ES2337998T3 - Producto intermedio quimico. - Google Patents
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Abstract
Una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R2 representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y ariloxi, a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente sustituido.
Description
Producto intermedio químico.
Esta invención se refiere a nuevos productos
intermedios y a su uso en un procedimiento para la preparación de
compuestos de oxabispidina.
El número de compuestos documentados que
incluyen la estructura
9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano
(oxabispidina) es muy bajo. Por consiguiente, hay muy pocos
procedimientos conocidos que estén adaptados específicamente a la
preparación de compuestos de oxabispidina.
Ciertos compuestos de oxabispidina se describen
en Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) como productos intermedios
en la síntesis de
1,3-diaza-6-oxa-adamantanos.
Los hemiacetales (y los compuestos relacionados)
que tienen la estructura anular de la oxabispidina, se describen en
J. Org. Chem. 31, 277 (1966), ibid. 61(25), 8897
(1996), ibid. 63(5), 1566 (1998) e ibid.
64(3), 960 (1999) como productos inesperados de la oxidación
de
1,5-diazaciclooctan-1,3-dioles
o la reducción de
1,5-diazaciclooctan-1,3-dionas.
En J. Org. Chem. 32, 2425 (1967), se describe
1,3-dimetil-3,7-ditosil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
como un producto procedente del intento de acetilación de
trans-1,3-dimetil-1,5-ditosil-1,5-diazaciclooctan-1,3-diol.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 01/28992 describe la síntesis de una amplia gama de
compuestos de oxabispidina, los cuales se indican como útiles en el
tratamiento de arritmias cardíacas. Entre los compuestos descritos,
hay una cantidad que son portadores de un sustituyente
N-2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 02/083690 describe, entre otros, un procedimiento
para la preparación de un compuesto de fórmula I,
en donde R^{1} representa H o un
grupo amino protector y R^{2} representa alquilo
C_{1-6} (sustituido y/o terminado opcionalmente
con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno,
ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y ariloxi,
a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente
sustituido;
cuyo procedimiento comprende la reacción de un
compuesto de fórmula II,
en donde R^{1} es tal y como se
ha definido anteriormente,
con:
- (i)
- un compuesto de fórmula III,
- en donde R^{16} representa alquilo C_{1-4} no sustituido, perfluoroalquilo C_{1-4} o fenilo, este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halógeno, nitro y alcoxi C_{1-6}, y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente; o
- (ii)
- una acrilamida, seguido de la reacción del compuesto intermedio resultante de fórmula IV,
- en donde R^{1} es tal y como se ha definido anteriormente, con un alcohol de fórmula R^{2}-OH y un agente que favorece o agentes que conjuntamente favorecen, la transposición y la oxidación del compuesto de fórmula IV, a un isocianato intermedio, el cual puede reaccionar entonces con el alcohol de fórmula R^{2}-OH, en donde R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente.
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La solicitud anterior también describe un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, en
la que R^{1} representa H, el cual comprende la preparación de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa
un grupo protector de amino, mediante procesos descritos en esta
memoria, seguido de la eliminación del grupo protector de amino de
este compuesto. En la Alternativa II del Ejemplo 3, también se
describe que la sal del ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico
se convertía en la base libre con hidróxido sódico acuoso. El éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico
obtenido, se hidrogenó en presencia de ácido cítrico y Pd al 5%/C,
para proporcionar el éster terc-butílico del ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico
que reaccionó directamente sin una purificación adicional, para
proporcionar el éster terc-butílico del ácido
(2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-etil)carbámico.
Se ha observado ahora, que ciertas sales de
sólido nuevas de los compuestos de Fórmula I, ofrecen ventajas
sobre los métodos conocidos.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporcionan sales de adición de ácido de compuestos
de Fórmula I
En un primer aspecto, el componente ácido de la
sal de adición de ácido está representado por la fórmula A
en donde R^{16} representa
alquilo C_{1-4} no sustituido, perfluoroalquilo
C_{1-4} o fenilo, este último grupo está
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halógeno,
nitro y alcoxi C_{1-6}, y R^{2} es tal y como se
ha definido anteriormente. Sales específicas que se pueden
mencionar, incluyen toluensulfonato, bencenosulfonato, nosilato,
brosilato, besilato y
mesitilato.
En un aspecto, las sales están en forma
sólida.
En otro aspecto, la sal es ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster
terc-butílico del ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
Fórmula II
en donde R^{1} representa un
fragmento estructural de fórmula
Ia
en
donde
A representa CH_{2} y R^{3} representa -OH o
-N(H)R^{7};
R^{4} representa H, alquilo
C_{1-6} o, junto con R^{3}, representa =O;
R^{5} representa fenilo o piridilo, estando
ambos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios
sustituyentes seleccionados entre -OH, ciano, halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} (opcionalmente terminado con
-N(H)C(O)OR^{13a}), alcoxi
C_{1-6}, -N(R^{14a})R^{14b},
-C(O)R^{14c}, -C(O)OR^{14d},
-C(O)N(R^{14e})R^{14f},
-N(R^{14g})C(O)R^{14h},
-N(R^{14i})C(O)N(R^{14j})R^{14k},
-N(R^{14m})S(O)_{2}R^{13b},
-S(O)_{2}R^{13c} y/o
-OS(O)_{2}R^{13d};
R^{7} representa H, alquilo
C_{1-6}, -E-arilo,
-E-Het^{1}, -C(O)R^{9a},
-C(O)OR^{9b}, -S(O)_{2}R^{9c},
-[C(O)]_{p}N(R^{10a})R^{10b} o
-C(NH)NH_{2};
R^{9a} a R^{9d} representan
independientemente, en cada aparición cuando se utilizan en esta
memoria, alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes
seleccionados entre halógeno, arilo y Het^{2}), arilo, Het^{3},
o R^{9a} y R^{9d} representa independientemente H;
R^{10a} y R^{10b} representan
independientemente, en cada aparición cuando se emplean en esta
memoria, H o alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes
seleccionados entre halógeno, arilo y Het^{4}), arilo, Het^{5},
o juntos representan alquileno C_{3-6},
interrumpido opcionalmente con un átomo de O;
E representa, en cada aparición cuando se emplea
en esta memoria, un enlace directo o alquileno
C_{1-4};
B representa -Z-,
-Z-N(R^{12})-,
-N(R^{12})-Z-,
-Z-S(O)_{n}- o -Z-O-
(en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que
es portador de R^{3} y R^{4});
Z representa un enlace directo o alquileno
C_{1-4};
R^{11} y R^{12} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{13a} a R^{13d} representan
independientemente alquilo C_{1-6};
R^{14a} y R^{14b} representan
independientemente H, alquilo C_{1-6} o juntos
representan alquileno C_{3-6}, dando como
resultado un anillo de cuatro a siete miembros que contiene
nitrógeno;
R^{14c} a R^{14m} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
n representa 0, 1 ó 2;
p representa 1 ó 2;
Het^{1} a Het^{5} representan
independientemente, en cada aparición cuando se emplean en esta
memoria, grupos heterocíclicos con cinco a doce miembros que
contienen uno o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno,
nitrógeno y/o azufre, cuyos grupos heterocíclicos están
opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes
seleccionados entre =O, -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo,
ariloxi, -N(R^{15a})R^{15b},
-C(O)R^{15c}, -C(O)OR^{15d},
-C(O)N(R^{15c})R^{15f},
-N(R^{15g})C(O)R^{15h} y
-N(R^{15i})S(O)_{2}R^{15j};
R^{15a} a R^{15j} representan
independientemente alquilo C_{1-6}, arilo o
R^{15a} a R^{15i} representan independientemente H;
y R^{2} representa alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno,
ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y ariloxi,
a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente
sustituido,
en donde una sal de un compuesto de Fórmula
I
en donde R^{2} es tal y como se
ha descrito previamente, se hace reaccionar con un compuesto de
Fórmula
III
en donde Y representa O o
N(R^{7}) y R^{4}, R^{5}, R^{7} y B son tal y como se
han definido anteriormente, a una temperatura en el intervalo de
0ºC a 100ºC, por ejemplo a una temperatura elevada (p. ej., 60ºC
hasta reflujo) en presencia de agua y en presencia de una base, por
ejemplo de carbonato
sódico.
En un primer aspecto, la sal se ha aislado en
forma sólida antes de esta etapa del procedimiento.
Un segundo aspecto comprende un procedimiento
para la preparación de
2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]-non-3-il}etilcarbamato
de terc-butilo que comprende hacer reaccionar una sal de
éster terc-butílico de ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico,
a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC, en presencia de
agua y en presencia de una base, por ejemplo, carbonato sódico.
En otro aspecto del procedimiento, se emplea una
sal aislada de éster terc-butílico de ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico,
particularmente la sal de ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico.
El uso de agua como medio de la reacción en el
procedimiento tiene ventajas importantes para la eliminación de
residuos y las consecuencias para el medio ambiente.
El término "arilo", cuando se usa en esta
memoria, incluye grupos arilo C_{6-10} tales como
fenilo, naftilo y similares. El término "ariloxi", cuando se
usa en esta memoria, incluye grupos ariloxi
C_{6-10} tales como fenoxi, naftoxi y similares.
Para evitar dudas, los grupos ariloxi a los que se hace referencia
en esta memoria están unidos al resto de la molécula a través del
átomo de O del grupo oxi. A no ser que se indique de otro modo, los
grupos arilo y ariloxi pueden estar sustituidos con uno o varios
sustituyentes que incluyen -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
-N(R^{14a})R^{14b}, -C(O)R^{14c},
-C(O)OR^{14d},
-C(O)N(R^{14e})R^{14f},
-N(R^{14g})C(O)R^{14h},
-N(R^{14m})S(O)_{2}R^{13b},
-S(O)_{2}R^{13c} y/o -OS
(O)_{2}R^{13d} (en donde R^{13b} a R^{13d} y R^{14a} a R^{14m} son tal y como se han definido anteriormente en esta memoria). Cuando están sustituidos, los grupos arilo y ariloxi están sustituidos preferentemente con uno a tres sustituyentes.
(O)_{2}R^{13d} (en donde R^{13b} a R^{13d} y R^{14a} a R^{14m} son tal y como se han definido anteriormente en esta memoria). Cuando están sustituidos, los grupos arilo y ariloxi están sustituidos preferentemente con uno a tres sustituyentes.
El término "halógeno", cuando se usa en
esta memoria, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) que se
pueden mencionar, incluyen los que contienen 1 a 4 heteroátomos
(seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre) y en
los que el número total de átomos en el sistema anular está entre
cinco y doce. Los grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) pueden estar
totalmente saturados, ser de carácter totalmente aromático,
parcialmente aromático y/o bicíclico. Los grupos heterocíclicos que
se pueden mencionar incluyen benzodioxanilo, benzodioxepanilo,
benzodioxolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzomorfolinilo,
benzoxazinonilo, benzotiofenilo, cromanilo, cinnolinilo, dioxanilo,
furanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo,
indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo,
ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimindinilo, pirrolidinonilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tienilo,
tiocromanilo, triazolilo y similares. Los sustituyentes sobre los
grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) pueden estar localizados, cuando
sea adecuado, sobre cualquier átomo en el sistema anular incluyendo
un heteroátomo. El punto de unión de los grupos Het (Het^{1} a
Het^{5}) puede ser a través de cualquier átomo en el sistema
anular que incluya (cuando sea adecuado) un heteroátomo, o un átomo
sobre cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar
presente como parte del sistema anular. Los grupos Het (Het^{1} a
Het^{5}) también pueden estar en forma N- o
S-oxidada.
El uso de grupos protectores se describe a fondo
en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por
J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P.G.M. Wutz,
Wiley-Interscience (1999).
El procedimiento de la invención tiene la
ventaja sorprendente de que se pueden preparar compuestos de fórmula
I de forma conveniente a partir de precursores sólidos (en
contraposición con, por ejemplo, oleoso o
semi-sólido), pudiéndose purificar dichos
precursores empleando procedimientos sencillos (p. ej., la
recristalización).
Además, el procedimiento de la invención puede
tener la ventaja de que compuestos de fórmula I se pueden preparar
con mayores rendimientos, mediante unas pocas etapas, en menos
tiempo, de forma más conveniente y con menores costes que cuando se
preparan según el procedimiento descrito en el documento de
solicitud de patente internacional WO 01/28992.
La invención se ilustra, pero no se limita de
manera alguna, con los siguientes ejemplos.
Los espectros de masas se registraron en uno de
los siguientes instrumentos: un espectrómetro de masas Waters ZMD
de un solo cuadrupolo con electropulverización (S/N mc350); un
espectrómetro Perkin-Elmer SciX API 150ex; un
espectrómetro VG Quattro II de cuadrupolo triple; un espectrómetro
VG Platform II de cuadrupolo sencillo; o un espectrómetro de masas
Micromass Platform LCZ de un solo cuadrupolo (estos tres últimos
instrumentos estaban equipados con una interfaz de
electropulverización asistida (LC-MS)). Las medidas
de RMNH y RNMC se realizaron en espectrómetros Varian 300, 400 y
500, que funcionan a frecuencias de 1H de 300, 400 y 500 MHz,
respectivamente, y a frecuencias de 13C de 75,5, 100,6 y 125,7 MHz,
respectivamente.
Los rotámeros se pueden señalar o no en los
espectros, dependiendo de la facilidad de interpretación de los
espectros. A no ser que se especifique de otra manera, los
desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como
estándar interno.
- API =
- ionización a presión atmosférica (en relación a MS)
- br =
- ancho (en relación con RMN)
- d =
- doblete (en relación con RMN)
- dd =
- doblete de dobletes (en relación con RMN)
- Et =
- etilo
- eq. =
- equivalentes
- GC =
- cromatografía de gases
- h =
- hora(s)
- HPLC =
- cromatografía líquida de alta resolución
- IMS =
- alcohol industrial metilado
- IPA =
- alcohol isopropílico
- m =
- multiplete (en relación con RMN)
- Me =
- metilo
- min =
- minuto(s)
- p.f. =
- punto de fusión
- MS =
- espectroscopía de masas
- Pd/C =
- paladio sobre carbono
- q =
- cuartete (en relación con RMN)
- rt =
- temperatura ambiente
- s =
- singlete (en relación con RMN)
- t =
- triplete (en relación con RMN).
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Los prefijos n, s, i, t y terc
tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y
terciario.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal del ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico
(150 g preparada tal y como se describe a continuación),
4-metil-2-pentanol
(MIBC) (300 mL) y metanol (300 mL), se combinaron en un
recipiente metálico para hidrogenación. Se añadió el catalizador
sólido Pd al 5%/C (4,5 g, húmedo en agua al 61%, Johnson Matthey
tipo 440L). La mezcla se hidrogenó a continuación a una presión de
hidrógeno de 2,5 bar y se calentó simultáneamente a 55ºC. La
medición de la captación de gases mostraba que la reacción se
completaba después de 2 horas. Después de enfriar a 40ºC, el
catalizador se eliminó por filtración a través de un papel de
filtro de fibra de vidrio. El catalizador se lavó sobre el filtro
con MIBC (300 mL) y los lavados se añadieron al material filtrado
principal. El disolvente (185 mL) se retiró por destilación a
presión atmosférica. A continuación, se retiró más disolvente (243
mL) mediante destilación a presión reducida (<100 mmHg). Se
añadió rápidamente éter isopropílico (IPE) (1050 mL) a 70ºC,
lo que causó que la temperatura disminuyera a 45ºC. En el
recipiente de la reacción se formó un material precipitado no
agitable. La mezcla se calentó de nuevo y el disolvente se destiló
y se recogió (268 mL). Se añadió MIBC (150 mL) y a 80ºC se disolvía
todo el material. La proporción de MIBC:IPE era entonces
aproximadamente 4:5. La solución se dejó enfriar y se sembró (86
mg) a 70ºC. La reacción se dejó enfriar durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 8ºC y a continuación el
producto sólido se recogió por filtración. El material sólido se
lavó sobre el filtro con IPE (450 mL) y a continuación se aspiró
hasta sequedad. Un secado adicional a vacío a 60ºC, proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (115,0 g,
91%).
p.f. 147-9ºC.
Se añadió una solución acuosa de carbonato
sódico (1 M, 53 mL) a una solución de la sal del ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster
terc-butílico de ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico
(50,0 g) en agua (100 mL). Se añadió
4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo
sólido (19,1 g) y se lavó en el matraz de la reacción con agua (50
mL). La reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas y a continuación
se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió
tolueno (350 mL) seguido de hidróxido sódico acuoso (2 M, 90 mL).
La mezcla se agitó durante 5 minutos, y luego las fases se
separaron. Se eliminó la fase acuosa y la fase de tolueno se lavó
con ácido cítrico acuoso (10% de p/v, 180 mL). Se eliminó la fase de
tolueno. Se añadió MIBC (240 mL) e hidróxido sódico acuoso (5 M,
180 mL) a la fase de ácido cítrico. Después de mezclar a fondo, las
fases se separaron y la fase acuosa se eliminó. El MIBC se lavó con
cloruro sódico acuoso (20% de p/v, 50 mL). El MIBC se concentró a
vacío a < 55ºC. El disolvente se recogió (13 mL de agua, 29 mL de
MIBC). La solución de MIBC se enfrió hasta temperatura ambiente y
se filtró, lavando a fondo con MIBC (50 mL). El disolvente (152 mL)
se destiló a vacío a < 66ºC y a continuación se detuvo la
destilación. Se añadió IPE (360 mL) provocando una disminución de
la temperatura desde 65ºC a 37ºC. Después de agitar durante 15
minutos, la T disminuyó 2ºC hasta 35ºC y se inició la
cristalización. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente durante una noche con agitación. La mezcla se enfrió hasta
5ºC y el producto se recogió por filtración. El sólido se lavó
sobre el filtro con IPE (150 mL) y se aspiró hasta sequedad. Un
secado adicional a vacío a 55ºC, proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (41,2 g, 87%).
Técnica anterior (documento
WO02083690): Preparación de la sal del ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico
Se añadió trietilamina (65 mL, 465,3 mmoles, 1,5
eq.) de una sola vez, a una solución de
N-(2-hidroxietil)carbamato de
terc-butilo (50,11 g, 310,2 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano
(250 mL, 5 vol). La solución se enfrió a -10ºC y se añadió
hidrocloruro de trimetilamina (14,84 g, 155,1 mmoles, 0,5 eq.) de
una sola vez. La mezcla resultante se enfrió adicionalmente hasta
-15ºC, se agitó durante 5 minutos, a continuación, se trató con una
solución de cloruro de mesitilensulfonilo (74,74 g, 341,2 mmoles,
1,1 eq.) en diclorometano (250 mL, 5 vol), durante 28 minutos, de
modo que la temperatura interna permaneció por debajo de -10ºC. Una
vez que se había completado la adición, se formó un precipitado y
la mezcla se agitó a -10ºC durante otros 30 minutos. Se añadió agua
(400 mL, 8 vol) y todo el material precipitado se disolvió. La
mezcla se agitó rápidamente durante 5 minutos y a continuación se
separaron las dos capas. Se llevó a cabo un barrido del disolvente
desde diclorometano a IPA mediante destilación a presión reducida.
El disolvente se eliminó (450 mL) y se sustituyó con IPA (450 mL)
(la presión inicial era 450 mbar, p.e. 24ºC; la presión final era
110 mbar, p.e. 36ºC). Al final de la destilación, el disolvente
(150 mL) se eliminó para reducir el volumen hasta 350 mL (7 vols.
con respecto a la cantidad de
N-(2-hidroxietil)carbamato de
terc-butilo empleada). La solución se enfrió hasta 25ºC, a
continuación se añadió agua (175 mL) lentamente con agitación,
provocando que la solución se fuera poniendo gradualmente más
turbia. En esta etapa no precipitó ningún sólido. Se añadió más agua
(125 mL) y se empezó a formar un precipitado sólido después de
haber añadido aproximadamente 75 mL. La temperatura interna se
elevó desde 25ºC hasta 31ºC. La mezcla se agitó lentamente y se
enfrió hasta 7ºC. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
IPA:agua (1:1, 150 mL) y se secó a vacío a 40ºC durante 21 horas,
para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco
(92,54 g, 87%).
p.f. 73,5ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,42 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,62 (6H, s) 3,40
(2H, q), 4,01 (2H, t), 4,83 (1H, bs), 6,98 (2H, s).
Se añadió agua (2,5 L, 10 vol.) seguido de
epiclorohidrina (500 mL, 4 eq.) a bencenosulfonamida (250 g, 1
eq.). Los reactantes se calentaron hasta 40ºC. Se añadió hidróxido
sódico acuoso (130 g en 275 mL de agua), de forma que la
temperatura de la reacción permaneció entre 40ºC y 43ºC. Esto llevó
aproximadamente 2 horas. (La velocidad de adición del hidróxido
sódico tiene que ser más lenta al principio de la adición que al
final, a fin de mantener la temperatura en el intervalo indicado.)
Después de terminar la adición de hidróxido sódico, la reacción se
agitó a 40ºC durante 2 horas, a continuación a temperatura ambiente
durante una noche. El exceso de epiclorohidrina se eliminó como un
azeótropo con agua, mediante destilación a vacío (aproximadamente 4
kPa (40 mbar), temperatura interna 30ºC), hasta que no se destiló
más epiclorohidrina. Se añadió diclorometano (1 L), y la mezcla se
agitó rápidamente durante 15 minutos. Se dejó que las fases se
separaran (esto llevó 10 minutos, aunque se obtuvieron fases
totalmente claras después de dejar reposar durante una noche). Las
fases se separaron, y la solución de diclorometano se usó en la
siguiente etapa a continuación.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2,55-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4),
3,10-3,22 (4H, m), 3,58-3,73 (2H,
m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,58-7,63
(1H, m), 7,83-7,87 (2H, m).
Se añadió IMS (2,5 L, 10 vol.) a la solución de
diclorometano de la etapa (i) anterior. La solución se destiló
hasta que la temperatura interna alcanzó 70ºC. Se recogieron
aproximadamente 1250 mL de disolvente. Se añadió más IMS (2,5 L, 10
vol.) seguido de bencilamina (120 mL, 0,7 eq.) de una sola vez (no
se observó exotermia), y la reacción se calentó a reflujo durante 6
horas (no hay cambio a partir de las 2 horas del punto de muestreo).
Se añadió más bencilamina (15 mL), y la solución se calentó durante
otras 2 horas. El IMS se separó por destilación (aproximadamente
3,25 L), y se añadió tolueno (2,5 L). Se destiló más disolvente
(aproximadamente 2,4 L), y se añadió a continuación más tolueno (1
L). La temperatura de la cabeza era entonces 110ºC. Se recogieron
otros 250 mL de disolvente a 110ºC. Teóricamente, esto dejó el
producto en aproximadamente 2,4 L de tolueno a 110ºC. Esta solución
se usó en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,83-7,80 (4H, m, ArH), 7,63-7,51
(6H, m, ArH), 7,30-7,21 (10H, ArH),
3,89-3,80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3,73
(2H, s, CH_{2}Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH_{2}Ph(b)),
3,59 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(a)), 3,54 (2H, dd,
CHHNSO_{2}Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO_{7}Ar(b)),
3,23 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(a)), 3,09-2,97
(4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd,
CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a)).
(Datos tomados a partir del material purificado
que comprende una mezcla 1:1 de trans-diol (a) y
cis-diol (b)).
La solución de tolueno procedente de la etapa
(ii) anterior, más arriba, se enfrió hasta 50ºC. Se añadió ácido
metanosulfónico anhidro (0,2 L). Esto provocó un aumento de la
temperatura desde 50ºC hasta 64ºC. Después de 10 minutos, se añadió
ácido metanosulfónico (1 L), y la reacción se calentó hasta 110ºC
durante 5 horas. a continuación se destiló el tolueno de la
reacción; se recogieron 1,23 L. (Obsérvese que no se debe permitir
que la temperatura interna sea superior a 110ºC en ninguna etapa, ya
que de otro modo el rendimiento disminuirá.) A continuación, la
reacción se enfrió hasta 50ºC y se aplicó vacío para eliminar el
resto del tolueno. El calentamiento hasta 110ºC y 65 kPa (650 mbar)
permitió que se eliminaran otros 0,53 L. (Si el tolueno se puede
eliminar a una temperatura y presión inferiores, entonces eso es
beneficioso.) A continuación, la reacción se dejó enfriar hasta
30ºC, y se añadió agua desionizada (250 mL). Esto provocó que la
temperatura se elevara desde 30ºC hasta 45ºC. Se añadió más agua
(2,15 L) durante un tiempo total de 30 minutos, de forma que la
temperatura fue menor a 54ºC. La solución se enfrió hasta 30ºC, y a
continuación se añadió diclorometano (2 L). Con enfriamiento
externo y agitación rápida, la mezcla de reacción se basificó
añadiendo hidróxido sódico acuoso (10 M, 2 L) a una velocidad que
mantenía la temperatura interna por debajo de 38ºC. Esto llevó 80
minutos. La agitación se detuvo, y las fases se separaron en 3
minutos. Las capas se repartieron. Se añadió ISM (2 L) a la
solución de diclorometano, y se comenzó la destilación. Se recogió
disolvente (2,44 L) hasta que la temperatura de la cabeza alcanzó
70ºC. Teóricamente, esto dejó el producto en 1,56 L de IMS. A
continuación, la solución se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente, durante una noche, con agitación lenta. El producto
sólido que precipitó se filtró y se lavó con IMS (0,5 L) para dar un
producto de color café claro que, al secar a 50ºC, a vacío, dio
50,8 g (8,9% a lo largo de 3 etapas).
Se disolvieron 20,0 g de este producto en
acetonitrilo (100 mL) a reflujo para dar una disolución amarilla
pálida. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los cristales
que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con
acetonitrilo (100 mL). El producto se secó a vacío a 40ºC durante
1 hora para dar 17,5 g (87%) del compuesto del subtítulo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,18-7,23 (10H, m), 3,86-3,84 (2H,
m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56
(2H, dd).
Se añadió ácido bromhídrico concentrado (1,2 L,
3 vol. rel.) a
3-bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano
sólido (400 g, véase la etapa (iii) anterior), y la mezcla se
calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se
disolvió en el ácido a 95ºC. Después de calentar la reacción durante
8 horas, el análisis mediante HPLC mostró que la reacción estaba
terminada. Los contenidos se enfriaron hasta la temperatura
ambiente. Se añadió tolueno (1,2 L, 3 vol. rel.), y la mezcla se
agitó vigorosamente durante 15 minutos. La agitación se detuvo, y
las fases se repartieron. La fase de tolueno se desechó junto con
una pequeña cantidad de material interfacial. La fase ácida se
devolvió al recipiente de reacción original, y se añadió hidróxido
sódico (10 M, 1,4 L, 3,5 vol. rel.), de una sola vez. La
temperatura interna se elevó desde 30ºC hasta 80ºC. Se comprobó el
pH para asegurarse de que era > 14. Se añadió tolueno (1,6 L, 4
vol. rel.), y la temperatura disminuyó de 80ºC a 60ºC. Después de
agitar fuertemente durante 30 minutos, las fases se repartieron. La
capa acuosa se desechó junto con una pequeña cantidad de material
interfacial. La fase de tolueno se devolvió al recipiente de
reacción original, y se añadió 2-propanol (4 L, 10
rel. vol.). La temperatura se ajustó entre 40ºC y 45ºC. Se añadió
ácido clorhídrico concentrado (200 mL) durante 45 minutos, de forma
que la temperatura permaneció entre 40ºC y 45ºC. Se formó un
precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a
continuación se enfrió hasta 7ºC. El producto se recogió por
filtración, se lavó con 2-propanol (0,8 L, 2
vol. rel.), se aspiró hasta sequedad y a continuación se secó
adicionalmente en un horno a vacío, a 40ºC. Rendimiento = 297 g
(91%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD + 4 gotas de D_{2}O):
\delta 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s,
2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H).
API MS: m/z = 219
[C_{13}H_{18}N_{2}O+H]^{+}.
Todos los volúmenes y los equivalentes se miden
con respecto a la cantidad de dihidrocloruro
3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(véase la etapa (iv) anterior) usada. Se añadió tolueno (420 mL, 7
vols.) y solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 420 mL, 7 vols.,
4,0 eq.) a dihidrocloruro de
3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(60,07 g, 206,03 mmoles, 1,0 eq., véase la etapa (iv) anterior). La
mezcla se agitó en nitrógeno, se calentó hasta 60ºC y se mantuvo a
esta temperatura durante 30 minutos, momento en el cual se formaron
dos capas claras. Se eliminó la capa inferior, acuosa, y la
solución de tolueno del compuesto del título (base libre) se secó
azeotrópicamente a presión atmosférica (volumen total de disolvente
eliminado = 430 mL; volumen total de tolueno añadido = 430 mL),
después se concentró hasta tener un volumen de 240 mL (4 vols.). El
análisis de Karl Fischer en esta etapa mostró 0,06% de agua en la
solución. La solución seca del compuesto del título (teóricamente
44,98 g, 206,03 mmoles, 1,0 eq.) se usó como tal, en una etapa
subsiguiente.
Una solución tibia (28ºC) de
2,4,6-trimetilbencenosulfonato de
2-(terc-butiloxicarbonilamino)etilo (70,93 g, 206,03
mmoles, 1.0 eq., véase la Preparación a anterior) en tolueno (240
mL, 4 vols), se añadió a una solución de
3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(44,98 g, 206,03 mmoles, 1.0 eq. en tolueno (240 mL, 4 vols) (véase
la Preparación b (v) anterior). La solución resultante se agitó
rápidamente en nitrógeno, calentando a 68ºC durante 8 horas. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 84 horas. Se formó
un precipitado sólido blanco y espeso en una solución de color
amarillo pálido. La mezcla se enfrió hasta +9ºC, y el compuesto del
título se recogió por filtración. El recipiente de la reacción se
lavó con tolueno (100 mL) y se añadió al filtro. La torta del
filtro se lavó con tolueno (150 mL). El producto sólido blanco se
aspiró hasta sequedad durante 15 minutos, y a continuación se secó
hasta obtener un peso constante a vacío a 40ºC durante 23 horas. El
rendimiento del compuesto del título obtenido era 79,61 g, 141,7
mmoles, 69%. El filtrado y los lavados combinados (670 mL) se
lavaron con solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 200 mL, 3,3
vols). La mezcla se calentó hasta 60ºC, y se mantuvo a esta
temperatura durante 20 minutos con agitación rápida. Después, las
dos capas se separaron. La solución de tolueno se concentró hasta
200 mL, mediante destilación a vacío (p.e. 50-54ºC
a 650-700 mbar; p.e. 46ºC a 120 mbar al final). A
medida que transcurría la destilación, la solución se iba
enturbiando debido a la formación del compuesto del título. Se
supone que el 20% de la cantidad original de
3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
permaneció en el material filtrado, y así se añadió de una sola vez
(cargado como un sólido en lugar de como una solución en tolueno)
2,4,6-trimetilbencenosulfonato de
2-(terc-butiloxicarbonilamino)etilo extra (14,20 g,
41,21 mmoles, 0,2 eq.). La solución turbia se calentó a 67ºC
durante 8 horas con agitación rápida, y después se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 11 horas. La mezcla se enfrió hasta
+8ºC, y el compuesto del título se recogió por filtración. El
recipiente de la reacción se lavó con más tolueno (2 x 30 mL), y se
añadió al filtro. El producto sólido blanco se aspiró hasta sequedad
durante 15 minutos, y a continuación se secó hasta tener un peso
constante a vacío a 40ºC durante 7 horas. El rendimiento del
compuesto del título era 23,25 g, 41,39 mmoles, 20%. El rendimiento
combinado del compuesto del título (un sólido blanco) era 102,86 g,
183,11 mmoles, 89%.
p.f. 190-190.5ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 2,17 (3H, s), 2,51 (6H, s),
2,73-2,80 (2H, m), 2,90-2,94 (4H,
m), 3,14-3,22 (4H, m), 3,37 (2H, bm), 3,89 (2H, bs),
4,13 (2H, bs), 6,74 (2H, s), 7,12 (1H, bt),
7,42-7,46 5H, m).
Claims (10)
1. Una sal de adición de ácido de un compuesto
de Fórmula I
en la que R^{2} representa
alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH,
halógeno, ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y
ariloxi, a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente
sustituido.
2. Una sal según la reivindicación 1, en la que
el componente ácido de la sal de adición de ácido está representado
por la fórmula A
en la que R^{16} representa
alquilo C_{1-4} no sustituido, perfluoroalquilo
C_{1-4} o fenilo, este último grupo está
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halógeno,
nitro y alcoxi C_{1-6}, y R^{2} es tal y como se
ha definido
anteriormente.
3. Una sal según la reivindicación 2, en donde
la sal es una sal de toluensulfonato, bencenosulfonato, nosilato,
brosilato, besilato o mesitilato.
4. Una sal según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la sal está en forma
sólida.
5. Una sal según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico de éster
terc-butílico de ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula II
en la que R^{1} representa un
fragmento estructural de fórmula
Ia
en la
que
- \quad
- A representa CH_{2} y R^{3} representa -OH o -N(H)R^{7};
- \quad
- R^{4} representa H, alquilo C_{1-6} o, junto con R^{3}, representa =O;
- \quad
- R^{5} representa fenilo o piridilo, estando ambos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR^{13a}), alcoxi C_{1-6}, -N(R^{14a})R^{14b}, -C(O)R^{14c}, -C(O)OR^{14d}, -C(O)N(R^{14e})R^{14f}, -N(R^{14g})C(O)R^{14h}, -N(R^{14i})C(O)N(R^{14j})R^{14k}, -N(R^{14m})S(O)_{2}R^{13b}, -S(O)_{2}R^{13c} y/o -OS(O)_{2}R^{13d};
- \quad
- R^{7} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{1}, -C(O)R^{9a}, -C(O)OR^{9b}, -S(O)_{2}R^{9c}, -[C(O)]_{p}N(R^{10a})R^{10b} o -C(NH)NH_{2};
- \quad
- R^{9a} a R^{9d} representan independientemente, en cada aparición cuando se emplean en esta memoria, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo y Het^{2}), arilo, Het^{3}, o R^{9a} y R^{9d} representan independientemente H;
- \quad
- R^{10a} y R^{10b} representan independientemente, en cada aparición cuando se emplea en esta memoria, H o alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, arilo y Het^{4}), arilo, Het^{5}, o juntos representan alquileno C_{3-6}, interrumpido opcionalmente con un átomo de O;
- \quad
- E representa, en cada aparición cuando se emplea en esta memoria, un enlace directo o alquileno C_{1-4};
- \quad
- B representa -Z-, -Z-N(R^{12})-, -N(R^{12})-Z-, -Z-S(O)_{n}- o -Z-O- (en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que es portador de R^{3} y R^{4});
- \quad
- Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-4};
- \quad
- R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{13a} a R^{13d} representan independientemente alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{14a} y R^{14b} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} o juntos representan alquileno C_{3-6}, dando como resultado un anillo de cuatro a siete miembros que contiene nitrógeno;
- \quad
- R^{14c} a R^{14m} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
- \quad
- n representa 0, 1 ó 2;
- \quad
- p representa 1 ó 2;
- \quad
- Het^{1} a Het^{5} representan independientemente, en cada aparición cuando se emplean en esta memoria, grupos heterocíclicos con cinco a doce miembros que contienen uno o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, cuyos grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, ariloxi, -N(R^{15a})R^{15b}, -C(O)R^{15c}, -C(O)OR^{15d}, -C(O)N(R^{15c})R^{15f}, -N(R^{15g})C(O)R^{15h} y - N(R^{15i})S(O)_{2}R^{15j};
- \quad
- R^{15a} a R^{15j} representan independientemente alquilo C_{1-6}, arilo, o R^{15a} a R^{15i} representan independientemente H;
- \quad
- y R^{2} representa alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o varios sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, ciano, nitro y arilo) o arilo, en donde cada grupo arilo y ariloxi, a no ser que se indique de otro modo, está opcionalmente sustituido,
en donde una sal de un compuesto de Fórmula
I
en la que R^{2} es tal y como se
ha descrito previamente, se hace reaccionar con un compuesto de
Fórmula
III
en la que Y representa O o
N(R^{7}), y R^{4}, R^{5}, R^{7} y B son tal y como se
han definido anteriormente, a una temperatura en el intervalo de
0ºC a 100ºC, por ejemplo a una temperatura elevada (p. ej., 60ºC
hasta reflujo) en presencia de agua y en presencia de una
base.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la sal ha sido aislada previamente en forma de sólido.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6 o
la reivindicación 7, para la preparación de
2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]-non-3-il}etilcarbamato
de terc-butilo que comprende hacer reaccionar una sal de
éster terc-butílico de ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico
con
4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo a
una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC en presencia de agua
y en presencia de una base.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 6, 7 u 8, en el que se emplea una sal aislada del
éster terc-butílico de ácido
[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]-carbámico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que la sal es la sal del ácido
2,4,6-trimetilbencenosulfónico.
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