UA79986C2 - Intermediate and process for the preparation of oxabispidine compounds using thereof - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових інтермедіатів та їх застосування у способі отримання оксабіспідинових сполук. 2 Число описаних сполук, що охоплюють структуру 9-окса-3,7-діазадицикло-|З,3,1|нонану (оксабіспідин) дуже мало. Як результат, відомо дуже мало способів, що конкретно пристосовані для отримання оксабіспідинових сполук.

Деякі оксабіспідинові сполуки розкрито (у Спет. Вег. 96(11), 2827 (1963))| як інтер-медіати у синтезі 1,3-діаза-6-окса-адамантанів. 70 Напівацеталі (та пов'язані з ними сполуки), що мають оксабіспідинову кільцеву структуру, розкрито |У 9.

Ога. Спет. 31, 277 (1966), рій. 61(25), 8897 (1996), іріа. 63(5), 1566 (1998) та іріа. 64(3), 960 (1999) як неочікувані продукти від окиснення 1,5-діазациклооктан-1,3-діолів або відновлення 1,5-діазациклооктан-1,3-діонів. 1,3-Диметил-3,7-дитозил-9-окса-3,7-діазадицикло|З,3,ї|нонан розкрито |У У. Огд. Спет. 32,2425 (1967)| як продукт спроби ацетилування транс-1,3-диметил-1,5-дитозил-1,5-діазациклооктан-1,3-діолу.

ІМіжнародна патентна заявка УУО 01/28992) описує синтез широкого ряду оксабіспідинових сполук, котрі показані як корисні у лікуванні серцевої аритмії. Серед розкритих сполук є такі, що несуть як замісник

М-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил.

ІМіжнародна патентна заявка УМО 02/0836901 розкриває серед іншого спосіб отримання сполуки формули І, ! с щи | (о) де КЕ представляє Н або аміно-захисну групу, а КБ представляє С. валкіл (як варіант, заміщений та/або со закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, є, як (ее) варіант, заміщеними: о спосіб містить реакцію сполуки формули Ії, (22)

ЇЇ їх ) н ке « - с де В! визначено вище, зі: ч» () сполукою формули ПІ, п

ПІ

-І В лева о га се) ісе) де КЗ представляє незаміщений С .4алкіл, Сі аперфлуоралкіл або феніл, остання група, як варіант, о 20 заміщена одним чи більше замісниками, вибраними з групи: Сі валкіл, галоген, нітро та Су. валкоксил, а 2 визначено вище; або щи (і) акриламідом, а потім реакцію утвореного інтермедіату формули ІМ,

ІМ

Ф) о м м 60 де В" визначено вище, зі спиртом формули К2-ОН та засобом, що сприяє, або засобами, що у комбінації сприяють перебудові та окисненню сполуки формули ІМ до проміжного ізоціанату, котрий може тоді реагувати зі спиртом формули Б2-ОН, де ВЕ? визначено вище. бо Вищенаведена заявка також розкриває спосіб отримання сполуки формули І у котрій Б ' представляє Н,

спосіб містить отримання відповідної сполуки формули І, у котрій Б ! представляє аміно-захисну групу, способами описаними тут, а потім видалення аміно-захисної групи від цієї сполуки. Також виявлено у прикладі З альтернативі ЇЇ, що (2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|З,3,1|-нон-3-іл)етилІкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру сіль 2,4,6-триметилбензенсульфонової кислоти перетворюють у вільну основу водним натрій гідроксидом. Отриманий (|2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,1|нон-3-іл)-етилІкарбамінової кислоти трет-бутиловий оестер сгідрують у присутності лимонної кислоти та 5956 Ра/С, отримуючи (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/!3,3,1|нон-3-іл)етил|Ікарбамінової кислоти трет-бутиловий естер, котрий реагує безпосередньо без наступної очистки, утворюючи 70... (2-17-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої|З,3,1|нон-3-ілу-етил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер.

Зараз виявлено деякі нові тверді солі, котрі мають переваги у порівнянні з відомими способами.

Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано кислотно-адитивні солі сполуки формули І ! с Й я І де В? представляє С 4 валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, є, як варіант, заміщеними. Ге!

У першому аспекті кислотний компонент кислотно-адитивної солі представлено формулою А о

А

Вон А (те; с 16 : и : : : : о де К"? представляє незаміщений С ..4алкіл, Сі.аперфлуоралкіл або феніл, остання група, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, вибраними з групи: а-е алкіл, галоген, нітро та Сі. алкоксил, а в2 (22) з5 визначено вище. Конкретні солі, що можна згадати, охоплюють толуєнсульфонат, бензенсульфонат, нозилат, М. брозилат, безилат та мезитилат.

Згідно з одним аспектом солі є у твердій формі.

В іншому аспекті сіллю є //2-(9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1Інон-3-іл)у-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6-триметилбензенсульфонат. «

Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули ЇЇ в с и . и?

ЩІ се) іс), де В! представляє структурний фрагмент формули Іа о 50

Іа

АХ іп

ГФ) у котрій А представляє СН», а ЕЗ представляє -«ОН або -М(ІНК 7; кю Ге представляє Н, С. валкіл або, разом з 3, представляє 0;

В? представляє феніл або піридил, кожна з котрих груп, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, во вибраними з групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, С..валкіл (як варіант закінчений -ЩНІКОЮв "»), С. валкоксил, -М(В а)д Б, -КОо)вс, -КФоОв я, -к(оЖм(В Ме), -М(В 193С(О3В Й, -щ(в3с(оМ(В УВК, -МЩ(К4т)5(0)ов 3, -5(0)58732 та/або -О5(0)о8 139;

В представляє Н, С /валкіл, -Е-арил, -Е-Неї, -С(О0)КЗа, -С(О)ОВРЬ, -5(0)о85с, -ІС(О6М(В се). або -СЩ«МчнМН»; б5 вза - вза незалежно представляють, С .валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, арил та Нет), арил, Нег, або За та Б незалежно представляють Н; ва та В'бЬ незалежно представляють, Н або С. валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, арил та Неї"), арил, Неї", або представляють разом

С. далкілен, як варіант, перерваний атомом 0;

Е представляє безпосередній зв'язок або С. /алкілен;

В представляє -7-, -2-МЩ(В723-, -Щ(К72)-7-, -2-5(0)4- або -7-О- (в останніх двох групах 7 приєднано до атому карбону, що несе ЕЗ та ВУ); 7 представляє безпосередній зв'язок або С. /алкілен; то 2" та ЕК"? незалежно представляють Н або С. валкіл; вза д'за незалежно представляють С. валкіл; за та К/7е незалежно представляють Н, С. валкіл або представляють разом Сзвалкілен, утворюючий 4- - 7--ленне нітрогено-вмісне кільце;

Ве - дит незалежно представляють Н або С. валкіл; а п дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 1 або 2;

Нег-Неї? незалежно представляють 5- - 12-членні гетероциклічні групи, що містять один чи більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -О, -ОН, ціано, галоген, нітро. Сі. валкіл, Сі валкоксил, арил, арилоксил, -М(В 152) 55, -с(0)815е, «С(О)ОВ Я, с(ОМ(В 52) 156 «(В 159)3С(О)8 15Р та «(В 1538(0)28 5; в'за-в5і незалежно представляють С. валкіл, арил або БК 152 - В 15і незалежно представляють Н: а 82 представляє С 4валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил), або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не сч 29 визначено інше, є, як варіант, заміщеним. Ге) де сіль сполуки формули ! (Се) со о. Ф ни ; щ 5 р : - у котрій К- визначено вище реагує зі сполукою формули ПІ

МІ

РО 5 де - с :з» де У представляє О або М(К 7), а В", Е?, В" та В визначено вище, при температурі у межах від 02С до 1002С наприклад при підвищеній температурі (наприклад, від 602 до кипіння під зворотним холодильником) у присутності води та у присутності основи, наприклад натрій карбонату. -І У першому аспекті сіль треба виділити у твердій формі до цього етапу способу.

Другий аспект залучає спосіб отримання трет-бутил ре) 2-(17-К(2(5)3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/)|-9-окса-3,7-діаза-дициклоїЇ3,3,1|-нон-3-іл)етилкарбамату, со спосіб залучає реакцію солі (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/3,3,1|нон-3-іл)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру з 4-І(25)-оксиранілметокси|бензонітрилом при температурі у межах від 09С до 1009С у со присутності води та у присутності основи, наприклад натрій карбонату.

Ф в іншому аспекті способу застосовують виділену сіль (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/!3,3,1|нон-3-іл)-етил|-ккарбамінової кислоти трет-бутилового естеру, особливо 2,4,6-триметилбензенсульфонат.

Застосування води як реакційного середовища у способі має важливі переваги у термінах позбавлення від відходів виробництва та наслідків для оточуючого середовища. (Ф) Термін "арил" охоплює Св.оарили, як-то феніл, нафтил тощо. Термін "арилокси" охоплює С воарилоксили, ко як-то феноксил, нафтоксил тощо. Для ухилення від сумнівів, арилоксили приєднано до залишку молекули через атом О окси-групи. Якщо не визначено інше, арил та арилоксили можуть бути заміщеними одним чи більше бо замісниками, охоплюючи -ОН, ціано. галоген, нітро, С-.валкіл, Сі валоксил, -М(В ув 115, «с(О)В Ме, -(КФОв'яЯ, с(оОм(вЛеВТН Кв ус(Ов, (В ит)В(0ов 35, -5(0)58132 та/або -05(0)58139 (де

Кз вза та в ма-д'їт визначено вище). Коли вони заміщені, арил та арилоксил є переважно, заміщеними одним - трьома замісниками.

Термін "галоген" охоплює флуор, хлор, бром та йод. б5 Неї (Нег-Неб), що можна згадати, охоплюють групи, що містять 1-4 гетероатоми (вибрані з групи: оксиген,

нітроген та/або сульфур), та у котрих загальне число атомів у кільцевій системі 5-12. Неї (Не! -Неї) можуть бути повністю насиченими, повністю ароматичними, частково ароматичними та/або дициклічними за характером.

Гетероциклічні групи, що можна згадати, охоплюють бензодіоксаніл, бензодіоксераніл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензимідазоліл, бензоморфолініл, бензоксазиноніл, бензотіофеніл, хроманіл, цинолініл, діоксаніл, фураніл, імідазоліл, імідазолі1,2-5|піридиніл, індоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, морфолініл, оксазоліл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піролідиноніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тіазоліл, тієніл, тіохроманіл, триазоліл тощо. Замісники на Неї! (Неї'-Неї") можуть, коли 70 прийнятно, бути локалізованими на будь-якому атомі у кільцевій системі, охоплюючи гетероатом. Точка приєднання Неї (Неї" до Не) може бути на будь-якому атомі у кільцевій системі, охоплюючи (коли прийнятно) гетероатом, або атом на будь-якому конденсованому карбоциклічному кільці, що може бути представлене як частина кільцевої системи. Неї (Не! -Неб) можуть також бути у М- або 5-окисненій формі.

Застосування захисних груп повністю (описано у "Рго(есіїме Сгоцрз іп Огдапіс Спетівігу", едйейа Бу ОМУ.Е.

МсОтіе, Ріепит Ргевзз (1973), та "Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезвів", З видання, Т.МУ. Сгеєпе 8 Р.ОС.М.

Мущоа, УМіпеу-Іпіегвсіепсе (1999)).

Спосіб винаходу має неочікувану перевагу в тому, що сполуки формули | можна зручно отримати з твердих (супротив, наприклад, маслянистих або напівтвердих) попередників, котрі можна очистити простими способами (наприклад, перекристалізацією).

Далі, спосіб винаходу може мати перевагу в тому, що сполуки формули І можна . отримати з вищим виходом, меншим числом етапів, за менший час, зручніше, та з нижчою вартістю, ніж при отриманні способом, (описаним у міжнародній патентній заявці УУО 01/289921.

Винахід ілюстровано, але без обмеження, наступними прикладами.

Приклади сч

Мас-спектри реєструють на одному з прикладів: УМаїет 7МО одиничний квадрупольний з (У електророзпиленням (5/М тесЗ350); спектрометр РегКкіп-ЕІтег Зсіх ІАР 15бех; МО Оцайго | потрійний квадрупольний; МО Ріайцогт П одиничний квадрупольний; або Місготазз Ріацогт І С7 одиничний квадрупольний мас-спектрометр (останні три прилади обладнано пневматичним напівавтоматичним електророзпилювальним со 20 інтерфейсом (РХ-МС)). Виміри "Н ЯМР та ЗС ЯМР проводять на спектрометрах Магіап 300, 400 та 500 на "Н-частотах 300, 400 та 5БООМГц відповідно, та при 130б-частотах 75,5, 100,6 та 125,7МГЦц відповідно. со

Ротамери можуть або ні бути позначеними у спектрах залежно від легкості інтерпретації спектрів. Якщо не Ф визначено інше, хімічні зсуви представлено у млн"! з розчинником як внутрішнім стандартом.

Скорочення іа

ІАР - іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) ї-

Бг - широкий (стосовно ЯМР) а - дублет (стосовно ЯМР) аа - дублет дублетів (стосовно ЯМР)

ЕЄ- етил «

ГХ « газова хроматографія шщ с ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія й ІПА - ізопропіловий спирт «» т - мультиплет (стосовно ЯМР)

Ме - метил

МО - мас-спектроскопія -і Ра/с - паладій на вугіллі д - квартет (стосовно ЯМР) о з - синглет (стосовно ЯМР)

Те) Ї - триплет (стосовно ЯМР)

Префікси н-, втор-, і- та трет- мають їх звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо, та третинний. со Приклад 1

Ф а) (2-"9-Окса-3.7-діазадицикло!Ї3,3,1Інон-3-іл)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6-триметилбензенсульфонат (2-(7-Бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру 5Б 2,А4,б-триметилбензенсульфонат (150г, отримано як описано нижче), 4-метил-2-пентанол (МВС) (З0Омл) та метанол (З0Омл) змішують у металевій посудині для гідрогенування. Твердий каталізатор 595 Ра/с (4,5г, 6190 (Ф, вологість, дУопйпзоп Майкйпеу тип 4401) додають. Суміш тоді гідрують під тиском водню 2,5 бар та одночасно ко нагрівають до 5520. Виміром поглинання газу виявляють закінчення реакції через 2 години. Після охолодження до 409 каталізатор видаляють фільтруванням через фільтр з папером зі спеченого скла. Каталізатор 60 промивають на фільтрі МІВС (З0О0мл) та промивки додають до основного фільтрату. Розчинник (185мл) видаляють відгонкою при атмосферному тиску. Ще розчинник (24Змл) видаляють тоді відгонкою під зниженим тиском («100мм На). Ізопропіловий етер (ІПЕ) (105Омл) швидко додають при 702С, від чого температура падає до 4597 Неперемішуваний осад утворюється у реакційній посудині. Суміш знов нагрівають та розчинник відганяють і збирають (268мл). МІВС (150мл) додають та при 802С увесь матеріал розчиняється. Співвідношення бо МІВСІПЕ при цьому приблизно 4:5. Розчину дають охолонути та засівають (8бмг) при 702С. Реакційній суміші дають охолонути протягом ночі до температури довкілля. Суміш охолоджують до 82С та тоді твердий продукт збирають фільтруванням. Твердий продукт промивають на фільтрі з ІПЕ (45Омл) та тоді відсмоктують досуха.

Наступна сушка у вакуумі при 602С дає заголовну сполуку як білий твердий продукт (115,0г, 9195), точк. плавл. 147-996

Б) Трет-бутил 2-(7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл 1,9-окса-3,7-діазадицикло!|З3,3,1|нон-3-ілієтилкарбамат

Водний розчин натрій карбонату (М, 5Змл) додають до розчину (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/3,3,1|нон-3-іл)-етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру 70 2,4,6-триметилбензенсульфонату (50,0г) у воді (10Омл). Твердий 4-((25)-оксиранілметокси|бензонітрил (19,1г) додають та змивають у реакційну колбу водою (5Омл). Реакційну суміш нагрівають до 7593 протягом З годин та тоді перемішують при температурі довкілля протягом ночі. Толуєн (ЗБОмл) додають, а потім водний натрій гідроксид (2М, ЗОмл). Суміш перемішують протягом 5 хвилин та тоді фази відокремлюють. Водну фазу відкидають та толуєнову фазу промивають водною лимонною кислотою (1095 за масою/об'ємом, 180мл). 75 Толуєнову фазу відкидають. МІВС (240мл) та водний натрій гідроксид (5М, 18Омл) додають до лимонно-кислотної фази. Після перемішування фази відокремлюють та водну відкидають. МІВС промивають водним натрій хлоридом (20956 за масою/об'ємом, 5Хомл). МІВС концентрують у вакуумі при «5590. Розчинник збирають (вода 1Змл, МІВС 29мл). МІВС-розчин охолоджують до температури довкілля та фільтрують, промиваючи МІВС (5Омл). Розчинник (152мл) переганяють у вакуумі при «662 та тоді відгонку припиняють. ІПЕ (З360мл) додають і температура зменшується від 652 до 372С. Після перемішування протягом 15 хвилин температура зменшується до 359 та кристалізація починається. Суміші дають охолонути до температури довкілля протягом ночі з перемішуванням. Суміш охолоджують до 5 С та продукт збирають фільтруванням.

Твердий продукт промивають на фільтрі ІРЕ (15Омл) та відсмоктують досуха. Наступна сушка у вакуумі при 559С дає заголовну сполуку як білий твердий продукт (41,2г, 87905). сч

Отримання (|2-(7-Бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!/Ї3,3,1|нон-3-іл)етил|-карбамінової кислоти трет-бутилового о естеру, 2,4,6-триметилбензенсульфонату а) 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етил 2,4,6-триметилбензенсульфонат

Триетиламін (ббмл, 465,3ммоль, 1,5екв.) додають одною порцією до розчину /трет-бутил

М-(2-гідроксіетил)ікарбамату (50,11г, 310,2ммоль, 1,Оекв.) у дихлорметані (25О0мл, 5 об'єми). Розчин ї-о охолоджують до -102С та триметиламін хлорид (14,84г, 155,1ммоль, О0,бекв.) додають одною порцією. Утворену 00 суміш охолоджують до -159С, перемішують протягом 5 хвилин, обробляють розчином ФУ мезитиленсульфонілхлориду (74,74г, 341,2ммоль, 1 ,Текв.) у дихлорметані (25Омл, 5 об'єми), протягом 28 хвилин так, щоб внутрішня температура залишалася нижче -102С. Після завершення додавання осад утворюється та б» суміш перемішують при -102С ще 30 хвилин. Воду (40Омл, 8 об'єми) додають та увесь осад розчиняється. Суміш ча швидко перемішують протягом 5 хвилин, та тоді два шари відокремлюють. Розчинник заміняють з дихлорметану на ІПС відгонкою під зниженим тиском. Розчинник тоді видаляють (450мл) та замінюють на ІПС (45О0мл) (початковий тиск 45Омбар, точк.кип. 249С; кінцевий тиск 11Омбар, точк.кип. 362). Наприкінці відгонки розчинник (15О0мл) видаляють до об'єму З5Омл (7 об'ємів з огляду на кількість застосованого трет-бутил « 40. М-(2-гідроксіетил)карбамату). Розчин охолоджують до 259С, тоді повільно додають воду (175мл) з й с перемішуванням, викликаючи поступове помутніння розчину. Жодного твердого продукту не осадилося при ц цьому. Ще воду (125мл) додають і твердий осад починає утворюватися після додавання приблизно 75мл. ,» Внутрішня температур зростає від 252 до 3120. Суміш повільно перемішують та охолоджують до 72С. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають ІПА:водою (1:1, 15Омл) та сушать у вакуумі при 402С протягом 21 годин, отримуючи заголовну сполуку як білий кристалічний твердий продует (92,54г, 87965), точк. плавл. 73,59

Ше "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІя) 5 1,42 (9Н, 8), 2,31 (ЗН, в), 2,62 (6Н, в) 3,40 (2Н, а), 4,01 (2Н, 0, 4,83 (1Н, (Се) ра), 6,98 (2Н, в)

Б) 3З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,1|Нонна іш Ь () М,М-біс(2-оксиранілметил)бензенсульфонамід

Ге | 20 Воду (2,5л, 10 об'єм.), а потім епіхлоргідрин (500мл, 4екв.) додають до бензенсульфонаміду (250г, Текв.).

Реагенти нагрівають до 402С. Водний натрій гідроксид (130г у 275мл води) додають так, щоб температура

Фо реакції залишалася між 409 та 432С. Це відбувається приблизно 2 години. (Швидкість додавання натрій гідроксиду повинна бути повільнішою на початку додавання для підтримки температури у встановлених межах.)

Після завершення додавання натрій гідроксиду реакційну . суміш перемішують при 40 С протягом 2 годин, тоді при температурі довкілля протягом ночі. Надлишок епіхлоргідрину видаляють як водний азеотроп вакуумною (Ф) відгонкою (приблизно 4кПа (40мбар), внутрішня температура 30 2С), доки не припиняється відгонка ко епіхлоргідрину. Дихлорметан (1л) додають та суміш перемішують швидко протягом 15 хвилин. Фазам дають розділитися (це відбувається 10 хвилин, хоча звичайно прозорі фази отримують після ночі). Фази відскремлюють во та дихлорметановий розчин застосовують у наступному етапі нижче. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,55-2,65 (2Н, т), 2,79 (2Н, 5, 9 4,4), 3,10-3,22 (4Н, т), 3,58-3,73 (2Н, т), 7,50-7,56 (2Н, т), 7,58-7,63 (1Н, т), 7,83-7,87 (2Н, т).

Ь (ії) 5-Бензил-3,7-дигідрокси-1-фенілсульфоніл-1,5-діазациклооктан

Метилований спирт (2,5л, 10 об'єм) додають до дихлорметанового розчину з етапу (ї) вище. Розчин 65 переганяють доки внутрішня температура не досягає 70 2С. Приблизно 1250мл розчиннику збирають. Ще додають метилований спирт (2,5л, 10 об'ємів), а потім бензиламін (120мл, 0,7екв.) одною порцією (не спостерігають нагрівання), та реакційну суміш нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 6 годин (без змін від 2 годин точки взяття проби). Ще бензиламін додають (15мл) та розчин нагрівають ще 2 години. Метилований спирт відганяють (приблизно 3,25л) та додають толуєн (2,5л). Ще розчинник відганяють (приблизно 2,4л) та тоді ще додають толуєн (1л). Верхня температура при цьому 11020. Ще 250мл розчиннику збирають при 1109С. Теоретично, це залишає продукт у приблизно 2,4л толуєну при 11092С. Цей розчин застосовують на наступному етапі.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 7,83-7,80 (4Н, т, АгН), 7,63-7,51 (БН, т, АгН), 7,30-7,21 (1ОН, АгН), 3,89-3,80 (4Н, т, СН(а)-СНІ(Б)), 3,73 (2Н, 85, СНоРН(а)), 3,70 (2Н, в, СНоОРІ(Б)), 3,59 (2Н, аа, СННМЗО»АГКа)), 70 3,54 (2Н, аа, СННМЗОДАГЬ)), 3,40 (2Н, ай, СННМ5О5Аг(В)), 3,23 (2Н, аа, СННМЗО»ДАка)), 3,09-2,97 (4Н, т,

СННМВп(а)- СННМВп(в)), 2,83 (2Н, аа, СННМВл(Ь)), 2,71 (2Н, аа, СННМВпл(а)) (Дані одержано від очищеного матеріалу, що містить 1:1 суміш транс- (а), та цис-діолу (Б))

Ь (ії) З-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,нонан

Толуєновий розчин з етапу перед тим (її) вище охолоджують до 502С. Безводну метансульфонову кислоту (0,2л) додають. Це викликає ріст температури від 509 до 6490. Після 10 хвилин додають метансульфонову кислоту (1л) та реакційну суміш нагрівають до 1102 протягом 5 годин. Толуєн тоді відганяють з реакційної суміші; 1,2Зл збирають, (внутрішня температура повинна бути вище 1102 на будь-якому етапі, інакше вихід зменшується). Реакційну суміш тоді охолоджують до 502 та застосовують вакуум для видалення решти толуєну. Нагрівання до 1102С та б5кПа (б5О0мбар) видаляє ще 0,53л. (Якщо толуєн можна видаляти при нижчій 720 температурі та тиску, це є кращим.) Реакційній суміші тоді дають охолонути до 302 та додають деіонізовану воду (25Омл). Це викликає ріст температури від 302 до 45920. Ще додають воду (2,15л) протягом 30 хвилин так, щоб температура була менше 5492С. Розчин охолоджують до 309С та тоді додають дихлорметан (2л). З зовнішнім охолодженням та швидким перемішуванням реакційну суміш підлужують додаванням водного натрій с ов гідроксиду (ТОМ, 2л) при такій швидкості, щоб тримати внутрішню температуру нижче 382С. Це відбувається протягом 80 хвилин. Перемішування припиняють та фази відокремлюють протягом З хвилин. Шари розділяють, о метилований спирт (2л) додають до дихлорметанового розчину та починають відгонку. Розчинник (2,44л) збирають, доки верхня температура не досягає 702С. Теоретично, це залишає продукт у 1,5бл метилованого спирту. Розчин тоді охолоджують до температури довкілля протягом ночі з повільним перемішуванням. Твердий (Се) продукт, що осадився, фільтрують та промивають метилованим спиртом (0,5л), отримуючи жовтувато-коричневий продукт, що при сушці при 502 у вакуумі дає 50,8г (8,995 за З етапи). 20,0г цього 09 продукту розчиняють в ацетонітрилі (10О0мл) при кипінні під зворотним холодильником, отримуючи блідо-жовтий /Ф) розчин. Після охолодження до температури довкілля кристали, що утворюються, збирають фільтруванням та промивають ацетонітрилом (10Омл). Продукт сушать у вакуумі при 402С протягом 1 години, отримуючи 17,5г Ф (8790) підзаголовної сполуки. -

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,18-7,23 (1ОН, т), 3,86-3,84 (2Н, т), 3,67 (2Н, 4), 3,46 (2Н, в), 2,91 (2Н, а), 2,85 (2Н, аа), 2,56 (2Н, аа)

Ь (їм) З-бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3,3,1|нонану дигідрохлорид «

Концентровану бромідну кислоту (1,2л, З відн. об'єми.) додають до твердого 8-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,ї|нонану (400г, дивись етап (ії) вище) та суміш З с нагрівають до кипіння під зворотним холодильником в атмосфері азоту. Твердий продукт розчиняють у кислоті з» при 9520. Після нагрівання реакційної суміші протягом 8 годин ВЕРХ-аналіз виявляє, що реакцію завершено.

Вміст охолоджують до кімнатної температури. Толуєн (1,2л, З відн. об'єми) додають та суміш енергійно перемішують протягом 15 хвилин. Перемішування припиняють та фази відокремлюють. Толуєнову фазу відкидають разом з невеликою кількістю міжфазного матеріалу. Кислотну фазу повертають у вихідну реакційну і посудину та натрій гідроксид (ТОМ, 1,4л, 3,5 відн. об'ємів) додають одною порцією. Внутрішня температура (се) зростає від 302 до 802С. рН підганяють до 214. Толуєн (1,бл, 4 відн. об'єми) додають та температура падає від 8092 до 602С. Після енергійного перемішування протягом ЗО хвилин фази відокремлюють. Водний шар ї-о відкидають разом з невеликою кількістю міжфазного матеріалу. Толуєнову фазу повертають у вихідну реакційну (ее) 50 посудину та 2-пропанол (4л, 10 відн. об'єми) додають. Температуру доводять до 4020-4590. Концентровану

Ф хлоридну кислоту (200мл) додають протягом 45 хвилин так, щоб температур залишалася між 40 С та 4596.

Утворюється білий осад. Суміш перемішують протягом 30 хвилин та тоді охолоджують до 72С. Продукт збирають фільтруванням, промивають 2-пропанолом (0,вл, 2 відн. об'єми), сушать відсмоктуванням та тоді сушать у 5Б вакуумній шафі при 402С. Вихід 297г (91960). о ТН ЯМР (СО300-4 краплі 020): 5 2,70 (рг а, 2Н), 3,09 (а, 2Н), 3,47 (рг 5, 4Н), 3,60 (в, 2Н), 4,12 (Бг 8, 2Н), 7,30-7,45 (т, 5Н). ІАР МС: т/2-219 |С3НівМоО НІ". де В (М) З-бензил-9-окса-3.7-діазадициклої|3,3,нонан

Усі об'єми та еквіваленти вимірюють з огляду на кількість застосованого 60 З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нонану дихлориду (дивись етап (ім) вище). Толуєн (420мл, 7 об'єми) та розчин водного натрій гідроксиду (2М, 42Омл, 7 об'єми, 4, Оекв.) додають до

З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|З,3,1|нонану дихлориду (60,07г, 206,0Зммоль, 1,О0екв., дивись етап (ім) вище). Суміш перемішують під азотом, нагрівають до 602С та тримають при цій температурі протягом 30 хвилин, при цьому утворюються два прозорих шари. Нижчий водний шар видаляють та толуєновий розчин заголовної бо сполуки (вільну основу) азеотропно сушать при атмосферному тиску (загальний об'єм видаленого розчиннику 43Омл; загальний об'єм доданого толуєну 430мл), тоді концентрують до об'єму 240мл (4 об'єми). Аналіз за

Фішером на цьому етапі виявляє 0,0695 води у розчині. Висушений розчин заголовної сполуки (теоретично 44,98г, 206,0З3ммоль, 1,О0екв.) застосовують як такий на наступному етапі. с). 12-(7-Бензил-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3,3,1|Інон-3-ілюіеєтилІкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6-триметилбензенсульфонат

Теплий (2822) розчин 2-трет-бутилоксикарбоніламіно)детил и 2,4,6-триметилбензенсульфонату (70,93Гг, 206,0З3ммоль, 1,О0екв., дивись Отримання вище) у толуєні (240О0мл, 4 об'єми) додають до розчину

З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|З,3,1|Інонану (44,98г, 206,0Зммоль, 1,О0екв. у толуєні (240мл, 4 об'єми) (дивись Отримання Б (у) вище). Утворений розчин швидко перемішують під азотом з нагріванням при 68 С 70 протягом 8 годин. Реакційну суміш перемішують при температурі довкілля протягом 84 годин. Густий білий твердий осад утворюється у блідо-жовтому розчині. Суміш охолоджують до 99, та заголовну сполуку збирають фільтруванням. Реакційну посудину промивають толуєном (100мл) та подають на фільтр. Шар на фільтрі промивають толуєном (15Омл). Білий твердий продукт сушать відсмоктуванням протягом 15 хвилин, тоді сушать до постійної маси у вакуумі при 402С протягом 23 годин. Вихід заголовної сполуки 79,61г, 141,7ммоль, 75 6995. Комбіновані фільтрат та промивки (67Омл) промивають розчином водного натрій гідроксиду (2М, 200Омл, 3,3 об'єми). Суміш нагрівають до 609С та тримають при цій температурі протягом 20 хвилин зі швидким перемішуванням. Два шари тоді відокремлюють. Толуєновий розчин концентрують до 200мл вакуумною відгонкою (50-54 при 650-700мбар; 462С при 120мбар в кінці). Під час відгонки розчин стає непрозорим внаслідок утворення заголовної сполуки. Підраховано, що 2090 вихідної кількості З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло!|3,3,нонану залишилося у фільтраті, та ще 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етил. 2,4,6-триметилбензенсульфонату (14,20г, 41,21ммоль, 0,2екв.) додають одною порцією (як розчин у толуєні). Непрозорий розчин нагрівають при 67 2С протягом 8 годин зі швидким перемішуванням, та тоді перемішують при температурі довкілля протягом 11 годин. Суміш охолоджують до 890 та заголовну сполуку збирають фільтруванням. Реакційну посудин промивають ще толуєном (2 хЗОмл), та с 29 додають на фільтр. Білий твердий продукт сушать з відсмоктуванням протягом 15 хвилин, тоді сушать до Ге) постійної маси у вакуумі при 402С протягом 7 годин. Вихід заголовної сполуки 23,25г, 41,39ммоль, 2095.

Комбінований вихід заголовної сполуки (білий твердий продукт) 102,86г, 183,11ммоль, 8995, точк. плавл. 190-190,59С со зо ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІї) 5 1,43 (ОН, 8), 2,17 (ЗН, 8), 2,51 (6Н, 5), 2,73-2,80 (2Н, т), 2,90-2,94 (4Н, т), 3,14-3,22 (4Н, т), 3,37 (2Н, рт), 3,89 (2Н, Б5), 4,13 (2Н, Бр), 6,74 (2Н, в), 7,12 (ІН, БО, 7,42-7,46 (5Н, т). со

Claims (10)

Формула винаходу Ге»! І -

1. Кислотно-адитивна сіль сполуки формули (8) « ж Г - 2 - н-7 " п 0-7 й а н н де В? являє собою С 4. валкіл (факультативно заміщений та/або обмежений одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не це. визначено інакше, є факультативно заміщеними. Ге) 2. Сіль за п. 1, в якій кислотний компонент кислотно-адитивної солі представлено формулою А о се) со 7 он Ф о А де КЗ являє собою незаміщений С /.далкіл, Сі л«перфлуоралкіл або феніл, остання група, факультативно 59 заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. валкіл, галоген, нітро та С. валкоксил, а

2 ГФ) визначено вище.

3. Сіль за п. 2, якою є толуєнсульфонат, бензенсульфонат, нозилат, брозилат, безилат або мезитилат.

о 4. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де сіль знаходиться у твердій формі.

5. Сіль за будь-яким з попередніх пунктів, якою є 2,4,6-триметилбензенсульфонат трет-бутилового естеру 60 |2-(9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,1|нон-3-іл)-етил|-карбамінової кислоти.

6. Спосіб отримання сполуки формули ЇЇ б5

У, (в; він а. Н І де В! являє собою структурний фрагмент формули Іа в 3 я в, . Іа 18 в якій А являє собою СН», а КЗ являє собою -ОН або -Щ(Н)В 7; В" являє собою Н, С. валкіл, або разом з КЗ являють собою 50; В? являє собою феніл або піридил, які факультативно заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, Сівалкіл (факультативно обмежений -М(Н)С(ОО 32), С. валкоксил, -М(К 14а)д 145, -ЩКов ле, -КФоОв я, -КоОМм(В еВ, -М(В 193С(О3В Й, -щ(в3с(оМ(В УВК,

20. -МЩ(Клят) (028135, -е(0)28132 та/або -О5(0)Д8 За; В являє собою Н, С 4.валкіл, -Е-арил, -Б-Нег, -С(0)вта, -С(0)ОВУ, -8(0)2852, -(С(О)16М(В а) або -СЩ«МчнМН»; вза - вза незалежно являють собою, у кожному випадку наявності тут, С 4. валкіл (факультативно заміщений ре та/або обмежений одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, арил та Не!?), арил, Не, або ча см та ЕЗЯ незалежно являють собою Н; о) вда та К/95 незалежно являють собою, у кожному випадку наявності тут, Н або С 4 валкіл. (факультативно заміщений та/або обмежений одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, арил та Неї), арил, Неб, або разом являють собою Сз валкілен, як варіант, перерваний атомом 0; (Се) Е являє собою, у кожному випадку його наявності тут, безпосередній зв'язок або С. лалкілен; со В являє собою -7-, -2-М(В 723-, -М(К123-2-, -2-5(0)4- або -7-О- (в останніх двох групах, 7 приєднано до атома карбону, що несе КЗ та КУ); о 7 являє собою безпосередній зв'язок або С. .алкілен; Ф 2" та ЕК"? незалежно являють собою Н або С. валкіл; вза вза незалежно являють собою С. валкіл; те в'а та "7? незалежно являють собою Н, С 4. валкіл або являють собою разом С звалкілен, що утворює чотирьох-семичленне нітрогеновмісне кільце; Ве - дтп незалежно являють собою Н або С. валкіл; а « п дорівнює 0, 1 або 2; шщ с р дорівнює 1 або 2; а Неї! - Не незалежно являють собою, у кожному випадку наявності тут, п'яти- дванадцятичленні "» гетероциклічні групи, що містять один чи більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці гетероциклічні групи, факультативно заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: 50, -ОН, ціано, галоген, нітро, С.валкіл, С.івалкоксил, арил, арилоксил, -М(К'а)К5В, -с(0)К156, -С(ФЩОК Я, - с(оОМм(В 15е)3в15ї, (в 159)С(О)8 75Й та М(В 15)8(0)о8 5; о вза. В/5) - незалежно являють собою С. валкіл, арил або В 1722 - К/5і незалежно являють собою Н; с а В? являє собою С /.валкіл (факультативно заміщений та/або обмежений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не (ее) 50 визначено інше, факультативно заміщені, Ф де бле сполуки формули ж о о р : вони пиття Н Щ 60 в якій В? визначено вище, вводять у взаємодію зі сполукою формули ЇЇ В-26 ра ТІ 65 де ХУ являє собою О або Щ(К У), а В7, 25, В та В визначено вище, при температурі у межах від 02С до 10090, наприклад при підвищеній температурі (наприклад від 6б09С до температури кипіння під зворотним холодильником) у присутності води та у присутності основи.

7. Спосіб за п. 6, згідно з яким сіль попередньо виділяють у твердій формі.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 6 або 7 отримання трет-бутил -7- -3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло!3,3,1|-нон-3-іл)етилкарбамату, в 500 2-1-(25)-3-(4-ціаноф )-2-гі іл|-9 3,7-ді ІЗ,ЗИ З-іл) б якому піддають взаємодії сіль трет-бутилового естеру (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/3,3,1|нон-3-іл)-етил|-карбамінової кислоти з 4-(25)-оксиранілметокси|бензонітрилом при температурі у межах від 09 до 10092 у присутності води та у присутності основи. 70

9. Спосіб за будь-яким з пп. 6, 7 або 8, в якому використовують виділену сіль трет-бутилового естеру (2-(9-окса-3,7-діазадицикло!/3,3,1|нон-3-іл)-етил|-карбамінової кислоти.

10. Спосіб за п. 9, де сіллю є 2,4,6-триметилбензенсульфонат. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (Се) со (22) (22)

м. ші с ;» -І се) се) о 50 42) Ф) іме) 60 б5