79 (дд, 9-61, 5.8гц, 1Н), 3.64 (т, 9-5.8гц, 1), 2.98 (дд, 4-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.91 (т, у5.8гц, 1Н), 2.66 (дд, У-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.58 (т, уУ-5.8гц, 1Н). «
І СМ: т/е 438 (МАН) "7. 70 Приклад 104 Ї ! як с 11-(2-оксо-2-(7-тіазол-2-їл-1Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-3-їл)-ацетил/|-піперидин-4-іліден)-фенілацетонітрил 2» о / н М -І дв й н іс, бонЯтв мо ї» х-/
Суміш сполуки за Прикладом 101 (ЗОмг, 0.074ммоль), 2-трибутилстананілтіазолу (111мг, 0.ЗОммоль), -і РЯ(РРН»), (172мг, 0.149ммоль) і діоксану (мл) в герметичній колбі нагрівають при температурі 12023 протягом о 15 годин. Реакційну суміш розводять МеоОН, відфільтровують за допомогою целіту і концентрують. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає на виході названу сполуку (5.бмг, 0.012ммоль, 19905) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. 5Б ІСМ5: т/е 454 (МАН) "7.
Приклад 105
Ф) 11-(2-оксо-2-(7-1,2,3)тріазол-2-їл-1Н-піроло|3.2-в|Іпіридин-3-їл)-ацетил|-піперидин-4-ілідену-фенілацетонітрил іме) а й
М Мн 6о в; Че дл У и й не н У; 65 Суміш сполуки за Прикладом 101 (З4мг, 0.084ммоль), 1, 2, З-тріазолу (0.40мл, 6.9ммоль), металевої міді (5.4мг, 0.084ммоль) і К»СОз (11.5мг, 0.083ммоль) в герметичній колбі нагрівають при температурі 160 С протягом 5 годин. Реакційну суміш розводять Меон (2мл), відфільтровують за допомогою целіту І концентрують
Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає на виході названу сполуку (3.1мг, 0.02бммоль, 39965) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ТН яЯМР (БО0МгЦ, СО53О0) 5 8.80-8.67 (м, ЗН), 8.45-8.35 (м, ЗН), 7.52-7.30 (м, 5Н), 3.98 (дд, 9-61, 5.8гц, 1), 3.84 (дд, 9У-6.1, 5.5гц, 1Н), 3.80 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 71Н), 3.65 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.99 (дд, 96.7, 5.2гц, 1Н), 2.92 (дд, уУ-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.67 (дд, 9-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.59 (дд, У-6.1, 5.5гц, 1Н).
ІЇСМ5 :т/е 438 (МАН).
Приклад 106 (1-2-(17-(6-аміно-піразин--2-їл)-1Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-3-їл|-2-оксоацетил)-піперидин-4-іліден)-фенілацет онітрил о |»)
М М
-з
З
| роя Чо н жд я м неон
Суміш сполуки за Прикладом 101 (З5мг, 0.087ммоль), 5-три-н-бутилстананілпіразин-2-іламінелу (135мг, 0.ЗБммоль), РаЯ(РРз), (202мг, 0.174ммоль) і діоксану (1мл) в герметичній колбі нагрівають при температурі 160 «С протягом 0.5 годин у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розводять Меон, відфільтровують за допомогою целіту і концентрують. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає на виході названу сполуку (9.2мг, 0.020ммоль, 2395) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. с
ТН яЯМР (500Мгц, СО53О0) 5 8.80 (с, 0.5Н), 8.79 (с, 0.5Н); 8.77 (с, 0.5Н), 8.77 (с, 0.5Н), 8.72 (д, Го) 35-6.4гц, 0.5Н), 8.69 (д, 9-6.4гц, 0.5Н), 8.45 (д, 9У-6.4гц, 0.5Н), 8.45 (д, 9-6.4гц, 0.5Н), 8.16 (с, 0.5Н), 8.15 (с, 0.5Н), 7.50-7.32 (м, 5Н), 3.99 (дд, 9-61, 5.8гц, 71Н), 3.85 (т, 9У-6.1гц, 7Н), 3.80 (дд, 9-61, 5.8гц, 71Н), 3.66 (дд, 9У-6.1, 5.5гц, 1Н), 2.98 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 71Н), 2.93 (т, уУ-5.8гц, 1Н), 2.66 (дд, 9-61, зо 5.8гц, 1 Н), 2.60 (т, 9У-5.8гц, 1 Н). І СМ5: т/е 464 (М.-Н)7. о
Приклад 107 - 1--4--Бромфенілметилен)-піперидин-1-їл|-2-(7-хлор-1Н-Піролої|З, 2-вВІпіридин-З-їл)-етан-1, 2-діон « ) с | :
М М о й лі іх а н Ве
До розчину (7-хлор-1Н-Піроло|З3, 2-В|Іпіридин-3-їл)-оксооцтової кислоти (191мг, 0.87ммоль), гідрохлориду « 20 4-(бромфенілметилен)-піперидину (245мг, 0.85ммоль) і диіїзопропілетиламіну (440мг, 3.4ммоль) у хлороформі з (1Омл) додають ВОРСІ (261мг, 1.02ммоль). Реакційний розчин перемішують протягом 2 днів, обробляють с додатковою кількістю диізопропілетиламіну (440мг, З.4ммоль) і ВОРСІ (130мг, 0.5О0ммоль) і перемішують :з» протягом З днів. Реакційний розчин концентрують, розчиняють в Меон і очищують за допомогою препаративної
НРІС, що дає на виході представлену названу сполуку (293мг, 0.б4ммоль, 75905) у вигляді твердої речовини 15 білого кольору. -І ТН яЯМР (500Мгц, СО53О0) 5 8.77 (д, 9У-5.5гц, 0.5Н), 8-75-8-72 (м, 0.5Н), 8.72 (с, 0.5Н), 8.71 (с, 0.5Н), 7.69-7.61 (м, 1), 7.38-7.20 (м, 5Н), 3.80 (т, 9У-5.5гц, 1Н), 3.67 (уширений с, 1Н), 3.58 (т, 9-5.5гц, 1Н), ік 3.48 (уширений с, 1Н), 2.78 (т, 9-5.5гЦц, 1Н), 2.68 (уширений с, 1Н), 2.39 (т, 9У-5.5гц, 1Н), 2.32 (уширений с, 1Н), «» ІСМ5: т/е 458 (МАН).
Приклад 108 7 1-(7-Хлоро-1Н-піролої|З, о 2-В|Іпіридин-3-їл)-2-14-(5-метил-/1,3,оксадіазол-2-їл)-феніл-метилен|-піперидин-1-їл)-етан-1, 2-діон о о к со (ФІ де хх н ік) а ау
У бо 4-(5-Метил-(|1,3,Йоксадіазол-2-їл)-фенілметилені|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (Зомг, 0.085ммоль) перемішують з 4.0М НСЇ в діоксані (2.0мл) протягом 2 годин, а потім концентрують у вакуумі. Отриманий осад (7-хлор-1Н-Піроло|З, 2-в|піридин-3-їл)-оксооцтової кислоти (27мг, 0.12ммоль) і диізопропілетиламіну (0.5мл, 2.9Уммоль) розчиняють у хлороформі (2мл) і обробляють додатковою кількістю 65 ВОРСІ (За4мг, 0.1З3ммоль). Реакційний розчин перемішують З дні, концентрують, розчиняють у Мен і очищують за допомогою препаративної НРІС, що дає на виході сіль ТРА представленої названої сполуки (4Змг,
0.075ммоль, 8995) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору.
ТН яЯМР (БО0Мгц, СО53О0) 5 8.78 (с, 0.5Н), 8.77 (с, 0.5Н), 8.61 (д, 9-6.1гц, 0.5Н), 8.59 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 7.86 (д, 7-6.1гц, 0.5), 7.84 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 7.46-7.18 (м, 5Н), 3.92 (дд, 9-61, 5.8гц, 1Н), 3.79 (т, 9у6.1гЦ, 1 Н), 3.75 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 71 Н), 3.62 (т, 9У-5.8гц, 1 Н), 3.03 (дд, 9У-6.1, 5.8гц, 1Н), 2.94 (т, 9-5.8гц, 1Н), 2.54 (дд, У-6.1, 5.8гЦц, 1Н), 2.48 (с, 1.5Н), 2.43 (с, 1.5Н), 2.48-2.42 (м, 1Н).
ІСМ5: т/е 462 (МАН) "7.
Приклад 109 1-(7-Хлор-1Н-Піроло|3,2-8|Іпіридин-З-їл)-2-14-((3,5-дифторфеніл)-феніл-метилен|-піперидин-1-іл)у-етан-1,2-діон о о м М що оц У н сі
К
Е
4-(3, 5-Дифторфеніл)-фенілметилені|-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (29мг, 0.074ммоль) перемішують з 4.0М НОЇ в діоксані (2.О0мл) протягом 2 годин, а потім концентрують у вакуумі.
Отриманий осад, (7-хлор-1Н-Піролої|З,2-б|піридин-3-їл)-оксооцтової кислоти (27мг, 0.12ммоль) і диізопропілетиламін (0.Бмл, 2.9Уммоль) розчиняють у хлороформі (2мл) і обробляють додатковою кількістю
ВОРСІ (З4мг, 0.1Зммоль). Реакційний розчин перемішують З дні, концентрують, розчиняють в Меон і очищують за допомогою препаративної НРІС, що дає на виході сіль ТРА представленої названої сполуки (З7мг, сч 0.06б1тммоль, 8395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН яЯМР (500 Мгц, СО5О0) 5 8.71 (с, 0.5Н), 8.70 (с, 0.5Н), 8.59 (д, У-6.1гц, 0.5Н), 8.58 (д, У-6.1гц, о 0.5), 7.80 (д, 9-6.1гц, 0.5Н), 7.79 (д, 9У-6.1гц, 0.5Н), 7.39-7.12 (м, 5Н), 6.87-6.71 (м, ЗН), 3.81 (р, -5.8гц, 1Н), 3.60 (р, 9У-5.бгц, 1Н), 2.52 (р, 9У-5.8гц, 1Н), 3.41 (р, У-6.Огц, 1Н),
ІСМ5 :т/е 492 (МАН) "7. ав!
Проміжна сполука 127
Проміжна сполука 1227, отримана відповідно до наступної схеми: - о он
Е е Е Е во НЕ «
Бівр Вер
Банки --- зе М р ни на но нах Мо, 4 Н " - 0 он Ве Ве Ве проміжна сполука 1272 5іер - Стадія «
Зер-Стадія - с А) димлячі НМО»з, НьЗО,; ц В) РОВГ/ДМФА, 11090: "» С) вінілмагнійбромід, ТГФ, -709С - -202С
О) АїІСіІз, хлорметилетилімідазолію, СІСОСОМе
Проміжна сполука 1727 виділена у вигляді твердої речовини білого кольору. СМ: (ЕВ) т/е (МАН) -289.
Ш- РІ-0.8Бхв. (Се) Проміжна сполука 227 ї дк - 50 ни Дис (42)
Названу сполуку отримують відповідно до загальної методики, описаної раніше.
Проміжна сполука 322 д-нм о 2 ко в 9 н -
У о бо о н
Ве
Суміш проміжної сполуки 12727 (7бОмг, 2.6бммоль), проміжної сполуки 222 (577мг, 2.92ммоль), НОВТ (811мг, 5.3ЗОммоль) ЕОБАС (1.0г, 5.3Оммоль) і МММ (1.8О0мл, 15.90ммоль) в ДМФА (5.О0мл) перемішують при кімнатній 65 температурі протягом 20 годин. Отриманий розчин розводять етилацетатом (ЗОмл), потім промивають водою (25млх2) і розсолом (20мл). Органічний шар висушують над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують.
Осад кристалізують в метанолі. Після фільтрування тверду речовину висушують на повітрі, щоб отримати названу сполуку (385мг, 31905). "ЯН ЯМР (З300Мгц, СОСІв): 9.41 (уширений с, 1Н); 8.27-8.26 (м, 1Н); 8.12-8.10 (м, 1Н); 7.44-7.25 (м, 5Н);
З3.95-2.59 (м, 8Н).
І С/М5: (ЕБ") т/е (МАН) -469. В-1.52хв.
Приклад 110 11-(2-(4-Фтор-7-|11, 2, 4|гріазол-1-їл-ТН-Піроло|2,3-с|Іпіридин-3-їл)-2-оксоацетил|-піперидин-4-ілідену-фенілацетонітрил р но М
Н с й
Названу сполуку отримують із проміжної сполуки 322 (З0Омг, 0.б4ммоль) відповідно до наступної методики, описаної раніше (взаємодія з Си), використовуючи наступні реагенти і кількість зазначених реагентів: 1, 2,
З-тріазол (1.3г, 19.2ммоль); карбонат калію (88мг, 0.б4ммоль); мідь (41мг, 0.б4ммоль). Названу сполуку отримують у вигляді твердої речовини коричневого кольору (78мг, 27905).
ТН яЯМР (500Мгц, СОСІв): 11.09 (уширений с, 1Н); 9.28-9.27(м, 1Н); 8.32-8.31 (м, 1Н); 8.22 (м, 1Н); сч 8.09-8.08 (м, 1Н); 7.49-7.25 (м, 5Н); 3.96-2.61 (м, 8Н).
Ї С/М5.(Е5 У) т/е (МАН) -456, Ч-1.56хв. і)
Приклад 111 (1-2-(7-(3-Амінопіразол-1-їл)-4-фтор-1Н-Піроло|2,
З-с|піридин-3-їл|-2-оксоацетил)-піперидин-4-іліден)-фенілацетонітрил о дк м "Е 9 М що - зей й
Кк ГІ н і - й М. ї ( мн, ' «
Названу сполуку отримують з проміжної сполуки 327 (105мг, 0.22ммоль) відповідно до загальної методики, тв) с описаної раніше (взаємодія з Си), використовуючи наступні реагенти і кількість зазначених реагентів: . З-амінопіразол (45О0мг, 5.41ммоль); калій (5Омг, 0.22моль), мідь (1бмг, 0.25ммоль). Сполуку отримують у и?» вигляді твердої речовини жовтого кольору (13.бмг, 3.5905). "НН ЯМР (З00Мгц, ДМСО): 12.40 (уширений с, 1Н); 8.37-8.29 (м, 2Н); 8.08-8.02 (м, 1Н); 7.55-7.35 (м, 5Н); 5.93-5.90 (м, 1Н); 3.85-2.49 (м, 8Н). -і І С/М5: (ЕБ") т/е (МАН) -470, В-1.57хв. се) СХЕМА 31 ї в - 50 Ве Х ї о / ме о 0 М
Мео о
Кк З о РОСІІ(РИСМ» / Си! -б пперилин вл о. р; о
Мей М пиперидин / БО2С / 2часМ у і
Ф) тМе- мен ко в- ТМ косо» / Меон; С во ком. темп. вен
Приклад 112
Отримання 1-(4-(1-феніл-1-(2-триметилсилілетин-1-їл)-метилен)-піперидин- 1-їл|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: б5
ТМ. 5 /й м о їх о щ М 70 Ме нн
Як показано на Схемі З1, до розчину 1-І4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-їл1|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону (0.094г, 0.195ммоль), РаСІХ(РИСМ)». (0.005г, 0.0117ммоль) і Си (0.005г, 0.0252ммоль) в піперидині (1.бмл) додають триметилсилілацетилен (0.07Омл, 0.495ммоль). Суміш нагрівають при температурі 602 протягом 2 годин і розчинник видаляють у вакуумі. Осад розводять ЕЮАсС і
НО, органічну фазу відокремлюють, а водну фазу повторно екстрагують ЕОАс (х2). Об'єднані органічні шари промивають, (НоО, розсол), висушують (Ма»5О і випарюють, а осад очищують за допомогою препаративної
НРІС, що дає названу сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0.038г, 39905). "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІВ) 5 10.32 (с, уширений, 1Н), 7.81 (д, 9-9.9гц, 1Н), 7.33-7.15 (м, 6Н), 3.89 и 3.87 (с, ЗН), 3.82 и 3.81 (с, ЗН), 3.59 (т, 9У-6.0, 1Н), 3.59 (дд, 9У-5.3, б.1гц, 1Н), 3.50 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 2.82, (т, 9-5.8гц, 1Н), 2.75, (т, 9У-5.8гц, 1Н), 2.43, (т, 9У-5.8гц, 7Н), 2.35, (т, 9У-5.8гц, 71Н), 0.12 и 0.06 (с, 9Н). І СМ5 пт/е 502 (МАН) "7.
Приклад 113
Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-етинілметилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-3-їл)-етан-1, 2-діону: с , ХУ о у ї
М. о п 4 | «в)
Гв; а й ї-
МО нн «
До розчину 1-(4-(1-феніл-1-(2-триметилсилілетин-1-їл)-метилен)-піперидин- 1-їл|-2-(4, Ф 7-диметокси-6-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону (0.035г, 0.0699ммоль) в Меон (Імл) додають КоСО»з (0.010Гг,
Зо 0.0724ммоль) і суміші дають можливість перемішуватись при кімнатній температурі протягом б годин. Потім - суміш випарюють а осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0.027.Г, 91905).
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 10.10 (д, 9-5.Згу, 1Н), 7.04 (дд, У-3.0, 9.1гц, 1Н), 7.35-7.18 (м, 6Н), 3.92 и «ХК 3.91 (с, ЗН), 3.83 (с, ЗН), 3.82 (т, 9-5 8гц, 1Н), 3.61 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 3.52 (дд, 4-5.5, б.1гц, 1Н), 3.32 З 70 (т, 9У-5.8гЦ, 1Н), 2.84 (дд, 9У-5.8, б.1гц, 1Н), 2.76 (дд, 9У-5.8, б.1гц, 71Н), 2.45 (дд, 9У-5.8, б.1гц, 1Н), 2.37 с (дд, У-5.8, 6.1гц, 1Н), 1.85 (уширений с, 1Н). :з» ІЇСМ5 т/е 430 (М.Н).
СХЕМА 47 й -і ве у се) . РОСІ(РИСМ) о Сої ь МеО "й пиперидин МеО о о трифурилфосфин о -і с с
Оме М Оме М
Приклад 114 52 Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-(2-ізопропілетин-1-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,
Ф! 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1,2-діону: іме) : в 60 / б, в в) (5
М б5 меО Н
Загальний спосіб: як показано на Схемі 47, до суміші 1-І4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-3-іл)-етан-1,2-діону (0.101г, 0.208ммоль), РасСіІХ(РИСМ). (0.004г, 0.0107ммоль), три-2-фурилфосфіну (0.010г, 0.045ммоль), Си! (0.004г, 0.02З3ммоль) додають піперидин (2мл), потім ізопропілацетилен (0.1їмл, 1.07ммоль). Суміш нагрівають в герметичній колбі при температурі 1009 протягом З годин і потім розчинник видаляють у вакуумі. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, щоб отримати названу сполуку (0.212г, 2295) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору: "ІН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 (1:11 суміш ротамерів) 8.02 и 7.99 (с, 1Н), 7.45 и 7.43 (с, 1Н), 7.37-7.23 (м, 70 6Н), 4.04 и 4.03, (с, ЗН), 3.93 и 3.92 (с, ЗН), 3.54 (т, 9-5.8гц, 1Н), 3.64 (дд, 9-5.8, б.Огц, 1Н), 3.57 (дд, 3-5.5, 5.8гц, 1Н), 3.36 (дд, 9-5.3, б.1гц, 1Н), 2.85 (дд, 4-5.8, б.1гц, 1Н), 2.78 (т, 9У-5.бгц, 71Н), 2.49 (т, 3-5.8гц, 1Н), 2.73 и 2.67 (пент, 9У-6.8гц, 1Н), 2.49 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 2.41 (т, У-5.6гц, 1Н), 1.21 и 1.14 (д, 9-6.8гц, 6Н).
ІЇСМ5 т/е 472 (МН).
Сполуки за Прикладами 115-118 отримують відповідно до способу одержання Прикладу 114.
Приклад 115
Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-(2-циклопропілетин-1-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону:
Х й мео 0 М ей о о о
М
МеО нн
Отримують відповідно до загального способу, що дає названу сполуку (2195 вихід) у вигляді твердої речовини: о
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 9.17 їі 9.16, (с, 1Н), 8.02 и 8.01, (д, 9-3.Згц, 1Н), 7.46 и 7.43 (с, 1Н), М 7.37-7.20 (м, 5Н), 4.05 и 4.03 (с, ЗН), 3.93 и 3.92 (с, ЗН), 3.83 (дд, 9У-5.8, б.Огц, 71Н), 3.63 (дд, 9У-5.5, б.1гц, 7), 3.56 (дд, У-5.6, б.Огц, 1Н), 3.35 (дд, 9У-5.5, 5.8гц, 1Н), 2.83 (дд, 9-5.8, б.1гц, 1Н), 2.75 (т, М 3-5.8гц, 1Н), 2.46 (дд, У-5.8, 6.Огц, 1Н), 2.38 (т, У-5.8гц, 1Н), 1.43-1.32 (м, 1Н), 0.85-0.63 (м, 4Н). Ф
ІЇСМ5 т/е 468 (МН).
Приклад 116 -
Отримання 1-І(4-«1-феніл-1-(2-гідроксиметилетин-1-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1,2-діону: он « 4 ші с й ;» о кі У о - у ом со ме В ї5» Отримують відповідно до загального способу, що дає, після кристалізації і МеонН, названу сполуку (22965 вихід) у вигляді твердої речовини: 7 ТН яЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 8.08 и 8.05 (д, 9У-3.Згц, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 7.44 (с, 1Н), 7.39-7.36 (м, 1Н), с 7.33-7.23 (м, 5Н), 4.44 і 4.38 (с, 2Н), 4.05 и 4.04 (с, ЗН), 3.95 и 3.94 (с, ЗН), 3.85 (дд, У-5.8, 6б.Огц, 1Н), 3.66 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 3.56 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 3.38 (дд, 9У-5.5, 5.8гц, 1Н), 2.89 (дд, 9-6.3, 5.бгц, 1Н), 2.79 (дд, 9У-5.8, 6.1гц, 1Н), 2.50 (т, У-5.8гц, 1Н), 2.41 (т, 9У-5.8гц, 1Н).
ІЇСМ5 т/е 460 (МН). о Приклад 117
Отримання 1-(4-«1-феніл-1-(2-метоксиметилетин-1-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, іме) 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: 60 б5
Ме в
Ї мео ою - па"
М
МмеО н
Отримують відповідно до загального способу, що дає названу сполуку (5995 вихід) у вигляді твердої речовини: "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 9.19 и 9.14 (уширений с, 1Н), 8.02 и 8.01 (д, 9-3.Згц, 1Н), 7.46 и 7.44 (с, 1Н), 7.39-7.23 (м, 5Н), 4.28 и 4.22 (с, 1Н), 4.05 и 4.04 (с, ЗН), 3.93 и 3.92 (с, ЗН), 3.90 (м, тн), 3.85 (дд, 9У-5.8, б.1гц, 1Н), 3.66 (дд, 9-5.8, б.1гц, 1Н), 3.58 (дд, 9У-5.8, 5.бгц, 71Н), 3.39 и 3.34 (с; ЗН), 2.88 (дд, -5.8, 6.1гц, 1Н), 2.81 (дд, У-5.8, 5.бгц, 1Н), 2.50 (дд, У-5.8, 6.Згц, 1Н), 2.43 (дд, 9У-5.8, 5.бгц, 1Н).
ІЇСМ5 т/е 474 (МН).
Приклад 118
Отримання 1-І(4-(1-феніл-1-(2-фенілетин-1-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: с / «/ (8) ме 9-7
З іди о
М мео нн ї-
Отримують відповідно до загального способу, що дає названу сполуку (2995 вихід) у вигляді твердої «І речовини: Ф
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 9.10 (с, 1Н), 8.04 и 8.02 (д, 9-3 Згу, 1Н), 7.46-7.27 (м, 11Н), 4 05 и 4.04, (с, ЗН), 3.94 и 3.93 (с, ЗН), 3 89 (м, 1Н), 3.69 (т, 9-5 8гц, 1), 3 62 (дд, 4-55, 5.8гц, 1Н), 3.41 (дд, - 3-51, 6.Огц, 1Н), 2.97 (дд, У-5.8, 6.Огц, 1Н), 2.90 (дд, 9У-5.8, 5.5гц, 1Н), 2.56 (т, 9У-5.8гц, 1Н), 2.49 (т, 9У-5.8гц, 1Н)
ЇСМ5 т/е 506 (МН)
Приклад 119 «
Отримання 1-І4-(1-феніл-1-(2-карбоксиетин-1-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: в) с нос ;» в / хм - Мео 00 М т» мебб ВН -і 50 До розчину ПА отриманий з іРгоМН (0.15мл, 1.07О0ммоль) і Н-Виг і (0.52мл, 0.93бммоль)| в ТГФ (Змл) при температурі-782С в атмосфері Аг додають с 1-(4-«1-феніл-1-етинілметилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1,2-діон (0.160Ог, 0.37З3ммоль). Розчину дають можливість перемішуватись протягом ЗО0хв., а потім додають значний надлишок порошкоподібного сухого льоду безпосередньо в колбу. Суміші дають можливість нагрітись до кімнатної 25 температури протягом ночі, а потім гасять 10956 водним розчином НОСІ. Суміш екстрагують ЕЮАс ( х3) і
ГФ) об'єднані органічні шари промивають (НО, розсол), висушують (Ма»зО)) і концентрують. Осад очищують за т допомогою препаративної НРІ С, щоб отримати названу сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0.026г, 1596): во ТН ЯМР (400Мгц, СО5О0) 5 8.15 і 8.12 (с, 1Н), 7.42-7.26 (м, 6Н), 4.04 і 4.03, (с, ЗН), 3.90 (с, ЗН), 3.86-3.88 (м 1), 3.69 (дд, 9-5.3, б.Згц, 1Н), 3.59 (м, 71Н), 3.42 (м, 1Н), 3.13-3.11 (м, 1Н), 2.97 (дд, 45.3, 6.1гЦ, 1Н), 2.85 (дд, У-5.1, 6.Згц, 1Н), 2.54 (дд, У-5.5, 6.4гц, 1Н), 2.44 (дд, У-5.1, 6.Згц, 1Н).
ІЇСМ5 т/е 474 (МН).
Отримання З-триметилстаніл-5-карбоксиетилпіридину: б5 об 0
М ЗаМез
Суміш 3-бром-5-карбоксиетилпіридину (0.108г, 0.469ммоль), гексаметилдитину (0.088мл, 0.422ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0.010г, О.008ммоль) в сухому ТГФ (2мл) дегазують у струмені Аг, який барботують протягом 10 хвилин. Потім реакційну посудину герметизують, а суміш нагрівають при температурі 802С (температура масляної бані) протягом 16 годин. Потім охолоджену суміш випарюють насухо, а осад 70 хроматографують (ЗіОо/гексан-Е(ОАс, 1:1), що дає названу сполуку (0.113г, 7790) у вигляді олії світло-жовтого кольору:
ІСМ5: т/е 316 (МАН) "7.
Отримання 4-(1-феніл-1-(5-карбоксиетилпіридин-3-їл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру:
СОЇ д м. со
М вос
Суміш З-триметилстаніл-5-карбоксиетилпіридину (0.298Г, 0.949ммоль) і 4-(1-бром-1-фенілметилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.334мл, 0 949ммоль) в с ов сухому ТГФ (бБмл) дегазують у струмені Аг, який барботують протягом 10 хвилин. До отриманого розчину додають дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію (0.033г, 0.047ммоль), а потім реакційну колбу герметизують і (8) суміш нагрівають при температурі 902С (температура масляної бані) протягом 16 годин. Потім охолоджену суміш випарюють досуха і осад хроматографують (5іОо/гексан-Е(ОАс, 7:3), що дає названу сполуку (0.294г, 7390). у вигляді олії світло-жовтого кольору: о "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 9.07 (с, 1Н), 8.56 (с, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 7.34-7.23 (м, ЗН), 7.10 (м, 2Н), 4.38 (м, 2Н), 3.48 (с, АН), 2.36 (с, 2Н), 2.30 (с, 2Н), 1.46 (с, 9Н), 1.38 (м, ЗН). -
ІСМ5: т/е 423 (МАН) "7. «
Отримання 4-(1-феніл-1-(5-гідроксиметилпіридин-З3-їл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти Фу трет-бутилового ефіру: он -
Ф
М. ! « м - с вос ; » До розчину 4-(1-феніл-1-(5-карбоксиетилпіридин-Зіл)-метилен)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0.058г, 0.137ммоль) в сухому ТГФ (2мл) додають порційно ІГАН (0.334мл, 0.949ммоль) протягом 10 хвилин. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ще ЗОхв., а потім її гасять -І насиченим водним розчином солі Рошеля (мл). Отриману суміш відфільтровують і фільтрат концентрують досуха, що дає названу сполуку (0.046г, 8790) у вигляді олії світло-коричневого кольору: ї-о І СМ5:т/е 381 (МН).
Сг» Приклад 120
Отримання їв. 1-І4-(1-феніл-1-(5-гідроксиметилпіридин-3-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(З-метил-1, 2, 62 4-тріазол-1-їл)-6-азаіндол-З-їл|-етан-1, 2-діону: в ня маю в г вн
КО ен 65 Мк ,
Отримують аналогічно із загальним способом, викладеним для Прикладу 70, що дає названу сполуку в вигляді твердої речовини білого кольору (8905 вихід):
ТН яЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 11.00 (с, 1Н), 9.09 (с, 1Н), 8.49-8.41 (м, 2Н), 8.34 (с, 1Н), 8.21 (с, 0.5Н), 8.20 (с, 0.5Н), 7.75 (с, 1Н), 7.43-7.22 (м, ЗН), 7.13-7.07 (м, 2Н), 4.71 (с, 1Н), 4.67 (с, 1Н), 4.05 (с, ЗН), 53.78 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 2.55 (с, ЗН), 2.51-2.41 (м, 4Н), 1.60 (уширений с, 1Н).
ІСМ5: т/е 564 (МАН) "7.
Приклад 121
Отримання 1-І4-(1-феніл-1-(5-карбоксиетилпіридин-3-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4-метокси-7-(3З-метил-1, 2, 70 4-тріазол-1-їл )-6-азаіндол-З-їл|-етан-1, 2-діону: ож и
Ч мМмео ОМ
Ще е7
М
Ме
Отримують аналогічно до загального способу, викладеного для Прикладу 70, що дає названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1295 вихід): с "ЯН ЯМР (400МгЦц, СОСІз) 5 11.00 (с, 1Н), 9.09 (с, 1Н), 8.56 (м, 1), 8.21 (с, 1Н), 8.01 (м, 1Н), 7 75 (с, о 1Н)У, 7.37-7.07 (м, 6Н), 4.38 (кв, 9У-7.1гц, 2Н), 4.05 (с, ЗН), 3.79 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 2.65-2.40 (м, 4Н), 2.55 (с, ЗН), 1.38 (т, У-7.1гц, ЗН). І СМ: т/е 606 (МАН) "7.
Додаткові експериментальні методики
Приклад 1294 (ав) 11-12-(4-Фтор-7-11, 2, З|гріазол-1-їл-1Н-ПіролоЇ?,
З-с|піридин-3-їл)-2-оксоацетил|-піперидин-4-іліден)-фенілацетонітрил «
М РЕ
/ Ф о» м.
Е
Ше: Зх о ! «
М 2 М - с ї "» Сполука за Прикладом 129а, отримують аналогічно до Прикладу 110. Отримання 4-(1-ціано-1-(5-феніл-1, З, " 4-оксадіазол-2-їл)-метилен|-піперидину т Мо ви -і ч с / М-М
До суміші М-Вос-4-піперидону (0.200г, 1.00ммоль) і 2-(ціанометил)-5-феніл-1, З, 4-оксадіазолу в сухому і ТГФ (бмл) при температурі 59С в атмосфері Аг, додають розчин МАаНнНМО5 (1МбрБ ТГФ, 1.Тмл, 1.1ммоль), потім 62 суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш гасять Меон (мл), потім суміш випарюють насухо. Осад додають до НСІ-діоксану (4М, 2мл), і реакційну суміш залишають при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім знову випарюють насухо. Осад додають до Е(ОАс, промивають (насичений
МанНсСОзх2, розсол), висушують (Ма5О);) і випарюють, що дає названу сполуку (0.212г, 8095) у вигляді напівтвердої речовини темно-червого кольору, яку використовують як таку в наступній стадії:
ІЇСМ5 т/е 267 (М.Н). з "ТАБЛИЦЯ ХУ Предетанняки прежикних ціансвінітніперидинн ко, б5
Її ре ке що г 1 БІХОДИ ву в ї бив вів НИ КИ й диска звана | с МН, я-й о " опіноюррінвіснтттт ій Ме г і й : г сш Ж що яйк; Кі ! шов 1 дл з і
І Не з ши Шк и М
Й ЇЇ щи й у і т шшш: ши ши и
КО 1 нини. кої дор дат есте теенетттея тттттитт тест, б І У ; В. 55 ї-
Е й ще. В | и ЗНА я І ї
Е он ал ; тіні ту ах : й пок и пк та ско г їй т яки ге троп тійрсни | сч
Приклад 122 о зо Отримання 1-І(4-(1-Ціано-1-(5-феніл-1, З, 4-оксадіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: - а, ій (22) од ря ум і -
М мео З о
Орг «
М. 2 "і З с ме Я "» Загальний спосіб: До розчину оксалілхлориду (0.030мл, 0.34ммоль) в ОСМ (4мл), при температурі 59С в " атмосфері Аг додають ДМФА (0.02мл), перемішування продовжують при тій же температурі протягом 10 хвилин.
Потім суміш охолоджують при температурі-202С, додають краплинами розчин 4, - 45 7-диметокси-6-азаіндол-З-їл-оксооцтової кислоти (0.06б0Ог, 0.24ммоль) в ММР-ЮОСМ (1:2, 1.5мл) і перемішування продовжують при температурі-202С протягом години. До цієї суміші додають суміш 4-(1-ціано-1-(5-феніл-1, З, (Се) 4-оксадіазол-2-їл)-метилен|-піперидину (0.064г, 0.24ммоль) і основу Ханіга (0.08О0мл, 0.48ммоль) в ОСМ їз (1.Бмл). Отриману суміш перемішують при температурі 523 протягом години, а потім її випарюють насухо. Осад очищують за допомогою препаративної НРІ С, що дає названу сполуку (0.037г, 31905) у вигляді твердої речовини -і сірувато-жовтого кольору: оз "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 9.34 (м, 1Н), 8.02 (м, ЗН), 7.50 (м, ЗН), 7.40 (м, 1Н), 4.04 (с, ЗН), 3.97 (м, 2Н), 3.87 (с, ЗН), 3.64 (м, 2Н), 3.34 (м, 2Н), 2.99 (м, 2Н).
ІЇСМ5 т/е 499 (МАН).
Сполуки за прикладами 123-129 отримують за аналогічною методикою одержання сполуки за прикладом 122.
Приклад 123
Ф, Отримання 1-І4-(1-ціано-1-бензотіазол-2-їл-метилен)-піперидин-1-їл1|-2-(4, ко 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: 60 б5 є. 2 ще
М
М мео 9 о
Ос
М. М 10 МеО н
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку (2095 вихід) у вигляді твердої речовини сірувато-жовтого кольору; "Н ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 9.50 (м, 1Н), 8.02 (м, 2Н), 7.87 (м, 71Н), 7.47 (м, 2Н), 7.38 (м, 2Н), 4.04 (с, ЗН), 3.87 (м, 2Н), 3.85 (с, ЗН), 3.62 (м, 2Н), 3.33 (м, 75. 2Н), 2.95 (м, 2Н). ГСМ5 т/е 488 (МН).
Приклад 124
Отримання / 1-І4-(1-ціано-1-тіазол-5-їл-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, 7-диметокси-б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: ов З 20 о
М
Ммео 9 о з КА й.
Ме М
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку (5195 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору: о зо ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 9.56 (уширений с, 1Н), 8.79 (с, 0.5Н), 8.72 (с, 0.5Н), 7.96 (м, 1Н), 7.50 (м, 1Н)У, 7.37 (с, 0.5Н), 7.36 (с, 0.5Н), 3.99 (с, ЗН), 3.86 (м, 71Н), 3.85 (с, ЗН), 3.76 (дд, 9У-6.1, 5.5гц, 1Н), - 3.60 (дд, 9-61, 5.5гЦ, 71Н), 3.50 (дд, 9У-6.0, 5.6бгц, 1Н), 3.14 (дд, 4-61, б.Огу, 7Н), 3.08 (дд, 9-61, «Ж 5.5гц, 1Н), 2.90 (дд, У-6.1, 6.Огц, 1Н), 2.84 (дд, У-5.6, 3.9гц, 1Н)
І СМ т/е 438 (МЕН. б 35 Приклад 125 ч-
Отримання 1-І(4-(1-ціано-1-(2, З, 5-триметилтієн-4-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону:
Ме ж / рі ч 40 /Ї Ме т с Ме :» мео 9 о ог 45 Мам - ме М (Се) Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку (295 вихід) у вигляді їх твердої речовини жовтого кольору: 50 ІЇСМ5 т/е 479 (МН). -| Приклад 126 о Отримання //- 1-І4-(1-ціано-1-тієн-З-їл-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4, 7-диметокси-б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: чо. г
Ф) мо 9. ХУ іме) о ве г. бо Н
МеОо
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку (795 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору:
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 9.79 (уширений с, 1Н), 8.07 (м, 1Н), 7.3-7.4 (м, ЗН), 7.01 (м, 1Н), 4.19 (с, в'о015Н), 4.17 (с, 1.5Н), 3.86 (с, ЗН), 3.67 (м, 2Н), 3.58 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 2.83 (м, 2Н), 2.61 (м, 2Н):
ІЇСМ5 т/е 437 (МН).
Приклад 127
Отримання 1-І4-(1-ціано-1-бензофуран-З-їл-метилен)-піперидин-1-їл1|-2-(4, 7-диметокси-6б-азаіндол-З-їл)-етан-1, 2-діону: , мо й го; до
Ме о ч
Ме М ме /Н
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку (595 вихід) у вигляді 75 твердої речовини білого кольору:
ТН ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 9.09 (уширений с, 1Н), 8.01 (м, 1Н), 7 60 (м, 1Н), 7.5-7 2 (м, 5Н), 4.03 (с, 1.5Н), 4.01 (с, 1.5Н), 3.89 (м, 2Н), 3.85 (с, 1.5Н), 3.83 (с, 1 5Н), З 63 (м, 1Н), 3.39 (м, 1Н), 2.91 (м, 2Н), 2.56 (м, 2Н).
ІЇСМ5 т/е 471 (МАН).
Приклад 128
Отримання 1-І4-(1-ціано-1-бензотієн-3-їл-метилен)-піперидин-1-їл)-2-(4,7-диметокси-6б-азаіндол-3-їл)-етан-1, 2-діону: мо З по з о я о мес о
Ме М о ме М щ
Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку (2095 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору: «І "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІЗ) 5 9.46 (уширений с, 1Н), 8.00 (с, 0.5Н), 7.97 (с, 0.5Н), 7.83 (м, 1Н), 7.62 (м, б 1Н), 7.36 (м, 5Н), 4.05 (с, 1.5Н), 4.02 (с, 1.5Н), 3.90 (т, 9-6.1гц, 2Н), 3.86 (с, 1.5 гц), 3.85 (с, 1.5Н), 363 (м, ЗН), 3.35 (дд, 9-6.1, 5.5гц, 1Н), 2.96 (дд, 4У-6.1, 5.5гц, 71Н), 2.92 (дд, 4-61, 5.5гц, 1Н), 2.42 - (дд, У-6.1, 5.5гц, 1Н), 2.38 (дд, У-5.6, 5.5гц, 1Н). СМ т/е 487 (МАН) 7.
Приклад 129
Отримання « ю 1-І4-(1-ціано-1-(4-фенілтіазол-2-їл)-метилен)-піперидин-1-їл|-2-(4,7-диметокси-б-азаіндол-З-іл)-етан-1, 2-діону: З с п ;» о М » 4 о -і М г те мед М ьч Отримують відповідно до загального способу, наведеного вище, що дає названу сполуку (1595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору:
В "ЯН ЯМР (400Мгц, СОСІв) 5 9.46 (уширений с, 1Н), 8.0-7.75 (м, ЗН), 7.55-7.49 (м, 1Н), 7.41-7.27 (м, 4Н), (зе) 4.02 (с, 1.5Н), 4.01 (с, 1.5Н), 3.91 (дд, 9У-6.0, б.1гц, 71Н), 3.86 (с, ЗН), 3.85 (м, 71Н), 3.64 (м, 2Н), 3.42 (дд, -6.0, 5.бгц, 1Н), 3.39 (дд, У-5.6, 5.5гц, 1Н) 2.96 (дд, 4-6.0, 5.бгц, 1Н), 2.90 (дд, У-6.1, 5.бгц, 1Н).
ІЇСМ5 т/е 514 (МЕН). 59 Біологія
Ф! "МКМ" означає мікромолярний, "мл" означає мілілітр; о "мкл" означає мікролітр; "мг" означає міліграм; 60 Матеріали і експериментальні методики для одержання зазначених в Таблицях 1-2 результатів описані нижче.
Клітини:
Продукування віруса- ембріональну клітинну лінію нирки людини, 293Т, размножували в ЮОцбрессо Модійеа
Еадіеє Меаіцт (Іпийгодеп, Сагізрад, СА), що містить 1095 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5, бідта, 51. бо | оців, МО).
Вірусне зараження- епітеліальну лінію клітин людини, НегГ а, що експресує ВІЛ-І рецептор СО4, размножували в ОшШрессо Модійей Еадіє Меаіцт (Іпийгодеп, Сагізрад, СА), яка містить 1095 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5; Зідта, 51. І оців, МО) і додавали 0.2мг/мл генетіцину (Іпийгодеп, Сагізрад, СА).
Вірус - однокільцевий інфекційний репортерний вірус отримували за рахунок співтрансфекції ембріональних клітин нирки людини 293 з ВІЛ-1 оболонкою ДНК вектора експресії і провірусної КДНК, що містить делетовану мутацію оболонки і репортерний ген люциферази, вбудований замість ВІЛ-1 пеї-послідовності (Спеп та ін.,
Посилання 41). Трансфекції здійснювали за допомогою реактиву МроїесіАМІМЕ РІ 05, як описано виробником (Іпийгодеп, Сагізрайд, СА). Експеримент 1. Нега СО4 клітини поміщали в 96-коміркову основу із щільністю клітин 1Х107 клітин на комірку в 10Омкл 70 Оиїрессо Модійеа Еадіє Меаішт, яка містить 1095 ембріональної бичачої сироватки і інкубували протягом ночі. 2. Сполуку додавали до 2мкл розчину диметилсульфоксиду, так щоб кінцева концентрація, яка підлягає аналізу, становила «1О0мМкМ.
З. Потім 1ООмкл однокільцевого інфекційного репортерного вірусу в ЮОцрессо Модйей Еадіе Меаїшт додавали до клітин на основі, і сполуку при приблизному множинному зараженні (МОЇ) 0.01, отримуючи кінцевий 75 об'єм 200мкл на комірку. 4. Інфіковані вірусом клітини інкубували при 37 градусах Цельсія в СО 5 інкубаторі і збирали через 72год. після інфікування. 5. Вірусну інфекцію перевіряли вимірюванням експресії люциферази з вірусної ДНК в інфікованих клітинах за допомогою дослідного набору для репортерного гена люциферази, як зазначено виробником (Коспе Моіесшаг Віоспетісаї!в, Іпаіапароїїз, ІМ). Супернатант інфікованих клітин видаляли і в комірку додавали 5Омкл лізисного буферу. Через 15 хвилин до комірки додавали 5Омкл щойно відновленого дослідного реактиву для люциферази.
Активність люциферази потім визначали кількісно вимірюванням люмінесценції, використовуючи сцинтиляційний лічильник У/аІас тісгорейа. б. Інгібірування у відсотках для кожної сполуки розраховували, визначаючи кількісно рівень експресії Га люциферази в інфікованих клітинах в присутності кожної сполуки як відсоток від рівня, який спостерігали для о клітин, інфікованих без сполуки, і віднімаючи це конкретне значення від 100. 7. ЕС5о забезпечує метод для порівняння антивірусної активності сполук даного винаходу. Ефективну концентрацію інгібірування на п'ятдесят відсотків (ЕСво) розраховували за допомогою програмного забезпечення
Місгозой Ехсе! ХИй для обробки кривих. Для кожної сполуки були побудовані криві від інгібірування у ав! зо відсотках, розрахованого при 10 різних концентраціях, використовуючи логістичну модель з чотирма параметрами (модель 205). Дані ЕС5о для Сполук наведено в Таблиці 2. Таблиця 1- ключ для даних в Таблиці 2. -
Результати «І
Ф з м - с . и? -І се) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 нний й х о зву ту за й Що З міш с ор сот уж : Т й Група: Таблиці ї Іе тю В Та Щ «й : ! В ! но | ях Це Й ЩІ "пек а р а ВИЩ Й г ! І и; а Ї и Я бух пише Я я о о уро шок скул овя той із сон доза МИ НЕ ши ил щи пови оте: їх СУ ЛИ Я ж ЕЇ сви и ие С Сн ж 15 Як ві ща Ж й
Я і Я ! Ї 5 5 й ра Гессе ! ; : с : | | 5 санках 2-й | т ня : й г | | :
ЗІ Ок ша : о
І Ц 7 ще ;
Я. : пе 4. :
Ь їі ід рі піни бін фр рн дк інв І Її - вн я пси газ кларвінанннн ііі рій " І ій кни: нини проенінтрттту дк жл те ль ШЕ о
Кк МНН з Я Я г
І х. Н і Ме: ай з сор Ж «
ЖК ! : Ї « с ;» -І (Се)
Сг» -.20 62 (Ф) ко 60 65 канва Я диеелинкім т -- т - а ев ок де лення Пі олоа нан "я тет тт і
Й ї й ще Шен. | з га ую Х : Я св і. в ї ї вен ІЙ Е | не й Ще. с Фу ї Е ; жається ОА та і Й З !
Ж К Ех Я і г: - за як й я І; й
В й " й ї - гя че зв з у й З Е
Й іх Е Є Й "Же не "у цк ше , . мне Е Е ! о зо ЦЕ Е З Ше ; ре й Ж : и. К :
Ї ї й к на Рок р й й М чай: 5 ч г 1 ї -
ЧТ г Бк; НИ "Ж кі їі й 1
Й; | Її я -е ії З ї Я ібн І Її Ф
Ії БАН з ) зв З Е су ! -
З. НЕ ВЕ ІК с В те Кий й КН В НИ Й НЕД ЧИ и ЧИ НИ: ДИТИНИ З
Я слвшня ВОД І 1 то | МПеикади їі | І не с з | Б жо дб сістья Б: : як я що Га а М к м. їТ І п м : ж і й яне й . ф Х ж, й ї о ; : : у . І У За МО І т З ясень й ОО вей, і Її : й Й «Е Бен а т й Я І | Я Е чк не г. й я вка І
Я й
Сг» - 50 с (Ф) ко бо б5
Я Щ Е т : ше Ї ва" "ж і ИТТЕ Ж т Щі й ЕН каст или ДЕН | ТИ МИ УТ ТИМИ г То я А кед п Щй 15. Я М шко Я: й Е
Е Е са її щі; Ї
Ек ИН пев: ІА Пі сс а ПИ Кос а ПИ с пк ов ПВ с пекти в І Пс з КИ й ге) (2) ч- «
Ф м. « о) с ;» -І се) їх - 50 с 52 іФ) хе) 60 б5 з : кінь светрі дні ві нижню тіні а сранівйк ііі - Ві с: ватяні ОД; я : т ше до В х : Б; сек б. : я ше и Ши ши ше її 1 І. Ей й. У і ве у серия хх А 7 й 70 і. ї ме Що т :
Е . ї птн, шт іп дз В вві: ій Й ї. од ееу ня я не сотні - ;
З Ед ииі р зн се ЧИН ТТ - сш: Ше НН ЩО ше "Щ ф. Ї 4. : с ше й ие ' її ! ж й шк; я Я і І Ц й з Ще а з ; Ї, ї, і | з З ї жо они Ж а З Ще : одкшвки й ви І С й ОМ, й : й Е Нд ше Мем Й :
З Мао ЗИ, п ЗМ Я ; ; -
В. І ен п ве | " З в г В г 1 сорока сн іч їх й 1.
Ї їй
Щ КИ ІІ ан ЕН сти М м-
ДЕ де 7 "прийнад зе Ме о зве Й й з 1Ї « сні ВН я | ; Я ща І Ще з ке Й я І. ї ж ї ве Пса Я ЕР 7: 4. . ; і Ой ! і о фо їі В 1 Фф їх Й "Приспад икляді с ЖИ Ї ЦІ 20 но | Бен КГ ь ! Й
Ш- ! с й ех ся Як І Іі ї я й віх Й ; я
Е Ма яд; Ж жах ЦЕ
З і Е хви У Ї Й ЖЕ т - їй І / ІЙ о її т 1 й о Е З в : 60 1 й й Ще НИ у у ше й 7
Т й Коен й І: й р Ж Т З 4 Я тові ЩЕ Боб оман В: ; ох бо й ! шо ваш ) ди др пупилдржння піввнтитнннй лити нити ИН ще | сенс о й зв ЇЇ Я
Вришаді о ше ША Ще ї я ій іно г Щ Е Й ще Й р. й шо ще т й й й 7 г. С й оч й Й Що сляей, се , й | х
А х отр аю ча | і щк я Ей К В н сих НВК: Ме НЯ е В . Ко Пд сх МЕ ж Бе пасіснеь: ДИШШИЙ ГА
Ї Я Кі свілной я 3 т ІЙ й -
Ї си ще жи вини и св свв мае зна сльксхе лення яр я «
Е І: ! | са ї м се Н Ф
Теми Ше в. За З І (І з ТТ : Щі :. Й : ЩЕ 2 ця г : КК ; з» й х Щ. Е де ! А . 3. дптоуонндов скан Во Ж Е І приклад 1 чне Б У дояк ! Ї м х : Ж У - Ї Й у естяв Я т 1 й
Е А соя пе коса де ру . ве Е ! пяш: фо і - 50 Ї Е5- но ї 3 (Ф) й Ї ї , Й Ка. . й ! 4 пря й і І Щ й ів пут т сит ли Еттня ї 1. 5 ЕХ. те їй щі. ї о й п Я й тині ЩЕ з з, ти й У пнів . ЗЕ . т й п УМ ше. Я Дис М. ! р ЩІ
Я Нв и аеня ТИЙ ни ж и І В
Ж ; ла С дк КИНЕ Я ке і. І ЩІ їЕ я В Й ще пе сне Це я щИ І ! ВЕН в а Дос . тр
Ж ЖЕ св Й 77 ак сднйнннитх й ІК. 1 Я хе. хе : К-
Е ни Я І В га ; к. ж па «І щі но вки: звати Вт Вис ькки ше її сш м , де й Я «В Ме Е
ОА В КЕ ії І с-ЯИ г: -
Я нн ення "Ж пін ния бі Й т
Е - 1 ій ь . Я й а си покнта М з ї ; сов тн Б.Я й тя ЩЕ ТЕ
І. пану: й зл Най й --я х ще і. З 3. ; р Я у і ї ї о й в Я Ї. у я: Я Же Шк тозй ств В 7
НЯ " Щ 7 Й ой й як с В
В Я Й Я кинь й в: й
І : ри ай Й | З Е й : ве Я. -Е Я ; й й Ху і сч я - с вом датах стих ул 1. Ї | КЕ зо я Лу й Ше ша ері ану в я пан оду в ан З - В і дан ріг век пли : рен Я ОМ М ЯК і. й ск Ко
ШьЕ вна 7 з я й Нд жання ве: з їй / ав)
ПО уетьиКМ Те А й маш Ще КЕ. ій ї ї гне в ДІ пе во х й
М С. Я: Не З зона «Ж ук: - й : к: й Й ве ЗНИШ, щі шив
Зо Е в М «З у Я слав ак ж / М в з Я з а ск сх Я слррна ле Й З У й І;
Й і , йй вУЯ сви М й і Ф ' ЕІ ТЕ т | У ЧЕ З те и НЯ г я Гід І с Й я Щ пня . и г | я с д. осі зно кінці 4 « " г й Е си: ЖК зр" її Ж ах заші: : ПЕ ХВ Я В) ла г й і и ПК І В р с і я с Керн . І. ' й г ден и хі Її Зі Х - 45 й я їй се спр пу я ці і їй - Ш ж. й Е зппжйн, 4 І - - не ссвик Й зай НИЗ яко т
В КИ
: про кВ З Ма -Е ЩЕ ї я Кн чи мн В -ю : роз т г |! й тях нт Мекотя Нх Ер щої є ї
З НН Н ТС тож т ри сінна ЕН НИ вх Т
В ект при с- ик І" меня сінна. ю ої ше шк як Ше і Ї ї З в. Що Ж ДИ я : й ; бо Ї, 1 і їх і т нний су Й Я у І ї Д- Що ри її а ще З Й
Я ! и ; ї Її з Е і в | Е їй у жа ши ' і.
ІЙ | і -т7 - се ній р. Е у
НІК й ї : 650 т, 4 | Т пита ДІЯ ок дк і -- -- їй сш за ро по Й
Е ден соня дя сад Вдова класне сок НЕ ВА Вс вк ПИ ЛІС спе Кент Крос ни й геол вит еВнКовеля т з клеми снить З гла пи й
М. | Вей а. Я ! | 4. ї Ї КМ ун і Ї ! І аж М СИ ма ен | й й ЩА ее ме ре н 1 Я жк Ук не, су і ; : га р. ня тя я Кс Ав я х у а | й ій В х : І 70 В у. ти Як пе т І Що ; і 7 що ди я, | Й І : ; що : я 1 ї й; й Її я ях по вия сіни М ав рн і Ма рю пив анонси і Е ПИТИ ТЕКИ ТИХ КК седан сл со ть ї шк М: Я жк | 1
Я 4 Ж і: ТЕ іч ерейву, й і Я з с : ; з 5. вій, Ваичитх Т 4
І ї т, ож ї й | ї
Ії ох І ! 1 Ж 1 1 о м; ї МН; а з і т
Я ; ї « ї- - с ;» -І (се) г» -І 50 (зе)
Ф) го бо б5 щи ч Й 7 Е ! ен « вк. І за. ;
І СаО 4. 5 чай у «ій 1 ї ле. нич З У ЕЕ К і
Ж Де и З їй З КУ
І т р В 1:-Я Ше Я, ДИ г, Ї
Й МН рак в зако "ДІ І Я а, о кни: :З зм га : С Я ря ТВ ' ШЕ. Ї рас ї Е
Пп ле Ж що Й їй Я г Я ж сша 4: я тая СВЙ ни ВК З Х
Е р Птн я й Е Е
ІА Жено Кз Б й ее БУ сини їх Я Й
З Я йно Е ї : т Й вл ПРНН Пи г
І г. І ою Й й х ни й 1: 1. К Я е Ї й
Ії й Я а і: Я : т: М Б. сь перс г Й
Ж фея : :
Те З ту Я !
З, з кв Я я
З ще г : Я
М. Кк ша М й . В у
Я лляні. З оно в Я ЩО ЕН сет Й щ-щ В 1 й. 7 ! кан и. ЖК ній І в НЯ НО ра в В 4 ї ре терня Б: а СУДИ Я В Я
З шо т. Не "р ще: Б т сч
Е Ше и ВШ: 3: ця ЦЕ ;
З - і і я В ЧК г зи ут, я ; В ї поль й г бий щи: ох 6: й я 7 га а ге й ; К: їй НН Щ и -- іній х я - - . шк, що Ной Е Я ! Е ЦІ і ї
Її. 1. й т че , Я же ї ї : пов св пух . "
ЧФошнтви опію: св ДЕ столи 2 трлн и и оди ту ті тт аби бот: З сс. р. б. шу олішолеиі:: і полиці : нення Му РИ писати стос жк сп кл. В екс оте ЗИ с сп сс у аа о ЕЕ ОВ кс л и же ні Я
Н. І ї Ф
І а 22 Я й їй Я ні г я : й ж с М
Кале. ХАТИНКИ 2, зало: ЩЕ еВ Й Чи х К,
Я ЗВ в шк - ' Ж й КЕ й жо, ; п і м р ЧИДЙ и ях Б, с ї Я
ШЕ ШЕ с т ИН ШИН | І Кк « трі Іва: ЕЕ ЕІ я сй З їй Я и, й ІЙ
Ї кн пу ЗИ а / нн як В в. ри а ПД свння Я о АЖ а Й с че : сік їй оч ук, їй ; Ж р В Й М й не ; їй тя дій (Я й ї: :з» Б : хе жк й Е " ТК зада жи 1 ся т ще ; і
Е НН «Я ла НЯ Я з мл З ри Я. : -І ; х Вся й ;
Іде Я. ; 4. Е
Це З ан й х ще з пінні Я СБ й є
ЦЕ: В зе Бо К 50 . й у Ж А
І 1 в р Ї А 2 у це Дебет | се ДК г Ех КЕ ШЕУ т
І й А жуки а Я пе
З ; Бевз. й : : 1 «Ж. ЕН чу ЕЕ РЕ і; Фокін: си ж "Же г Й
Е; Но УЛ пр ШК НЕ Я Шк К Їй
Е -е ГЦ, і й 5 ак М ще Бета ТИ у : з 5 Я ат пода ие С гай х| ія 4 я І НН: ній ШЕ ми. ї т : о ЕЕ в Ши :
Ж ій КВ Мякі Ще ік; «і у 7 й ДЕ ей я ЩЕ, ік й й ї 60 Е І Я. і ; й г Ще . т Я
Е Широ, гей
Е З Е М. ! Кх Й шо с й оса т ЗЕ
Фо. одну сх огитим ілаво спртдо сл: дз тлиліюцо по пісво іо бшоовяили ізо ирьйне Ух В оріксріни в ун йо аніон ііі сік і іі кір
СИТІ ир Ки тля МО ті есе ий: в день нт отиті зл нені Ск свист пес ас у з Зк паска вв Во ПЕТ ЕВ ення пе танні с В а сп такс в Ве
Я ЩЕ ї В.
СОУ жо ау ; пк : їй "Ее т й: ее КЕ ї га х Ме: і вн х г, В чі т. НИ КЗ фінік й ї
Б. Що. іще. Я ож. Е
Е ї же й ї г» "ж -к з. : ; "р ж Я Н Шо У к р й я ко Е з р ЩЕ шк З хв р я я ї | В Е пи й: й ши р їй йк- се ВИК К ї
Я 4 Я Е ЩІ г ще й х. й
Ей | ї Ї Ж чех Й
Б сне См щі Е : т С в З ше я Й : ї ї Ж : Шия Я. :
І. спос трат тваста-ийх ние зи АЕН Я ТЕ Зо В краса ин поки ськ спек р ал кис к ПВ сн ою сх НА ес ис вал пий ск сті ск вес сутьй ЗА
ЕЗ Ц й й
Й З Я ї Я :; о ще | - В Ї. у, :
Її пнодн ес З. же з щі сені Я у. й В жі КАБ; ще ніц ЛЕ Й і. : ки жена и ІЕЕ : Е Кор х Я. ! тк т Ї я Ж ко о ЕК. й | В Га г З Ії. - их і: ДІДИ Й В; в З. я щ
Я ле «ЖЕ. б ННЯ нвшнні: у ЯЩ «й г ш й Й 4 я вай т 7 Я
НЯ га З : НМ
Я ВІ Я Ш й "ес
Е ТВ! і і 2 ї ни Шин І е
К й й ЩО ач . р ї с а ! ї Ї т
Б ж й щи щ-
Чи З и В
Зо Ії ЗД Е; г. 1 Ї в.
ТЕ ре р Ж Й - : ен НЕ ж В «Ве : та іє диво. вк пр ж
В 7 ка а, - Й - їй ї : я пла ї 1 (І Е щи Я й не чЙ Й : й
Я. БЕ се ІНК З Ж ож Н І з | І. в З че сс : З є: НАДА з у й пн т щу: й : : М сов сс т : ! с 15 | па -к Й : ч З ї я їй «і пн Я г
Б Е щи Д. 7 че : Е;
І ЇЕ Ж 1
Її і Як Ж Ж І -І . Н Й 1: й. з ТЕ | Я Е і шк й Ії ЖЕ с» І над стиск ва- ср о інн Пс в піс Пор ПЕС вес ЕЕ стрс тех БАС ей ва Алі сл ов т | : Е і - ту іа: . й гр ре Ж. й с ; ня и НК Ц. . й Е і; ик Шк ЗИ Щі й Я В ; и с Е Я ши г же К : А М я
Я с. з: авт - сі А Зі щі
Я зві «Е 5 с й З з ія Й тя - - Би Ше Її, ж й реж в зв; й вк. сг, Її - / . г Б й та о 23 -Ч ї й - Ган А: і сей ра шкі с щи тя К- З ї. п і:
Її пи Я я ше ї Я ко їй т й ще. о. З В) Щ І Ї У в З Ж же : Ж
Ж. гей ; Е НУ 60 НЕ х ф ; р Я
НЯ Я А і з
Ж З Ж че й Е ж ї ї-
І кажи 1 І;
З го: Б. Є т З 65 |. ши б п яв вк пад дош шва що сдашошій вдннЙ,
Косик ШИ
КУ ЩІ г; аварійне підн іп пря оаінтіртитін
В й детектив еВ с тб люч. Кк сешАогЕсєтьог Врейточісх - Й ря й; х : Ши ї вер имтврать : дна, В пе її т ї . года НЕ З З ци ще о. Ще елойй і В
Я і. в я й В - Ж в : К ї-кт. я тр: й й в щ Ї й Ж Кітння - г, Ще ге Ин У ВД, їй Е й Й ще отв подай Ж ШК З Е Я є іже: ще Мій г ЩА 2, Ії 70 Е я Ж -: Ж Ка в й З
Ше НК и Ку М що Ж Іл 'Т
М й Ж фр м ШК Я ди х і
Ку щу їй Я 7 й С ої а З і
Що Я Бе тей Й Во с-яишйяИ у Я. К ; с ТЕ Не: м ь р-н Е :
Кк: ЦЕ 1 ти вий й | г
ЕЯ В (Ще же й ! і т Бе вйнінньь "В се З А М ї
Ж и х Ох у , й вх ще Ів ін її Й й ' ц ж Я
Я Я: Ж З ДІ ун й Я
І Ки Не са М й
ВУ І ці ЩЕ ЖИ ї не Я " КМ т р й нм ри Кл і х "ЖК і у шк т: Я Я ши І: и. переве зи ірннр мн й Щ й 74 Кв тат у ит тя Я Пе ї. т те ут тт тні с. Пр.
Вся хв З і-й проси пи песня 0 ; 2 я Ще ен ЩЕ . ' Е й; сн Ж Ж. Ж
НЯ ОН 3 що ре «вай «р Без Й : г Й т -к Й ' м офі ; Яке Х р Я.
Кози д Щи ча хі аж Мь ве Кл З ли 1 них я пе : на 1 : що Й і; й Я ; сем ї ще Я 4 ше. Ши й Ек : й й Е інь ін са ; ще З
Ж КОКО жв до Ше й к :
НИ - с як Кт Тай ЖЕ Е
ІЙ М й З її АК аа 7; З
Ю Я їй ще Задеи я є :
Я ри ч ца ня !
Ті гої ІН х "Ж щ ее й р " - КЕ р В р; й т. ша ПИ ї 1 « і: т. би Я ! . г Б й п т й їй Щ що З ре й (о)
З ше іще рктах К тгсінн й М оч У г т і ска тк З Вайт квисалсНКслИ св, СИЧ ЧАННЯ І Щ і зас кснвдине аа кк ання спол виде дн З і 406 й я і: де лниня сс вх Зп нн пппніданя іст шодлодся рем КЕ | - В | Я « и у З Ки Я пл З: ЩЕ я г» | Т ому І Ж в
Е Ж ся сей ЧА З Кен ї т тк Х Ще з ж е Е З ша В
НЕ й Е Я хе ла о с ї й ва шк сля ЗЕ дж ня й ж ій В ле р-тее ЖЕ г ЗШННИ меди Не дя Ж й -Е
Її не М | ; т ще КД Х ши " Я я
Ф І і ве ак ДЕ . : Ж й 4: К.В а Р ці : я
Із й їв т в ЗД Бий Мел є Ще У ї Й пе ї а во й Е сй -І 50 Я і І й й. - й І у ІЙ Я ; І же ся : ій о їй ель Й я зе ї з Я " 1. я з ? 1 Ж си ' р н ше їх я Ще і й
ЩО ! Ей Щі АК й т : ій й Е ! и ЕКО В хо У
ОТИТ хи смітьх 3іовиошл: сон Во тт, "у А з я м ЕТ ач стю .-. їй Н ко вяш що тав доні Це : 60 б5 прі Пан В ні вне іні іній, Й 10000 ші 1 лено ди шити ти каси есе пн тла по пі пи п п вн ро мл пт тип пелив М: ПИЙ ПИ спинки сти дн сти Вин і п ї - КЕ до ї вед в ! її ф ПОЖИТИ ; С х є и Я лок й Ж
К Я ї Ж ВЗ вані, ЖЕ Кй у й ВИШАШЩЕ ссь ЦИМ ЗД з нт ї ї:
Е ах ; :
Я па п ША «нан й. Ж що р Е.
ШЕ же ше й ШЕ ен Ще жів ! ! 70 Ї ї ж ; щу Ї й Я к ординат й г ж Що й я Я є «й я с слив п то М й сил «ек : Її
Й . й а Най ни лійіть МО ; ; я В те ще щи . Й і Ж Шк т : г
М я ще ві Щ Я 15 їх ож: З . т - Док й ї
ЕЕ и я т те - х
Щі М "ЕЕ в ЗН що с я
ЕЙ ЦЯ ДН ша в ЩІ Не ві
Е В Ба МЕ Є КІ З
Е є с Ж м ТЕ 20 Ж Н я це Й «Ж
Т ь йо З Це
З і я зе. с: Не ї ов МДЕ ПО НИ НЯ нов. о, «од Ух ож ьо глист тетти тий реко яти в зов с с и і і п и тет пс сп с о ДЕ ПД кт ес одн Пежо ТЕ дит пи вх ТИ,
Ех З ни й З и д я в І.
БЕ ДИНИ ці з ст І: -: НЯ 25 НЕ келел в ее з ПИ з Я ТЕ й її ее КЕ їх ; М: Е Ж. (о)
Е Я Мур: СЛ шин У й й їй ї ЕВ з й Кене, Е ге «Що - сюбаже А К; й : ї
Я а» и хз ЩЕ я. аж Е Ї і - І що Е З Же Не їх Е -е К Е о 30 І Щоки нан ЩЕ /й ! :
Е, І дн ве Бан ЗИІе З ій ся и
Ж Я Бе щі ці ту ни ТЕ й Е че г Я й й Н 0 Борис ай ! В
З Ж А в. Б рені Н ; « ! В пан. Я. ї : : ще я й 1 з
Ж с. Е 35 І опи ! А - ї АК й !
Е о с и Ї я й : ке ЩА в , Й
Й Ї Й ї с я щ » яИЯ ше Зло ! й й й да р Й п. 5 | Ах «І х ж М се Ше я ем Ще т Її; - т г :
Киев сне ЖБК Наш МИ ЕК З Козин вх й
І«е) М м ї ЩІ / " Й я г й с: Я : ї» х. Й, Я
ПЕ. жи НК д ді ри Ще. чі ву Ю
Ж вини м Й БЕ ее кер ре дій ех Я їй Ш тр чі
Ї гу. ї у Я В ле 7 Ще г с» Я Пс її Бех БЕ: ер Ї «Я й
С, 9 щи Ж Я ; як і з: Я
І НЕ й в В сани 2Щ, Й -1 50 "Ж, КЕ : ЩА на Ме: І, : - що - КЕ Р М пе й
Я. К с: всем ї ' 2 Кия я їх х
ЕЕ й Е вх щі : й 1 Е й, й че р
К їй Е Її Ей . в і є. Я й | набкоє Її о Е Е - г І я й Е схов. ІЗ п щи и ИН 2 ї во ера ет евро дал СТЕ жжтіі. ТАНЕ ЛІ ба АЛЯ ИН пол тіль чих відає жо ння НО ЖЕ СлдюєЄ щу т. г ЕН о Бдлтадянсяи т СТІ: б5
Т сн кине івннка ан КЕ ній інний борін інн ЕТ аск ж нів ніс дійти прі сірка Я ЕР ИН ЕЕ АК : с 1 зі "| - и й Е В
Ж й З вч ! пе «
ТЕО шо Ї я !
З З Е бах 5 ій Е шк "Я. й і шен и У, Ж й ВЧ Шо і Меси: вк ї ПО 2 ЗИ М «КЕ с зав т ДЕ як ов М 6; Й ; Я, й бОя ї ЧЕ Ше сй хх і 7 М ссткат Щ . р 70 є МИ Как Кк и Ж дай ИЬ ; ке і щі -їй Я їй се ж ке ах ко: о сх З й Ї, й з р Я. їх жи а вх й о г й Ї; : ! дае Її Бодієвен З ! 1 : . й КЕ! во і й
Я Я 5 І НЕ Я й Я
ЖК раднилит ншниі дир дно пу Рлони що пс: спо пго плесо дешево 4. чні: Переррих де влишо с- ша сік БЕ Я
Г. шк: пре к сс винного лити пили СКК ак ліск м тин жсетвя ЖИ "7 : Ії І :
Є ожзсвй пса Ж нд ЩЕ . " й 4 сни йо Й ; і й І о оща я. ;
Я : а: с ИЙ йу Е їй ЕН ик Ед сег пван. я е у ше і Ше Й Я сссат Ко : о я Я Сбддитнн ев СУМНІ. ; Е.
КЯ Я й М, й рі я з КІ Й М й т ВА Косі ТЯ І й Га») в. І НИ я йно їй . в я
І лова я: 4 а. т - кош і ї
ДЕ. з . ! КЕ х Е І й ч з Ї Ноя й ше. Ї й Ге!
Уго пого щк Перо Наст ДИ Ме М КН и п а По У КТ ПРЕ ЧИЧН деко: ЕН и ОР ЗМ) Й й -- етно ШЕ й пе почни лено ха во: спливе ЕЕ Е чи спла сел тини ни г м стентів і шо Ж ке в
З Ї Ома яр Е »
ОЙ дня, ци «
Еф. ї и си їй х г. й й | й ті. ПИ ї з р - ! Не в ие - я ШО Я КД. ртевньь ї і с Ж ши КО ЖИ і й Ей : й несе пом и ШК Я і : і з» І а й жа К -В т І а й Й й ї й " Е й : Ж. звіз пен у ий й Ше м х ї я ! з її | з ї в Ме ий. ок ей
У аж -- чи її Я з є і | Ї | І і й ге о : па х зма виитьник заннння банні іонні рі Гніт жін бетвнйіпнітит й пса во питає с орав Г ве ; й. Я
КЕ діння Її ник з СН Я 1 ак ї ' їй й рат Ах сг І їх Й
Я Ї ожило й й : о встдлнх НІШ Й т. п ш Щк «Я ДН й що пес Й й й
Не | - ЗД. Ж і ситу м В їй В ЩЕ; і ря і. г ї . і й о | стр Я Ж Я й бе ді г й Я
НУ нс В а ШИН ТЕ 1Е Н ко :В г г я ТЕ Що. Ще "як ЩЕ Но З Й ! шана й не я ях з г дв с ГЕ В
Н НИК ен, ЗА 1. р Її: й во || іль 1 ї
КЕ ж ; т Б Я
З | К ще Е о ЦЕ с Ж де С Й Я 4 й щи з щи н ши у ї щи і Е
З | ох Е у: В
І С. : її 69 р енктттннтнстетня Берн галерея ут ЕТ оп нійенніннт кет тісті іні іа спін іі.
тшфташих 7. шітичя гля
КАТА ий фін
НО й та Й тини и т з х ПЕКИ УЖ БИ ЕТ т МЕ
Я з з нини; Шия ФЕН ст наш тен інн зракви й
НЕ щ Й Я густе ванкіниетиа Й 7 дс шееави: Й й Я б дО Е ув 9 Кк
ЇЇ Мен тнй Я ст йо Й тя із
ЦІ ее гео й З. ї
В ні В стека Яке ЖЕ ; А і х
Й | ме: ь шій ; ще ї
ЮК з Н ; ї Д ї ; р ЕщЯ що Я Ще: з я ство св, т й г. г Оля . ре -Ж що і; Я їй : ке ХЕ Мел ін чи ;
Фо ФІ ЩІ св й ЩІ Я тА Я у ! т век Се ЗМК І Че есе :
Ж соку р ж пЖь т ЩЕ ло й А й я Шк. Дт й всй ке с т Де й : А Я Е бе сад Я І -
Е р я ме А ТЕ. клі с Її о КІ ї т Па й ДИ Рей 7, т
Я 1 ХЛ рн З З. КЕ 1 Пер Не нь НІ НК І" й Е Я о буре Ж ія і ТИЧ: Ж ;
Е песни певнке сивая если ад й "т з ке ї г, спін нн Криві сл фін Я рясних АСК. кн всі ші яв І « -ощохчУ чі М ЖК «К «де: 1 Ки х Мк Я 12 : і Ко 2. ; ее т міт ІЙ ї. тв «В. с
Я Е і" "і. з (В 1. : плов В КЕ Ж й М. - х. СИН нини КС с
З Е НЯ Якою. 1. Це їн з Кей ОО т Я 7 пон НН Б кН ай Ка З й і: Же я м Ж й В кснанйь Е й щ й ь 2 ку й: їй. ще: ра й ! те сх тла СК М пшхо В. УЖ т Ч 7 дв я а ей 4
Н і. Кк пер: УЖ За 7 ж Е й КУ р Ще Дня ще її й сеІ
Е у ех ШИНИ шо ! :
МІ К. Ша. дн ІН ї ї їі ЛІ зай: СК І І -ї: КІ "НН Е :
КК п їх р У "Ірині онікс піні ль сін ВДБЕНННКЛОШНИ : тк р й я, й , нні нні рій нн ін пі липні ій тіні піт кни кла Де з Щи "З т й ков неп пк п сій ас соня: п тні денні нні пінні і т - шо о в А шили і (ав) ; ви ; ' ней : «В ЩЕ, ї. же : М.
ЩО Е де" се й ї шк Й
ЖК 1 Ма у І й шк: е с. К -, ой ЩО ЗЕ ОС р (о)
Є Кт ж Б р нев, "Ж 7 Боь ; єди у ще І зх в З Я ца Я ; : що Ех І ЖЖ ре яй Ше тшлнк Й ї
Ж он Ж в щи "не ЩА они Е Ї - з Ек. дике Ж нн :я що. : о у Мен Гри кі Й ПІН чн хів ЛЕ Я І - ї ЧЕ шк "Урни ЗЕ Е ;
Е Ж сватжюьх вдань Й 1 «
Н ре шйее у ф де. й : с Е; че й ШЕ п я " х й ЩО я Бий Я : й и"? Е Е ніше Н г її нн й ТА: х й її й
В нн пінні , є :
Ж певмдлесавеввнея ньою ко жи кн школ шжнк м Й -І , Ї Й хо
Е за ой КЕ п я й і ой й шк зі те. п я со ! ток ! Же І А В
Кк К. НЯ с і тег я Бл ж її А 7 як; ЩІ х З р У о згвая І «4 «г. . ІН справи «1 Ж: т Не ж, М Но : Я. с синакйй: й 7 е -І 250 : г в сад К- І ЇЇ. : Ж: 2 Ве 5 Я ЕЕ оз Н хо. Еш Я | І. І ї не. ДАМУ ТУ те З. г: | плш: У Бей ї т х З. ри ЛЕ в ій | же х іо: 4. С
В . ЛІ со «ДИ З нт З я ЩІ : я ідея Мун Ге ЯН І М
Я . нт « с. Кв І
У НЕ М Бе Я Щі з | ї ЧУ я Й; с З і :
І т їн нь й к (Ф) ж. не З Не в їн В й І тя
СЯ т ві ре птуссвіЙ в й "Ж: ко ОК И г Дей в р в це В. шу: з ей Кз І зд що й (й З як р В НЕ в й МН т Емі и т - пекениой р бо и вк ва ин не З ; и в п пол і ох Ви ст -й пи ча ИЙ. ЕК УРА ИН Що й
Н Но с зання вій б5
І Ж ем | сь І
Я ! : й ) Те 70 ї 00 Чай : : ' Ї г: зу в; ЗК. - в | Й ї 75 1 Мені. : Я. п ї ре Ш | : ІА; 1.
ПИ 80; ї З "ЖЕ В ; Ж
Кн х І щ- нн ї й З
З а |! Щ сч
ТЦ | жо ф І Т
ЕЕ Ку Ме В Я- З й Е : І рос В сс Й р; :
Е Ї -ке ОХ із :
Я В КУ сви т К ша | - ' і ! І: з її че ав І й ! ї-
Ї т рий МК 1 ; і ЧІ ек ї ;
Е К я Не ве і й А й -І : Е ! Ще Й: г ий й ІЙ у ; у ша я ! І. о ! Ї б кн ! й І - й тв Ов; | ря ї й г Щ В й Бе с ІІ У
З І и: Я а г по. її т, й ШЕ мае р: , в
Б Я : щи Я Е КВ о Ех І и ен, : Я
З | е Кк я Ж ї ! ї Кс ше І - як. :- В Е у
Я І: ЩИ й: З
ІВ Тл их й Ж т І
МО пн Ї сел пеня п нн НН п нив пі Ель радимо пйильсввору о шодо Ж О'бЖі ско ср. Ше БТ дн. окт зам сиру тт, пшісьа паз ско пня шло зт Ж ві свв льних о ваваці Стели : ЧИТИ І ій ПЕ пи вк пт и ло ПИВ іа ДР Вол ріниКЯ її ск ев пин е пк с пси й й 4 щ ра ВІЙ з я у
ЦІ ї В Ї й. Е п зано 4: сей. З с
Я вод; І
Ей й Ве є. З ї т вк й ! Є і і ! (с х ши і . ; Е я Я . В ! МВ ! з зі Учні а ще ї шо й тя з - й Е г ре г о І в:
І: і Й ші і у й В Я
М. Ї таніни й осв ВН ве нен твсь тт панни чинив і хі «рий, Її 1 і й р і З
Я Я й А. й й с
Я Ї, «т ЩЕ: шк Й | Ка кни ; Ж ! о й й Й КА Я 5 / і й й | :
Ї ! їх мо я ж Я ;
Я В Ї т й я Боня Кк - : о
Ю / : й Й І й - 0. Е Я ча о й в в зва. 2 й
І жа БЕ ї Я і і ШИ н Би Ф ї й. й ї ї- р, Ї її Ж - я р я й З ха ДНУ ДИ ЩЕ іх Я
ЕН - ШЕ Б Щ. Е « : Е рай мі т з
А І ще г лій 4 КУ З | - с Е ! г ні г 1 - : І) я : ї оп А /: ї Ф т | ст Б бе ій : р Я " ї. : Мої: КА Я ква й в Й 15 | Й Же Ж Ір -І ї я Ех ше щ З Я
І ї пи Ж (се) Е І ик шк : щ і
І во Н ій ТТ Я ля ЖЕ ТОМА ТК УЛ ЕК ТЕ ІЛИК кляті ром ГІЄ СУ т ТД у ши ше: є ДИ, (Я й Й й з А ї Ї Ї нн її Ї х в в ДЕ: І Е
Я | МЕ ДМ о : !
У Е) | НЕ, й і ї
Е Я Ж МО Ех най : ї во Ж КЕ ша !
Е Е к й з Я ї ; ! шк. й ї І : живи я в Я Ї де В ї меч Н Ч. ї
Е, пдлеюях сствннвояи си ТИ х пе и ща пе окнт пнєвненесе Й 1 ЩІ нена ! З й їх й й. й х ни Ж йо у ; З щі КИ її
З Кс Мк жу і Ж
З З р Р : З ще Я : і: 7 З в. ;3й Я: НЕ Й не Е ясла зе он ЙО КЕ БЕ й
Б з ; Б: 5 Ше МЕ - синій Ж З й є Го. ее ен в Я з Її і же 5 : Е г ще: М : :
Я й Е ст ї
Ж ї - : і
Я знав у ї ен : ! й БУ й КЕ А Й
Е зді. ; шо ди: ОД ій : Я х вс й 7 с::о їй "що ; і Я рин й ! й |. пс ЗИ кет 1 ;
З ї фев лк і Й
Я Мак З Й Кі нваявй Е І й
З Й Й Тк - у (о) ! х. Х Я ! й : В МИ Ме й Й ий Ех й ща т РК, ' .
ТЕ «3 ся Ен Без : і (ав)
І М дожскшней: М ї Й рч- ! І що я | Ж «
Я «й ї ПОВЕ НУ Бон їх Ю ш ванн Пет ММ ВОВЕ ни Ес ж МН ОК НК Ф з у. Ж р (Е; ща
Я Н й зв Не й М ; Я со І к ЕВ ще ,
Я оо : Кос: ЗД К.В х і шк ЛІ аа. КВ КЕ зо Я ї У Ей і - с ми 4 сія ОО Й Кк з
Щ, | м ї ї ч ї З Е; КЕ -4- Е и Р. в Й й пи НН: К і :
НК й Н ОО Кі. г; Е З ке і Ме ож во ОД : :
ЖЕ І Ще і ке Е Е
Я. ; Б же ІЩЕ : ї
КУ | ж сеї і І (се) ж ї щи є сн с ї й їж. т ве З ка г І
В я. : Мі: еВ В К їм ї і Ми ШИ І
Ге) ше ко 5 ДИНИ 1 ;
Ь в. ж 7 ї Е- ! й дн я ї : ; ше ї жи й ТЕО : н В Їх ; он патч ! З
У :; КЕ ен АН З : Я
Ж й щі т я І. КЕ
Її Б: ре ч КЕ й є гла 7 / ї й
ГФ) Е : Й сан Й Ж Ж - кю Її : Е ( К ! Я її Й Я Е Та я є. Й ! Е що й й з ! Ї ва Й В чий АК ; Ж т В; я Пн АН ; ЕЕ й ц з Є ї Я що й й У й о я ! у ! г с. щі с ЗІ р й Ей ше Ж й: КЗ КЕ К я ня зе НН Ж Боня З б щі Щ і ве щшЯ З
НЕ М й КК панни З - Кк Ех ви й Й Я
ЕЕ з т хх рани р:
К: не ю не щі їй
ЩІ й Как лу: М й Ж:
Я с ще і ся у ч. о їм б ї х рей ле 1 в ду Й нь З 1 ненні , т
І й Я Б. В, г х НЯ з В рень ї Й ВЕ ся 1 А га и з БВ 1 Б атнкоь Й іа Я " Ж ц і ой Я М зрсрссикм - о Й з ; т се Е з. 7 Е й г у; і; ї: " гетто от їй Е А, з це го жа ас» я ? тя як : : й А Й й
Е і Е АН й З І Я ---аК тій з Ко ї ї ол ж ' БИ : і ле УМ ря Я з ; Ше У 7 Кг: - :
Я ЕІ в "ЧЕ і 4:
І Я ь НИ: М Я Най Ж Же ; ї Я т їх й й я щ І Е З й паю вк. С " 7
Я Кк Ці Н Й : ; г: ЖЕН, І ху 1 : й 7: ЖЕ й
Е Й Мертві фот іно тет чені рані ііі одній т фістніфпав щіі птййні інтін ння "і
Н Ц нини; п двнст тс пив сов С м ол иктновня з
Ей чеше чне Й тами; сілЕ, ; В ой БЦ а ! ;
Ди рліснк о. ; пидлех Е Щ в. чия : їй » Ії Щ Тісвй | Ї
Беністя с, З с : Е й ЩІ зи вх т» : г й й з ле ЖЕ ' р й ; ве з ВВ : Ж Ж - г у Е Ре С Я Кі їй Ин
ЕЕ 4. ; сво У й : Ж г І й НА й "к 7 " г
З - о пд Р ж щ зо Ж р рин й ще 7 о щу Я . «А у Щ ай Ж к В дою й ре тя, щі я вай :
Мн е т а Же. ЗИ: в Я Я ї рч-
Я Е раки ій ко "і це Е Ті ; з. Е І ДН ій . Ї
Ку Я Ще Я ро ВУ Й Ї 4 чІ . А : й ОХ денс т - т. : щи н Я у: р Я (є)
Е І Е в і Яка т. аж з Ки І. ІК. ТЯ
Я В ваний; дк. с й ч- їж й . щи ЖК ше. ІН Мк г з ІЯ ке З Г.Я НІ « І: їх ся 4 ужити В з ІЙ т. г п т Ко . кинь в ни сн топа нки ва ї; « й Ж сервиса вк нн ск інв сенс онко я текти с птарюсь ШИЯ ВАН ТЯ
Ж че р и тт, с Ж. | шо з й 2 " в Пе е ж ; ще у Гній З : ;» , шо Кості ї «Е : за: ї : Ди : НІ Я . бкнояй ; -й Е Зк
І Її Же з ! г : Ж "да ЖК. І І, -І ! пе Як Но Й че З (се) : "Кс Я ї пе Я ї . НИ й (з у ря п 2. : . М ЩЕ ; й р Я с ее Косик 4 й, - 0 1 4 - ! ї й з Е . ї. " пяйі й. г я й Ж я ди сп Т. А Е З о
КЕЙ «А тЮВ лк ри ельй : й
ИЙ й я о ЗА : р. ї; дня ік 00 Ще. Кк 7 й Чч . р. . с, ШИХ я Крах: у. а ; й во прита Б Ж р
Г Я ь я і; їх
К В Долю т й й в й НЕ В ке ння я о з " В
ЕК в . З у Ж НЕ зо р Я У «яко З я І Кз і Сх В Ж. г: ж "М. Я пе в КУ й і: Не
Б еханвттських Зевс в в песни . ИНА Не с нд вв кавер вон вена ст р вАННОТВ ВАН 60 же ьо б5
; канти сви иевнтя Як
ТЯ ' ок кА осн кВ пені ствньнх Й ши ще зн І І : Й. ше ' :
Її "р Й дно | ї ю 1 1 Уа ОЇ
АЙ К Я КЕ ж ЕЕ Й Я
І! (Щі ее тож й й ЕЕ з Я Я й ! Ч й о ОАЄ Я Й І ; т еВ У. ХЕ і ши ру ж : В зо я ч Й в: й ж Х. сей й З
Й М кі Ще во й и і; г . Б нні о Щі БЕ й
Щ. | Ме ай . я
І, | Ж нн, Ї ї ї | Й Ї Га Т
Я їй з з Б етес я ре о : Й з й зва: 1 З спі в з з. р НВ сні ШЕ Її т | мні М як й їй й р й
Ей Ії 7 У ЩО 7 її К Е Й м ЕВ г ій З Ж я х Е с
З і Й ді и селі з ? : | те ЩЕ е ВИШ Й | ж і
Й й Б сь й Е ле їн 3х Я Ше. В А З Е
В й ой й. ! 1 і причи вача ее БАН ВАНН МЕЛЕ ев не и т УНН Щ (2)
Еш ЗЕ жений Я і те й о й. ЩІ пз К: р: п ї за її сідлі ій у г : 5 КВ и ди : Я
І і пів ОВ в Й сни й й с Я Ж І лань ЖЕ В : ч . й Ж М свт й ЩО ЯННК й й |. 8
З Й З он: БИ Б А. й Ї с. НЯ аж г у та с ху ЩІ їй їх и у К а: ния Я |.
БЕ с шк Ж м: В І їх Ж
Прі тво нот род ант нні ній НЯ Ж їх їй г З т 2 | Не їв м ' Й й. їй ер. Н г Й Ка ШЕ т - її т ж | 5
Е св ПИ с ! як Е п ек "Я Е є й
ГФ) і : с. ій КО х хі й З -к й їЕ : юю (у сао ! :
В : з ; Е
Е й : ї ця Не , р си «й З " Е 1 ї . вл я ссср й Ж, т :
Ей Ж. ий в; Щ Т Її 65 г Ж МОН І квиткі де ок и я о ЗР х НИ я РА НН Й ПОШИ
Х СВ сан и ЕВ НИ в док ее АНЯ т МАННЯ / Я т ве пхіжких я І Т А. ї. з Ц ро 1 т - гетьнкіьки я ІЙ я ї ; валі: й ; г Я
В ве : їй ЩІ ян
Ж з " . М о й З н. щ
ЕЙ З іх р Це жи 7 - ч У Лех гнав - З 10 . І Як Нд К т й Я що Ді в, Кз й ! : ії ї да а ДІ ре їж ! Е - ЩЕ Не ак» дей З її
Я Я й КЕ. ; КЕ
Я що Е А В з й . з: СЕ: ї о Е й в КА ме ке а ; з й ; Сеня Ї пе : . в. 5 па: 8. но Ну: й р Гі н й я М зій р: а ; У г Хе кеш ' 15 Я 8, ше ЧЩИ ЖК !
Що Я Го й У ї в Ку ДВ Кох г НЯ 1 т НІ Я с х Я я Ж - "1 НЯ «( ЧА чай і
КЕ ІЙ 5 сей - ї
Ку Кк. ПТ й ІЗ Я
А п; Я Шо тн т Й й
НЕ І я Я не: й ря ях ї
З й дітще Ж їх ; Ш ї
НВ «ЕЕ ЛЕ: н й ж 20 М вон даний. што ' В І
Екс Ес ртн: ви с ее наннк НЕ З :
І й х с ис ат дк ТТН Лін осв па Я Ян а ес яс в т Я її: І я тки ай спимо ЛІ тт мив ОМ В
Ж й ; ;
В ооо й підви ї ї
Я й В КЕ о ящ Є А. Н і; Й . В Ко" ВИ й у. Вин " 2 Ж. т. в; с ! Ко Я р ти віза, й Я с ! Ї 5 КУ лет ть Ж. й
Н ро. Ї Ме г Ї Го) 4 " ря чо Л. Й
Кг ників Е що п
Е т й й Н їх й п - Я
Х 7 го у Зої Ж. н
Н . й я Й й 1 . -- в ра Я и «а:
Е почи У й Е М 30 ! ММ СОМ Ще, з Га»
В Веб ж я Є я ї : о Ех - БЕН Яви С Ки шк "ее ; та Б. у ' 4 . м. ЩЕ пклкьате Й ще де
Е І рек, Ж В й в ї. "Ж ї жк КУ се В та й й Х ії й т г Я -К. чІ й шк зі ж і Я Ї
Я ; НК зей ей Ж 0 З . х НЯ ка 4 п, (є) 35 " с, Си Й І т . . ло. ї у а чі
Я вік ; тя Й З и ' М . га зо Дій х ї, у
Ї ї ЕЙ й Я : НЯ - ї в М 4 -ї ; ; льні Ї КЕ г Я й ї й я и и то Ім 1 І ПЕ й іх не ч й Бай - РЕ ДИ ПКД ДК ИН УСЕ 7 в я стен сю гасла (що Ще й
З я г и в сін оо фінів нний діт піні пі іі біді бін іні МА І 40 у па : : Й й не » ня х ч ї: - ха г а- іі Ж димі : М Я ) с 8. їх у БУ доти ЧА Я й 1 в аль з з Е в и і х, д. ї п у. ий їх Я с с: І -
І й М. й в са: Я. Кін йти: і:
І. Кекси: НУ рглюних, І й НІ с. ЖЕ й: Я 45. Ці Ч Мн ду. ! З
ІЙ Я Че. Ще А о Я ї о рот й. ча Ж ' - і - зр. Пера й Є м Е в в Ж -Кк ся Неесівнній : Е ли й що чи Й ' ух ОК: дю Но зв х " щі З Н ж М. з Я шсой ВО ї ; : : р на Й В "Ж Е Ж ї й т Ме в ЯЦН Й : І ші ті «Й в се Й : : сти ЩЕ сш Й ' ї к-т Я Зх. Я -І 50 : В ет я КО й з Я і: пий з Е Щі т ; Кк я Й Ж о з тк. В хз її ї
Д з а ЩШ рн
Н З р: дна у й й Я
З І 7 Б у . Н
К К тн Ж ЩЕ 2-я : : 1 ок в їй
Е ! М. І де ; ї
Ф з Бесж в Ю Я ЕВ
ДЗ - пен і ТА о, й ов вих лк с В Ек па ВН п пат поси паси кті и и п я и и Я оп МИ КК бо б5
ИНА и НЕ АКА НКИ КА о щи У ек ке КЕ . НЯ зЗирошиї . ро лит У ТІ ВИ шо ІН ЛУ МІ лНІЛООї нотку - ін рей уж борін коней па дея я ЕЯ іні на вав кв ска жн їй я ї ол, аж ВА ОТ УВУ А ри Сла ит 217 То ТТ же 7 1- А ж щі т. І: Е й й '
З Я і: ї
Е ї же Що й Я й ї ЗЕ; в М св ! ! Я пет В Я жи
Й о. Я зи «р Я З
З че Вк Я КЕ ит: МД ї
Е кое ве: у; ре Е
І; « ЦЕ сх ньої о «р з ; Я КО. Кк Я В ген МИ іЕ ' і Пе ЯКУ що І й ї
К. ІК фан, зм Я! ів й що - А е ій І щ ї їК й діт ши ЖИ в й !
Ж КЕ У «х т : Я
Е ТП. т, о питі! спе, тк ЕР ж н Й
А І: Й . Ж Що» сг ВИЙ М й
ГЯ Енн ОО ' І с «В Б з стйи. ЦІННІ І ЦЕ. ч ' ; грі ке ГЕ 52 5 ї ;
З ря ДИ Я ся З Й ї н Я Ж Не в і Й
Ь Я Я ЩЕ ее ни м
Ж і: прик вх ; Й т чі у Я : р З ; "Я щі є ! її м ї : ТЯ ї Щя
З В Як зи хх їх й с с у Я з. с з х М. Д щ-
І; в що ; й й т сіла цьо пери пи вил лин кв ня дк аЕГИ рзсючов ж вра ж ни я п й Зоо ві ше ї на з г. Де . ГАЛКА ; т' 2 КК че. Ме о Ї ї ех : як й ї ф ве й рес, Пн. Я б й
Ще у Ти: й Кк К Я ї ЩЕ
Ще 1 ше "о й з: і; Ж БО их й . н : і ЗТ Р дстект я Е і : Ох ж о
Б з : І лошат. з й «Кк
М - ий С "и КЗ 2 р Я Б: ШУ г Ки у
М й ; Я їх сх Й сві й Ю ї-
Я : ! : те Е і І вовки ти ху -Х. з т)
Я Ел: НН ноя щі зі ' А . 0 ве о тай -- Н з
Се с «лини нн В 4" г Ї ет и г ! ж ; як тен. Я "ж 7х. ї - : І. - ЛО '
А я й ж р Ще пе "ТЕ р -К Ме трів НК ВІ ця І й - Я що чі 4. й С шо й ке ; 5 : Ж ше К : ; ! я пн 4; « р й и В «жа. ' х У «Ди 40 . й З Ж що і с " ; - е | Х не ; ! "не я и КИ Ж «Ж - Й ня т хх 7 ЕР ;
Ж я ІЙ й ре Ні Р. У
С В Не ' п -І - щі ЩЕ Й НН й : сша: Де НЯ Я ' .
І я 1 с чі лати т, ЩІ Й : х йе я й Її щі | ф Мо ! й Ж би І - - Б й
Сг» Я і г. М сне ЩЕ ---- Я Ж й
І 5 ї ШЕ А де : й -І й «і я ДЕ. (У Й с2 і з. о Ж Й 4 с;
Я В "Ж Що й Я - " а - Н ле
НД й, сжодеянаю. син Ж У х
З БУ а в ; У ші. Й Е: г З шій як т же і ЕЕ : З и: Кл. е а
Й ї ус "АК 2 г Н м Нор І вк Й ; КЗ о : Я о Ш : Ко м . ке є Ай Но І: з З їй р іл а. ЩІ й: 1 з В, . вро - Ле. Й 60 й : Т х ВН Я З
Й и рем ві т Зк
К. З ПКЕЕ в; Ці Й
ДК ие КИ и КО НА А ИН М в В :
ЩЕ стінка
В пе танкнКлЕшЕсся с іікж
А. ї ст ис вок В кві я
Ії я претеееттув тенти с Й : : ха: свт лласланиа
Гї ще з шо з Й р. 7 Б беж ї Е у є ЩІ пл ї Деоевия ші її Щ ї
Кі ох ин -й і Е М.Я ї
Кущ з йде: Й І " 5 і с я г З ї з Ха о. . ї.
З з КИ ох 1
З М. же: шо Ж Ь й | я уже і х з Пр осдо . Ж Е : ВИ Сх то ї х м 2 -і КЗ ой ЕЕ и рей кот т. . Е ож Кіннантаня ; Я : й З й пасив шу сова і й ІЗ 5 5 З З : : Я. Жана Я НЕ Яи ї Ж
З І, ле с ца ра . ри ї : 5 час с М. Ж й ; Я и щукя с Й я Й
КУ : Ве Я ОХ 4 й " 7 ТВ ох Пт яй й - Бодя «ДИКЕ і : ї Я -е і : її ни / Ж, В 1
З Я Би ВИ Н К і ; В Ех пишне ї м
Я Щ. ху Я ї я
МНН Я Ж; ! х ч Бр інн рр Дані рі інн Вінні синій й т. й ПЧ ЕНН Я. і й Я : па Аа М т в їй т кі інчяве пет й ї- 41 . Ой Не М яр я їх І: . нє АЙ рій ще з І її сі
І дБ ; р а Не Я КК ІД ЩІ Н с: Я З їх й | й
М Е о: й т. Ге)
Я Е вач ій ж
Ше й що щи БОЄ Бай "і ЗК Р к ВИШ ах Ї в зо. Зі б т с.
Я г в я Ті
КЕ ях з в за: ДН я р й а щу р І їй Я о ня «А. - Во й ПЕ. НИ
ЦІ г ла ШК. і. у ше
Її ї Й пише ий «я ї Д К й І М " У : Сай а ШЕ «З й
ЩЕ Я Ж Я з ДІ в. ! : лет ие ч - Я
Й З св й. пін; а г т «е
У ? «ВДВ КК їй й х ту «І й ! зд ас Я а ' .
З Ї пий св ' Фе.
Б з НЯ с-саь КК и ч . Ге»)
М ЯН БО слід ВУ .
В Я « п ок ї Як НЯ м как Б Я Кк . й в ОА: й З г ї-
В Щ ! ан 4 4
І ЯН Е ще Й. в З и г Ії вав Бек К : с Й 1 чек В і К шо | « я ; й і ж їй г я ще ежек: ну БАНЕР НИ Ей . : ЗЕ с ар іа виьня спо: што дик : . п нн - о. дінмісту тя Ес я
Ї, Фу їж . , 7 Ж ма - тя й Е її ех ї (се) В з Я ай ку» Ї шк : : пд . М. ЧИ й Неон Ж т. лили Що пат: й пот З ї Я Ар Ж І. у т Я ія щі а . ї
Ч. ; ре КИ зн й ! -І : й в ій пдв . : : й вон зи: Ж о З Е я Ж мот ц о 4 А ж га г т й ше ще . : Е
Е З Я Не хижа кий вх ДЕ - ЕВ ' ни , : : : Я Ж дови БЕХ по г, 3 й
Я о аж нь р Е !
С Я вот: Я НЕ Я Шо й З 4. - 14. АК Не: зи ВМІЛІ Я Ж г Ше но Я Я : іФ) З Я сс: МИ Я ! ;
ТЕ. ЩЕ Й Е :
ГФ / ЖК; СЕ: Ка і Її
Не о Я й Ї й г. ЩІ рон сейь ЗАЙ Я п й - «. Я. їй З : ре ІЙ М ж: й |, Й т 60 Це я св ; я ЗЕ -й Же ку ц т, зр У 5. 7 Я у «Ж «Же. ре ел п щ тя т, КЕ Шк 7 ї НІЙ с
БЯ в й й Й й. м Як й
Пісня па шк ПЕНЯ : ; я тн сен сту йняттстн . .
ОТ ТИ -- ійнтаннся сля рої дю ят, ОМ вилки т др у Й и кі сісьанка вдів вісті пк дій антрні ОНИ Я
Толя ню тю тт Щи ж сн тіло сш сво сонлто- б5 зоні ож тес сося Я дріт рнітинвня чан ї ї песскш ес пахви осн боро інн фінінісь - тт ї я. кекс інИ пн ев осисп ета ї Ї Ко щи яоат бе ше лм НИ жу 4 Е й р і ний Її р нн ; А. ; ше ще ек | К. ! і их І - й ї ї
Е я в З КЯ і т сізаверо. "ДИ Дня т Ж й ; а а, У НЯ
Я . ЛЕ «і й Я " ї ру я я х Их, І '
У т ЧЕТ оч в ї ї,
Я й ші. р: Й Си Г.В м
Ї Я деко й : К В
Я : я й у В я: - ше ! В
Ч т с Як во 7 Т аде Й
Ї п |; я ж й і. й ї т. І їй ІЗ о «І Ще, ШИН З й с; фон :
В У чо і ;
І вк З і щі : 3 ї й. а й - ї М | ;
Ки :
Й нечедеаасссьві ноя саскк ень сп нини е ПИШИ ЗД шо «Же «Ж Кв піни ния ит ке пи нин пиронвваи Зак кани пе Я
З Й дак пи сти пенавснх Я.
Я ж й яки ; р; й шк мя ї А; Я 4: В що З х жк я шт ЕВ с ме ЗІ ся П я о Бе с. Й . -й КЕ а Ех БУ не Ди ц: Те о. М Но еь Ку ----А Я ш-е ЦЕ Щ в Ї: Же ЛИ ї: ме У е ще а в 2-7 ик ДЕ: КВ їх й їй ША аа Я ЩЕ: Ж; іх ж - НІ ї сере г Баннй шко х й т о в ї 2 А З не не Щ р ще о : ж у г Зі
Я В Кк КН па - СХ т Й Й я у
Я В рено яри: є й Е зв і жений Ж. : Тех! і ня леви СН Є. 1 х : Ж / Щі і ВІЗ Й .
В у Як вк й дя Е - ; : ок Ж Е т Ше НЕ МІ і й : АЖ "а я : 1 М 70 Я | го де Ж: : « ріки причини З прут ет ттрння - фін витян вк сце ба спдднсвти речи и НИ и НИ У Е - "» ; і зл ес пк рес вавие ЗБЕ ВИ оті бідній пс
ГІ Н . ї: КЖЙщл вел тю ЛИН Ту
Є: ї ж ' Що і
Й 7 ї а ЕВ й д Б. я щ І з Е Ше З тк ; йжье й ї Є ї Е Ї 7) і Кай Е Ї ч й й Що НЕ дннть ЧЕ у Я їх ; : Бо чи т7 ї : і З док Ї 1 В й -й АЙ Я й З й -1 50 : ї з жк НЕ : ; ї -Ж СУ і нлкнєте : : с : ї ух ШИ; «- НА й КН ї й ; со 00 НК ! Я ' х Й тет, ЩЕ ит щ я З :
К КЕ М Її їх їх і ; «ік. НА за т Ме Я Я : в: й І! пт нку В й Я І (Ф) й Ч. й а З рій ї п А в Е (Я г) : Й ЩЕ В ! в н- Л а В ин ЩО п Я т 5
ЕЕ ря В ЖК я ЗШ Я !
Е; й Я Ж Мт І ій В 60 п В Же ї М т Б НІ пеки: З ТЕ
Кк Я Н як " 2 п я Си Я
Віск ділі ріцвнянй ЛЕ" Й і: НІ й нн вве БЕ ЕП нс ПН б5 с З ш КЕ й З ик Я я: з ; Ищ ї Її. ! і Ві ; М, і : ї ; і Ще К х : й й Зк й свое й Е т «ГК сек. Ще ненне Я Я В
Ж «КЕ туда Ех. й і: ї.
Е х с і-й : ї. й її З А Н.Я Ж ЕН : п и Ка Го у гх Я : і й в че яко Н У г. хо Ка Ки : 000 Ко мі мим ЯВИ Пе ЕН
Я ти з сішИ І сійних Я хх в 15 , 4. М: ОМ. ЦД :
В Е 7 й Є тай Ще Її : и й іх р Ву й " Я ї Ж тУ5 У Я; ї ій мок Ж Я
В с КЕ. жі ЩЕ: Я
У ! о кс р й З
К Е кі ж і і 20 Я й й ті в'я ; ! ї т Ї а х с
Ж : Ж сч
Й з . НЕ 25 У Ч лк, й її ГУ ж ще М | й р о
В з под ря «ХК. І З
ЕЕ ся З й; А "Ле г з ; г 1 ЩІ З ТВ м : | я АЙ ї їх (ав) 30 в І М -й срака г Ії їй
Н т ВИ ень грай Б Ж й ї у ї а Е с
І) " ши й я ЧІ т- й я м Лв ис аше й ! т ї- й В сесій р» ЧИ г. й о 1 ; У ; «
У панк о: Н Би : шо .
Її г сайт з і | пт що | Я й ; І яті й і
Ж я й Е ; Ж я ва ї и » Е Щ Я пе ТНЕ: Тк 5 4 Ех В Ян "Ді , пк Щй Ж р
Я К Я. Е
Ф | і Те г Ко ' ВЗ В зі вику Я і 20 1й ї З з - ск: к ДЕ, й У Е с в; й з п; ние й я ї т. Я Я і) їй кій З і . Е ЗЕ і. и і
З : з Я Н я т Е я у. цк сеча Н щ- З г т Інк І і Па в Ср . |. за: у Ма ом ое ; ' ; МУ М Ше . : : "І ДН чу Не делать 1 :
ГФ) Я. р ри ЗА с : І: юю ї ї «КИ Я ше ! !
Ні ї Шев я Е !
Че КЕ й І З т во пи 1 ї з й й тая т: ; ; УК сні ж ня Я 7 КУ Й й Я
З З ТЕ і Її: й Е Й СН : й
З ї Бо о Я і : : чо т Ж от стиглості оо Кг. тля М: солти ти Зо росте. т що! 5 6Е п М ВИ я ВИ шт Вт ти ТІ) ЯХТ ТА нібито 711 твер лю ся ун и полем лять сит, сш ИМ. лен т зт. нт не прсні ви ЖІ голі вІгІцкіМІВІ ит вн ил
Я ( ї й їх Е : Ж Е : їй и слів Не НЯ . ко | Бен І де В І щ А. : г: т ЩЕ й де Шен КЕ з ТЕ З
КЕ но Е ДЕ азс Її | Ї
ШЕ С З Ж ї "Же и Ж НА Їх Я Н х я ї Ева Кит м ц й Й
БЕ Ж 5 М. Ви тп. і
ЕЕ р се ; ла Я і: е 710 . ій ! шк Щи; К са й ї: я І ще: Е. й ж Й ч :
ІЙ ; га С серій Я ї т з я Ж: 3 ї г. ЩІ Й рою! хе ль 7 ЕН її. з НУ ше ШЕ Я вот й : ї о Ї; ІН в С я як нку з 4 - ЖЕ ТЕЗ Ж ; І,
Е сессь ШИН і то ; х СН с ешет сх : Ії р і щи рай | ЕЯ т ЕН пла як Х т ті р Щ їв І - ю з А й р ї реа дк Е І; й БУ Ех г : ї і Е з - МИ 1 ЕЙ
Я : Й за ЗР ї й т Її. та й їй Я ! і
Е й і 1 ; С їі : ;
З п Р ЩЕ як. степ шо те С Ей сплив СЗТ сатввя 07 пу Мт кис ня |. п вед лити велт ря: Молю оте Д
І несе ден вк пса хо дв ке вай с ос о кВ ОР КСЗІ Па пс ів сл пере: в с в в кан ве с і ие ях Я 1 А Її ї с
Ед : | : | З о ї щи как Ж сл й А З ї ож ВХ ней й воже Я ще в З ; Ї
З. піків БЖ тен Ї В
Їй е. ДЕ. с: її й
В НК Ще ес 4 р ще у
Ка НИ а їх ЩА. 4. ле ї «З Ді Ше ой р М т
Ї ( Що ї Щ З
Й Це зе Е ТЯ й й Є «дм їі дати 7 в. й ще ще В: ; ТЯ ся у іч г ; Ї й Й Їй ч й ЦЕ з: М г, (о)
Ж Її ше Й в - А КІ -
І. Я в Кв. ян щ їж Я що» НИ х й Й Й НЯ Ні -к с В з Б я т Ж. КЕ Ка К Ж "4. р х- р й п и пт ж в з Е їж Й й фе хе «ДК й зо ВК пе В с і дю Ж | я й з с Ще Е ЗК дай Ж ж
І: Е ке Я я їй Е п їй : тки ни : т В во й дн Й НВ и з ЖАВ: ЦП К
ЖЕ: " щи НЯ і
Й я | ї у
Й Я ї горні, ц ї о З ВК Що а їй Й і : що т за ж з | і с» її п ве М р : ' тя У а щи А з
Й ї Па й й . -І 50 : і а сш : : гуд Б Е р й Н Бееде НН Я - Й - в Н о і : М Он С.Й і : дей гх й Ей Ку
Ж ї зни А і!
Ії В м Ява Мен Е З Й ї ; іш й: зе «В. Й і ; " Зса: стаж Ж . Ї ; Ма ОО ще
ЇВ я и ІН «НИК. ла ї ; о ' І шо ЗАКО АЖ ; і ї І й Її ж Ще В й 60 ; Я --Ж І Е Е. ці ве п Шок. Й Кк 4 ї ' Я. ЕК арок Ш: З :
ЯН І. ве. я . МЕ
НЯ Я . вух, В 2 т Й пе В З б5 Їй Й - - НИ 7 . - ДИНЯ Гостро ІТ сс вам пн ва Я
Щи іх Дедвою нір тт астне ня Я
СЯ нй Ше ї. м. М в 54 ак Я 1 «4! ; Ей х рн Я Ще г Ж
Ї. Я -бк 7; сх З й.
Її : ОО і ;
Ж , шетвстьшо Що00 ЖрЕК Ж Й 4 Е З 5-0 ТИ т
Я. з си Ка Ж Е 4
З ТЕ о т: ; ; щи Й Кк. Б/В А. й й " р р Яка СИ і 1.
Ц ТЯ Ка їх т я У Я Як -- Я і К
Й й . А. з В Що 1 з ' ї о і. сш: шашвщя ; її якжту Ше й и Я З
Щ. шт З й хх І зе й т І. ДЕС ВЕ . М я ЧІ я й ; я рт. Й й Ї Ь і і я КО : ! о 1 : де Я і: Я у. й
Е і де ШУ у і ПОД ШЕ с нн Й З А. Е Ф рН шк: пом ко ке Е в а Й й жені. я Я Я. її ЦЕ і я і 7 у
Ж шо Бесень В В ИЙ І ж . ще ще Ц ї : з ї Те
В : БО я : : « сих і «З Нр ссввнн її | й ну й Й х як 1 З
А Ї ЛЕ ж т Ж. ся т |; с Х Ї М : КЕ. з ВЕ Ї со ; : : Ж НЯ ІЙ Я р ч Й го5 й ї 1. нм
Ж 5-5 В Я щі Ії й «й Ж лі ; і: (Се) де ; вс ШЕ ШИ 4 ; ї ій о а же їх Д. , : ї ! | в Є ся Кк і о іЕ ча ; -й ! 1
ВР с сгьк вики пенититру ї ще ве о ; й БЖ о Не: с: ШИНИ Н і ! т Е Кі сі й. Бе Й Ж ї во : М; затв: оно: ЦК Й й : ї рань. є й т. у в і й п : и
В й - у.е Я Езя ! ше Що» | т. ї З га ШІ Я св ай кс 1. допо зсксійжнк а дсргсліновтї
І. ня ща я ВО дю вин пане нені зірок ока пабі рити пішстая биту ТИ жа ляти Сл натя ік ик ЖЕ іт жа: и НП кал т ше Аг пад и ЛАТ жк й а І че о п Я й і ; т В а Кон ! ї ще Й щи сс» зм СУДИНИ Ж Ц 4 Лк, в а Е З Б ша а МК уж. і Я п Я З . Щк ві Й Шен я рх з й Н Я
ТІ р і ее НН Я й й х |; де Пани :
КЗ : с Се 0. й й
Її, І : п вих з й і м КІ вх Де З І Бен . Я я Ж г і бий й в 5 ЕЕ
ЛЕ В - Же Я НМ
Е г. " но Що Весни ЗИ й Це в СЯ Її Бас ай : 2. 4. Е лк «ЩЕ їй не. -
Б и Ж У й Не й НЯ я ШЕ це Е Мо вче о й т ПІ М і й 2 ж І. рр вен :: га, ЧУДА І й ІМ В ї й І ще щ 0 щи 4. В
З Ве ЕЕ с тод Й її хі: зви: Це Ж
І а ; ; ще. ще, УК З ие ДІ ! Ще : | л КО Мав «ТК ще й Б В) ; й Мо слі зе Й | - І; : Я тела СН МК ін . г Нв ї й Е: я ОО - ЦІ Це й й Є б н Ні рій вх Я г: й 2 я ре с ї- ння й ЗК ні й ; ак: 5 : з р я р. й : : оди КЕ Ж. І ї: : й веЯ ях М ї, Я Ав, . : ЧЕ ПЕ й "кА ЖЕ! «і: 5 с | й Шо г в у і. ще . й й и я у й о я т г - ця о й ях Р
Ж псссеьльсяй «Дсюль сон: шо шли о 5 М соті я зі. свя вів упо пс вику ко прдле нн шо йншіня р З яп НН Ю їй : сл лін ки ні й "т - ПОТІТИ ТИ ТИМКО ЛИННИК, «А вія о т 7
Ну ; Я ж її Е Ж 1
Х Ей -Шитйе а Й й В
Е нс Її те що .ї. Шк С. по Й і 5 ав
Ж ж ЩО: | І. ще З Да щу Е і пане ТЯ й ве жи РІД и лож й Е 1 Ка Б Ще і Е в.
Е Я ак К Е в НИ Кк. . - гр нд. Й пя «КЕ н я. Ж НК | В чЕ т Ре ї г сн сійни І Й т я. й ся Ї ї К
В Ж: й: ія ж З в (о)
Зо Й | й Ши Кит Е і -
ЕВ Й й З . ; ; Ши ще Ж ! ; ї. І. и кн ї Т я т й же Я І « ; є. Е З Ей 20 Я скл й 7 очну рі паничі 5 сіні а сажа нор кання З с кевать Нет Еьитя ій е й ТЯ у -
Я Це шторм, 2 ЗЕ: і с Я яв Й Ма а. у Ї "» й ШЛЕ 7 й и че й Ії
І и У і т . т | я Кк сх ЮХ ретснчнв Я ;: й а 5 тка і" та Ей; Х й. г: «ру ія -І Ю Я ! пл -Н их З й " й г З і С Б.Я І: шия З М Й с; В ія ДК щаох з Н їх КІ. Ї КО З 4 і
Й ІЩЕ Б. В ес В Я г. -й. і в; ДВ ва сі ; -і 20 А. і ж ей я Я і й й й Ех пед Що Я
Зі С й Ше Я нев НН і " ши т Тк се же Б КН нс «ВЕ: Ї Ес наши ж «в ій я 7 Ж
Ф) й вес й З . р і вк, Пе Н з
ГІ ж. 1 т й на ЩЕ І) З зе г ниж Й о 4. З. :
Й і Нори а, де і тя й р й ше в ок аг вЯ й НЕ
Ти А 1 й Я ща и ЩЕ ЗНННИЄ - Е ЩІ В
Е й й: Мк й но ШУ ГОД, я НЄ Й ! і Ми до с й : Но ; ЗА: Н Й я б5 де нд іон ніс ні збі сінна ій інет стіна Пі ВЕ іній й тіні нні ція атонія ній т т нт лях р хх В НЕ АН ласо ОО Інк пеки ше шивнІ 0 пішікіисваве пла пото сем ша зовн. ву
МЕ ТТ ТИ ЕК МТ
З м Я Й ал Яке ро Я ЗЕ р и р я ТК инхвй -Т й її Ж зе Й ОА : :
Пе й "Бе ци па Не г пт й
Ко ЕЙ М КЕ ле ж. ЖЕ Ше еснлнатьку Ще КУ У й . Як. «Ж с: ЗЩИКО Я Ки чи "Ж Ю - її 7 1 рови ох «Й я Нк Я й 10 Я. Е вай й «КА І" о у «1 - А. - Й р Декан М. тай її
Щ н нанні У й Й Ж й. Це Я і по Е і; І і
Є Я ки з НЕ НЯ ак й і й БА ко у й но щі ч те . ій о: ІЙ ЩІ Ну з т Злі КЕ іх щи х 15 й Її В , Я КІ 74. ер Ки М ТЯ М ТЕ й 4. Ж. ра . т; ІЙ т і ; Мн Я : 20 Ж схнни Е Де дн ИН «Й І: ін Я ї Не ша. ех ЩІ В ШШНН ї жан ; "Й о. г; Бест : я ЩІ й НЕ я, «То і о ШК. ; з КО
Е . Ну чен вив ст - ДК ї і В ї : І ше: М я Що сей Ух 7 : Е 7 ее, Ж Ессе І ; 25 ї ї й о ; Я ' : Ге) 5. х З ві й З : 1. З я ЩЕ жк Це : Е
Ж х ! ся в. їх то сЕЕ т Я : т " Кк Кі їх Я ріс й Е ква ПУБ ЛЕТИ НИ ре: ТИКИ НИ НН с св ЗНА и у НК МИТНЕ ШИ
В Х ЕЕ МОМОУАТІ Тут ТИ ОТ У ІТИ ам В о зо : фу й ВЗ !
З Дичко Нас о Я 1 й " у р» закони ЧІ . : "Ж ге ач ! -
Я с Ж ' | Ще Ще. шо я їй шк | і (22) 3 Ж А г и тя в ИЙ се 74 у в. з. тя щи: звіти. : й ЕВ Я.
ТЕ КН) В ; -Ж Би Ж й : з ' . т А и «9 те г зей щит З я Я «р: Ж п рр ; їх і я дить Я ; ї ! М и я не о Зще ї Е В 7 Й Е ро зр ав й
Ку : а: п Е х з і ма т І? с «Ж й І м зе ШИ Й Я в Де ПДК СИН с о М вх В о НИ БЕ МЕНЕ МНЕ ЗЬ Я щ Є правд ст и кових зп типо тик ил ми кож ване опо в список пи лисеня ОТ ЕЕ пло жо, кедра дднеліньяь Я з» ІЙ . Я ї. зак . |! зі Н св їх т ' " Ті А т І
Е В | Яма чн Я : їх тож жо З КЕ шк зник: ' :
З пити Є / Ще щ. Що д що М к о їх Я : жежае Її т 3: Е у Я ЩЕ сен Й НИ .. (Се) я ї С ЗЕ: ЯЩИК Ши я З я ГА е Я х Е В дк в.з Щек Бен " : -І 50 . т Ще се "я щ їй зах я Й - Бий родх Й он . М . р Я ян ЖЕ с й Те н ай І й Ко енснв. Ч х чі сни "тв тр. ця о ' ї ЗК и че г М й : ї Жаа. Ян ; К Я
Е . ЧИ а. 1 ; і: зи Ди Я СОН ИН ТАКИ сс сне Се Ки НЕ ВАН НИ КМ КН СНИ їй о сили Ї ТТ не З КК
Й и ше: ІЙ ІГ. й с ) ї сте г Ве пе, І й я пжх щ ж в З Шк її ле и я й НЯ | Ї іме) : ж: ДІ їх НЯ Кк е
ЕВ я жк; Зне з ЯТЬ і ий Шен в й р
Т вже "3. ж; З. ЗМИШНА я й г. 60 Ж фі Що З од с, зі У У В Н
ЕН КО: найк пса ВН у Й 5 і М
Е плати, пд ї х Б в
ІЕЕ: Бей С. се Й ж їх ЗИ
Я 4 с Й Ди; З и, я 1 : с ше її вне Кз ж
ТЕ че та 65
ПЕ тити ве ІА ваності сени й ШИК АЧХ і й й я. Е Гек зр Ал пкт в ЕЛЕ коит ст т сВЕ ВАТУ ЕМ кіт ке я сне ся Н - ї Ка В пнкнксятя - що т й ях, Й о чу: : ще я ; Ес | г з а ех їх за й дов і Ж з І ЗД Я: З Кс . й о ї й
Ь Ж ооо: ек НИ я ! Ж 70 і Її я ен коре : ж 1 : Е Е В. / чет 1 і 1 І айв каки: М ! ; ; ; а: "М нн й : й Я песо і й ; жи й ПОВ и ;
Й Й Я г
Ж ж В ; З Е . В ї «ших щх Е С ка «Д х Я «ді г й й й У : й Ж Я | г Ї г: і їй й т ЯЩИК Я рен ч НУ ЦЕ
Е щ са НЕ сі ге Я Ей
Я м рі я НА Е й Е Брійнниях Я. 4
Я Ж -Й с АШН» ї ОО. їх й 4.
Я Ж «ще К "й Що я Й я: Ку й Ї : Ж ах ан з пох ; ЕЕ і М Я ЕМ че Щи М х й З ск й ни снення ЕЕ Я с В! Б; лий рає еч З) й ! Кк ни Ф й. сч
І ие нет ссрке св Гена міді В и во піно ДЕ й
Чі Я пива прісне копит оон ПД я |; х й І пили: чини неви ватку У
ТК пр Я ве Ку ще їй з и їй я СТ ст Кк я й Ми ш з 2 вищ Є ще шу в Кк з "І
Ж шк КТ с: К де : о їх 0; ж ро: С я :
Я. ікс в дж Й чі Ноя З Е у
ЦЕ вик, Я К. З :
ІЙ . з че Щі к сл З й З й З і: агта Н и
Лі : З 5 ій снів: Я Й д й Е ЗЕ -Щ їв Е. й Як і Е є Ж жо янв М. я: 7 -
К Е; ва : а я, 158 Н ; 1 | (є) : я ! утена ри і І і з є БА: й : М сте М й
З 7 сб Кая ї в. й Е я я : І
Ї ; н ще Ї і ї дв ї Її дю ! Б окон инсін кс вол й віках ко пв і кігтів - кінні біо ти пічне ібн сле : « " й Не Я т 4. ї: тег » С в Я ! й ! " Т з ; ї У В «ж ї й фл: Е З Шу я Я шкі г М і ес ї сік; Ж кора | Я ї І Я В дбртек, ЩІ з п в. 7 х -І Ж й сх а А 7 Й сен й й
Ні " | й жо. КА г Кк. Я :
З і ший Біб ІЙ у Й (се) ї Я сля неси о Я, Я : ;
Й З Бе ех «нн Н й ; т Н ї 1 «КЕ Ве ие й ; м Ї Ії нн ше -І 50 й Е В. ДЕ. й у х Я КЕ, ня ' Щ «2 зливати лов соня вл ЕД нАя з шня Птн сей - -й хо з сошник тт по пшпорао зи у
Я ЕЕ й ев них спите ви ния " ек; і: ЦЕ г й. 1
Я о сш КУ; ДЕ ни м я й ке ЦІ Шев а Б й з ЦЕ , вх В Я Дю ст сявндь З р по
Ж нний ГЕ. В са ЦЕ і Я ко Б го І «ій тя ши. КБ Ба - п Ц. «І: І й Ї ще і -Ж Невіс Й З а Е вд кг 2 ; ве ІДИ Ок В АЙ З
Я Б Я ие КЕ Ши ча В. КЕ: т І бо з З Ши у у сві г г й ї й я й ; рани т Я
ІЙ й ; й й кош, Кк. ів :
Ех з в я г '
Я 1 е - її. а З р З Кн вх М ВМ 4 ї б5 ; ДЯ Х | в й Ж Е нев как и вна: Няня яке в ее іонні найняті кан ДО ПРИ І Е
: ср З я. І
З ; як. ей В А і г лан : туру -й а І КЗ х ; ' з с: ди. і й р Е шо 1 й Ж ї Я Ці в ж- У гла Ж і і Й Я й й: синіх Й жк м й ю т ША є -к НИ ЩЕ ШЕ . Ї
ЕХ я Я й Бій ча М ї КЕ й не НЯ ЕВ ! їй с й р - й і й вра терни юіннкш и ПН Б НИ, Кс лаки Я
Те щ Кн Я с ж що : з. ! й ж. Е 4 кі вка я: ст Бей К Ах Я
Ц, 2 ох 2: Кн Я тк КМ не сф ен Я Ж С звів КУ й те щ Я р в м З ШИ и ак. Я
Но В й й га Же ки: Й Ей е Н) е
Ж і вн Шк ня ! : й я БА 4 ди іно нс -7 й
Щ. Щ. р З ї
Я. й. сі - Я Га
КЕ ка І :
КЕ її : : ня ї з . -в НЯ це 0 Я оо Е ж й
Її за й, : Ф ї Й : ско Ж ще с й й вв, ї : "З е Й ко сх я. 23 жк. 2 і. ї й їЇ Ще й аа Й і; Ї в: Я в
Е Ї и ей ОК Я ! А.
В Е й з І. А сетей | 4 ме)
Я з ум У їя- І іс з Е Її Я ! 4 мк т ісия 1 З в.
В. Е, сн Є ЖК : а :
Я Е Неси те ЧИ ії ТЕ і ! ОК 1 й « т. з ода слосєтита і шо Й
Б в киналнськннки сіли ливнк спас НН Важ отв нин Ето оевв кни катки Вир сн пове сне: и кн стен ! ' ї т - с : я З й Ї й: й. ч ' ! Кз ШЕ Її А Ж о Р ад. ЕІ не і Ки , Її Й ї ДИ З ха і І рі Ї сло ит. 7 СИ; -в з
І ще Й --о ж Ж повна, ї ну -І З ж Ж рі З хОя . ЧЩАИНК Я їжа со і й 1 ї сісти 7 Ще ; а: (Се) ї ї т и ГТ Я и Її
Е ЕЗ Ж п й ї Кекс ні й ї
І І є Я Р «ЕЕ
Е Її гій Кі Я - т «2 сви ня и ння сни ж ВЕ ко ИН ни кос ПИ й т ге К в й і А 29 Я Я -к МО я | ! о пи: КОД а т : й т ї м НЕ їй ре Я « Кл мя ї їй т. Ен я сни вЙ Бе М кн м УК ій Не
Я. В. Ж. у сх М т 1 р М НЯ зе зл: ТИНА «ЦІ і ЦІ й І Що. ; ї : й
Ж ще и й Е І
Ки ПВ ден Е і б Мене ій на чі р поніс, г-кки с сь пи ЕЕ АНА прралажки си ре пів п а Пн и
1 с : ! : ; ШЕ: : ак і і : Е з З г їж Ж ! п ; Е така й ї : жа: ; Б зай ес в : т
Тчтке х у Ж вк і |, КЕ : ес. най В І т шт А ; - х т У сйлх з Н : З г - є Див :
Кк Ка Як. ШИ х я іх і і : З з Е : нонвни й кн З те вій Б й ій ї І У ! ї. я ін "ха 1 Ї
Е Не | с ЖЕ ї Я
Е сй Мн : : : з ЖІН: Ей Я од ли в НА М ГА т т Ел він З Її ге внекоот пл ЕЕ ту свити нн рр ні пі пава пу п акти Вста хе тн рез сови п ін и Ек пт ня сне Й : г ге : й. ке : З Кн д- Я й і Й
Й ще | На», В рей ї й ї - в. ЩЕ. що А. у
НВ й Й фена га че Е КЯ Ц в
Ж З ----х« и ВЗ і: см
Я : й б. ОЇ я ; й
Я З чи ой: Й т КІ й . М. Я й Я Н У ща з ї | ї: ; | 1 в що ще. КЕ щ ї й
З : К їй жо КЕ ї: ; Кн ЗУ: ; Ї 7 й 1 і ще яко АК . й . З у
І; . Й др ся "і В й й Й й і Ме Бе Мі зу З наші во шо що ПО тп. і
В нин еенив нн ос с ние зас нн ен скл ке ни арвех ТЕМИ Ну НИК КА НИ б : ї т: попи спи он: р ко НЕ
Зо Ж Ї З . я пат я т й ; -
Е я - ії щ. , й - Н ік пекло Н сте : Бо и, Ї М бе ї Й шт Ше : Її
З шй й 4 у і ! і ч
З Я зірвьісиц 00 І ! (У | 2 . вх й май а І: ї ї 7 Б й. Ше: ожко ' ; і КЕ У ве Ше ! г -І ій З я Що «КЕ я й ч й ра : Я
Е й Ей кій ан й со | ї МН же : І їм : хх - піні ой ЕЕ До ГЛ, бою снісонннід т ніби іонів ііі пінні в соті бетонна ень ЕЙ -- 0 Її т
Я як й | шк ;
З З і з /й Я щи й ЕЕ «Зник " Е ! Ей Ко інь Я : 1 . 1. а: ВЕУ г ня
Я Н НЕ. ти ДЕ Й їх Н щх Й т р з. -. г.
Ей : ме СО Ом о Ж й 1: Ж в. А ЦИ і ри Б У. во у й НИ: ЦИ ре. су | |. Б 1Е і ен ши їх й Її: щі З ноя її ще г я КЕ ї й | Е; си
ЩЕ й ( р Ал ДЯ ЛЯ їх Я х зу | інв, ЗИ й з
І Ї ук ІК : жН дев: важ КО й її « : и ювн пов - Я гл а ИН й ЧТ і
! з ї Е Дх
Я я у Р З Е ха ж ї «і | А. ТВ
Й | , га ши в й р. ї ж ії : ря Я І 4.
ІЙ їй І "А жк а Ей '
Це : КИ Е і у В (У тах 1. з и оте А Я й з 1 Ме що АНЯ Я : й Е Ж й ; і
А з ов. сх е ІВ " Що. ще з й Бач ГЕ Е 75 З : Я вх! А ї ї
З Й й й т їй Її В З | ;
І виш ри ! ж !
Е поста, Б й Ж. 4. ; і Ц. ши: НН 4 і - й Бе я й г Чч Й с : К Й В; Ж і і й й з а. й Я Ж й З . ; о й ї ; і і ; 4 ? шк урн, ; ПЕ й Ї Я ) | ГУ щі в. ! | о г: І З х са з й 1 -
Її | б | ї. т з5 Ж ! реч Ї й Б ї- ще я Уйд: ї- ще в у. НЕ Є С і ї ї Е Й й й ї А нта ї: Й : « е. І! КИ | з п З ! зе хщеооско х й ї й з "» ; Я Щи СЯ Ж Є ЗШ синій ще З і З нар ши МИ зи Ж Е 1 ! з У се ї , -і З Їе ШИ соя й Ж. ї
Й й г пи Ж за Ди : Б Е (се) ї я Н.Е ей Я з - 50 КЕ «Я й ще Я й
Й ут, Її р І о Я й Е: й КТ ; вл, вд ЖИ 1 : с. Я . : ня й ї По п Ще Й ілі в. Й з :
НІ зе го Др Ж Я о т Я г. : З. во . А й 18 Щі Й й у. й Я - І І й ; : "й іх ТЯ І Ж
Є КЗ т й як : Чх : Ї Ше ав ий : ж р Ї ката Ей М і Т
Й І ДО: и З й я б5 ії ши ВОДНЕ ЧИ сист ет зни ній прп інди ми і підаііньнй ВН ди о ий ня ощисо
Я. втканьссинхх ВИНКС піти х Щ пи ї же і айс етя ці окон сі ні пни тіні: кіш 5 . Зоні кінні тя і днікуйсьннія КЕ Ко сіні кн кпк днк Мініна
В . тр т ня с: ВИ ї ' Я що Я в ЗЕ. й х НО Ж і ' ки, ї ау ГІЯ Я ж КУ
І м | т Ї А. !
І ВЛ Е ке й Мет Її. ї їй "як зді тя її й в я їх С Б й й з й Бо. ЗА Ж З:
К Я ЕЕ я та дк КЕ "е
Ж ї сл 0 же х Е ї и . Ж. ик 4 «К. . й й Ж : си . що ще М я ун «-ятйв. їм "ж р Щі
Її НЕ; Б.Я з Ж ї Н й ' Не /Я т ЖЕ гій ня НК ь чдквейй ї й я
КВ пе нс ЩЕ тиж е я
ЕН - сосків рек ДИ і: г
Ж ' шо урни Ше. . р
ТЕ «К Пе о зу 8. З 7
Я Я " ЖИ і НИ І: т
С КН й п ь т й ЦЕ 4 і !
КТ ве Я - ни ми НН ! Ї
Е ля соя тА т пи Ей рий Й рол рані вні стві о Ж І; ві при тии З : ЩЕ: ни они ун ун ден ї 4 ж ї і зн Бі усій лоту кл -й
Оу, и ВІЙ У - оОІлеї он З г, ; ' ще В шк я Я : «і
КВ у НУ ста, Се : ш ї за всне ! ОЕжх ; й
ЩК . м. : і ня К м Ше Й сем т й і тля с НУ утнк-я, ; її 1 КИ р;
Я; Е ване Я ї ро
Ж Бу т и в НЕ : ї
Я В : - Й іх. стій : Е
ТЕ. ї й й Ми й і ї і
Не я " НАДА свт з в Е; :
Ех щй И р Я. : п З 2.15 Р Й
Ей ! ма м ше ; о : - а 0-Й З їй -щ- Я а Ме в Я. с
К 1 «ще: сіл і ; "їх Н БИ тей А и Ще В. Я че
У и с з Ч НЯ З че . 8 т Ще ГУ се . ; : М» / У м щ Я « ! оон Я І. з Бе НІ
Зо Й Е при ма зі. й а ПН ТВ - м ц в Я ой я й Б Ге) ї гл Я
І а. 1 Її : СІК. МІ В: й че "З ч ще й "й й и , Я пені и й ; їй : Я р Н З; і : Ма ! Кс Ж
Чі ща Й -Д.. - й - пи сть в поши вт о спи и піц ЧЕ ск: ЩЕ. з» Її : в нн вн ес й - " : Я я сини св в свв сисстнесвстс
І ше я й зрив п р В
НЯ п " Але й Й Шк ; ей " СУ дина ! ДА х «Ді -І т в. "Я. вс --- й ї вими: я
Т шашки «З Й І Не щ «се і; ж.
НЯ ТЕ ЖЕ од Й т
І«е) й ІК Бо.
Я НЕ М й; й ко р ії й с сіння, з й І г ! п. ЗИ Ї Но ЦЯ и г. у : й с с» й и: В, сірі Ки В ! й -І 20 Й А м нич, с ки й Е г ОК , З о з . терня й я в ПІ ; І з у : й Ї я. М ' «Ве Й Ко з ЕН ; 2 Я ІЙ Й я е теж: 75 ЖЕ Н І ни ; В й ме в ; (З : я Її
В г. ЩО Я ек ї : я Ті мя ЗИСК ї. і ї а: Ле ЖИ А. Я й 1 р. ЦЕ В, ГР Я
ГФ) х Я з аніс Й
ЖК - Е ЖК: Е з
Й З її ; ко) Ей т шк: ШУ : Т
Є й Я. «а КО. й «ве
Ї ї ей. ж
І Й ЦЕ У ; Їх К
КЕ : й у З
КН з УЕНЕ- вд і 60 "Е ; ож ї Е з Е. | с чи ' З й
ПЕ. Я: і,
Н: З у іс Я ! вив та сим пише» б5 т У Тис а НИ де пава пет те тя ікс ср опа ссв ви ср ей вав носок ВІЕк: Н 5. і а і Є І
Е ї ї ду : Ї ! І ан Ї х ій ї г і у і що Й ай Я ; :
Е Я лес; ач Що ІЕ ЗІ : ї ; У сорое ; й З «ВЕН ЯКЕ ноу іт пе ійкйннут тт ет ні тнтет на і НУ
Ле ПН! Е М ЦІ
М й ТЕ У КК
Е Е . с я т ЩЕ Є я й ца Й з Ж.О Ку Кз ЦІ
ЕСЕ: НИ Стейк 4 ї. см
ДЖ я ШЕ» но не
ЛЕ З з г КІ З
ОК І 4 ї зр і
Я ! : Ї у Е Е
І пі ! діжу о З І Ще й іх З : ! ее ся : й | м ; і ТЕО й : : й : ї Ї ад : : « ї й . ПЕКТИ г й
Її ї 5 ї с й Е КО Ї ! - І і ; МК Он ' і : ї Є Бе І і 395 : ї Я Же Я х Її с ; ІЙ Ме ї і щ ц грот оз КУ ї іх : їх. "ВИЗ рах " :
Я Х Й ши: ' !. щ 50 Ії інвес дваєвйнеикь є Кін ас стіотй піни нів віснінтйнінн і війок пі бнініні но оби Пій ні п іі ііі нй - сення з првсорнв за ЕЕ нта вна ЗІ т. шия п опти Ше бенья й й
Ж о чаш о а й : І й ї Я ва ШК У Р Я іх о й і У У Мо В. ЗІ ко Е Е тв. ій шк ї Е Е ж пищанн ння аа ні о аа ан ВИН ша зКАЛОТЯЕ що Ку Бета й я; ї :: : Ш В и ї ї й «ій рей сх . й й й ли кв ! 1 : 5 Її о ; Її
Й ї стій Е їТ : ІЙ в Я : і
Й Її її Е Я 4. Е ї Е В ї й Ей пло Ше: сей З Я
МГ ! --5в жо КЕ Ух і Ж
У! МО пн 1 ї
НО Й "й ОА У Ей о і м я се д! не М ЕЕ КОКО й Ї Е
В ; ї Я сджкай 1 Я
І ; пи І І
ЩІ Ей ас нле-тя ! ж 1. ЦІ КЕ ВИЛКИ Й
ІК ; ї ;
З І Т х ння? іш жи . Ь; зи я й що . р. 1: В кн Ж -ЯЕ ї . т
І Я шивечи й пот МІ: се: З Т й ре ен с ЮДИ пи Ї т - ак: Я яке: ЯН ії Е '
М й ОА пен ва: Е з Й
НЯ ї г 7 КУ. ру ЕВ се
Фо ' За й
А. |. кіста Й Не а | |, че. Я 2-й. НВ ау ря Й
Ку : ре В, 7 : й й ! й Ку ї
АК. . во з З: Й ' й й си ря х. й І Я не а о. Я я Ж й в.
І. 1. К к. ї,
МЕ : : ; зе ЦНВИКНЯЙЇ їх ї-
І мен ай вейогн ДИ І ях ' : : р/н й. ' з -Я ши ДУ " і: ! Н « я З й в и Зах 35 ї к о і з Де ше но с чі ря Ж І Е й : я і же ДБ ія : п Е Ї РЕБЕМ ця Ге й т Я ї Я
К Я ще пи НН З З | Я 45 . й їн А Я ї -І : й У до нн ї ' о : : а» ШИ Е с» Е її з ї:
Есхіл УДК КВТ саке льон Тент свиня сип в в ПЕ в вав ПАСКИ с ВЕ С совки перс авось них З - ПВ ї К ;
ОТ и, й : І Н «2 5 ї бах я мех я н : пф я ; Ко: ОО щ с : , й 29 Й Попов й, ЗИ. Я в Ана уся йно В
З 7 ЗЕ : ЕЕГ : ; 2 М зі «КЕ о й ! - в Бета - Ши с КН р: ! 1 - Е Ж . це
ГФ) К ц в. ЩІ Я ; - г й пото ру Ж 2. Е В
З І АОС рн і ! во: ; с: МШШ : :
КЕ З Ж: дня й 4: " 7 ! ще г Н ї 4. й Я ксии т ЖЕ що ї «А. т ї Порт В ЕЕ
Е у , Ж бо ЗДрошвере пря Миття шо ля АЛІ вити г о ОП дб ад ше сс нййд тен ся нс ніна Б іонний сіні Збіжни сіні Й по я ЯК лях Пі 6 1 Лю т. сире ки ІОВ ПО іс и пісі пе я ди ДЕ т ня
Сполуки даного винаходу можуть бути введені орально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції), внутрішньовенно, внутрішньом'язово, шляхом внутрішньоочеревинних ін'єкцій або інфузних методик, інгаляцією або ректально, в одиницях дозування складів, які містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і розріджувачі.
Таким чином, відповідно до даного винаходу, додатково забезпечується спосіб лікування | фармацевтична композиція для лікування вірусних інфекцій, таких як ВІЛ інфекція і СНІД. Лікування включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтичний носій і терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом. 70 Фармацевтична композиція може бути в формі, прийнятній для орального введення суспензій або таблеток; назальних спреїв, препаратів, які стерильно уприскуються, наприклад таких, як стерильно уприскувані водні або масляні суспензії або свічки.
Коли здійснюють оральне введення суспензій, ці композиції отримують відповідно до методики, добре відомої пересічному фахівцю в галузі фармацевтики, і вони можуть містити мікрокристалічну целюлозу як наповнювач, /5 альгінову кислоту або альгінат натрію як суспендуючий агент, метилцелюлозу, як агент в'язкості і підсолоджувачі, відомі пересічному фахівцю в цій галузі. Як безпосередньо витікає з наведеної таблиці, ці сполуки можуть містити мікрокристалічну целюлозу, дифосфат кальцію, крохмаль, стеарат магнію і лактозу і/або інші інертні наповнювачі, зв'язуючі компоненти, наповнювачі, розпушувачі, розчинники і мастила, відомі пересічному фахівцю в цій галузі.
Розчини які уприскуються, або суспензії можуть бути складені так, як відомо пересічному фахівцю даній галузі, використовуючи прийнятні нетоксичні, парентерально прийнятні розріджувачі або розчинники, такі як манітол, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рінгера або ізотонічний розчин хлористого натрію, або прийнятні диспергуючі або змочуючі і суспендуючі агенти, такі як стерильні, заспокійливі, нелеткі масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди, і жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту. сч
Сполуки даного винаходу можуть вводитись орально людям в дозованому діапазоні від 1 до 10Омг/кг ваги тіла окремими дозами. Один з бажаних діапазонів дози має значення від 1 до 10мг/кг орально окремими дозами. (8)
Інший бажаний діапазон дози має значення від 1 до 20мг/кг окремими дозами. Однак, слід мати на увазі, що певний рівень дози і частота дозування для будь-якого конкретного пацієнта можуть бути змінені, і вони будуть залежати від низки факторів, включаючи активність певної сполуки, що використовується, метаболічну о зо стабільність і тривалість дії даної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, особливості харчування, спосіб і час введення, рівень виведення, комбінації ліків, тяжкість конкретного стану і пацієнта, - що підлягає терапії. «г

Claims (1)

  1. Формула винаходу і -
    1. Сполука Формули І, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, й ща () « дю де: 7 являє собою з с Де ;» а; й -І О вибрано із групи, що складається з: с | їм Ще шо ве І , Ег ; ге та з 2 М | ве : Ез - їй Шен З ть пт ит - в ТМ Всв сн в -е сн м ї ни м о ен п о о ге в ве Еї т в в. Е" Е: ; Ф) Мен В! ко ті : щи М х бо те щі -М/- являє собою б5 пе Кк» во ; Ре Ша М БЕ» ке Ка Кв "Рго В", 82, 3, В і 2? незалежно вибрано з групи, що складається з водню, галогену, ціано, нітро, СООВУ, ХЕ? то ІВ; т має значення 1 або 2; ВЕ? являє собою О або відсутній; В" являє собою (СНО) 9; п має значення 0-6; В "9 вибрано з групи, що складається з Н, (Счі.в)алкілу, -С(О)-(С.4.в)алкілу, С(О)-фенілу і СОМ В 2; В" їв": кожен незалежно являє собою Н, (С. в)алкіл або феніл; - - являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок або відсутній; О вибрано з групи, що складається з водню, (С 4.6)алкілу, (С.4.в)алкінілу, (Сз.в)циклоалкілу, галогену, ціано, -соме2ве33, 5802832, СО, СООКУ, тетрагідрофурилу, піролідинілу, фенілу і гетероарилу; де зазначений
    (С. д)алкіл, (С..в)алкініл, феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи СО; гетероарил вибрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де зазначений феніл і гетероарил кожен сч незалежно є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними згрупи (3 К; ії гетероарил вибрано із групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тієнілу, бензотієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, бензооксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, бензоімідазолілу, 1Н-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-2-ілу, 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тетразинілу, триазинілу і триазолілу; за умови, що коли т має значення о 1 ГА являє собою бензоімідазоліл, 1Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл або 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-іл, О не є Н; - В, во, В, ВВ, в, во, В, 2 кожен незалежно вибрано з групи, що складається з Н і (С. в)алкілу; де «
    (С.і.в)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами, аміно, ОН, СМ або МО»; Ге) В вибрано з групи, що складається з (С 4 в)алкілу, (Сз в)циклоалкілу, С(О)МА?ЗЕ2", фенілу і гетероарилу; де ї- вказані (С..в)алкіл, феніл і гетероарил є необов'язково заміщеними від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до трьох однаковими або різними замісниками, вибраними з Е; гетероарил вибрано з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тієнілу, бензотієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, бензооксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, бензоімідазолілу, « 1Н-імідазо|4,5-В|піридин-2-ілу, 1Н-аніндазо|4,5-с|піридин-2-ілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, ств) с тетразолілу, тетразинілу, триазинілу і триазолілу; Е вибрано з групи, що складається з (С 4в)алкілу, (Сз.в)циклоалкілу, ціано, фенілу, гетероарилу, ;» гетероаліциклілу, гідрокси, (С..6)алкокси, галогену, бензилу, -МА?5С(0)-(С.4 в)алкілу, -МЕ2922", морфоліно, нітро, -З(Сі в)алкілу, -ЗРИ, МЕ?55(0)5-К25, піперазинілу, М-Ме-піперазинілу, С(О)Н, (СНозаСООВ?Я ії «СОМ: де вказаний (С. в)алкіл, гетероарил або феніл є -| необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від однієї до трьох со метильними групами; гетероарил вибрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, ооксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, триазолілу, Її піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; гетероаліцикліл вибрано з групи, що складається з - 50 азиридину, азетидину, піролідину, піперазину, М-метилпіперазину, піперидину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, азепіну і морфоліну; 62 Сб вибрано з групи, що складається з (С 4 в)алкілу, (Сз.в)циклоалкілу, ціано, триметилсилілу, фенілу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, (Сі в)алкокси, галогену, бензилу, -МА?9С(0)-(С. в)алкілу, -МК?9827, -СКоО)Мв29р27, морфоліно, нітро, -В(Сі в)алкілу, -ЗРИ, МА225(0)5-529, піперазинілу, М-Ме-піперазинілу, (СНо)СООВ?8 Її «СОМ: де ГФ) зазначений (С..в)алкіл, гетероарил або феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від однієї до трьох метильними групами; гетероарил вибрано з групи, що складається з о фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, опіридазинілу і піримідинілу; 60 гетероаліцикліл вибрано з групи, що складається з азиридину, азетидину, піролідину, піперазину, М-метилпіперазину, піперидину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, азепіну і морфоліну; К вибрано з групи, що складається з (С 4 з)алкілу, гідрокси, (Сі .з)алкокси, галогену і -МЕ29827; де зазначений
    (С..в)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами; ря 28, в ї 228 вибрано з групи, що складається з водню і (С. взалкілу; Х вибрано з групи, що складається з МА, О і 5;
    ВЗ, 5, тб В? ВЗ во, З незалежно вибрано із групи, що складається з водню, (С 4 в)алкілу,
    (С. д)алкокси, фенілу і гетероарилу; де зазначені (С..в)алкіл, феніл і гетероарил є необов'язково заміщеними від однієї до трьох однаковими або різними групами у; гетероарил вибрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; У вибрано з групи, що складається з (С /.в)алкілу, фенілу, гетероарилу, гідрокси, (С. б)алкокси, галогену, бензилу, -МЕЗ2С(0)-(С4 в)алкілу, -МКЗ2еЕ33, морфоліно, нітро, -(Сі в)алкілу, -ЗРИ, МА29(0)5-К33, піперазинілу, М-Ме-піперазинілу, (СНо)аСООв 28 ї -сСОМе 32233: де зазначений (С..в)алкіл, гетероарил або феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами, аміно або метильними групами; гетероарил вибрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу і пиримідинілу; т ВЗ ї КЗЗ незалежно вибрано з групи, що складається з водню і (С 4 6в)алкілу; де зазначений (С. в)алкіл.- є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами, метильними або СЕз-групами.
    2. Сполука за пунктом 1, де 7 являє собою ! еДл с В" являє собою водень; о - - являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок; і В? відсутній.
    З. Сполука за пунктом 2, де: В являє собою водень; і о 5, ВВ, В, ВВ, в Во, В? т? кожен незалежно являє собою Н або метил, за умови, що максимально |з один з К75-К22 являє собою метил.
    4. Сполука за пунктом 3, де 0 являє собою член, вибраний з груп (А) і (В), які складаються з: З (А) (22)
    35 . о НО ! до ! в ! ве ! - з з їн ве : з Жди Єен З тк, роби і ого Дія в : М ве що у в М ні в що щі « не Ки рі Е" те вт т в - с а за умови, що К2 і ЕЗ кожен незалежно являє собою водень, метокси або галоген; і п » В)
    ве . ' р І - Шо й - ЕЕ о п 2» й х ЕЇ
    -0.750 Е о за умови, що В? являє собою водень, метокси або галоген.
    5. Сполука за пунктом 4, де О являє собою член, вибраний з груп (А), (В) і (С), які складаються з: (А) ве і г . т пт, Щит, х в | - Е! се ді ня бо ве у Ез щі тот то за умови, що В? являє собою водень, метокси або галоген; ВЗ являє собою водень; 65 (В)
    ве . ' в: І й М.О. ПО в " ЕЕ г. пкт ІМ з х то за умови, що 2 і З являють собою водень; і (С)
    Шк . і Е: ;
    в.о ДО вз й За Ух в | яке в! та ТМ : - еЕ у в я М т ЕЕ Е те вт за умови, що КЕ? являє собою водень, метокси або галоген; і КЗ їв" являють собою водень.
    6. Сполука за пунктом 4, де О являє собою ге ; Ез с т й т. в! (о) А й в а й в Е о за умови, що В? являє собою водень, метокси або галоген; - ВЗ являє собою водень; і « А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де зазначений феніл і гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил вибрано ізгрупи, «Ф) що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу. і -
    7. Сполука за пунктом 4, де О являє собою ве . ' я ! « Е М 7 | с-т З с пкт ІМ з « Кк х п » Е! в В2 і 23 являють собою водень; і -і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл і гетероарил кожен є с незалежно необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил вибрано з групи, що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу. г» 8. Сполука за пунктом 4, де -1 50 О являє собою Е: ; (42) вЕз Ме шк - 5 : - р я х є. де де 2 К- являє собою водень, метокси або галоген; во ВЗ ї 27 являють собою водень; і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл і гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил вибрано з групи, що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу.
    9. Сполука за пунктом 4, де 65 О являє собою
    Ре . ; з поси в ТМ І а Б В? являє собою водень, метокси або галоген; 70 ВЗ і 27 являють собою водень; і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл і гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил вибрано із групи, що складається із піридинілу, фуранілу і тієнілу.
    10. Сполука за пунктом 3, де В вибрано з групи, що складається з -С(О)МА 23227, фенілу і гетероарилу; де 75 вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи РЕ.
    11. Сполука за пунктом 5, де В вибрано з групи, що складається з -С(О)МА 23227, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи РЕ.
    12. Сполука за пунктом 6, де В вибрано з групи, що складається з -«С(О)МЕ 827, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи РЕ.
    13. Сполука за пунктом 7, де В вибрано з групи, що складається з -С(О)МА 23227, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними с 29 галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи Р. Ге)
    14. Сполука за пунктом 9, де В вибрано з групи, що складається з -«С(О)МЕ 827, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи РЕ. о зо 15. Сполука за пунктом 10, де В являє собою -«С(О)МА 23824,
    16. Сполука за пунктом 10, де В являє собою гетероарил; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений в. від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними « замісниками, вибраними з групи Р.
    17. Сполука за пунктом 11, де В являє собою -«С(О)МА 23824, ме)
    18. Сполука за пунктом 11, де В являє собою гетероарил; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений ї- від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи Р.
    19. Сполука за пунктом 12, де В являє собою -«С(О)МА 23824, «
    20. Сполука за пунктом 12, де В являє собою гетероарил; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений Від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними ей) с замісниками, вибраними з групи Р. ц 21. Сполука за пунктом 13, де В являє собою -«С(О)МА 3824, "» 22. Сполука за пунктом 13, де В являє собою гетероарил; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи Р. - 23. Сполука за пунктом 14, де В являє собою -С(О)МА 824, о 24. Сполука за пунктом 14, де В являє собою гетероарил; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними ї- замісниками, вибраними з групи Р. - 20 25. Сполука за пунктом З, де ОО вибрано з групи, що складається з водню, (С 4.в)алкілу, (С. .в)алкінілу, (Сз в)циклоалкілу, галогену, ціано, -С(О)М2в33, -802832, СО, СОКУ, тетрагідрофурилу, піролідинілу, ме, фенілу і гетероарилу; де вказаний (С.-в)алкіл, (С.-.в)алкініл, феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи о; гетероарил являє собою (1) п'ятичленне кільце, обране з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, 99 ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, і ГФ) триазолілу; або (2) шестичленне кільце, обране з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл і гетероарил о кожен незалежно є необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил вибрано з групи, що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу. 6о 26. Сполука за пунктом 5, де ОО вибрано з групи, що складається з водню, (С 4.в)алкілу, (С. .в)алкінілу, (Са в)циклоалкілу, галогену, ціано, -С(О)МКЗ2ВЗЗ, -502832, СО, СО, тетрагідрофурилу, піролідинілу, фенілу і гетероарилу; де вказаний (С.-в)алкіл, (С.-.в)алкініл, феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи о; гетероарил являє собою (1) п'ятичленне кільце, обране з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, бо ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу і триазолілу; або (2) шестичленне кільце, вибране з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і Гетероарил вибрано з групи, що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу.
    27. Сполука за пунктом 25, де ОЮО являє собою (С 4.6)алкіл, причому вказаний (С.-.в)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    28. Сполука за пунктом 26, де ОО являє собою (С 4.6)алкіл, причому вказаний (С.-.в)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0. 70 29. Сполука за пунктом 25, де О являє собою (С 4.6в)алкініл, причому вказаний (С..в)алкініл є необов'язково заміщений одним з атомів групи 0.
    30. Сполука за пунктом 26, де О являє собою (С ..в)алкініл, причому вказаний (С. в)алкініл є необов'язково заміщений одним із атомів групи 0.
    31. Сполука за пунктом 26, де О являє собою (Сз в)циклоалкіл.
    32. Сполука за пунктом 26, де О являє собою -С(О)МЕ 23,
    33. Сполука за пунктом 26, де О являє собою -502827,
    34. Сполука за пунктом 26, де О являє собою галоген.
    35. Сполука за пунктом 3, де ОО являє собою феніл, причому вказаний феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    36. Сполука за пунктом 5, де О являє собою феніл, причому вказаний феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    37. Сполука за пунктом 26, де ОО являє собою феніл, причому вказаний феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    38. Сполука за пунктом 37, де ОО являє собою феніл, причому вказаний феніл є необов'язково заміщений від с одного до двох однаковими або різними членами, вибраними з групи С; а А являє собою феніл або піридил. о
    39. Сполука за пунктом 38, де О являє собою 3,5-дифторфеніл.
    40. Сполука за пунктом 38, де О являє собою З-гідроксиметилфеніл.
    41. Сполука за пунктом 38, де О являє собою З-метилфеніл, причому метил є заміщений одним гетероарилом; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними (ав) галогенами або від однієї до трьох метильними групами; гетероарил вибрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, - тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу. Й
    42. Сполука за пунктом 3, де ЮО являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0. Ф
    43. Сполука за пунктом 26, де ЮО являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох - однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    44. Сполука за пунктом 43, де А являє собою феніл або піридил.
    45. Сполука за пунктом б, де ЮО являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох « однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    46. Сполука за пунктом б, де ЮО являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох - с однаковими або різними членами, вибраними з групи 0; і А являє собою феніл або піридил. а 47. Сполука за пунктом 7, де ЮО являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох "» однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    48. Сполука за пунктом 7, де А являє собою феніл або піридил.
    49. Сполука за пунктом 8, де ЮО являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох - і однаковими або різними членами, вибраними з групи 0. со 50. Сполука за пунктом 43, де гетероарил являє собою піридил, де гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0. г» 51. Сполука за пунктом 9, де ОО являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох -1 50 однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    52. Сполука за пунктом 9, де А являє собою феніл або піридил. «2 53. Сполука за пунктом 43, де О являє собою оксадіазоліл, необов'язково незалежно заміщений від одного до двох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    54. Сполука за пунктом 44, де О являє собою оксадіазоліл, необов'язково незалежно заміщений від одного до двох однаковими або різними членами, вибраними із групи 0.
    55. Сполука за пунктом 43, де Ю являє собою оксазоліл, необов'язково незалежно заміщений від одного до о двох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0. іме) 56. Сполука за пунктом 44, де ЮО являє собою оксазоліл, необов'язково незалежно заміщений від одного до двох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0. 60 57. Сполука за пунктом 43, де О являє собою піразоліл, необов'язково незалежно заміщений від одного до двох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    58. Сполука за пунктом 44, де О являє собою піразоліл, необов'язково незалежно заміщений від одного до двох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    59. Сполука за пунктом б, де Ю являє собою оксадіазоліл, необов'язково незалежно заміщений одним 65 галогеном або метильною групою; А являє собою піридил або феніл; і В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений однією або двома групами РЕ.
    60. Сполука за пунктом б, де Ю являє собою оксадіазоліл, необов'язково незалежно заміщений одним галогеном або метильною групою; А являє собою піридил або феніл; і В являє собою імідазоліл, триазоліл, піразоліл або тетразоліл, кожен незалежно необов'язково заміщений однією-двома групами РК.
    61. Сполука за пунктом 44, де О являє собою оксадіазоліл, необов'язково незалежно заміщений від одного до двох однаковими або різними членами, вибраними з групи 0.
    62. Сполука за пунктом 5, де В являє собою -С(О)МН-гетероарил, де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох замісниками, вибраними з групи, що складається із галогену, (С.-Свалкіл), аміно, -МНе(0)-(С4-Свалкіл), -метокси, -СООН, -СНЬСООН, -СНЬСНьСООН, -МН(С.-Свалкіл) і -МЩ(С.-Свалкіл)». 70 63. Сполука за пунктом 6, де В являє собою -С(О)МН-гетероарил, де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (С.4-Свалкіл), аміно, -МНе(0)-(С4-Свалкіл), -метокси, -СООН, -СНЬСООН, -СНЬСНьСООН, -МН(С.-Свалкіл) і -МЩ(С.-Свалкіл)».
    64. Сполука за пунктом 7, де В являє собою -С(О)МН-гетероарил, де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (С.--Свалкіл), аміно,
    75. "МНО(О)(С1-Свалкіл), -метокси, -СООН, -«СНЬСООН, -«СНСНЬСООН, -МН(С.-Свалкіл) і -М(С4-Свалкіл)».
    65. Сполука за пунктом 9, де В являє собою -С(О)МН-гетероарил, де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, (С.-Свалкіл), аміно, -МНе(0)-(С4-Свалкіл), -метокси, -СООН, -СНЬСООН, -СНЬСНьСООН, -МН(С.-Свалкіл) і -МЩ(С.-Свалкіл)».
    66. Сполука за пунктом 5, де В являє собою -С(О)МН» або -С(О)МНСН».
    67. Сполука за пунктом 6, де В являє собою -С(О)МН» або -С(О)МНСН».
    68. Сполука за пунктом 7, де В являє собою -С(О)МН» або -С(О)МНСН».
    69. Сполука за пунктом 9, де В являє собою -С(О)МН» або -С(О)МНСН».
    70. Сполука за пунктом 4, де В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, сч ов Сі-Свалкокси, С.-Сзтіоалкокси, аміно, -С(О)Н, -СООН, -СООС.-Свалкілу, /-МНО(О)-(С4-Свалкіл), -МНУ(О)2-(С1-Свалкіл), -С(03-МНо, С(ОМНМе, С(О)ММе», трифторметилу, -МК?2982", С(О) МЕЗО, -тіазолілу, і9) піролілу, піперазинілу, піролідинілу і М-піролідонілу, -СНоСООН, -СНО.СНЬСООН, -МН(С.-Свалкіл) |і -МЖ(С.4-Свалкіл)».
    71. Сполука за пунктом 5, де В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох ав! зо однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 1-Свалкілу, Сі-Свалкокси, С.-Сзтіоалкокси, аміно, -С()Н, -СООН, -СО0ОсС.-Свалкілу, /-МНО(О)-(С.4-Свалкіл), - -МНУ(О)2-(С1-Свалкіл), -С(03-МНо, С(О)МНМе, С(О)ММе», трифторметилу, -МЕ2982", С(0) МЕ? -тіазолілу, ЧЕ піролілу, піперазинілу, піролідинілу і М-піролідонілу, -СНоСООН, -СНО.СНЬСООН, -МН(С.-Свалкіл) |і -МЖ(С.4-Свалкіл)». Ф
    72. Сполука за пунктом 6, де В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох - однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, Сі-Свалкокси, С.-Сзтіоалкокси, аміно, -С()Н, -СООН, -СО0ОсС.-Свалкілу, /-МНО(О)-(С.4-Свалкіл), -МНІ(О)»-(С4-Свалкіл), -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)ММе», трифторметилу, -МЕ29В27, С(0) МА? -тіазолілу, « піролілу, піперазинілу, піролідинілу і М-піролідонілу, -СНоСООН, -СНО.СНЬСООН, -МН(С.-Свалкіл) |і
    40. -МЖ(С.4-Свалкіл)». о, с 73. Сполука за пунктом 7, де В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох ч однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, ни Сі-Свалкокси, С.-Сзтіоалкокси, аміно, -С()Н, -СООН, -СО0ОсС.-Свалкілу, /-МНО(О)-(С.4-Свалкіл), -МНУ(О)2-(С1-Свалкіл), -С(03-МНо, С(ОМНМе, С(О)ММе», трифторметилу, -МК?2982", С(О) МЕЗО, -тіазолілу, піролілу, піперазинілу, піролідинілу і М-піролідонілу, -СНоСООН, -СНоСНоСООН, -МН(С.-Свалкіл) і - -М(С.-Свалкіл)». Ге) 74. Сполука за пунктом 9, де В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, о Сі-Свалкокси, С.-Сзтіоалкокси, аміно, -С()Н, -СООН, -СО0ОсС.-Свалкілу, /-МНО(О)-(С.4-Свалкіл), -120-МНВ(0)5-(С1-Свалкіл), -«С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)ММе», трифторметилу, -МЕ26В27, С(О) МАЕ?ОВЗО, -тіазолілу, піролілу, піперазинілу, піролідинілу і М-піролідонілу, -СНоСООН, -СНО.СНЬСООН, -МН(С.-Свалкіл) |і с -М(С1-Свалкіл)».
    75. Сполука за пунктом З, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тіазолілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де ГФ) вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, кю вибраними з групи Е, що складається із гідрокси, С 1-Свалкілу, С--Свалкокси, С.і-Сзтіоалкокси, аміно, -С(О)Н, -СООН, -СООС.-Свалкілу,8ї -МНО(О0)-(С4-Свалкіл),, -МНО(О)5-(С4-Свалкіл), -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)МмМе», -С(О)Ме9в3О -МА?бВ?/, -СНоСООН, -СНоСНоСООН, -МН(С.і-Свалкіл), -М(С.--Свалкіл), гетероарилу, 60 піперазинілу, піролдинілу, М-піролідонілу і трифторметилу.
    76. Сполука за пунктом 4, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тіазолілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, бо вибраними з групи Е, що складається з гідрокси, С 1-Свалкілу, С--Свалкокси, Сі-Сзтіоалкокси, аміно, -С(О)Н,
    -СООН, -СООС.-Свалкілу,8ї -МНО(О0)-(С4-Свалкіл),, -МНО(О)5-(С4-Свалкіл), -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)МмМе», -С(О)Ме9в3О -МА?бВ?/, -СНоСООН, -СНоСНоСООН, -МН(С.і-Свалкіл), -М(С.--Свалкіл), гетероарилу, піперазинілу, піролдинілу, М-піролідонілу і трифторметилу.
    77. Сполука за пунктом 5, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тіазолілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи Е, що складається з гідрокси, С 1-Свалкілу, С--Свалкокси, Сі-Сзтіоалкокси, аміно, -С(О)Н, 70 -СООН, -СООС.-Свалкілу,,ї -МНО(О)-(С4-Свалкіл),, -МНЗ(О)2-(С1-Свалкіл), -С(0)-МН», С(О)МНМе, С(О)ММе», -С(О)МВв3о Мб?! -СНоСООН, -СНоСНоСООН, -МН(С.-Свалкіл), -М(С.-Свалкіл), гетероарилу, піперазинілу, піролдинілу, М-піролідонілу і трифторметилу.
    78. Сполука за пунктом б, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тіазолілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолілу, 75 оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи Е, що складається з гідрокси, С 1-Свалкілу, С--Свалкокси, Сі-Сзтіоалкокси, аміно, -С(О)Н, -СООН, -СООС.-Свалкілу,8ї -МНО(О0)-(С4-Свалкіл),, -МНО(О)5-(С4-Свалкіл), -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)МмМе», -С(О)Ме9в3О -МА?бВ?/, -СНоСООН, -СНоСНоСООН, -МН(С.і-Свалкіл), -М(С.--Свалкіл), гетероарилу, піперазинілу, піролдинілу, М-піролідонілу і трифторметилу.
    79. Сполука за пунктом 7, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тіазолілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, с вибраними з групи Е, що складається з гідрокси, С и1-Свалкілу, Сі-Свалкокси, С.--Сзтіоалкокси, аміно, -С(О)Н, о -СООН, -СООС.-Свалкілу,8ї -МНО(О0)-(С4-Свалкіл),, -МНО(О)5-(С4-Свалкіл), -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)МмМе», -С(О)Ме9в3О -МА?бВ?/, -СНоСООН, -СНоСНоСООН, -МН(С.і-Свалкіл), -М(С.--Свалкіл), гетероарилу, піперазинілу, піролдинілу, М-піролідонілу і трифторметилу.
    80. Сполука за пунктом 9, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тіазолілу, о піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолілу, М оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, - вибраними з групи Е, що складається з гідрокси, С 1-Свалкілу, С--Свалкокси, С4-Сзтіоалкокси, аміно, -С(О)Н, Ге! -СООН, -СООС.-Свалкілу,8ї -МНО(О0)-(С4-Свалкіл),, -МНО(О)5-(С4-Свалкіл), -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)МмМе», О(0)МА?9в30 Мб? -СНоСООН, -СНоСНоСООН, -МН(Сі-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл), гетероарилу, - піперазинілу, піролдинілу, М-піролідонілу і трифторметилу.
    81. Сполука за пунктом 5, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тіазолілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолілу, « оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де - 70 вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, с вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, аміно, метокси, -МНС(О)-(С.4-Свалкіл), :з» -СОоОН, -СНЬСООН, -«СНЬСНьЬСООН, -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)ММе» і -Мвев27,
    82. Сполука за пунктом 81, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з піримідинілу, піразинілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений -1 15 від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С--Свалкілу, аміно, метокси, -МНО(0)-(С--Свалкіл), -СООН, -СНОСООН, -СНЬСНЬСООН, -С(0)-МН», іс) С(ОМНМе, С(ОММе» і -МЕ9827, їз 83. Сполука за пунктом 82, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з піразолілу, триазолілу і тетразолілу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або -і різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С і-Свалкілу, аміно, метокси, о -МНесо0)-(С4-Свалкіл), -СООН, -СНОСООН, -СНЯСНЬСООН, -С(03-МНо, С(ОМНМе, С(О)ММе» і -МА?98В27,
    84. Сполука за пунктом 83, де В являє собою гетероарил, вибраний із групи, що складається із піразолілу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, аміно, метокси, -МНС(О)-(С.4-Свалкіл), -СОоОН, -СНЬСООН, -«СНЬСНьЬСООН, -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)ММе» і -Мвев27, Ф, 85. Сполука за пунктом 83, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з триазолілу; де ко вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, аміно, метокси, -МНС(О)-(С.4-Свалкіл), 6бо -СООН, -СНАСООН, -СНАСНЬСООН, -С(0)-МНо, С(ООМНМе, С(ОММе» і -МЕ29827,
    86. Сполука за пунктом 83, де В являє собою гетероарил, вибраний з групи, що складається з тетразолілу; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С 4-Свалкілу, аміно, метокси, -МНС(О)-(С.4-Свалкіл), -СОоОН, -СНЬСООН, -«СНЬСНьЬСООН, -С(0)-МНо, С(О)МНМе, С(О)ММе» і -Мвев27, 65 87. Сполука, вибрана з Прикладів 1-121.
    88. Фармацевтична композиція, що містить ефективну противірусну кількість сполуки Формули І, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, за будь-яким з пунктів 1-87, і фармацевтично прийнятний носій.
    89. Фармацевтична композиція за пунктом 88 для лікування ВІЛ-інфекції, що містить ефективну противірусну кількість агента для лікування СНІД, вибраного із групи, що складається із: (а) СНІД-противірусного агента; (Б) протиінфекційного агента; (с) імуномодулятора; і (4) ВІЛ-вхідних інгібіторів.
    90. Спосіб лікування ссавців, інфікованих вірусом, який включає введення вказаним ссавцям ефективної 7/0 противірусної кількості сполуки Формули І, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, за будь-яким з пунктів 1-87.
    91. Спосіб за пунктом 90, який включає введення зазначеним ссавцям ефективної противірусної кількості сполуки Формули І! в комбінації з противірусною ефективною кількістю агента для лікування СНІДу, вибраних з групи, що складається із: СНІД противірусного агента, протиінфекційного агента, імуномодулятора і ВІЛ-вхідних 7/5 інгібіторів.
    92. Спосіб за пунктом 90, де вірус являє собою ВІЛ.
    93. Спосіб за пунктом 91, де вірус являє собою ВІЛ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2о Мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) ча « (о) і - -
    с . и? -І се) щ» - 50 (42) іме) 60 б5
UA20041210893A 2002-05-28 2003-04-30 Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenylpiperidine amides UA79470C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38350902P 2002-05-28 2002-05-28
PCT/US2003/013324 WO2004043337A2 (en) 2002-05-28 2003-04-30 Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79470C2 true UA79470C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=32312411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210893A UA79470C2 (en) 2002-05-28 2003-04-30 Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenylpiperidine amides

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20040063744A1 (uk)
EP (1) EP1513832B1 (uk)
JP (1) JP4446889B2 (uk)
KR (1) KR101001811B1 (uk)
CN (1) CN100528866C (uk)
AR (1) AR040230A1 (uk)
AU (1) AU2003301958B2 (uk)
BR (2) BRPI0311541B1 (uk)
CA (1) CA2487542C (uk)
CL (1) CL2003001087A1 (uk)
CO (1) CO5631440A2 (uk)
DK (1) DK1513832T3 (uk)
ES (1) ES2460728T3 (uk)
GE (1) GEP20074152B (uk)
HR (1) HRP20041137B1 (uk)
IL (1) IL165200A (uk)
IS (1) IS2945B (uk)
MX (1) MXPA04011670A (uk)
MY (1) MY139058A (uk)
NO (1) NO329691B1 (uk)
NZ (1) NZ536661A (uk)
PE (1) PE20040526A1 (uk)
PL (1) PL216388B1 (uk)
PT (1) PT1513832E (uk)
RS (1) RS53021B (uk)
RU (1) RU2323934C2 (uk)
SI (1) SI1513832T1 (uk)
TW (1) TWI310381B (uk)
UA (1) UA79470C2 (uk)
WO (1) WO2004043337A2 (uk)
ZA (1) ZA200409504B (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US7087610B2 (en) * 2004-06-03 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole antiviral agents
DK1753764T3 (da) 2004-06-09 2009-02-16 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridin-derivater
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7601715B2 (en) * 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
BRPI0614272A2 (pt) * 2005-08-09 2011-03-22 Glaxo Group Ltd derivados de imidazopiridinas como ligantes de receptores canabinóides
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
US7572810B2 (en) * 2006-06-08 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Alkene piperidine derivatives as antiviral agents
KR20100017372A (ko) * 2007-05-25 2010-02-16 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 향대사성 글루타메이트 수용체 2（ｍｇｌｕ2 수용체）의 포지티브 조절자로서의 헤테로사이클릭 화합물
WO2009011912A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Bristol-Myers Squibb Company A composition for treating hiv comprising virus-like particles
JP5433691B2 (ja) * 2008-06-25 2014-03-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｉｖ結合阻害剤としてのジケトピペリジン誘導体
EP2303876B1 (en) * 2008-06-25 2014-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents
CN102143739B (zh) * 2008-09-04 2014-12-17 百时美施贵宝公司 用于最优化传递hiv附着抑制剂的稳定的药用组合物
WO2010099166A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections
CN102428069B (zh) 2009-04-02 2014-04-02 盐野义制药株式会社 丙烯酰胺化合物及其用途
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
EP2601174B1 (en) * 2010-08-06 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
US8912195B2 (en) 2010-12-02 2014-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as HIV attachment inhibitors
WO2012142080A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors
EP2751119B1 (en) 2011-08-29 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2013033059A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
JP6114314B2 (ja) * 2012-02-08 2017-04-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ付着阻害剤であるピペラジンプロドラッグ化合物の製造方法
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2616432T3 (es) * 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
WO2014025854A1 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2017112576A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Dow Global Technologies Llc Methods for external base-free suzuki couplings
CN108059611A (zh) * 2018-01-22 2018-05-22 济南舜景医药科技有限公司 一种用于治疗心率不齐药物中间体的合成方法
CN109053575A (zh) * 2018-08-24 2018-12-21 遵义医学院 3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛的制备工艺
JP7690493B2 (ja) * 2020-05-04 2025-06-10 大鵬薬品工業株式会社 Ｉａｐアンタゴニスト化合物及びその中間体、並びにそれを合成する方法
WO2022146920A1 (en) * 2020-12-28 2022-07-07 Celgene Corporation Heterocyclic compounds and their use for parasitic diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5124327A (en) * 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP2002515891A (ja) * 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
US20020061892A1 (en) * 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20040063744A1 (en) 2004-04-01
PL216388B1 (pl) 2014-03-31
ES2460728T3 (es) 2014-05-14
CN100528866C (zh) 2009-08-19
CA2487542A1 (en) 2004-05-27
CL2003001087A1 (es) 2005-02-11
JP4446889B2 (ja) 2010-04-07
WO2004043337A2 (en) 2004-05-27
AR040230A1 (es) 2005-03-23
JP2006507326A (ja) 2006-03-02
CA2487542C (en) 2011-09-27
TW200406397A (en) 2004-05-01
CN1671697A (zh) 2005-09-21
MY139058A (en) 2009-08-28
ZA200409504B (en) 2006-05-31
NZ536661A (en) 2007-12-21
CO5631440A2 (es) 2006-04-28
KR101001811B1 (ko) 2010-12-15
WO2004043337A3 (en) 2004-11-11
BR0311541A (pt) 2006-06-06
EP1513832A4 (en) 2010-03-10
HRP20041137B1 (hr) 2014-11-21
PT1513832E (pt) 2014-05-22
HRP20041137A2 (en) 2005-06-30
TWI310381B (en) 2009-06-01
IS7546A (is) 2004-11-22
KR20050013558A (ko) 2005-02-04
IL165200A (en) 2011-01-31
DK1513832T3 (da) 2014-05-26
PL373603A1 (en) 2005-09-05
IL165200A0 (en) 2005-12-18
GEP20074152B (en) 2007-07-10
NO20045064L (no) 2005-02-23
EP1513832A2 (en) 2005-03-16
NO329691B1 (no) 2010-11-29
AU2003301958B2 (en) 2009-10-01
AU2003301958A1 (en) 2004-06-03
RU2323934C2 (ru) 2008-05-10
BRPI0311541B1 (pt) 2018-04-24
RU2004138565A (ru) 2005-07-20
RS53021B (sr) 2014-04-30
PE20040526A1 (es) 2004-08-28
SI1513832T1 (sl) 2014-04-30
IS2945B (is) 2016-05-15
RS101304A (sr) 2006-10-27
MXPA04011670A (es) 2005-03-07
EP1513832B1 (en) 2014-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023202592B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
CN115210238B (zh) 作为用于免疫激活的DGKα抑制剂的取代的氨基喹诺酮类
JP7083398B2 (ja) ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
JP6259855B2 (ja) インフルエンザウイルス複製の阻害剤
ES2897913T3 (es) Compuestos de piridona tetracíclicos como antivirales
UA123010C2 (uk) Модулятори сот та способи їх застосування
CN107278201B (zh) 用于治疗hiv的喹唑啉衍生物
CN105980365B (zh) 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺
SG11202113154YA (en) Tead inhibitors and uses thereof
JP2021046422A (ja) Ｈｉｖ阻害剤化合物
BR102018007822A2 (pt) composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
JP2019510796A (ja) タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
UA123785C2 (uk) Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
TW201840549A (zh) 2-雜芳基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
CA2895404A1 (en) Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones
RS57106B1 (sr) Derivati benzotiofena i njihove kompozicije kao selektivni degraderi estrogenskog receptora
CN106715415A (zh) 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮
TW201444793A (zh) 新穎化合物
CN111093645A (zh) Egfr酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂
UA82199C2 (uk) Похідні заміщеного азаіндолоксооцтового піперазину, що мають противірусну активність, та фармкомпозиція на їх основі
JP2017509650A (ja) 新規な化合物
CN121752564A (zh) 三唑并wrn抑制剂
KR20260023023A (ko) Wrn 억제제
CN121487950A (zh) 噁唑并吡啶-7(4h)-酮wrn抑制剂
TW201736391A (zh) 作為人類鼻病毒抑制劑之炔基核苷類似物