UA80272C2 - Process for the preparation of n-arylpiperazines (variants) and intermediate - Google Patents

Process for the preparation of n-arylpiperazines (variants) and intermediate Download PDF

Info

Publication number
UA80272C2
UA80272C2 UA20041008214A UA20041008214A UA80272C2 UA 80272 C2 UA80272 C2 UA 80272C2 UA 20041008214 A UA20041008214 A UA 20041008214A UA 20041008214 A UA20041008214 A UA 20041008214A UA 80272 C2 UA80272 C2 UA 80272C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
aroyl
group
Prior art date
Application number
UA20041008214A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregg Brian Feigelson
Joseph Zeldis
Ivo Jirkovsky
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of UA80272C2 publication Critical patent/UA80272C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способів отримання М-арилпіперазинів і їх проміжних сполук. Піперазини 2 формули А: ит р / в д-М М-сн-сн,-5 ж Б х чи о де К являє собою нижчий алкіл, Аг являє собою незаміщений або заміщений арил або гетерсарил, і О являє собою водень, СО-(нижчий)алкіл, СО-циклоалкіл або СО-арил, і " показує хіральний центр, є високоефективними засобами, зв'язуючими 5НТ.д-рецептор. У |(патенті США Мо 6127357) описуються похідні піперазину, які придатні для лікування розладів центральної нервової системи (СМ5). Енантіомери таких піперазинів можуть виявляти різну зв'язуючу активність відносно 5НТ д-рецепторів. Таким чином, їх ефективність, селективність і метаболічні ефекти можуть розрізнюватися. У заявці МО 97039821 вказується, що деякі енантіомери таких с піперазинів виявляють поліпшену спорідненість до зв'язування 5НТ /д-рецепторів і біодоступність. Тому існує (3 потреба в ефективному. простому, дешевому і безпечному способі отримання оптично переважних піперазинів.
У Ізаявці УМО 9533725| описується спосіб синтезу хіральних піперазинів формули А алкілуванням відповідного 1-арилпіперазину енантіомерно чистим 2-(5-метил-2,2-діоксидо-1,2,3-оксатіазолідин-3-іл)піридин.
У заявці МО 9533725 описуються також способи розкриття нуклеотидного кільця сульфамідатів сч 1-арилпіперазином, і розкриття різних первинних і вторинних амінів описано в (публікації Г.Т. Вошкоп, -
У.Спет. Зос, Регкіп Тгапв. 1, 1999, 1421-1429).
У ЦІпублікаціях МУО 97/37655 і СідпагеМйа еї аЇ.,, Рагптасо Ей. Зсі.; 31; 1976; 194. 196) описується сч отримання і взаємодія М1-(2'-піридил)-1,2-пропандіаміну. Га»)
Даний винахід стосується способу отримання Н1І-(2'-піридил)-1,2- алкандіамінсульфамінової кислоти 3о формули ІІ, що включає взаємодію сполуки формули І з МНК" со | ' ші с ві це МНК, Ві д
І» М М " М х у ноз
От5- З НМ со ІМ о о -і де К вибраний з групи, що включає С.-Сз-алкіл, і ЕК" являє собою Н, С 4-Сев-алкіл, Са-С.-циклоалкіл,
Кз Со-СУацил, Св-Сіо-арил, Св-Сі4-ароїл, (С3-С,-)циклоалкіл. (С.--Св)алкіл, ди-(С3-С7-)циклоалкіл-( С.-Св)алкіл, (С5-Сло)арил(Сі-Св)алкіл і ді(С5-Сло-зарил-( С.--Св)алкіл. Винахід також стосується сполуки формули І ії оптичних ізомерів.
Винахід відноситься також до способів, які включають одну або декілька з наступних стадій реакції:
Сполука формули ІЇ може гідруватися для перетворення К в Н, якщо він не с Н, і потім гідролізуватися з (Ф) використанням кислоти для отримання сполуки формули ЇЇ іме) 60 б5
(С то в. й
Е
2 ь
Далі або сполука формули ІЇ, де К-Н, або сполука формули ІІІ може зазнавати взаємодії із сполукою формули
ЇМ для отримання сполуки формули М но ро і чинили
Др ЛИН Ге ї о с зо їй М ча де Аг являє собою дигідробензодіоксиніл, або бензодіоксиніл, або феніл, необов'язково заміщений до сч трикратно замісниками, незалежно, вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і «з тригалогенметилу. і Ї являє собою відповідну групу, таку як галоген (зокрема хлор або бром), тозилат, мезилат со або п-бромфенілсульфонілокси.
Сполука формули М може зазнавати обробки ароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду і ароїлангідриду, в присутності основи для отримання сполуки формули МІ - с м ормьх хз» у х М
М А. («в) хо) М і. їз Аг зв м
Ф) де АгуЇ являє собою Сев-С42» ароматичну групу, необов'язково заміщену до трикратно замісниками, незалежно ка вибраними з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідогрупу, кожний з яких містить не во більш шести атомів вуглецю.
Об'єктом даного винаходу є нова проміжна сполука формули ІІ. придатна для отримання М-арилпіперазинів.
Наступним об'єктом даного винаходу є новий спосіб отримання М-арилпіперазинів і проміжні сполуки для нього.
Ще одним об'єктом даного винаходу є новий спосіб отримання сполуки формули ІІ. 65 Інші об'єкти і переваги даного винаходу розкриваються фахівцеві наведеним далі докладним описом даного винаходу і прикладеною формулою винаходу.
Переважна форма здійснення даного винаходу являє собою новий спосіб отримання М-арилпіперазинів з використанням /-М-(2'-піридил)-1,2-пропандіамінсульфамінової кислоти, зокрема спосіб отримання
М-арилпіперазину формули МІ, де АгуЇ являє собою 4-ціанофеніл. Інша переважна форма здійснення даного винаходу являє собою спосіб отримання М-(2'-піридил)-1.2-пропандіамінсульфамінової кислоти - нової, твердої проміжної сполуки, що легко виділяється, для отримання М-арилпіперазинів і її нових похідних, які також придатні для отримання М-арйлпіперазинів.
Деякі сполуки, що використовуються в способах даного винаходу, містять один асиметричний атом вуглецю, що приводить до утворення енантіомерних форм сполук. Потрібно пояснити, що винахід включає все /о енантіомери таких сполук, в тому числі рацемічні суміші. Сполуки, що містять основний азот, можуї ь утворювати комплекси з багатьма кислотами (як протонними, так і апротонними). Винахід включає також прийнятні сольові форми, отримані внаслідок реакції приєднання як неорганічних, так і органічних кислот.
Придатними є як неорганічні кислоти, наприклад, соляна кислота (НС1), бромистоводнева кислота (НВпгГг), йодистоводнева кислота (НІ), сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, так і органічні кислоти, /5 наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, винна кислота, фталева кислота. янтарна кислота, метансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота.
У переважній формі здійснення даного винаходу сполуку формули ІМ, де Аг являє собою дигідробензодіоксиніл, отримують діалкілуванням анілін) в присутності надлишку хлоретанолу з подальшим 2о перетворенням отриманого гідроксильного фрагмента у відповідну групу, що видаляється, наприклад, СІ. Вг, мезилат або тозилат: ли
МН; вах йно о тон Г/л І) о долиною М - ж М о - с о о . | «в)
Альтернативно, сполука формули ІМ, де Аг являє собою дигідробензодіоксиніл, отримують діалкілуванням (ее) аніліну за допомогою алкілгалогенацетату з подальшим відновленням. ре раль . но п
Мне ОС М со зи « - то о основа о с щ ннннж в, о . 7 Ж.
В:
ЕЮ о с - (ее) о У переважній формі здійснення даного винаходу сполука формули І де К-СН з, розкривається при ка використанні аміаку з інверсією стереоцентру і отриманням М1-(2'-піридил)-1,2-пропандіамінсульфамінової
Кислоти у вигляді твердої речовини, що легко виділяється. В інших випадках сульфамідат формули це. розкривається з використанням амінів, таких як бензиламін або бензгі дрил амін, з отриманням відповідних
Кз сульфамінових кислот. Отримана сполука може гідруватися в умовах гідрування з отриманням сульфамінової кислоти. Одна така форма здійснення показана нижче:
Й І т С о М М п пис М у пенеочнткиттт тр М р; дн и но «7 гідрування ноз ня бо о-85-9 з вн 2
М де КК являє собою бензгідрил або бензил. В іншому переважному аспекті даного винаходу 65 М1-(2--піридил)-1,2-пропандіамінсульфамінова кислота сполучається з димезилатом з отриманням піперазину:
о З, одно ОЙ ту - - х че о о М т ві Ї " - ч - плн рать питайте ние Дрравн- то 8озН М
З ни сі де " показує асиметричний вуглецевий стереоцентр.
Фрагмент сульфамінової кислоти може також функціонувати як захисна група на стадії поєднання з димезилатом з отриманням піперазину. Хіральність піперазинової сполуки залишається незмінною при проведенні послідовних реакцій синтезу.
Даний винахід розкриває спосіб з використанням М1-(2'-піридил)-1,2-пропандіамінсульфамінової кислоти, який придатний для одностадійного синтезу оптично активних М,1чЧ'-дизаміщених піперазинів стереоселективним і конвергентним чином. Оптично активні М,М'-дизаміщені піперазини володіють активністю як антагоністи 5-НТ.Ад (серотонінового) рецептора. с
В сполуці формули ІМ І може являти собою будь-яку відповідну групу, що видаляється. Фахівець в даній галузі без великих зусиль зможе визначити, які групи є відповідними для практичного застосування винаходу. о
Приклади таких відповідних груп, що видаляються, включають хлор, бром, мезилат, тозилат і п-бромфенілсульфонілоксигрупи.
Якщо в реакції даного винаходу необхідна присутність кислоти, основи або розчинника, можуть с зо Використовуватися будь-які відповідні кислота, основа або розчинник, відомі в даній галузі. Фахівець в даній галузі легсо зможе визначити відповідні розчинники, кислоти і основи для практичного застосування даного - винаходу. с
Приведені далі приклади представлені для ілюстрації деяких форм здійснення даного винаходу, але не повинні розглядатися як такі, шо обмежують об'єм домагань даного винаходу. Реагенти і розчинники для окремої о стадії приведені тільки для ілюстрації і можуть бути замінені реагентами і розчинниками, відомими фахівцеві в со даній галузі.
Приклад 1: Бензгідриламінне розкриття сульфамідату -- « | - с с са "з ІМ р що : о
НО цк Ф
Й
(ее) («в) іме) - 50 й МІ 29 До розчину сульфамідату формули ! (К-метил) (8,0г, З/ммоль) в ацетонітрилі (64 мл) додають
ГФ! амінодифенілметан (8,1г, 44моль). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища в атмосфері Аг протягом 2 днів, потім нагрівають до 552С і витримують при цій температурі протягом 8 годин. ді Отриману суспензію фільтрують, промивають ЕБО (4Омл) і сушать на повітрі, отримуючи 12г (82905) вказаної вище сполуки формули МІ у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 60 Ве0,31 (10:11 СНСІЗ:СНЗОН);
ТН ЯМР (ДМСО) 5 9,77 (ушир.с, ІН, ВІН), 7,15-8,0 (м, 13Н), 6,7-6,8 (м. 1Н). 5,81 (ушир.с, 1Н, МН), 4,1-4,3 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 1,3 (д, У-4,8 Гц, 2Н);
ІЗС ЯМР (ДМСО) 5 155,2, 146,5, 137,4, 136,4, 1294, 129,3, 129,2, 129,0, 128,8, 128,1, 127,8, 127,7, 65 127,5, 127,5, 126,3, 116,0, 114,8, 62,4, 5.7,3, 53,2, 50,1, 144;
ІЧ (КВо): мтах 3432, 3057, 3010, 2931, 2836, 2663, 2508, 2330, 1599, 1565, 1500, 1474, 1433 см".
Елементний аналіз. Обчислено: С 63,48; Н 5,79; М 10,57; Знайдено: С 63.38; Н 5,74; М 10,52.
Т.пл. - 203,5-20896.
Приклад 2: Гідрування з отриманням сульфамінової кислоти 70 ве пий 8 р
Оз ном ів Уш
Суміш бензгідрилзахищеної сульфамінової кислоти формули МІ! (5,0г, 12ммоль), 1095 Ра/сС (12,1г) в ЕЮН (100мл) перемішують при температурі навколишнього середовища в атмосфері Но, що подається з балона.
Через 2 дні, реакційну суміш фільтрують через шар целіту, промивають теплим ЕЮН (100Омл) і концентрують у вакуумі, отримуючи 1,98г (7295) сполуки формули МІЇЇ у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "ЯН ЯМР (ДМСО) 5 8,17 (д, 9-3 Гц, 1Н), 7,5-7,9 (м, 5Н), 6,82 (т, 9-4,5 Гц, 1Н). 4,03 (дд, 9У-10,8 Гц, 3,6
Гц, ШУ, 3,94 (дд, 9У-10,8 Гц, 5,7 ГЦ, 1Н), 3,4-3,6 (м, 1Н), 1.18 (д,1-5,1Гц,ЗН); 136 ЯМР(ДМСО)5 156,1, 146,8, 136,9, 115,7, 114,6,50,1,47,9, 16,7; сч 1Ч (КВт): мтлах 3436, 3137, 3073, 2980, 2518, 1629, 1588, 1520, 1465, 1432, 1366, 1286,1234, 1197, 1146, 1117, 1063, 1042 см". о
Елементний аналіз. Обчислено: С 41,6; Н 5,62; М 18,2. Знайдено: С 41,1: И 5,49; М 17,7. Т. пл. 175,5-17990,
Приклад 3: Розкриття сульфамідату за допомогою аміаку с й м. сч т о
М М
«7 (2,0)
НО ном « чо У що с :з» Суміш сульфамідату формули І! (К-метил) (22г, 0,11моль) в 2М розчині аміаку в ЕЮН (21бмл, 0,432моль) перемішують при температурі навколишнього середовища в атмосфері Мо протягом 2 днів. Отриману суміш
Після цього концентрують до Х/л початкового об'єму. Суміш фільтрують, промивають ЕБО (5Омл) і сушать на о повітрі, отримуючи 17г (72905) сульфамінової кислоти формули МІ! у вигляді твердої не зовсім білої речовини. о Приклад 4: Гідроліз сульфамінової кислоти іме)
ШЕ: -І
Ко) р м
М М о Мн ко їх ї 60 Розчин сульфамінової кислоти формули МІ! (0,97г, 4,2ммоль) в ЗМ НСЇІ (1Омл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Після цього реакційну суміш підлуговують до рН 13-14 за допомогою 6М Маон (бмл) і екстрагують ЕББО (3х40 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О,. фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи 0,49г (78905) М1-(2'-піридил)-1.2-пропандіаміну у вигляді жовтої олії. бо Т"Н ЯМР (СО500) 5 7,8-8,0 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 2Н), 6,5-6,7 (м, 2Н), 3,0-3.4 (м, ЗН).
Приклад 5: Зв'язування сульфамінової кислоти і димезилату о о ві Ан - ія я й М я м ( у й Со
А
ХІ
До розчину димезилату формули Х (30,5г, 84ммоль) в безводному ДМФА (240мл) додають сульфамінову кислоту МІ (16,2г, 7Оммоль), карбонат калію (31,0г, 224ммоль) і броміду літію (12,8г, 147ммоль). Реакційну суміш нагрівають на масляній бані до 80-832С і витримують при цій температурі в атмосфері Мо протягом 18 с годин, потім охолоджують до температури навколишнього середовища і виливають в суміш ЗМ НСІ (400мл)і (9
СНеСЇз (200мл). Отримай) суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, потім ділять на два шари. Водний шар промивають СНСЇІз (2х75 мл) для видалення менш полярних домішок, потім підлуговують до.рН -14 за допомогою 5М Маон (25Омл). Основний водний шар потім екстрагують СНСІз (3х15О0мл). Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О,), фільтрують, концентрують у вакуумі, отримуючи 23г с (92906) сполуки формули ХІ у вигляді коричневого сиропу. ї-
Приклад 6: Отримання піперазинової сполуки
До розчину димезилату формули Х (57мг, 0,14ммоль) в безводному ацетонітрилі (1 мл) додають с амінопіридин (20мг, 0,1Зммоль), карбонат калію (52мг, 0,3вммоль) і бромід літію (2бмг, О,3Оммоль). Реакційну «3 суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 15 годин в атмосфері М», потім охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через рихлий шар целіту. Рихлий шар целіту промивають ацетонітрилом. Об'єднані со органічні шари сушать над Ма»зО,, фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи 52г (105965) піперазин) ХІ у вигляді жовтої олії (9295 (плоЩщ.) ГХ/МС).
Приклад 7: Отримання піперазину дигідрохлориду «
З ші с :з» ту
МН со М
Фо . цс іме) - 50
Ко) й о
Ф) о До піперазину ХІ (23г, ббммоль) додають 1М розчин НСІ в ЕЮН (125мл, 125ммоль). Отриману суміш концентрують у вакуумі, потім знов розчиняють в СН ЗОН (25мл). Після цього повільно додають ЕТ2О (25мл). бо Отриману суміш залишають на 18 годин при температурі навколишнього середовиша. після чого спостерігають утворення не зовсім білого осаду. Твердий осад відфільтровують, промивають охолодженим ЕЮН (5мл) і сушать на повітрі, отримуючи 4,бг дигідрохлориду сполуки ХІ у вигляді твердої не зовсім білої речовини. Маточну рідину залишають. Через 5 днів спостерігають утворення додаткової кількості твердого осаду. Осад збирають фільтруванням, промивають охолодженим БЕТОН (бОмл) і сушать на повітрі, отримуючи додаткові З,7г бо дигідрохлориду сполуки ХІ у вигляді твердої не зовсім білої речовини.
Приклад 8: Ацилювання піперазинової сполуки о М
М
І І . І с
До розчину карбонату калію (3,4г, 24,бммоль) в НоО (5мл) додають дигідрохлорид, отриманий в прикладі 7 (3,Ог, 7,Оммоль), і потім ЕЮАс (17мл). Суміш перемішують при 0-52С на крижаній бані протягом 15 хвилин, потім і) повільно додають 4-ціанобензоїлхлорид (1,3г, 7,9ммоль) в ЕЮАс (3,5мл). Через 1 годину ТШХ показує невелику кількість початкової речовини. Додають додаткову кількість 4-ціанобензоїлхлориду (100мг, О,бОммоль). Через ще 1 годину додають Н2О (1Омл). Суміш ділять на два шари. Органічний шар екстрагують насиченим розчином Масі су (10 мл), НО (10 мл). Водні шари знов екстрагують ЕЮАс (2х1Омл). Об'єднані органічні шари сушать над
Ма»зО), фільтрують, концентрую і ь у вакуумі, отримуючи 3З,0г (8895) сполуки формули ХІЇ у вигляді жовтої піни. в
Приклад 9: Алкілування бензодіоксананіліну до складного діефіру Га ра рай (ав) з ЕС М Со со ші с з (в! (ее) о Суміш бензодіоксананіліну (3,0г, 20ммоль), етилбромацетату (7,5мл, бдммоль), основи Ханіга (12,5мл, ка 72ммоль) і Маї! (0,9г, 2,0ммоль) в толуолі (ЗОмл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 23 годин.
Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають воду (2Змл). Суміш ділять на два
Ше шари. Водний шар екстрагують толуолом (25мл). Об'єднані органічні шари сушать над Ма»зО,, фільтрують і
Кз концентрують у вакуумі, отримуючи 6,5г (10095) складного діефіру у вигляді коричневої олії.
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 6,70 (59-81 Гу, 1Н), 6,3-6,6 (м, 2Н), 4,1-4,3 (м, 12Н), 1,2-1,3(м,6Н).
Приклад 10: Відновлення бензодіоксанового діефіру до двоатомного спирту
Ф) іме) 60 б5 й ож ре я
Су
Суміш діефіру (24г, 74,3ммоль) в ТГФ (240мл) охолоджують до 0-52. потім повільно додають гранули ГАН (9,9г, 260ммоль), підтримуючи температуру реакції нижче за 102. Після додання (АН охолоджуючу баню прибирають і перемішування продовжують протягом ночі. Після перемішування протяїом 18 годин реакційну суміш охолоджують до 0-52 на охолоджувальній бані із сумішшю сухий лід//"РА. До реакційної суміші повільно додають воду (1Омл), потім 1595 водний розчин гідроксиду натрію (1Омл) і воду (ЗОмл). Отриману суміш перемішують протягом ЗО хвилин і потім фільтрують. Твердий осад промивають ТГФ (10Омл). Фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи 14,5г (8195) двоатомного спирту формули ІМ у вигляді густої прозорої олії з сч орб ЧИСТОТОЮ 98965 (площ.) (РХ-МС).
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 6,88-6,70 (м, ЗН), 4,34-4,22 (м, 4Н), 3,54 (т, 9-7,5 Гц, 4Н). З,18(т,т-7,5Гц,4Н). о
Приклад 11: Діалкілування бензодіоксананіліну до двоатомного спирту
М м с о | «в) у со г ші с "» Суміш бензодіоксананіліну з 2-хлоретанолом (210мл, З,Тммоль) і основи Ханіга (105мл, О,бмоль) нагрівають " до 1202С. Через 12,5 годин нагрівання припиняють і реакційної суміші дають охолодитися до кімнатної температури. До суміші додають етилацетат (З0Омл), розчин промивають розбавленим розчином солі (1х250 мл) | потім насиченим розчином солі (2х75 мл). Всі водні шари об'єднують, значення рН доводять до 7 доданням со КосСО» і розчин знов промивають етилацетатом (2х10Омл). Всі органічні шари об'єднують і екстрагують 2М НОСІ о (3х100мл). Отриманий водний розчин нейтралізують твердим К»СОз до рН 7 і екстрагують етилацетатом (3х10Омл). Органічну фазу сушать МазО,. концентрують і додають толуол (2х50мл) для видалення залишковою о хлоретанолу, отримуючи 39,бг (8095) неочищеного продукти у вигляді темної олії з чистотою 94965 (площ.) -І 20 (РХ-МО). "з Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 6,88-6,70 (м, ЗН), 4,34-4,22 (м, 4Н). 3,54 (т, У-7,5 Гц, 4Н). 3,18 (т, 1-7,514, АН).
Множина варіантів даного винаходу, не проілюстрованих в даному описі. зрозуміла кваліфікованому фахівцеві. Даний винахід не обмежується представленими в описі ілюстративними прикладами, але включає всі ря об'єкти, що складають об'єм домагань прикладеної формули винаходу, і їх еквіваленти. о

Claims (7)

Формула винаходу іме)
1. Спосіб одержання М-арилпіперазинів формули МІ 60 б5 по
І І. Й АГ щ де К являє собою С.-Сз-алкіл; Аг являє собою дигідробензодіоксиніл, бензодіоксиніл або феніл, необов'язково заміщений до трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і 75 тригалогенметилу; Агу!Ї являє собою Се-Сі12-ароматичну групу, необов'язково одно-тризаміщену замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідогрупу, кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю; в якому проводять наступні стадії: а) взаємодію сполуки формули І з МНК" ЩО їх я чна". М М Б о -- -ь- - І М М с Го -9-сї й ї ноз ен (о) І ЇЇ де К вибраний із групи, що включає С.-Сз-алкіл, і ЕК являє собою Н, С 4-Сев-алкіл, С3-С,-циклоалкіл, сч зо Со-СУацил, Св-Сто-арил, Се-С.-4-ароїл, (С3-С7)циклоалкіл(С--Св)алкіл, ди-(С3-С7)циклоалкіл-(С.4-Св)алкіл, (С5-Сл10)арил(С.-Св)алкіл і ді(С5-Со)арил-(С.4-Св)алкіл; ч- Б) гідрування сполуки формули Ії, у якій К' не являє собою Н, для перетворення К' у Н; сч с) кислотний гідроліз сполуки формули ЇЇ, у якій К' являє собою Н, з одержанням сполуки формули ЇЇ , (ав) з | г) до І чн п. «
Мн. - с ІІ "» а) взаємодію сполуки формули ЇЇ із сполукою формули ІМ з одержанням сполуки формули М п ГГ Г , Ще й га со м тк Ач и ді-йі не (ав) ДЕ ли МН ко ІМ й чі -І 20 де Аг являє собою дигідробензодіоксиніл, бензодіоксиніл або феніл, необов'язково одно-тризаміщений замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і г» тригалогенметилу, і Ї являє собою придатну групу, що видаляється; е) обробку сполуки формули М оароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду й ароїлангідриду, у присутності основи з одержанням цільової сполуки формули МІ. 99
2. Спосіб за п. 1, де КЕ являє собою метил. Ф!
3. Спосіб за п. 1, де АгуЇ являє собою 4-ціанофеніл. юю
4. Спосіб одержання М-арилпіперазинів формули МІ бо б5 по : ІІ І І г Й А М де К являє собою С.-Сз-алкіл; Аг являє собою дигідробензодіоксиніл бензодіоксиніл або феніл, необов'язково заміщений до трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і 75 тригалогенметилу; Агу!Ї являє собою Се-Сі12-ароматичну групу, необов'язково одно-тризаміщену замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідогрупу, кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю; в якому проводять наступні стадії: а) перетворення сполуки формули ЇЇ во я І І , с ноз НМ Ге) ЦІ де К являє собою С 4-Сз-алкіл, і К' являє собою Н, С 1-Св-алкіл, С3-С,-циклоалкіл, Со-С-ацил, Св-С4о-арил, Се-Сі4-ароїл, (С3-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, / ди-(Сз-С7)циклоалкіл-(С.-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил(Сі-Св)алкілї і суч зо ВКСв-Сіо)арил-(С4-Св)алкіл; у сполуку формули ЇЇ ча -- , с - ІЧ МН | «в)
п. с Мн, ПІ « 20 де вказане перетворення здійснюють шляхом: -о с а!) гідрування сполуки формули ІІ, у якій К' не являє собою Н, для перетворення Ку Н; аг) кислотного гідролізу сполуки формули ЇЇ, у якій К' являє собою Н, з одержанням сполуки формули ІІ; и - . и» р) взаємодії сполуки формули ПІ із сполукою формули ІМ з одержанням сполуки формули М
Г. г , т Щ /т со тий ДЕ, АК- М пе о Аг -- МН о ІМ | У -| 50 де Аг являє собою дигідробензодіоксиніл або бензодіоксиніл, або феніл, необов'язково заміщений до "з трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу, і Ї являє собою придатну групу, що видаляється; с) обробки сполуки формули М оароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду й ароїлангідриду, у присутності основи з одержанням цільової сполуки формули МІ.
5. Спосіб одержання М-арилпіперазинів формули МІ Ф) , ше з я АЛ ле 60 Е г Й б5 А щ де К являє собою С.-Сз-алкіл; Аг являє собою дигідробензодіоксиніл, бензодіоксиніл або феніл, необов'язково заміщений до трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу; Агу!Ї являє собою Се-Сі12-ароматичну групу, необов'язково одно-тризаміщену замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідогрупу, кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю; в якому проводять наступні стадії: 70 а) взаємодію сполуки формули ЇЇ із сполукою формули ІМ з одержанням сполуки формули М -- І І лиш ЧІ М ях х й ча я ди-М Мих но в І МН НМ З АГ І Ім м де К являє собою С 4-Сз-алкіл, і К' являє собою Н, С 1-Св-алкіл, С3-С,-циклоалкіл, Со-С-ацил, Св-С4о-арил, Се-Сі4-ароїл, (С3-СУ)циклоалкіл(С--Св)алкіл, ди-(С3-СУ)циклоалкіл-(С4-Св)алкіл, (Св-Со)арил(Сі-Св)алкіл..-/ і ді(С5-Сло)арил-(С4-Св)алкіл; Аг являє собою дигідробензодіоксиніл або бензодіоксиніл, або феніл, необов'язково заміщений до трикратно замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу, і Ї являє собою придатну групу, що видаляється; Б) обробку сполуки формули М оароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду й с ароїлангидриду, у присутності основи з одержанням цільової сполуки формули МІ. Ге)
6. Сполука формули ІІ с , Що сч м у т- ноз НМ Ге ІІ | «в) де К вибраний з групи, що включає С.-Сз-алкіл, і К вибраний з групи, що включає Н, С.-Св-алкіл, (ее) С3-С,-циклоалкіл, Со-С-ацил, Св-Сіо-арил, Се-С.4-ароїл, (С3-С7)циклоалкіл(С 1-Св)алкіл, ди-(С3-С7)циклоалкіл-(С4-Св)алкіл, (Св-С-о)арил(С.-Св)алкіл і ді(Св-Со)арил-(С.-Св)алкіл, і її оптичні ізомери. «
7. Сполука за п. 6, де К' вибраний із групи, що включає Н, бензил і бензгідрил. - с Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних а мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і "» науки України. (ее) («в) іме) - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA20041008214A 2002-03-12 2003-10-03 Process for the preparation of n-arylpiperazines (variants) and intermediate UA80272C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36345702P 2002-03-12 2002-03-12
PCT/US2003/007228 WO2003078396A1 (en) 2002-03-12 2003-03-10 Preparation of n1-(2’-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80272C2 true UA80272C2 (en) 2007-09-10

Family

ID=28041771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008214A UA80272C2 (en) 2002-03-12 2003-10-03 Process for the preparation of n-arylpiperazines (variants) and intermediate

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6784294B2 (uk)
EP (2) EP1483243B1 (uk)
JP (1) JP4397693B2 (uk)
KR (1) KR20040091720A (uk)
CN (1) CN100341854C (uk)
AR (1) AR038932A1 (uk)
AT (2) ATE360002T1 (uk)
AU (1) AU2003220122A1 (uk)
BR (1) BR0308315A (uk)
CA (1) CA2477886A1 (uk)
CY (1) CY1106677T1 (uk)
DE (2) DE60313301T2 (uk)
DK (1) DK1483243T3 (uk)
EC (1) ECSP045291A (uk)
ES (2) ES2334836T3 (uk)
IL (1) IL163829A0 (uk)
MX (1) MXPA04008731A (uk)
NO (1) NO20044049L (uk)
NZ (1) NZ535170A (uk)
PT (1) PT1483243E (uk)
RU (1) RU2314294C2 (uk)
SI (1) SI1483243T1 (uk)
TW (1) TWI288642B (uk)
UA (1) UA80272C2 (uk)
WO (1) WO2003078396A1 (uk)
ZA (1) ZA200408213B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
ATE360002T1 (de) 2002-03-12 2007-05-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von n1-(2'-pyridyl)-1,2-propandiaminsulfamidsäure und ihre verwendung zur herstellung von biologisch aktiven piperazinen
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
MXPA04008730A (es) * 2002-03-12 2004-12-06 Wyeth Corp Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas.
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050209245A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Wyeth Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives
CN101137648A (zh) * 2005-03-01 2008-03-05 惠氏公司 结晶和非晶4－氰基－n－{(2r)－2－[4－(2,3－二氢－苯并[1,4]二氧杂环己烯－5－基)－哌嗪－1－基]－丙基}－n－吡啶－2－基－苯甲酰胺盐酸盐
US8841458B2 (en) 2010-03-12 2014-09-23 Nippon Soda Co., Ltd. Compound containing pyridine ring and method for producing halogenated picoline derivative and tetrazolyloxime derivative
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
GB201310126D0 (en) * 2013-06-06 2013-07-24 Univ Leicester Novel pyrrole derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
JPH01125357A (ja) 1987-11-06 1989-05-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリペプチドの誘導体
IL101722A (en) 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1994024115A1 (fr) 1993-04-16 1994-10-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de piperazine
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
EP0763024B1 (en) * 1994-06-03 2002-08-14 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Processes and intermediates for the preparation of piperazine derivatives
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
CA2251017A1 (en) 1996-04-10 1997-10-16 Mark E. Duggan .alpha.v.beta.3 antagonists
ATE360002T1 (de) 2002-03-12 2007-05-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von n1-(2'-pyridyl)-1,2-propandiaminsulfamidsäure und ihre verwendung zur herstellung von biologisch aktiven piperazinen
ATE439356T1 (de) * 2002-03-12 2009-08-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von chiralen n-aryl piperazinen

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004130314A (ru) 2005-04-10
US6784294B2 (en) 2004-08-31
CA2477886A1 (en) 2003-09-25
ZA200408213B (en) 2007-03-28
ES2334836T3 (es) 2010-03-16
EP1483243B1 (en) 2007-04-18
DE60313301T2 (de) 2007-12-27
IL163829A0 (en) 2005-12-18
TW200303751A (en) 2003-09-16
MXPA04008731A (es) 2004-12-06
JP4397693B2 (ja) 2010-01-13
ES2283762T3 (es) 2007-11-01
NO20044049L (no) 2004-09-24
TWI288642B (en) 2007-10-21
CY1106677T1 (el) 2012-05-23
ATE360002T1 (de) 2007-05-15
DK1483243T3 (da) 2007-08-06
HK1068618A1 (en) 2005-04-29
KR20040091720A (ko) 2004-10-28
CN1642916A (zh) 2005-07-20
EP1801103A1 (en) 2007-06-27
RU2314294C2 (ru) 2008-01-10
AU2003220122A1 (en) 2003-09-29
JP2005526088A (ja) 2005-09-02
ATE449073T1 (de) 2009-12-15
ECSP045291A (es) 2004-10-26
BR0308315A (pt) 2004-12-28
NZ535170A (en) 2006-03-31
PT1483243E (pt) 2007-06-27
AR038932A1 (es) 2005-02-02
US20030204087A1 (en) 2003-10-30
SI1483243T1 (sl) 2007-08-31
WO2003078396A8 (en) 2004-01-29
WO2003078396A1 (en) 2003-09-25
DE60313301D1 (de) 2007-05-31
DE60330199D1 (de) 2009-12-31
CN100341854C (zh) 2007-10-10
EP1483243A1 (en) 2004-12-08
EP1801103B1 (en) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2005741C (en) Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US6962922B2 (en) Alkynylated quinazoline compounds
HU228509B1 (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
AU686896B2 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones
ES2323288T3 (es) Derivados de fenilacetileno que tienen afinidad por el receptor mglurs.
IE83508B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation, and their use
PL166809B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL
TW201925154A (zh) 苯並雜環衍生物及包含其的醫藥組合物
SU508199A3 (ru) Способ получени производных морфолина
RU2314294C2 (ru) Способы получения производных пиперазина и промежуточное вещество
JP5980807B2 (ja) Ｎ−スルホニル−置換オキシインドール類を製造する方法
AU2019257606B2 (en) Novel process for synthesis of a phenoxy diaminopyrimidine compound
TW200403231A (en) Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N'-1-benzoyl (2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
JP2007308510A (ja) ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用
BRPI0719336A2 (pt) Derivados de 2-hidróxi-1,3-diaminopropano
US7361773B2 (en) Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
KR101292750B1 (ko) 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조방법
JP3210033B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤
HK1068618B (en) Preparation of n1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
JP6169721B2 (ja) パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法
HK1104816A (en) Preparation of 2-((2,3- dihydro-benzo(1,4) dioxin-5-yl)-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethanol and related intermediates
KR100479019B1 (ko) 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
KR20110129622A (ko) 아조세미드 제조방법
Barbarini et al. Synthesis of Some Newo-Substituted Arylcarbamates and Related Compounds
JP2001524544A (ja) 置換ピリミジノン類の製造方法