UA80427C2 - Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators - Google Patents

Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators Download PDF

Info

Publication number
UA80427C2
UA80427C2 UA20041109723A UA20041109723A UA80427C2 UA 80427 C2 UA80427 C2 UA 80427C2 UA 20041109723 A UA20041109723 A UA 20041109723A UA 20041109723 A UA20041109723 A UA 20041109723A UA 80427 C2 UA80427 C2 UA 80427C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
chloro
methanesulfonylphenyl
propionamide
phenyl
solution
Prior art date
Application number
UA20041109723A
Other languages
English (en)
Inventor
Ramakanth Sarabu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of UA80427C2 publication Critical patent/UA80427C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Опис винаходу
Глюкокіназа (ГК) є одною з чотирьох гексокіназ, що знайдені у ссавців (Соіом'ісК, 5.Р., іп Те Епгутез, 2 МмоІ9 (Р. Воуег, ед.) Асадетіс Ргезв, Мем Могк, ММ, радез 1-48, 1973). Гексокінази каталізують перший етап у метаболізмі глюкози, тобто, перетворення глюкози на глюкоза-б-фосфат. Глюкокіназа має обмежене клітинне поширення і знаходиться переважно у В-клітинах підшлункової залози та паренхімних клітинах печінки. Крім того, ГК являє собою фермент, що визначає швидкість метаболізму глюкози у цих двох типах клітин, що, як відомо, відіграють найважливішу роль у гомеостазі глюкози у всьому організмі (СпірКкіп, 5.К., КейПу, К./.., апа 70 Кидегтап, М.В. іп довіїпз Оіаребев (С.К. Кпап апа о.С. УМіег, еаз.), Їеа апа Ребідег, РНпйадеї!рнпіа, РА, радез 97-115, 1994). Концентрація глюкози, при якій ГК показує напівмаксимальну активність, становить близько 8мММ.
Три інші гексокінази насичуються глюкозою при набагато нижчих концентраціях ( «1ММ). Тому потік глюкози через ГК-путь підвищується з підвищенням концентрації глюкози в крові від рівня натщесерце (5ММ) до рівня, що відповідає прийому вуглеводневої їжі (-10-15мМ) |Ргіпі2, К.б., Мадпизоп, М.А., апа Сгаппег, О.К. іп Апп. Кеу.
Мишйоп Мої.13 (К.Е. Оїівоп, О.М. Віег, апа О.В. МсСогтісК, едв.), Аппиаі! Кеміему, Іпс., Раїо А, СА, радевз 463-496,1993). Це відкриття більш десятиріччя тому підтвердило гіпотезу, що ГК функціонує як сенсор глюкози у
В-клітинах та гепатоцитах |Медіаззоп, М.Ю. апа МаївспіпзКу, Б.М. Атег. 9. РНувіоІї. 246, Е1-Е13, 1984).
Дослідження останніх років на трансгенних тваринах підтвердили, що ГК дійсно відіграє найважливішу роль у гомеостазі глюкози у всьому організмі. Тварини, що не експресують ГК, вмирають протягом кількох днів після народження від тяжкого діабету, у той час як тварини з надмірною експресією ГК мають покращену толерантність до глюкози |Сгире, А., НиМоОгеп, В., Куап, А. еї аї., Се! 83, 69-78, 1995; Рете, Т., Кім, Е., Вовсіп, Р. еї аі., ЕАЗЕВ ))., 10, 1213-1218, 1996). Підвищений вплив глюкози поєднується за допомогою ГК у В-клітинах з підвищеною секрецією інсуліну і, у гепатоцитах, з підвищеним відкладенням глікогену і, можливо, зі зниженим продукуванням глюкози. с
Відкриття, що діабет дорослого тину (тип ІЇ) у молоді (МОСУ-2) зумовлений втратою функціональних мутацій (9 у ГК-гені, наводить на думку, що ГК також функціонує як сенсор глюкози у людей | іапо, У., Кезамап, Р., УУапа,
Г. еї аї,, Віоспет. .. 309,167-173, 1995). Додаткове свідчення щодо важливості ролі ГК у регуляції метаболізму глюкози у людей було надане шляхом ідентифікації пацієнтів, що експресують мутантну форму ГК з підвищеною ферментативною активністю. Ці пацієнти показують гіпоглікемію натщесерце, пов'язану з в неприйнятно підвищеним рівнем інсуліну в плазмі |СіІазег В., Кезамап Р., Неутап М. еї аї., Мем/ Епдіапа .-). Меа. с 338, 226-230, 1998). Хоча у більшості пацієнтів з діабетом тину ІЇ мутацій гена ГК не знайдено, сполуки, що активують ГК і, таким чином, підвищують чутливість ГК-сенсорної системи, все ж таки будуть корисні у З лікуванні ознак гіперглікемії при будь-якому діабеті типу ІІ. Активатори глюкокінази будуть підвищувати потік Га») метаболізму глюкози у В-клітинах та гепатоцитах, що буде пов'язане з підвищенням секреції інсуліну. Такі засоби можуть бути корисні для лікування діабету тину ІІ. со
Винахід стосується сполуки, що являє собою амід формули: !
Ве» їх - - С 2» ці н 4 со М-- («в) щ» з 50 г що ей де В! ї В? незалежно один від одного являють собою водень, галоген, аміно, гідроксиаміно, ціано, нітро,
Ф, нижчий алкіл, -ОВУ, й -сог 60 Ї 6; перфтор-нижчий алкіл, нижчий алкіл-тіо, перфтор-нижчий алкіл-тіо, нижчий алкіл-сульфоніл, перфтор-нижчий 65 алкіл-сульфоніл, нижчий алкіл-сульфініл, або сульфонамідо;
ВЗ являє собою нерозгалужений алкільний ланцюг з 4-5 атомів вуглецю або нерозгалужений гетероалкільний ланцюг з 3-4 атомів вуглецю плюс один атом кисню або сірки, при цьому ланцюг, у комбінації з атомом вуглецю, до якого він прикріплений, утворює п'ятиланкове або шестиланкове кільце, і якщо ланцюг не містить гетероатомів, тоді одна вуглецева ланка ланцюга заміщена одним радикалом, вибраним з групи, що включає гідрокси, оксо, гідроксиіміно, метоксиіміно, галоген, метокси та ацетокси, або одна вуглецева ланка ланцюга дизаміщена однією гідроксигрупою і одним нижчим алкілом або дизаміщена галогеном; якщо ланцюг містить О-гетероатом, тоді 70 ланцюг є незаміщеним, і якщо ланцюг містить 5-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним або ланка 5-гетероатома ланцюга заміщена оксо-групою;
В являє собою ' в. ; або є незаміщеним або монозаміщеним п'яти- або шестиланковим гетероароматичним кільцем, приєднаним кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне сч кільце містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з сірки, кисню або азоту, з яких один гетероатом являє собою азот, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце (о) є монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що включає нижчий алкіл, галоген, нітро, ціано, перфтор-нижчий алкіл, амідооксим, або їч- зо о се «СН ОВ!;
Тк! з чІ їй г або АСН)СОВ; або о (ее) 5 «СН МНе!; або -С-0-ОВт; або : «сна МНА? п-0, 1, 2, З або 4; во б Й іл аб - Й іл; 26 б Й іл;і 87 (оо) являє собою водень, нижчий алкіл або перфтор-нижчий алкіл; являє собою нижчий алкіл; і являє о собою водень або нижчий алкіл; 7 означає асиметричний вуглецевий атом; с» або її фармацевтично прийнятної солі. юю 50 Було виявлено, що сполуки формули | активують глюкокіназу іп міго.
Активатори глюкокінази є корисними для підвищення секреції інсуліну при лікуванні діабету типу ІІ. чі Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули | та фармацевтично прийнятний носій і/або допоміжну речовину. Крім того, винахід стосується застосування таких сполук у якості терапевтично активних речовин, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування або профілактики діабету тину ІЇ. Винахід також стосується способів отримання сполук формули І. Крім того, о винахід стосується способу профілактичного або терапевтичного лікування діабету тину ІІ, який включає введення сполуки формули І людині або тварині. ко Більш детально, винахід стосується сполуки, що являє собою амід формули: бо б5 й
С й
М -- 4
В де В! ї В? незалежно один від одного являють собою водень, галоген, аміно, гідроксиаміно, ціано, нітро, нижчий алкіл, -ОБВУ, -сог с о о перфтор-нижчий алкіл, нижчий алкіл-тіо, перфтор-нижчий алкіл-тіо, нижчий алкіл-сульфоніл, перфтор-нижчий алкіл-сульфоніл, нижчий алкіл-сульфініл, або сульфонамідо; їч- зо ВЗ являє собою нерозгалужений алкільний ланцюг з 4-5 атомів вуглецю або нерозгалужений гетероалкільний ланцюг з 3-4 атомів вуглецю плюс один атом кисню або сірки, при цьому ланцюг, у комбінації з атомом вуглецю, с до якого він прикріплений, утворює п'ятиланкове або шестиланкове кільце, і «г якщо ланцюг не містить гетероатомів, тоді одна вуглецева ланка ланцюга заміщена одним радикалом, вибраним з групи, що включає гідрокси, оксо, о гідроксиіміно, метоксиіміно, галоген, метокси та ацетокси, або со одна вуглецева ланка ланцюга дизаміщена однією гідроксигрупою і одним нижчим алкілом або дизаміщена галогеном; якщо ланцюг містить О-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним, і « якщо ланцюг містить 5-гетероатом, тоді з с ланцюг є незаміщеним або ланка 5-гетероатома ланцюга заміщена оксо-групою;
В" являє собою . ? о (ее) . о - МНЕ ' щ ; або ва 7 з «м є незаміщеним або монозаміщеним п'яти- або шестиланковим гетероароматичним кільцем, приєднаним кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з сірки, кисню або азоту, з яких один гетероатом являє собою пв ВЗОТ, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним (Ф. кільцевим вуглецевим атомом,
ГІ замісником, вибраним з групи, що включає нижчий алкіл, галоген, нітро, ціано, перфтор-нижчий алкіл, амідооксим, або 60 б5
АСсН)гоОВ:; або «СН СО; або її її «СН. СМНА!; або -С6-ОВ; або і «СН МНА? п-0, 1, 2, З або 4;
В? являє собою водень, нижчий алкіл або перфтор-нижчий алкіл; ВК ЗУ являє собою нижчий алкіл; і Б" являє собою водень або нижчий алкіл; 7 означає вуглецевий атом, асиметричний у всіх або у більшості сполук формули І; або її фармацевтично прийнятної солі.
У сполуці формули І "" показує атом вуглецю, асиметричний у більшості або у всіх сполуках формули |.
Сполука формули | може бути присутня у формі або рацемічної, або виділеної "К"- або "5"-конфігурації у показаних асиметричних вуглецевих атомів, "К"-енантіомери є переважними. Ге
У цій заявці вираз "нижчий алкіл" включає як нерозгалужені, так і розгалужені алкільні групи, що містять о від 1 до 7 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, переважно метил та етил. Вираз "галоген", якщо не вказане інше, тут означає усі чотири галогени, тобто, фтор, хлор, бром та йод. Вираз "перфтор-нижчий алкіл" тут означає будь-яку нижчу алкільну групу, в якій усі водні заміщені фтором. Переважні перфтор-нижчі алкільні групи включають трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл і т.д, при цьому трифторметил є їх. особливо переважним.
Вираз "арил" тут означає арильні моноядерні ароматичні вуглеводневі групи, такі як феніл, толіл і т.д., см які можуть бути незаміщені або заміщені в одному або більше положеннях галогеном, нітрогрупою, нижчим чІ алкілом або нижчою алкоксигрупою, та багатоядерні арильні групи, такі як нафтил, антрил та фенантрил, які можуть бути незаміщені або заміщені однією або більше з вищезгаданих груп. Переважні арильні групи о включають заміщені та незаміщені моноядерні арильні групи, особливо феніл. Вираз "нижча алкоксигрупа" тут о включає як нерозгалужені, так і розгалужені алкоксигрупи, що містять від 1 до 7 атомів вуглецю, такі як метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, переважно метокси та етокси. Вираз "арилалкіл" означає алкільну групу, переважно нижчий алкіл, в якому один з атомів водню може бути заміщений арильною групою. Приклади « арилалкільних груп включають бензил, 2-фенілетил, З3-фенілпропіл, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил та ін.
Вираз "нижча алканова кислота" тут означає нижчі алканові кислоти, що містять від 2 до 7 атомів вуглецю, - с такі як пропіонова кислота, оцтова кислота і т.п. Вираз "нижчий алканол" означає моновалентні алканольні а групи, що містять від 2 до 7 атомів вуглецю, такі як пропіоніл, ацетил та ін. Вираз "ароїльні кислоти" "» означає арил-алканові кислоти, де арил має значення, визначене вище, а алканова кислота містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Вираз "ароїл" стосується ароїльних кислот, в яких арил має значення, визначене вище, а водень групи СООН видалений. Переважною ароїпьною групою є бензоїл. (ее) Під час реакцій синтезу різноманітні функціональні групи, такі як вільна карбоксильна група або о гідроксигрупи, можуть бути захищені за допомогою звичайних захисних груп складного або простого ефіру, що гідролізуються. Вираз "захисні групи складного або простого ефіру, що гідролізуються" означає будь-який
ЧК» складний або простий ефір, який звичайно використовують для захисту карбонових кислот або спиртів, який юю 50 може бути підданий гідролізу з отриманням відповідної карбоксильної або гідроксильної групи. Типові складноефірні групи, придатні для цього, включають такі, в яких ацильні групи походять з нижчої алканової, що арил-нижчої алканової або нижчої алкан-дикарбонової кислоти. Активовані кислоти, що можуть бути використані для утворення таких груп, включають ангідриди кислот, галіди кислот, переважно хлориди кислот або броміди кислот, отримані з арильних або нижчих алканових кислот. Прикладом ангідридів є ангідриди, що походять з монокарбонових кислот, такі як оцтовий ангідрид, ангідрид бензойної кислоти, та ангідриди нижчих алкан-дикарбонових кислот, наприклад, сукциновий ангідрид, а також єфіри хлормурашинової кислоти о (хлорформати), при цьому переважними є трихлорметиловий єфір хлормурашинової / кислоти іме) (трихлорметилхлорформат) та етиловий ефір хлормурашинової кислоти (етилхлорформат). Придатні захисні групи простих ефірів для захисту спиртів включають, наприклад, тетрагідропіранілові ефіри, такі як 60 4-метокси-5,6-дигідрокси-2Н-піранілові ефіри. Інші ефіри включають ароїлметилові ефіри, такі як бензиловий, бензгідриловий або тритиловий ефіри або ефіри А-нижчого алкокси-нижчого алкілу, наприклад, метоксиметиловий або аліловий ефіри, або алкіл-силілові ефіри, такі як триметилсиліловий ефір.
Вираз "амінозахисна група" означає будь-яку звичайну амінозахисну групу, що може бути відщеплена з отриманням вільної аміногрупи. Переважні захисні групи включають амінозахисні групи, що звичайно 65 використовують у синтезі пептидів. Особливо переважними є такі амінозахисні групи, що віддеплюються у помірно кислих умовах з рН від -2 до 3. Особливо переважні амінозахисні групи включають і-бутилкарбамат
(ВОС), бензилкарбамат (СВ2) та 9-фтороренілметилкарбамат (ЕМОС).
Гетероароматичне кільце, позначене БК", може являти собою незаміщене або монозаміщене п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з групи, яка включає кисень, азот або сірку, та приєднане кільцевим вуглецевим атомом до аміну показаної амідної групи.
Гетероароматичне кільце містить перший гетероатом азоту, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, та, можливо, інші гетероатоми, що можуть являти собою сірку, кисень або азот. Такі гетероароматичні кільця включають, наприклад, піридазиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл та піразоліл. Переважні гетероароматичні кільця включають піридиніл, піразиніл, піримідиніл, тіазоліл, оксазоліл та імідазоліл. Ці гетероароматичні 70 кільця, які складають К "7, приєднані через кільцевий вуглецевий атом до амідної групи з утворенням амідів формули І. Кільцевий вуглецевий атом гетероароматичного кільця, приєднаний через амідний зв'язок з утворенням сполуки формули І, не може містити жодного замісника.
Якщо К7 являє собою незаміщене або монозаміщене п'ятиланкове гетероароматичне кільце, переважними кільцями є такі, що містять гетероатом азоту, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, та другий гетероатом, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом або суміжний зі згаданим першим гетероатомом. Переважні п'ятиланкові гетероароматичні кільця містять 2 або З гетероатоми, при цьому особливо переважними є тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл та тіадіазолліл. Якщо гетероароматичне кільце є шестиланковим гетероароматичним, це кільце приєднане кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому один азотний гетероатом суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом. Переважні шестиланкові гетероароматичні кільця включають, наприклад, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл та триазиніл.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі" тут включає будь-яку сіль з неорганічними або органічними фармацевтично прийнятними кислотами, такими як соляна кислота, бромоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, СМ сукцинова кислота, винна кислота, метансульфокислота, пара-толуол-сульфокислота та ін. Вираз о "фармацевтично прийнятні солі" також включає будь-яку фармацевтично прийнятну основну сіль, наприклад, солі амінів, солі триалкіламінів та ін. Такі солі можуть бути доволі легко отримані фахівцями з використанням стандартних методик.
П'яти- або шестиланкове кільце, утворене комбінацією БЕЗ та вуглецевого атому, до якого ВЗ прикріплений, - що позначається тут далі як -СН «23, являє собою полярну групу. П'яти- або шестиланкове кільце може цілком Ге складатися з атомів вуглецю або містити один гетероатом, вибраний з кисню або сірки. Якщо п'яти- або шестиланкове кільце містить гетероатом, усі атоми вуглецю у кільці будуть насичені атомами водню. Якщо М гетероатом являє собою 5, тоді атом 5 може бути заміщений оксогрупою. Якщо п'яти- або шестиланкове кільце ав не містить гетероатомів, тоді одна вуглецева ланка ланцюга заміщена одним радикалом, вибраним з групи, що включає гідрокси, оксо, гідроксиіміно, метоксиїміно, галоген, метокси та ацетокси, або одна вуглецева ланка со ланцюга дизаміщена однією гідроксигрупою та одним нижчим алкілом, або дизаміщена галогеном. Такі п'яти- або шестиланкові кільця включають тетрагідро-фурани, тетрагідро-пірани, тетрагідро-тіопірани, 1-оксо-тетрагідро-1-тіопірани, кето-циклоалкіли, гідрокси-циклоалкіли, метокси-циклоалкіли, « гідроксиіміно-циклоалкіли, метоксиіміно-циклоалкіли, галоген-циклоалкіли та дигалоген-циклоалкіли. -
Один з варіантів здійснення винаходу включає сполуку 1-А, в якій с В" являє собою водень, галоген або перфтор-нижчий алкіл; :з» В? являє собою галоген або нижчий алкіл-сульфоніл;
ВЗ відповідає визначеному вище;
В" являє собою незаміщене або монозаміщене п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце, приєднане о кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з сірки або азоту, з яких один гетероатом являє собою азот, о суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є «г» монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним Кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що включає нижчий алкіл, нижчий алкокси, де галоген, нітро, ціано, перфтор-нижчий алкіл, амідооксим, або "м г) «(СНа-ОНу, . о або «сно а або іме) 60 о ве ів що МНЕ; б5 т '
пд, 1,2, З або 4; і 25 являє собою нижчий алкіл; і В" являє собою водень або нижчий алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В інших переважних варіантах здійснення сполуки І-А К7 являє собою -СО-МН-К 5, а ВЗ являє собою або а) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому кисню, або Б) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому сірки, або с) ланцюг з 4 атомів вуглецю, або 4) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому кисню, або е) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому сірки, або ї) ланцюг з 5 атомів вуглецю. Групи -«СН«ВЗ можуть бути додатково заміщені, як визначено вище.
В інших переважних варіантах здійснення сполуки І-А, К7 являє собою незаміщений тіазоліл, а Б З являє собою або а) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому кисню, або Б) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому сірки, або с) ланцюг з 4 атомів вуглецю, або а) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому кисню, або е) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому сірки, або 7) ланцюг з 5 атомів вуглецю. Групи -СН«ВЕЗ можуть бути додатково заміщені, як визначено вище. т В інших переважних варіантах здійснення сполуки І-А К 7 являє собою незаміщений або монозаміщений піразиніл, а ЕЗ являє собою або а) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому кисню, або Б) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому сірки, або с) ланцюг з 4 атомів вуглецю, або 4) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому кисню, або е) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому сірки, або ї) ланцюг з 5 атомів вуглецю. Групи -СНевеЗ можуть бути додатково заміщені, як визначено вище.
В інших переважних варіантах здійснення сполуки І-А КЕ" являє собою заміщений піридиніл, а ЕЗ являє собою або а) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому кисню, або Б) ланцюг з З атомів вуглецю та одного атому сірки, або с) ланцюг з 4 атомів вуглецю, або 4) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому кисню, або е) ланцюг з 4 атомів вуглецю та одного атому сірки, або 7 ланцюг з 5 атомів вуглецю. Групи -СН«ВЗ можуть бути СМ додатково заміщені, як визначено вище. о
В іншому переважному варіанті здійснення винахід стосується сполук формули І, в яких Б та БК? незалежно один від одного являють собою водень, галоген, такий як хлор, перфтор-нижчий алкіл, такий як трифторметил, або нижчий алкіл-сульфоніл, такий як метилсульфоніл; ВЗ являє собою нерозгалужений алкільний ланцюг з 4-5 атомів вуглецю або нерозгалужений гетероалкільний ланцюг з 3-4 атомів вуглецю плюс один атом кисню або - сірки, при цьому ланцюг, у комбінації з атомом вуглецю, до якого він прикріплений, утворює п'ятиланкове або с шестиланкове кільце, і (1) якщо ланцюг не містить гетероатомів, тоді одна вуглецева ланка ланцюга заміщена одним радикалом, вибраним з групи, що включає гідрокси, оксо, гідроксиіміно, метоксиїміно, галоген, такий як - фтор, метокси та ацетокси; або одна вуглецева ланка ланцюга дизаміщена однією гідроксигрупою і одним су нижчим алкілом, таким як метил, або дизаміщена галогеном, таким як фтор; (2) якщо ланцюг містить
Зо О-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним, і (3) якщо ланцюг містить З-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним со або ланка З-гетероатома ланцюга заміщена оксо-групою; К7 являє собою -С(О)МНЕ. 9 або є незаміщеним або монозаміщеним п'яти- або шестиланковим гетероароматичним кільцем, приєднаним кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить 1 або 2 « гетероатоми, вибрані з сірки, кисню або азоту, з яких один гетероатом являє собою азот, суміжний зі З т0 з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є монозаміщеним с у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним кільцевим
Із» вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що включає нижчий алкіл, такий як метил, галоген, такий як хлор і бром, ціано, амідооксим, або -"СНо).-ОВ 7 або -«СНо)-С(ООВ 7; п-0 або 1; КЕ? являє собою нижчий алкіл, 415 такий як метил; БК / являє собою водень або нижчий алкіл, такий як метил; " означає вуглецевий атом, о асиметричний у всіх або у більшості сполук формули І; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Переважно, К" та К? незалежно один від одного являють собою водень, галоген, такий як хлор, о перфтор-нижчий алкіл, такий як трифторметил, або нижчий алкілсульфоніл, такий як метилсульфоніл. Більш «» переважно, В! являє собою водень, галоген, такий як хлор, або перфтор-нижчий алкіл, такий як трифторметил, юю 50 ав? являє собою галоген, такий як хлор, або нижчий алкілсульфоніл, такий як метилсульфоніл.
Переважні п'яти- або шестиланкові кільця, утворені комбінацією Б З та вуглецевого атому, до якого В З "м прикріплений, включають тетрагідрофураніл, такий як тетрагідрофуран-2-іл та тетрагідрофуран-З-іл, тетрагідропіраніл, такий як тетрагідропіран-2-іл та тетрагідропіран-З-іл, тетрагідро-тіопіраніл, такий як тетрагідро-тіопіран-З(К)-іл та 1-оксо-гексагідро-15,-тіопіран-З3(К)-іл, та циклоалкіл, такий як циклопентил, 99 2-гідрокси-циклопентил, З-гідрокси-циклопентил, 4-гідрокси-циклопентил, 2-оксо-циклопентил,
ГФ) З-оксо-циклопентил, 4-оксо-циклопентил, 2-гідроксиіміно-циклопентил, З-гідроксиіміно-циклопентил, 4-гідроксиіміно-циклопентил, 2-метоксиіміно-циклопентил, З-метоксиіїміно-циклопентил, де 4-метоксиіміно-циклопентил, 2-фторциклопентил, З-метокси-циклопентил, З-ацетокси-циклопентил, 2,2-дифтор-циклопентил, З,3-дифтор-циклопентил, З-гідрокси-3-метил-циклопентил. 60 У переважному варіанті здійснення 7 являє собою незаміщене або монозаміщене п'яти або шестиланкове гетероароматичне кільце, приєднане кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з сірки або азоту, з яких один гетероатом являє собою азот, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі бо згаданим з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що включає нижчий алкіл,
такий як метил, галоген, такий як хлор або бром, ціано, амідооксим, -(СН 2)4-ОВ 7 або -«СНо)-С(ФООВ 7. В іншому переважному варіанті здійснення ВК" являє собою групу -С(О)МНЕ У, де 29 являє собою нижчий алкіл, такий як метил.
Найбільш переважні п'яти- або шестиланкові гетероароматичні кільця Б 7 включають тіазоліл, такий як тазол-2-іл, піразиніл, такий як піразин-2-іл, та піридиніл, такий як піридин- 2-іл. Згадані п'яти- або шестиланкові гетероароматичні кільця можуть бути монозаміщені у деякому положенні кільцевого вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі з'єднувальним вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що включає нижчий алкіл, такий як метил, галоген, такий як хлор та бром, ціано, амідооксим, -СН о)-ОВ або 70 «(СН.)-С(ООВ 7, де п-0 або 1, а В" являє собою водень або нижчий алкіл, такий як метил.
В іншому переважному варіанті здійснення В являє собою водень, нижчий алкіл, такий як метил, або перфтор-нижчий алкіл, такий як трифторметил.
В іншому переважному варіанті здійснення КЗ являє собою нижчий алкіл, такий як метил.
В іншому переважному варіанті здійснення КЕ" являє собою водень або нижчий алкіл, такий як метил.
В іншому переважному варіанті здійснення п-0 або 1. Переважні сполуки за винаходом вибирають з групи, що включає: 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)-пропіоніл|-3-метил-сечовина, 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина, 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина, 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина, 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-оксо-цдиклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина, 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-3-метил-сечовина, 1--2--4-Метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-3-метил-сечовина, с 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(4-Метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, о 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 3-(2-Гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, че 2-(4-Метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, с 3-(3-Гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, « 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(З-метокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 3-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-2-(тіазол-2-ілкарбамоїл)-етил|-циклопентиловий ефір, о 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, со 2-(4-Метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3З-фтор-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-дциклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(З-метоксиіміно-дциклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, « 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2,2-дифтор-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, шщ с 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3,3-Дифтор-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, й 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, «» 2(К)-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(4-Метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід, 2-(4-Метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід,
Го) 6-(2--4-Метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніп)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинової кислоти метиловий ефір, ші 6-(2--4-Метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинова кислота, ї» М-(5-Гідроксиметил-піридин-2-іл)-2-(4-метилсульфоніл-3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропі онамід, о 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, "З 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піридин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-(5-метил-піридин-2-іл)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонамід, 2-(4-Метансульфоніл-3-трифторметил-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонамід,
Ф) 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніп)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-з3-іл)-пропіонамід, ко 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, во 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, 65 М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-гідроксиіміно-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід,
2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-метоксиіїміно-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-циклопентил)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіїміно-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіміно-циклопентил)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-3-метил-циклопентил)-М-піразин-2-іп-пропіонамід, 2-(4-Метансульфоніл-3-трифторметил-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід, 70 М-(5-БРом-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-ціано-піразин-2-іл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-ІМ-І5-(Н-гідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-іл|-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-п ропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-тіопіран-З(К)-іл)-пропіонамід 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідрокси-циклогексил)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-цикпогексил)-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід, сч 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-метоксиіміно-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, і)
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-метоксиіміно-циклогексил)-пропіонамід, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Більш переважні сполуки за винаходом вибирають з групи, що включає: ї- зо М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-ціано-піразин-2-іл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід, с 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-ІМ-І5-(Н-гідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-іл|-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-п «г ропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, о 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, со 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-циклопентил)-пропіонамід, 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіїміно-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід, «
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіміно-циклопентил)-пропіонамід, з с М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, . М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, и?» 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід,
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід,
Го! М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід, 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід, о та їх фармацевтично прийнятні солі. ї5» Найбільш переважні сполуки за винаходом включають бо 0 2(К)-(З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід або ю 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід та, можливо, їх "М фармацевтично прийнятні солі.
Сполука формули І може бути отримана починаючи зі сполуки формули М за такою схемою реакції:
Ф) іме) 60 б5
Схема реакції
СОН сок т-во пні Дитя «п ПИ дніні и ; ко»снених
В мМ
В "М
У п»снснуИХ К
МІ т.мн, сч сон х 6) т ІХх 73 - с
МН, « х о г) ях н «
Ше - с . и?
Кк
І к со 1рг2р3 ра 6 ві : де КК", КУ, КУ, К" та К" відповідають визначеним вище. о Карбонові кислоти або їх нижчі алкілові ефіри формули М та МІ, де один з радикалів В! та В? являє собою їз водень, нітро, меркапто, метилтіо, трифторметилтіо, метилсульфоніл, аміно, фтор, хлор, бром, йод, гідрокси, 5р Метокси, трифторметокси, метил, трифторметил та карбокси, а інший являє собою водень, є такими, що серійно іме) випускаються. У випадках, якщо в готовій формі є тільки карбонові кислоти, та якщо для подальшої хімічної "М модифікації необхідно здійснити бажані заміщення у ЕК" та В, карбонові кислоти можуть бути перетворені на відповідні ефіри нижчих алкілових спиртів з використанням будь-яких звичайних методик етерифікації.
Усі реакції, описані нижче, повинні проводитися на нижчих алкілових ефірах карбонових кислот формули МІ або МІ, або можуть проводитися на самих карбонових кислотах формули М або ІХ.
Сполуки формули У, в яких один з радикалів КЕ! та К? являє собою аміногрупу, можуть бути перетворені на
Ф, сполуки з іншими замісниками до або після перетворення на сполуки формули І. Наприклад, аміногрупи можуть ко бути діазотовані з отриманням відповідної діазонієвої сполуки, яка може бути піддана реакції іп в5іш з бажаним нижчим алкіл-тіолом або перфтор-нижчим алкіл-тіолом |див., наприклад, Ваїе)а У.О. Зупій. Сотт. 1984, 6о 14, 215; Сіат С.5.; Кікикажа К., у). Спет. ос, Спет. Сотт.. 1980, 756; Кам 0.; КгизНпізкі У.Н.; Кобрегівоп
ОМ, 9. Іарейей Сотра Кай. 1985, 22, 1045; Оаде 5.; Зпіппата К.; Кіт М.Н., Ви Спет бос. дОрп. 1980, 53, 2023; ВаКег В.К.; еї а!., У. Огд. Спет. 1952, 17, 164) з отриманням відповідних сполук формули М, в яких один із замісників являє собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо, а інший являє собою водень. Якщо це бажано, нижчий алкіл-тіо- або перфтор-нижчий алкіл-тіо-заміщені сполуки можуть бути потім перетворені на 65 Відповідні нижчий алкіл-сульфоніл- або перфтор-нижчий алкіл-сульфоніл-заміщені сполуки формули М шляхом окислення. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення алкіл-тіо-замісників у сульфони. З іншого боку, нижчий алкіл-тіо-заміщені сполуки можуть бути також перетворені на відповідні нижчий алкіл-сульфініл-заміщені сполуки формули М шляхом окислення. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення алкіл-тіо-замісників у сульфоксиди.
Якщо бажано отримати сполуки формули У, в яких один з радикалів ВК! та ВК? являє собою водень, а інший являє собою сульфонамідо, меркапто-замісник може бути окислений у -50 зН-групу, яка потім може бути перетворена на -505СІ-групу, яку, у свою чергу, піддають реакції з аміаком з утворенням сульфонамідного замісника, -505-МН».
Якщо бажано отримати сполуки з нижчими алкільними або перфтор-нижчими алкільними групами сполук формули МУ, тоді у якості початкових матеріалів можуть бути використані відповідні галоген-заміщені сполуки формули М. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення ароматичної галогенової групи на відповідну алкільну групу Ідив., наприклад, Каїауата Т.; Штепо
М., Спет. Ген. 1991, 2073; Кедау 0.5.5 ТАМ., Огдапотегзаїїїсв5, 1984, З, 630; Момак 9. Заіетійк С.А., 75 Зупіпезів, 1983, 7, 597; Еареп К.С.; Юца 5.5.; ТатроговКкі С.). Огу. Спет. 1984, 49, 478; Спеп 0. -У.; Юцап 3. -Х.). Спет. ос. Спет. Сотт. 1993, 1389; Сак 9У.Н.; МесСііпіоп М.А.; допе С.МУ.; Гапдоп Р.; Візопр 0.; Віаде
К.)., Тенггапедгоп Г ей. 1989, 2133; Ромеї! К.І..; Неаюп С.А, патент США 51130131.
Для сполук формули М, в яких один або обидва радикали КЕ та К?2 являють собою гідроксиамін, у якості початкового матеріалу можуть бути використані відповідні нітросполуки, які перетворюють на відповідні сполуки, в яких БК! або КВ? являють собою гідроксиамін. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення нітрогрупи на відповідну ароматичну гідроксиаміносполуку.
Карбонові кислоти або ефіри формули М або МІ, в яких обидва радикали К' та К? являють собою хлор, фтор, гідрокси та метокси, серійно випускаються. Карбонова кислота формули М, в якій КЕ" являє собою трифторметил, с а В являє собою фтор, та карбонова кислота формули У, в якій Б являє собою нітро, а ВЕ являє собою хлор, о також серійно випускаються. У випадках, якщо в готовій формі є лише карбонові кислоти, вони можуть бути перетворені на відповідні ефіри нижчих алкілових спиртів з використанням будь-яких звичайних методик етерифікації. м
Для отримання сполуки формули У, в якій Б та К? являють собою нітро, у якості початкового матеріалу може бути використаний 3,4-динітротолуосл. Ця сполука може бути перетворена на відповідну с 3,4-динітрофенілоцтову кислоту. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який « звичайний спосіб перетворення арил-метильної групи на відповідну арил-оцтову кислоту Ідив., наприклад, Сіагк
К.О.; Миспомузкі ).М.; Різпег І.Е.; Ріірріп Г.А.; КерКе О.В.; Зоиспеї М, Зупіпезів, 1991, 8711. (ав)
Сполуки формули М, в яких обидва замісники ЕК та К? являють собою аміно, можуть бути отримані з со відповідної динітросполуки формули М, описаної вище. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновлення нітрогрупи в амін.
Сполука формули М, в якій обидва замісники К" та БК? являють собою амінні групи, може бути використана « для отримання відповідної сполуки формули У, в якій обидва замісники КЕ та КБ? являють собою йод або бром, шляхом реакції діазотування. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний - с спосіб перетворення аміногрупи на радикал йоду або брому |див., наприклад, І исаз Н.).; Кеппеду Е.К. Ога. а Бупій. СоїЇІ. Мої. 1943, 3511. » Якщо бажано отримати сполуки формули М, в яких обидва замісники Б та Б? являють собою нижчі алкіл-тіо- або перфтор-нижчі алкіл-тіогрупи, у якості початкового матеріалу може бути використана сполука формули М, в якій К" та К? являють собою аміно. Для здійснення цього перетворення може бути використаний со будь-який звичайний спосіб перетворення ариламіногрупи на арил-нижчий алкіл-тіогрупу або на перфтор-нижчий ав! алкіл-тіогрупу. Якщо бажано отримати сполуки формули М, в яких Б! та БК? являють собою нижчий алкіл-сульфоніл або нижчий перфтор алкіл-сульфоніл, у якості початкового матеріалу можуть бути використані ть відповідні сполуки формули М, в яких ЕР. та ЕК? являють собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо. Для ко 50 здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення «м алкіл-тіо-замісників у сульфони. З іншого боку, якщо бажано отримати сполуки формули М, в яких В " та В? являють собою нижчий алкіл-сульфініл, у якості початкового матеріалу можуть бути використані відповідні сполуки формули М, в яких В! та В? являють собою нижчий алкіл-тіо. Для здійснення цього перетворення може в бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення алкіл-тіо-замісників у сульфоксиди.
Якщо бажано отримати сполуки формули У, в яких обидва радикали ВК! та В? заміщені нижчим алкілом або
Ф, перфтор-нижчим алкілом, у якості початкового матеріалу можуть бути використані відповідні галоген-заміщені ко сполуки формули М. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення ароматичної галогенової групи на відповідний нижчий алкіл або перфтор-нижчий алкіл. 60 Карбонові кислоти, що відповідають сполукам формули М, в яких один з радикалів В" та КБ? являє собою нітро, а інший являє собою галоген, описані в літературі (див. стосовно 4-хлор-З-нітрофенілоцтової кислоти:
Тадауцкі 5.; Нігокі М.; ЗпВпіпії ШО. Міївийпіго 5. Патент Японії ОР 71-99504, Спетіса! Абрвігасів 80: 59716; див. стосовно 4-нітро-З3-хлорфенілоцтової кислоти: 2пи .4).; ВейдеІтапе К.; Воигаєї 5.; Спавіапеї 9.; Коизвві 0.).
Ога. Спет. 1995, 60, 6389; Вейде!тапе К.; Вошгаей 5.; 7пи 9. Темгапедгоп Гей. 1995, 36, 12791. Ці карбонові 65 кислоти можуть бути перетворені на відповідні нижчі алкілові ефіри з використанням звичайних методик етерифікації. Таким чином, якщо бажано отримати сполуку формули М, в якій один з радикалів Б та ВК? являє собою нітро, а інший являє собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо, у якості початкового матеріалу може бути використана відповідна сполука, в якій один з радикалів Б та К2 являє собою нітро, а інший являє собою хлор. У цій реакції може бути використаний будь-який звичайний спосіб нуклеофільного
Заміщення ароматичної хлорної групи радикалами нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо (|див., наприклад, біпой Р.; Ваїга М.5.; б5іпдпй Н.). Спет. Кез.-5 1985 (6), 5204; Опо М.; МаКкатига У.; Зайа 5.; Поп
Ї Спет. Гек, 1988, 1393; Муонпе О.; ЕвКез М.; Зпіденага К.; Матада А. Зупіпезіз, 1993, 194; З,уЦег М.; Кип:
М., патент США, ОЗ 51699511. Якщо сполуки формули У, в яких один з радикалів К та К2 являє собою нітро, а інший являє собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіою, є в готовій формі, вони можуть бути 70 перетворені на відповідні сполуки формули М, в яких один з радикалів ЕК! та Б? являє собою нітро, а інший являє собою нижчий алкіл-сульфоніл або перфтор-нижчий алкіл-сульфоніл, з використанням звичайних методик окислення. Якщо бажано отримати сполуки формули У, в яких один з радикалів В ' та 2? являє собою аміно, а інший являє собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо, у якості початкового матеріалу може бути використана відповідна сполука, в якій один з радикалів КЕ" та КВ? являє собою нітро, а інший являє собою 19 нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновлення ароматичної нітрогрупи в амін. Якщо бажано отримати сполуки формули М, в яких один з радикалів В та Б? являє собою нижчий алкіл-ті»), а інший являє собою перфтор-нижчий алкіл-тіо, у якості початкового матеріалу може бути використана відповідна сполука, в якій
ОДИН З радикалів КЕ" та БК? являє собою аміно, а інший являє собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб діазотування ароматичної аміногрупи та реакції іп зйи з бажаним нижчим алкіл-тіолом. Якщо бажано отримати сполуки формули М, в яких один з радикалів Б та БК? являє собою нижчий алкіл-сульфоніл, а інший являє собою перфтор-нижчий алкіл-сульфоніл, у якості початкового матеріалу можуть бути використані відповідні сполуки, в сч 2гв яких один з радикалів К! та ВК? являє собою нижчий алкіл-тіо, а інший являє собою перфтор-нижчий алкіл-тіо.
Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення ароматичної і9) тіогрупи у відповідну сульфонову групу.
Якщо бажано отримати сполуки формули У, в яких один з радикалів К та К являє собою галоген, а інший являє собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо, у якості початкового матеріалу можуть бути рч- використані відповідні сполуки, в яких один з радикалів В та В? являє собою аміно, а інший являє собою нижчий сч алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який Й звичайний спосіб діазотування ароматичної аміногрупи та перетворення Її іп зйш на ароматичний галід. Якщо о бажано отримати сполуки формули У, в яких один з радикалів К" та К2 являє собою галоген, а інший являє собою нижчий алкіл-сульфоніл або перфтор-нижчий алкіл-сульфоніл, у якості початкового матеріалу можуть г) бути використані відповідні сполуки, в яких один з радикалів ВЕ! та В? являє собою галоген, а інший являє собою нижчий алкіл-тіо або перфтор-нижчий алкіл-тіо. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення ароматичної тіогрупи на відповідний сульфон. «
Якщо бажано отримати сполуку формули М, в якій один з радикалів В та Б? являє собою нітро, а інший - 70 являє собою аміно, у якості початкового матеріалу може бути використана сполука формули У, в якій один з с радикалів КЕ" та К2 являє собою нітро, а інший являє собою хлор. Хлор у якості замісника у фенільному кільці :з» може бути замінений на йод |див., наприклад, Вигпей У.Е.; Соппег К.М.; Огу. Зупій. Соїї МоІ.М, 1973, 478;
Сіагк 9.Н.; допез С.МУ. У. Спет. Зос. Спет. Соттип. 1987, 1409), який, у свою чергу, може бути підданий реакції з засобом перенесення азиду для утворення відповідного азиду |див., наприклад, 5игикі М.; Міуогпі К.; бо 15 Зпіпода М. Виїї. Спет. Зос. Урп, 1980, 53, 1765). Цей азид може бути потім відновлений з утворенням амінного замісника шляхом відновлення відновлюючими засобами, що звичайно використовуються для перетворення (ав) азидів на аміни |(див., наприклад, Зоаї К.; Хокоуата 5.; ОоКама А. 5упіпезвів, 1987, 481. їз Якщо бажано отримати сполуку формули М, в якій обидва радикали БК та К? являють собою ціано, ця сполука може бути отримана, як описано вище, зі сполук, в яких К 1 та В? являють собою аміно, шляхом ю діазотування з отриманням діазонієвої солі і наступної реакції з засобом перенесення ціаногрупи. Якщо бажано "І отримати сполуки формули М, в яких один з радикалів К" та К? являє собою ціано, а інший не являє собою ціано, у якості початкового матеріалу може бути використана сполука формули М, в якій один з радикалів
К! та Кк? являє собою нітро, а інший являє собою хлор. З використанням цього початкового матеріалу, 255 нітропохідне спочатку відновлюють у амінопохідне. Для здійснення цього перетворення може бути використаний
ГФ! будь-який звичайний спосіб відновлення нітрогрупи в амін. Тоді аміногрупу перетворюють на ціаногрупу шляхом діазотування з отриманням діазонієвої солі і наступної реакції з засобом перенесення ціаногрупи. Потім о галоген може бути замінений на будь-який інший бажаний замісник ВЕ" та Б, як описано вище.
Якщо бажано отримати сполуку формули М, в якій один з радикалів К" або В? являє собою -С(0)-ОК 9, ця бо сполука може бути утворена з відповідної сполуки, в якій один з радикалів ЕК" та К? являє собою аміно групу, шляхом перетворення аміногрупи на діазонієву сіль, реакції діазонієвої солі з галогеноводневою кислотою з отриманням відповідного галіду, утворення реагенту Гриньяра з відповідного галіду, та, нарешті, реакції реагенту Гриньяра з джерелом карбоксилату для отримання відповідної кислоти, яка може бути потім в5 етерифікована. З іншого боку, якщо бажано отримати сполуку формули М, в якій обидва радикали В " та 2 являють собою -С(0)-ОК5, ця сполука може бути отримана, як описано вище, з відповідної сполуки формули М,
в якій обидва радикали В та 2? являють собою аміногрупи. У такий самий спосіб аміногрупи в сполуці формули
М можуть бути перетворені на відповідну сполуку, в якій або один з БК та В, або обидва Б та Б? являють собою ОБ? шляхом простої реакції аміногрупи з нітратом натрію у сірчаній кислоті для перетворення аміногрупи на гідроксигрупу, а тоді, якщо бажано, етерифікації гідроксигрупи.
Якщо бажано отримати сполуки формули М, в яких Б являє собою водень, а Б 2 являє собою нижчий алкіл-сульфоніл, у якості початкового матеріалу може бути використана відома 4-меркаптофенілоцтова кислота.
Сполука формули М, у якій Б являє собою водень, а Б 7? являє собою меркапто, можуть бути алкіловані звичайними способами (наприклад, алкілгалідом) у відповідну нижчий апкіл-тіосполуку формули М. Нижчий алкіл-тіосполуки можуть бути потім перетворені на відповідні нижчий алкіл-сульфонільні сполуки формули М шляхом окислення. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення апкіл-тіо-замісника у відповідну сульфонову групу.
З іншого боку, якщо бажано отримати сполуки формули У, в яких В! являє собою трифторметил, а КЕ? являє собою нижчий алкіл-сульфоніл, у якості початкового матеріалу може бути використана відома т 4-фтор-3-«трифторметил)фенілоцтова кислота. Для здійснення цього перетворення у такій реакції може бути використаний будь-який звичайний спосіб нуклеофільного заміщення ароматичної фторної групи нижчий алкіл-тіолом |див., наприклад, ВовзуеїЇ С.Е.; Гісаве 9. ) Огд. Спет. 1995, 6592; ЗПеїки У.М. еї аїЇ. 9 Ога.
Снет. 1982, 4341; Вгомуп Е.С. еї а. У. Огд. Снет. 1961, 4707). Якщо сполуки формули М, в яких В" являє собою 2о трифторметил, а ВК? являє собою нижчий алкіл-тіо, є в готовій формі, вони можуть бути перетворені на відповідні сполуки формули М, в яких КЕ" являє собою трифторметил, а КЕ? являє собою нижчий алкіл-сульфоніл, з використанням звичайних методик окислення.
Якщо бажано отримати сполуки формули М, в яких ЕК являє собою галоген, а Б ? являє собою нижчий алкіл-сульфоніл, у якості початкового матеріалу можуть бути також використані відомі 2-галогентіофеноли. У с цій реакційній послідовності меркаптогрупа може бути алкілована звичайними способами (наприклад, нижчим о алкілгалідом) у відповідні 2-галоген-1 -нижчий алкіл-тіобензоли. Ці сполуки можуть бути потім перетворені на відповідні З-галоген-4--нижчий алкіл-тіо)-фенілоцтові кислоти. Спочатку 2-галоген-1-нижчий алкіл-тіобензоли ацилюють нижчий алкіл-оксалілхлоридом (таким як метилоксалілхлорид або етилоксалілхлорид) шляхом реакції ацилювання Фриделя-Крафтса з отриманням альфа-кетокарбонового ефіру у пара-положенні до функціональної - нижчий алкіл-тіогрупи. Тоді альфа-кетокарбоновий ефір гідролізують будь-яким звичайним способом для перетворення альфа-кетокарбонового ефіру на альфа-кетокарбонову кислоту. Відновленням Вулфа-Кішнера см результуючої альфа-кетокарбонової кислоти отримують сполуки формули М, в яких К' являє собою галоген, « а Кк? являє собою нижчий алкіл-тіо (подібну реакційну послідовність |див., наприклад, І еміпе 5.0. У. Меа. о
Спет. 1972, 10291) Нижчий алкіл-тіосполуки можуть бути потім перетворені на відповідні нижчий алкіл-сульфонільні сполуки формули М шляхом окислення. Для здійснення цього перетворення може бути со використаний будь-який звичайний спосіб окислення алкіл-тіо-замісника у відповідну сульфонову групу.
Для здійснення реакції алкілування з використанням алкілгаліду формули МІ! карбонові кислоти формули М можуть бути алкіловані безпосередньо або спочатку перетворені на відповідні ефіри нижчих алкілових спиртів « формули МІ з використанням будь-який звичайних методик етерифікації, а тоді алкіловані. На етапі алкілування у Схемі Реакції алкілгалід формули МІ! піддають реакції з діаніоном формули М для отримання сполуки формули но) с ЇХ, або піддають реакції з аніоном формули МІ для отримання сполуки формули МІЇЇ. Сполуки формул М та МІ з» являють собою органічну кислоту та похідне органічної кислоти, що містить А-вуглецевий атом, а сполука формули МІ! являє собою алкілгалід, таким чином, алкілування відбувається у положенні А-вуглецевого атома цієї карбонової кислоти. Цю реакцію проводять будь-якими звичайними способами алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого апкілового ефіру карбонової кислоти. Загалом, у таких реакціях
Со алкілування алкілгалід піддають реакції з діаніоном оцтової кислоти або аніоном, отриманим з ефіру оцтової о кислоти. Аніон може бути отриманий шляхом застосування сильної органічної основи, такої як літію діізопропіламід або п-бутиллітій, а також інших органічних літієвих основ. При проведенні цієї реакції ть використовують низькокиплячі ефірні розчинники, такі як тетрагідрофуран, при низьких температурах, переважно ко 20 від -802С до « -102С. Проте може бути використана будь-яка температура від -802С до кімнатної температури. . Якщо необхідно, реакції алкілування можуть бути проведені з використанням трифлатної алкілуючої підгрупи в замість галогенової алкілуючої підгрупи сполуки МІ. Такі реакції трифлатного алкілування можуть бути проведені за методиками, добре відомими у хімії органічного синтезу.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, в якій К7 являє собою СОМН-Е Є, а КЗ являє собою нижчий алкіл, 55 метиловий ефір формули МІ піддають реакції з нижчий алкіл-сечовиною з отриманням сполуки формули І. Цю
ГФ) реакцію проводять з використанням будь-яких звичайних методик реакцій метилового ефіру з нижчий 7 алкіл-сечовиною з утворенням відповідного продукту конденсації. Потрібні нижчий алкіл-сечовини серійно випускаються (наприклад, метилсечовина, етилсечовина, п-пропілсечовина, п-бутилсечовина) або описані у хімічній літературі.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, в якій 27 являє собою незаміщене або монозаміщене п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце, сполука формули МІ може бути перетворена на сполуку формули ГХ за допомогою будь-якої звичайної методики перетворення ефіру карбонової кислоти на кислоту. Тоді сполуку формули ІХ конденсують зі сполукою формули Х шляхом звичайного пептидного приєднання з отриманням д5 Сполуки формули І. Для здійснення цього перетворення при проведенні реакції може бути використаний будь-який звичайний спосіб конденсації первинного аміну з карбоновою кислотою. З іншого боку, сполука формули МІ може бути також конденсована зі сполукою формули Х, за допомогою звичайних методик, з отриманням сполуки формули І. Для здійснення цього перетворення при проведенні реакції може бути використаний будь-який звичайний спосіб конденсації первинного аміну з ефіром карбонової кислоти.
Аміно-гетероароматичні сполуки формули Х серійно випускаються або описані у хімічній літературі, або можуть бути отримані фахівцями шляхом адаптації стандартних методик синтезу, описаних у хімічній літературі.
Наприклад, гетероароматичні сполуки формули Х, у яких одне з заміщень являє собою -«"СН 3)иСООВ 7", де п-1, 2, З або 4, а Е" являє собою водень або нижчий алкіл, можуть бути отримані з відповідної карбонової кислоти «(СНУ ьСОО (п-0, а ЕК" являє собою водень). Будь-який звичайний спосіб вуглецевої гомологізації може бути 70 використаний для перетворення нижчої карбонової кислоти на її вищі гомологи |див., наприклад, ЗКееап К.МУ.;
Сбое! О.Р. Зупіпезів, 1990, 628), які, у свою чергу, можуть бути потім перетворені на відповідні нижчі алкілові ефіри з використанням звичайних способів етерифікації. Гетероароматичні сполуки формули Х, у яких одне з заміщень являє собою -(СН 5)иС(-О)МНЕ 7, де п-0, 1, 2, З або 4, а Б" являє собою водень або нижчий алкіл, можуть бути, у свою чергу, отримані з використанням вищезгаданих карбонових кислот. Будь-які звичайні 79 способи перетворення карбонових кислот на відповідні аміди можуть бути використані для здійснення цього перетворення. У свою чергу, нижчі алкіламіди можуть бути перетворені на відповідні аміни формули Х, в яких одне з заміщень являє собою -(СН 2)0МНА", будь-яким звичайним способом відновлення амідів.
Гетероароматичні сполуки формули Х, у яких одне з заміщень являє собою -«СН 5)0ОВ, де п-1, 2, З або 4, можуть бути отримані з вищезгаданих нижчих алкілових ефірів. Нижчі алкілові ефіри можуть бути перетворені на відповідні спирти з використанням будь-яких звичайних способів відновлення ефірів.
Такі аміни та спирти, описані вище, можуть потребувати вибіркового захисту перед проведенням етану конденсації. Аміногрупа та спиртова група можуть бути захищені будь-якою звичайною кислотною групою, що відщеплюється. Захисні групи відщдеплюють від амінних та спиртових груп після етану приєднання з отриманням бажаної сполуки формули І. сч » Гетероароматичні сполуки формули Х, у яких один із замісників являє собою -С(О)С(О)ОВ "7 або -С(0)-ОВ7, о а В' являє собою нижчий алкіл, можуть бути отримані з відповідного галогену. Можуть бути застосовані будь-які звичайні способи ацилювання для перетворення ароматичного або гетероароматичного галогену на його оксооцтової кислоти нижчий ефір або ефірне похідне |див., наприклад, Науакажша К.; Мазикоиспі Т.; М зо Капетаїви К. Тейгапедгоп Гей, 1987, 28, 5895). З іншого боку, якщо бажано отримати сполуки з нижчими алкільними або перфтор-нижчими алкільними групами сполук формули Х, у якості початкових матеріалів можуть с бути використані відповідні галоген-заміщені сполуки формули Х. Для здійснення цього перетворення може бути «г використаний будь-який звичайний спосіб перетворення ароматичної галогенової групи на відповідну нижчу алкільну групу або перфтор-нижчу алкільну групу. о
Якщо бажано отримати гетероароматичну сполуку формули Х, у якій один із замісників являє собою ціано, со або сполуку формули І, у якій один із замісників п'яти- або шестиланкового гетероароматичного кільця являє собою ціано, тоді у якості початкового матеріалу може бути використаний відповідний галоген (особливо бром).
Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення галогену на ціанід. З іншого боку, якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій один із замісників п'яти- або « шестиланкового гетероароматичного кільця являє собою амідооксим, найкращим способом є утворення цієї в с функціональної групи після етану конденсації з відповідної ціаногрупи. Для здійснення цього перетворення може
Й бути використаний будь-який звичайний спосіб утворення амідооксиму з ціаногрупи. "» П'яти- або шестиланкове кільце, утворене комбінацією КЗ та вуглецевого атому, до якого КЗ прикріплений, що позначається тут далі як -СН «ВЗ, являє собою полярну групу. П'яти- або шестиланкове кільце може цілком складатися з атомів вуглецю або містити один гетероатом, вибраний з кисню або сірки. со Якщо бажано отримати сполуку формули МІЇЇ або ГХ, у якій -СН «ВЗ являє собою 2-тетрагідрофуран, для о етану алкілування у якості алкілгаліду може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, 2-бромметил-тетрагідрофуран. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який - звичайний спосіб алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової
ГІ 20 кислоти. Інший хімічний спосіб отримання сполуки формули МІ або ІХ, у якій -«СН «ВЗ являє собою 2-тетрагідрофуран, це отримання зі спирту, що серійно випускається, (тетрагідро-фуран-2-іл)у-метанолу. Спирт "М може бути перетворений на йодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на йодид. Алкілгалід, у свою чергу, може бути використаний для етапу алкілування, як описано вище.
Якщо бажано отримати сполуку формули МІ! або ІХ, у якій -СН«ЕЗ являє собою 2(Е)-тетрагідрофуран, тоді
ГФ) може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, (К)-()-тетрагідро-2-фуранова кислота.
У цій реакційній послідовності кислота може бути відновлена у відповідний спирт. Для здійснення цього о перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення карбонової кислоти на спирт.
Отриманий спирт може бути потім перетворений на відповідний трифлат для етану алкілування. Для здійснення 60 цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на трифлат та будь-який звичайний спосіб алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти алкіл-трифлатом.
Якщо бажано отримати сполуку формули МІІЇ або ГХ, у якій -СН «ВЗ являє собою З-тетрагідрофуран, тоді може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, тетрагідро-З-фуранметанол. У цій бо реакційній послідовності спирт може бути спочатку перетворений на відповідний тозилат. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на тозилат. Отриманий тозилат може бути потім перетворений на відповідний йодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення тозилату на йодид. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти.
Якщо бажано отримати сполуку формули МІЇЇ або ІХ, у якій -СН «ВЗ являє собою 2-тетрагідропіран, тоді у якості алкілгаліду може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, 2-бромметил-тетрагідро-піран. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом 70 алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти.
Якщо бажано отримати сполуку формули МІЇЇ або ІХ, у якій -«СН«ВЗ являє собою З(Б)-тетрагідротіопіран, тоді може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, 3,3-тіодипропіонат. У цій реакційній послідовності діефір може бути циклізований з використанням основи. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб циклізації з основним промотором. 75 Отриманий тіопіран може бути підданий ферментативному відновленню. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб хірального відновлення. Отриманий спирт може бути відновлений у відповідний вуглеводень. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновлення спиртів... Ефір, що залишився, може бути тоді відновлений у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення ефіру на спирт. Спирт може бути тоді перетворений на алкілиодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на йодид. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти.
Якщо бажано отримати сполуку формули Ї У якій -СН «ВЗ являє собою с 29 3-(1-оксо-гексагідро-1 5-тіопіран-3(Б3-іл, тоді початковий матеріал може мати форму сполуки формули І, що Ге) містить З(Б)-тетрагідро-тіопіранову підгрупу в -СНеВЗ, Тіоефір може бути окислений у сульфоксид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення алкіл-тіозамісників у сульфоксиди. їм зо Якщо бажано отримати сполуку формули МІ або ІХ, у якій -СН«ВЗ являє собою 4-тетрагідропіран, тоді може бути використаний відомий початковий матеріал, (тетрагідро-піран-4-іл)у-метанол. У цій реакційній с послідовності спирт може бути перетворений на тозилат. Для здійснення цього перетворення може бути «г використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на тозилат. Тозилат потім перетворюють на йодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення о зв спирту на йодид. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування со
А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти.
Якщо бажано отримати сполуку формули МІ! або ІХ, у якій -СН«ВЗ являє собою 2-гідрокси-циклопентил, тоді може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, 2-оксо-дциклопентанкарбонової кислоти етиловий ефір. У цій реакційній послідовності кетон може бути відновлений у спирт. Для здійснення цього « перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновлення кетона у спирт. Тоді отриманий (й с спирт може бути захищений з використанням стандартної захисної групи для спирту. Для здійснення цього й перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на захищений спирт. "» Ефір може бути відновлений у відповідний первинний спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновленння ефіру у спирт. Утворений спирт може бути перетворений на йодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб о перетворення спирту на йодид. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти. В о альтернативі, якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -«СН «З являє собою 2-оксо-циклопентил, тоді
ЧК» початковий матеріал може мати форму сполуки формули І, що містить 2-гідрокси-дциклопентильну підгрупу в 7 50 -СНевВ3, Спирт може бути окислений у кетон. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб окислення спирту в кетон. "м Аналогічним способом: (а) Бажана З-оксо-циклогексильна -сн«евЗ група може бути отримана з етил-3 -оксоциклогексан-1-карбоксилату. 29 (б) Бажана 2-оксо-циклогексильна -СН«ЕЗ група може бути отримана з 2-циклогексанон карбоксилату.
ГФ) Якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН «ВЗ являє собою 2-гідроксиіміно-циклопентил, тоді г початковий матеріал може мати форму сполуки формули І, що містить 2-оксо-диклопентильну підгрупу в -СНевг3, Кетон може бути потім перетворений на гідроксиіміно. Для здійснення цього перетворення може бути во використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на гідроксиіміно. З іншого боку, якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН«ВЕЗ являє собою 2-метоксиіміно-циклопентил, початковий матеріал може також мати форму сполуки формули І, що містить 2-оксо-цдиклопентильну підгрупу в -СН«ВЗ, Кетон може бути перетворений на метоксиіїміно. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на метоксиіміно. 6Е Якщо бажано отримати сполуку формули МІ, у якій -СН «ВЗ являє собою 2,2-дифтор-циклопентил, тоді початковий матеріал може мати форму сполуки формули МІ, що містить 2-оксо-диклопентильну підгрупу в
-СНевВ3. Кетон може бути тоді перетворений на дифтор. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на дифтор.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН «ВЗ являє собою З-гідрокси-циклопентил, тоді може бути використаний початковий матеріал З-йодметил-циклопентанон (3. Огд. Спет. 1981, 46, 2412-2414). Кетон може бути відновлений у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновленння кетону у спирт. Спирт може бути захищений з використанням стандартної захисної групи для спирту. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на захищений спирт. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким 70 звичайним способом алкілування а-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти. Сполуку формули МІ конденсують зі сполукою формули Х звичайними способами з отриманням сполуки формули І. Для здійснення цього перетворення при проведенні цієї реакції може бути використаний будь-який звичайний спосіб конденсації первинного аміну з ефіром карбонової кислоти. Тоді захисна група спирту може бути видалена. Для здійснення цього перетворення може бути використаний 75 будь-який звичайний спосіб видалення захисних груп спирту.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН «БЕЗ являє собою З-метокси-циклопентил, тоді початковий матеріал може мати форму сполуки формули І, що містить З-гідрокси-дциклопентильну підгрупу в -СНев3, Спирт може бути перетворений на метиловий ефір. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на метиловий ефір. З іншого боку, якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -«СН«ЕЗ являє собою З-ацетокси-циклопентил, початковий матеріал може також мати форму сполуки формули І, що містить З-гідрокси-циклопентильну підгрупу в -«СН«ВУ. Спирт може бути перетворений на ацетоксигрупу. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на ацетокси.
Як б МІ якій -СН «ВЗ являє собою З-фтор-циклопентил, тоді с що бажано отримати сполуку формули «У фтор-ц ; тод початковий матеріал може мати форму сполуки формули МІ, що містить 3-гідрокси-циклопентильну підгрупу в (о) -СН«еВ3, Спирт може бути перетворений на фтор. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на фтор.
Якщо бажано отримати сполуку формули МІ! або ГХ, у якій -СН«ЕЗ являє собою 3-оксо-циклопентил, тоді рч- може бути використаний початковий матеріал З-йодметил-циклопентанон |). Огд.Спет. 1981, 46, 2412-2414).
Кетон може бути захищений з використанням стандартної захисної групи для кетону. Для здійснення цього с перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на захищений кетон. «Її
Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти. Захисна група кетону може бути тоді о видалена. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб видалення с захисної групи кетону. Якщо бажано отримати сполуку, в якій стереохімічна структура у місці відгалуження від
З-оксо-диклопентильного кільця являє собою К- або З-конфігурацію, початковий матеріал може мати хірально-захищену форму 2-циклопентен-1-ону. Цей матеріал може бути перетворений на відповідним чином « захищений йодид стандартними способами.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН «ВЗ являє собою З3-гідроксиіміно-циклопентил, - с початковий матеріал може мати форму сполуки формули І, що містить 3-оксо-диклопентильну підгрупу в ч -СН«еВЗ3, Кетон може бути перетворений на гідроксиїміно. Для здійснення цього перетворення може бути » використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на гідроксиіміно. З іншого боку, якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН«ЕЗ являє собою З-метоксиіміно-циклопентил, початковий матеріал може також мати форму сполуки формули І, що містить 3-оксо-циклопентильну підгрупу в -СН«ВЕЗ, Кетон може бути со перетворений на метоксиіїміно. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який ав) звичайний спосіб перетворення кетону на метоксиіміно. 1» Якщо бажано отримати сполуку формули МІ, у якій -СН «ВЗ являє собою 3,3-дифтор-циклопентил, початковий матеріал може мати форму сполуки формули МІ, що містить З-оксо-диклопентильну підгрупу в іме) 7о -СНевЗ3, Кетон може бути тоді перетворений на дифтор. Для здійснення цього перетворення може бути «м використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на дифтор.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН «ВЗ являє собою З-гідрокси-3-метил-циклопентил, початковий матеріал може мати форму сполуки формули І, що містить 3-оксо-диклопентильну підгрупу в дв о -СНеВЗ. Кетон може бути тоді перетворений на З-гідрокси-3-метильну сполуку будь-яким звичайним способом перетворення кетону на нижчий алкіловий третинний спирт. о Якщо бажано отримати сполуку формули МІ! або ІХ, у якій -СН«ЕЗ являє собою 4-оксо-циклогексил, тоді іме) може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, 4-циклогексанонкарбонової кислоти етиловий ефір. Кетон може бути захищений з використанням стандартної захисної групи. Для здійснення цього 60 перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб захисту кетону. Тоді отриманий ефір може бути відновлений у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновленння ефіру в спирт. Спирт може бути перетворений на йодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на йодид. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування а-вуглецевого атома 65 карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти. Тоді може бути видалена захисна група кетону. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб видалення захисної групи кетону.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН «ВЗ являє собою 4-гідроксиіміно-циклогексил, тоді початковий матеріал може мати форму сполуки формули !І, що містить 4-оксо-диклогексильну підгрупу в -СНеВ3, Кетон може бути тоді перетворений на гідроксиіміно. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на гідроксиіміно. З іншого боку, якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН«ВЗ являє собою 4-метоксиіміно-циклогексил, початковий матеріал може також мати форму сполуки формули І, що містить 4-оксо-циклогексильну підгрупу в -«СН«ВЗ. Кетон може бути тоді перетворений на метоксиіміно. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який 70 звичайний спосіб перетворення кетону на метоксиіміно.
Якщо бажано отримати сполуку формули І, у якій -СН «З являє собою 4-гідрокси-циклогексил, початковий матеріал може мати форму сполуки формули І, що містить 4-оксо-циклогексильну підгрупу в -СН«ВЗ, Кетон може бути відновлений у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення кетону на спирт. й Якщо бажано отримати сполуку формули МІ або ІХ, у якій -СН«ВЗ являє собою З-тетрагідропіран, тоді може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, дигідро-піран-З-он. У цій реакційній послідовності кетон може бути відновлений у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновленння кетону в спирт. Спирт перетворюють на мезилат. Для здійснення цього гр перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на мезилат. Мезилат може бути потім заміщений ціаногрупою. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення мезилату на ціано. Отримана ціаногрупа може бути тоді перетворена на кислоту.
Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб гідролізу ціаногрупи у кислоту. Тоді кислоту відновлюють у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний сч будь-який звичайний спосіб відновленння кислоти у спирт. Спирт може бути тоді перетворений на йодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на (о) йодид. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування
А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової кислоти.
Аналогічним способом: їч- зо (а) Бажана 2-тетрагідротіофуранова -СН«ВЕЗ група може бути отримана з 4-бутиротіолактону. (Б) Бажана З-тетрагідротіофуранова -«СН«ЕЗ група може бути отримана з тетрагідротіофен-3-ону. с (с) Бажана 4-тетрагідротіопіранова -«СН«ВЗ група може бути отримана з тетрагідротіопіран-4-ону. Й
Якщо бажано отримати сполуку формули МІ! або ОС, у якій -«СН«ВЗ являє собою 2-тетрагідротіопіран, тоді о може бути використаний початковий матеріал, що серійно випускається, етил 2-оксотіан-З-карбоксилат. У цій реакційній послідовності ефір може бути перетворений на кислоту. Для здійснення цього перетворення може г) бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення ефіру на кислоту. Кислота може тоді бути декарбоксилювана. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб декарбоксилювання. Кетон може бути тоді відновлений у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути « використаний будь-який звичайний спосіб відновлення кетону в спирт. Спирт перетворюють на мезилат. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб перетворення спирту на т с мезилат. Мезилат може бути тоді заміщений ціаногрупою. Для здійснення цього перетворення може бути ч використаний будь-який звичайний спосіб перетворення мезилату на ціано. Отримана ціаногрупа може бути » перетворена на кислоту. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб гідролізу ціаногрупи в кислоту. Кислоту потім відновлюють у спирт. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний спосіб відновлення кислоти у спирт. Спирт може бути тоді (ее) перетворений на йодид. Для здійснення цього перетворення може бути використаний будь-який звичайний о спосіб перетворення спирту на йодид. Тоді може бути проведена реакція алкілування будь-яким звичайним способом алкілування А-вуглецевого атома карбонової кислоти або нижчого алкілового ефіру карбонової - кислоти. ко 20 Сполука формули І містить асиметричний вуглецевий атом, через який з'єднані група -«СНо-СНеВЗ та амідні замісники кислоти. За винаходом, переважною стереоконфігурацією цієї групи є К-конфігурація. "М Якщо бажано отримати К- або 5-ізомер сполуки формули І, ці сполуки можуть бути виділені у вигляді бажаного ізомеру звичайними хімічними засобами. Переважним хімічним засобом є застосування псевдоефедрину у якості хірального допоміжного засобу для асиметричного алкілування фенілоцтової кислоти 29 формули М |див., наприклад, Муегз А.О. еї а!. У. Ат. Спет. бос. 1997, 6496). Для утворення бажаної В-кислоти
ГФ) формули ІХ сполуки формули М спочатку перетворюють на аміди псевдоефедрину з використанням 1К,2К-(-) псевдоефедрину як бажаного енантіомеру псевдоефедрину. Для здійснення цього перетворення може бути де використаний будь-який звичайний спосіб перетворення карбонової кислоти на карбоксамід. Аміди псевдоефедрину можуть бути піддані високо діастереоселективним алкілуванням алкілгалідами для отримання 60 А-заміщених амідних продуктів, що відповідають формулі ІХ. Ці високозбагачені діастереомерами аміди можуть бути перетворені звичайними способами кислотного гідролізу на високозбагачені енантіомерами К-карбонові кислоти формули ІХ, що забезпечує перетворення карбоксаміду на карбонову кислоту. Ці К-карбонові кислоти формули ІХ можуть бути перетворені на К-ізомери формули І. Для здійснення цього перетворення при проведенні такої реакції може бути використаний будь-який звичайний спосіб конденсації первинного аміну з бо карбоновою кислотою.
Інший хімічний засіб отримання К- або 5-ізомеру сполуки формули | включає реакцію сполуки формули ІХ з оптично активною основою. Будь-яка звичайна оптично активна основа може бути використана для проведення цього розділення. Переважними оптично активними основами є оптично активні амінні основи, такі як
А-метилбензиламін, хінін, дегідроабіетиламін та А-метилнафтиламін. Будь-яка звичайна технологія розділення органічних кислот оптично активними амінними основами може бути використана для проведення цієї реакції. На етапі розділення сполуку формули ІХ піддають реакції з оптично активною основою в інертному органічному розчиннику з отриманням солей оптично активного аміну з К- та 5-ізомерами сполуки формули ІХ. При утворенні цих солей температури та тиск не є вирішальними чинниками, і утворення солей може відбуватися при кімнатній 7/0 температурі та атмосферному тиску. К- та 5-солі можуть бути розділені будь-яким звичайним способом, таким як фракційна кристалізація. Після кристалізації кожна з солей може бути перетворена на відповідні сполуки формули ІХ у К- та 5-конфігурації шляхом гідролізу кислотою. Переважними є кислоти, розбавлені водою, зокрема, концентрацією від -0,001 до 2Н, такі як розбавлена сірчана або розбавлена соляна кислота.
Конфігурація сполуки формули ІХ, отримана таким способом розділення, проходить через всю схему реакції з /5 отриманням бажаних К- або 5-ізомерів формули І.
Розділення рацематів сполуки формули ЇХ може бути також здійснене шляхом утворення відповідних діастереомерних ефірів або амідів. Ці діастереомерні ефіри або аміди можуть бути отримані шляхом сполучення карбонових кислот формули ІХ з хіральним спиртом або хіральним аміном. Ця реакція може бути проведена з використанням будь-якого звичайного способу сполучення карбонової кислоти зі спиртом або аміном. Відповідні 2о діастереомери сполуки формули ІХ можуть бути потім виділені з використанням будь-яких звичайних способів розділення. Утворені чисті діастереомерні ефіри або аміди можуть бути потім гідролізовані з отриманням відповідних чистих К- або 5-ізомерів. Реакція гідролізу може бути проведена з використанням звичайних відомих методик гідролізу ефіру або аміду без рацемізації. Нарешті, виділення К- та 5-ізомерів може бути також здійснено з використанням ферментативного ефірного гідролізу будь-яких нижчих алкілових ефірів, що сч відповідають сполуці формули МІ |див., наприклад, Айтаг М. Сігага С; Віосп К. Тейапедгоп Гей, 1989, 7053), що приводить до утворення відповідної хіральної кислоти та хірального ефіру. Ефір та кислота можуть і) бути розділені будь-яким звичайним способом відокремлення кислоти від ефіру. Конфігурація формули МІ, отримана таким способом розділення, проходить через всю схему реакції з отриманням бажаних К- або з-ізомерів формули |. М зо Усі сполуки формули І, що включають сполуки, описані у Прикладах, активують глюкокіназу іп міго згідно з методикою дослідження біологічної активності, Приклад А. У такий спосіб вони підвищують потік метаболізму с глюкози, що викликає підвищену секрецію інсуліну. Таким чином, сполуки формули І! є активаторами глюкокінази, «г корисними для підвищення секреції інсуліну.
Наступні сполуки були випробувані і виявилися відмінними активаторами глюкокінази іп мімо при о зв пероральному застосуванні згідно з методикою дослідження біологічної активності, описаною у Прикладі В: со
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-ІМ-І5-(М-гідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-іл|-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-п ропіонамід 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід « 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід з с М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-пропіонамід
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-циклопентил)-пропіонамід ; » 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіміно-цдциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіміно-циклопентил)-пропіонамід
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід
Го! М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід о М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід їх М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід. ю Завдяки їхньої здатності активувати глюкокіназу сполуки наведеної вище формули І можуть бути застосовані "М у якості лікарських засобів для лікування діабету тину ІІ. Таким чином, як згадано вище, лікарські засоби, що містять сполуку формули І, також складають предмет винаходу, як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, при цьому спосіб включає надання одній або більше сполукам формули І, якщо бажано, разом з однією або більше інших терапевтично цінних речовин, форми галенового препарату, наприклад, шляхом змішування сполуки формули І з фармацевтично прийнятним носієм і/або допоміжною речовиною.
Ф) Фармацевтичні композиції можуть застосовуватися пероральним шляхом, наприклад, у формі таблеток, ка таблеток із покриттям, драже, твердих або м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій.
Введення також може здійснюватися ректальним шляхом, наприклад, з використанням супозиторіїв; шляхом бо Місцевого або черезшкірного застосування, наприклад, з використанням мазей, кремів, гелів або розчинів; або парентеральним, наприклад, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньооболонковим або трансдермапьним шляхом, з використанням, наприклад, розчинів для ін'єкцій. Крім того, можливе сублінгвальне введення або із застосуванням аерозолю, наприклад, у формі розпилювача. Для виготовлення таблеток, таблеток із покриттям, драже або твердих желатинових капсул сполуки за винаходом можуть бути змішані з 65 фармацевтично інертними, неорганічними або органічними наповнювачами. Приклади придатних наповнювачів для таблеток, драже або твердих желатинових капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк або стеаринову кислоту чи її солі. Придатні наповнювачі для м'яких желатинових капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.п.; проте, у залежності від природи активних інгредієнтів, для м'яких желатинових капсул наповнювачі іноді бувають непотрібні.
Наповнювачі для виготовлення розчинів та сиропів включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інвертний цукор та глюкозу. Наповнювачі для ін'єкційних розчинів включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин та рослинні олії. Придатні носії для супозиторіїв, а також місцевого та черезшкірного застосування включають, наприклад, природні або отверджені олії, воски, жири і напіврідкі або рідкі поліоли. Фармацевтичні композиції можуть також містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, 7/0 барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, покриття або антиоксиданти. Як згадано вище, вони можуть також містити інші терапевтично цінні компоненти. Необхідною умовою є нетоксичність усіх допоміжних речовин, що застосовуються у виробництві препаратів.
Переважними формами застосування є внутрішньовенне, внутрішньом'язове або пероральне застосування, причому найбільш переважним є пероральне застосування. Дози, при яких сполуки формули | будуть /5 застосовуватися у ефективних кількостях, залежать від природи конкретного активного інгредієнта, віку та потреб пацієнта і шляху застосування. Загалом, прийнятний діапазон доз складає «1-10Омг/кг ваги тіла на день.
Далі винахід описаний більш детально за допомогою Прикладів, що наведені лише для ілюстрації і не повинні розглядатися як обмеження області винаходу, визначеної у формулі винаходу.
Приклади
Приклад 1 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)-пропіоніл|)-3-метил-сечовина ді! с о Н Н х о - ча а сч « «в)
Розчин трифенілфосфіну (11,90г, 45,41ммоль) та імідазолу (6,18г, 90,82ммоль) у метиленхлориді (8Омл), со охолоджений до 09С, повільно обробили йодом (11,53г, 45,4ммоль), а потім додали по краплях розчин (тетрагідро-фуран-2-іл)-метанолу (4,О0мл, 41,28ммоль) у метиленхлориді (бмл). Утвореній реакційній суміші дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом 4 годин. Тоді реакційну суміш розбавили водою (25мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх2Омл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, « профільтрували та концентрували під вакуумом при 259С. Отриману тверду речовину промили пентаном - с (4х5Омл) та профільтрували через прокладку з силікагелю. Фільтрат концентрували під вакуумом. Після ч флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 80/20 пентан/діетиловий ефір) отримали ни 2-йодметил-тетрагідро-фуран (2,09г, 2590) у вигляді прозорої безбарвної рідини: ЕІ-НКМ5 (електронна іонізація - мас-спектроскопія високої роздільної здатності) т/е розраховане для Се5НаоЇО (М) 211.9698, виявлене 211.9708.
Розчин (3,4-дихлор-феніл)-оцтової кислоти (14,0г, 0,07моль) у метанолі (7їмл) обробили каталітичною со кількістю концентрованої сірчаної кислоти. Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 12 о годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат) отримали (3,4-дихлор-феніл)-оцтової кислоти метиловий ефір е (15,0г, кільк.) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 30-322С; ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для СоНвесСіІ»О» (М)
Ма 70 217.9901, виявлене 217.9907. . Розчин діїзопропіламіну (0,59мл, 4,51ммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл) охолодили до -782С у атмосфері і аргону і тоді обробили 2.5М розчином п-бутиллітію у гексанах (1,8мл, 4,51ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 15хв., після чого повільно додали через канюлю розчин (3,4-дихлор-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (825мг, З,7бммоль) у тетрагідрофурані (Змл) та 59 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (Імл). Яскраво-жовтий розчин перемішували при -782С (Ф) протягом 1 години, після чого повільно додали через канюлю розчин 2-йодметил-тетрагідро-фурану (798мг, г 3,7бммоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (О0,5мл). Реакційну суміш перемішували при -182С протягом 1 години, а потім дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом 14 год. бо Реакцію погасили доданням насиченого водного розчину амонію (20мл) і екстрагували етилацетатом (Зх20мл).
Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 90/10 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)у-пропіонової кислоти метиловий ефір (501мг, 4495) у вигляді безбарвного масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С44Н/в6С12О3 (М") 302.0477, виявлене 302.0464. 65 Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (617мг, 2,04ммоль), метилсечовини (302мг, 4,07ммоль) та розчин метоксиду магнію у метанолі (7,490 ваг., 4,6Змл,
З, Обммоль) нагрівали при 1002 протягом 8год. Після цього реакційну суміш концентрували під вакуумом, розчинили в етилацетаті (5Омл) і потім профільтрували через прокладку з силікагелю. Органічну фазу концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 560, зернистість 230-400, 80/20 гексани/етилацетат) отримали 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)-пропіоніл|-З-метил-сечовину у вигляді білої твердої речовини: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С/5НівС412М2Оз (М") 344.0694, виявлене 344.0699.
Приклад 2 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Н
8)
НК то з щ--
СІ
Розчин свіжоприготованого діізопропіламіду літію (2Змл з 0,31М готового розчину, 7,1Зммоль), охолоджений до -1896, обробили (3,4-дихлор-феніл)-оцтовою кислотою (6б9бмг, З,ЗО9Ммоль) у тетрагідрофурані/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (8,5мл, 3:1). Отриманий розчин Се 25 перемішували при -1896 протягом 45хв. Тоді реакційну суміш обробили розчином (5) 2-бромметил-тетрагідро-фурану (672мг, 4,07ммоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (2мл).
Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 2год. Тоді реакційну суміш нагріли до 2523 та перемішували при 2523 протягом 18год. Реакцію погасили доданням по краплях насиченого водного розчину хлориду амонію.
Надлишковий розчинник видалили під вакуумом. Залишок розбавили водою (5Омл) та обробили 1Н водним - 30 розчином соляної кислоти до отримання кислотного розчину. Отриманий розчин екстрагували етилацетатом с (Зх5Омл). Органічну фазу промили насиченим водним розчином хлориду літію (1х1О0Омл); висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск З силікагель 60, зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат з крижаною оцтовою кислотою) отримали «з 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)у-пропіонову кислоту (692,3мг, 70,895) у вигляді білої твердої
Зо речовини: т. пл. 100-102; ГАВ-НКМ5 (бомбардування швидкими атомами) т/е розраховане для С 4153Н44С42О3 со (М-н)" 289.0399, виявлене 289.0404.
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іп)-пропіонової кислоти (204, 5мг, О,7Оммоль), 2-амінотіазолу (71мг, 0,7О0ммоль) та бензотріазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфату « (314мг, 0,7О0ммоль) у М,М-диметилформаміді (3,55мл) обробили М,М-діїізопропілетиламіном (2бОмкл, 1,49ммоль). -о
Суміш перемішували в атмосфері азоту при 2523 протягом 18год. Після цього реакційну суміш розбавили водою с (5БОмл). Отриманий розчин екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Органічну фазу висушили над сульфатом ;» магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (232,2мг, 88,496) у вигляді білої (ее) твердої речовини: т. пл. 69-71 ; ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С .6Нів6Сі»М»О25 (М") 370.0309, виявлене 370.0309. о Приклад З «г» 2-(4-Метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід з 50
НН шо сл нн
М о о и ю Х 0 М со 60
Розчин (К)-(к)-тетрагідро-2-фуранкарбонової кислоти (8,0г, 68,9ммоль) у безводному тетрагідрофурані (100мл), в атмосфері аргону, охолодили у льодяній бані, обробили по краплях бор-диметилсульфідом (19,бмл, 207, Оммоль). Реакційній суміші дали нагрітися до 2523, перемішували при цій температурі протягом 2год., а потім знову охолодили до 02С у льодяній бані. Реакцію погасили шляхом додання води по краплях. Реакційну бо суміш розбавили додатковою кількістю води (100мл) та екстрагували етилацетатом (Зх7бмл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 25/75 гексани/етилацетат) отримали (К)-(тетрагідро-фуран-2-іл)у-метанол (5,91г, 8495) у вигляді безбарвного масла: (А) 23 ва 16.62; (с-5.2, хлороформ).
Розчин (К)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)у-метанолу (1,0г, 9, 8ммоль) у метиленхлориді (З5мл) охолодили до -782С, а потім обробили 2,6-диметилпиридином (1,7їмл, 14,7ммоль) і тоді трифторметансульфоновим ангідридом (1,98мл, 11,7бммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 40 хвилин, а тоді розбавили гексанами (40мл). Суміш промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1х25мл). Об'єднані органічні 70 екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням трифторметансульфонової кислоти (К)-тетрагідро-фуран-2-ілметилового ефіру у вигляді неочищеного масла.
Розчин 4-(метилтіо)фенілоцтової кислоти (6,91г, 37,бммоль) у метанолі (100мл) повільно обробили концентрованою сірчаною кислотою (мл). Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 19год. Реакційній суміші дали охолодитися до 252 і тоді концентрували під вакуумом для видалення 75 метанолу. Залишок розбавили етилацетатом (200мл). Органічний шар промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ЗхХ30О0мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х10Омл). Органічний шар висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням (4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (7,28г, 9895) у вигляді жовтої рідини, яку використали у синтезі без додаткової очистки: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 40842055 (М") 196.0558, виявлене 196.0559.
Розчин діїзопропіламіну (1,21мл, 8,62ммоль) у безводному тетрагідрофурані (ЗОмл) охолодили до -7892С в атмосфері аргону, а тоді обробили 2,5М розчиному п-бутиллітію у гексанах (3,Змл, 8,25ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин, а потім обробили по краплях розчином сч (4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (1,47г, 7,5ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1Омл) та 1,3-диметил-3,4, 5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (3,34мл). Реакційна суміш набула золотистого (о) кольору, і тоді її залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С. Тоді реакційну суміш обробили розчином трифторметансульфонової кислоти (К)-тетрагідро-фуран-2-ілметилового ефіру (2,30г, 9,вммоль) у безводному тетрагідрофурані (1Омл). Реакційній суміші дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом ї- 1бгод. Реакцію погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (ЗОмл), а потім концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок екстрагували етилацетатом (З х/бмл). Об'єднані с органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. «Ж
Хроматографією Віоїаде (РГГАВН 4ОМ, силікагель, 91 гексани/етилацетат) отримали 2-(4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (0,810г, 3995). у о вигляді блідо-жовтого масла: |А| 23 ва--10.879 (с-0.46, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для Сі5НооО35 (МУ) 280.1133, виявлене 280.1130.
Розчин 2-(4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (0,693г, 2,47ммоль) у метанолі (Юмл) обробили 0,8М водним розчином гідроксиду літію (4,0 Імл, 4,94ммоль). «
Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 16 годин, а потім концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Водний шар, що залишився, підкислили до рН-2 1095 водним розчином соляної кислоти і но) с екстрагували етилацетатом (2х1Омл). Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином хлориду "з натрію (1х1Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням чистої 2-(4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти (0,653г, 9995) у вигляді 415 світло-жовтого масла, що кристалізується при відстоюванні: т.пл.105-107 90; ІА? вде--14.932 (с-0.75,
Ге | хлороформ); ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С.44НівО85 (М") 266.0976, виявлене 266.0976.
Розчин 2-(4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти (0,075г, 0,28ммоль), о бензотріазол-1-ілокси-трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (0,186г, 0,42ммоль) та 2-амінотіазолу «їз» (0,042г, 0,42ммоль) у метиленхлориді (1Омл) при 2523 обробили триетиламіном (0,12мл, 0,в4ммоль). Утворену реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 16 год. Тоді реакційну суміш розбавили водою (1Омл) та о екстрагували метиленхлоридом (Зх1Омл). Об'єднані органічні шари промили по черзі водою (1х1Омл), 1Н водним "м розчином гідроксиду натрію (їх1!Омл), ТН водним розчином соляної кислоти (1 хіОмл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (їх1!Омл). Органічний шар висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (БАН 405, силікагель, 2/3 гексани/етилацетат) 29 отримали 2-(4-метансульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (0,068г, 7095). у
ГФ) вигляді блідо-жовтої піни: (ЦАЇ 23 ва--32.912 (с-0.24, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для
Ге С.7НорМ,О.5 (МУ) 348.0966, виявлене 348.0968.
Розчин 2-(4-метансульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (0,061г, 60 0О,18ммоль) у мурашиній кислоті (0,20мл, 5,25ммоль) охолодили до 02С, а тоді обробили 3095 водним розчином перекису водню (0,10мл, 0,875ммоль). Отриманий розчин перемішували при 092С протягом 5 хвилин, а тоді нагріли до 252 і перемішували при цій температурі протягом год. Реакційну суміш знову охолодили до 02С і погасили 1095 водним розчином бісульфіту натрію. Реакційну суміш розбавили водою (5мл) та екстрагували етилацетатом (2хбмл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та 65 концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАБН 405, силікагель, 2/3 гексани/етилацетат) отримали 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (0,062г, 7095). У вигляді білої піни: ІАЇ 2 ва--33.02 (с-0.20, хлороформ) ; ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 47Н20М2О45» (М) 380.0864, виявлене 380.0873.
Приклад 4 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонамід
Н се й НМ. м і о о -- о х с
Розчин алюмінію трихлориду (54,9г, 412ммоль) у хлороформі (180мл) в атмосфері аргону, охолоджений до 02С, обробили по краплях розчином метилхлороксоацетату (24,3мл, 264ммоль) у хлороформі (180мл). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 30 хвилин, а тоді обробили по краплях розчином 2-хлортіоанізолу (39 4г, 247ммоль) у хлороформі (180мл). Реакційна суміш набула червоного кольору. Утвореній реакційній суміші дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом 4 год. Тоді реакційну суміш повільно вилили на лід (/бОмл). Отриману жовту суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім профільтрували через целіт для с ов видалення солей алюмінію. Фільтрат екстрагували метиленхлоридом (З х5Омл). Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1х5Омл). Органічну фазу висушили над сульфатом і9) магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом Кк! отриманням (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оксо-оцтової кислоти метилового ефіру (36,4г, 60905) у вигляді світло-жовтого масла: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С41оНеСіОз5 (М") 243.9961, виявлене 243.9958. -
Розчин (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оксо-оцтової кислоти метилового ефіру (61,7г, 252ммоль) у толуолі сч (120мл) нагрівали при 502С. Цей нагрітий розчин обробили по краплях ЗМ водним розчином гідроксиду натрію (105мл, З31З3ммоль) через краплинну воронку, підтримуючи температуру нижче 602С. Після закінчення додання - реакційну суміш перемішували при 502 ще 1,5 годин, і протягом цього часу почалося утворення жовтого о осадку. По закінченні цього часу нагрів припинили і теплий розчин обробили по краплях концентрованою соляною кислотою (10,бмл, 290ммоль). Отриманій реакційній суміші дали охолодитися до 25 С і потім со перемішували при 259 протягом 1бгод. Тверду речовину профільтрували і промили водою (5Омл) та толуолом (5Омл). Тверду речовину сушили при відсмоктуванні протягом 1 години, а потім у глибоковакуумному ексикаторі з отриманням (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оксо-оцтової кислоти (57,22г, 9890) у вигляді білої твердої « 20 речовини: т. пл. 16692 (розкл.);) ЕАВ-НЕМ5 т/е розраховане для С 5Н,СІОЗ35 (МаМа)" 252.9702, виявлене -в 252.9700. с У реакційну колбу, оснащену механічною мішалкою, вмістили гідразингідрат (8,5мл, 27Зммоль). :з» Гідразингідрат охолодили до -509207 і тоді обробили (3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оксо-оцтовою кислотою (12,6г, 54,6ммоль) однією порцією. Це спричинило екзотермічний ефект, який підняв температуру. Отриману молочно-білу суміш нагріли до 802С. Після досягнення 80 «С джерело нагріву прибрали і обробили реакційну о суміш гідроксидом калію (2,09г, 31,7ммоль) однією порцією. Це спричинило екзотермічний ефект. Тоді суміш перемішували при 252С, доки температура реакції не знизилася знову до 802С. Тоді додали ще одну порцію ші гідроксиду калію (2,09г, 31,7ммоль). Це знову спричинило екзотермічний ефект, і утвореній реакційній суміші ї» дали охолодитися знову до 802. При 802С до реакційної суміші додали третю порцію гідроксиду калію (2,09Гг,
З1,7ммоль). Це знову спричинило екзотермічний ефект, і після охолодження до 80 «С додали четверту та о останню порцію гідроксиду калію (2,09г, 31,7ммоль). Тоді підвели джерело нагріву і нагрівали реакційну суміш "і при 1002С протягом 16 год. Отриману гомогенну реакційну суміш охолодили до 252С і розбавили водою (12мл).
Реакційну суміш перенесли у ділильну воронку, промили додатковою кількістю води (12мл) та діетиловим ефіром (40Омл). Шари розділили і водний шар перенесли у колбу.
Органічний шар екстрагували водою (2х15мл). Водні шари об'єднали та обробили гептаном (2Омл), і о отриману реакційну суміш енергійно перемішали. Цей перемішаний розчин обробили по краплях концентрованою соляною кислотою (2бмл) протягом ЗО хвилин, підтримуючи температуру нижче 50 90 за о допомогою льодяної бані. Утворилася каламутна суспензія, яку перемішували при 25 оС протягом З годин.
Утворену тверду речовину зібрали шляхом фільтрації і тоді промили по черзі ТН водним розчином соляної 60 кислоти (2хбмл), гептаном (1х12мл) та розчином гептану/діетилового ефіру (15мл, 4:1). Отриману тверду речовину висушили під глибоким вакуумом з отриманням (З3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти (10,48г, 8995) у вигляді брудно-білої твердої речовини: т. пл. 105,6-108,4 2; ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для
СеНьсІО»5 (М") 216.0012, виявлене 216.0022. в Розчин (3З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти (7,00г, 32,30ммоль) у метанолі (150мл) повільно обробили концентрованою сірчаною кислотою (2,8мл, 52,65ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 1,5год. Реакційній суміші дали охолодитися до 25 С і концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок розбавили етилацетатом (500мл). Органічну фазу промили по черзі насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1х200мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х200мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (7,41г, 99,495) у вигляді світло-жовтого масла: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С1оН44С1025 (М") 230.0168, виявлене 230.0166.
Розчин (К)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)у-метанолу (отриманий, як описано у Прикладі 3, 0,418г, 4,095ммоль) у метиленхлориді (1Омл) охолодили до -782С і тоді обробили 2,4,6-етилметилпіридином (83Омкл, б,Зммоль), а 70. потім трифторметансульфоновим ангідридом (83Омкл, 4,91ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 40 хвилин і тоді розбавили гексанами (20мл). Суміш промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (їх!Омл) і об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням трифторметансульфонової кислоти (1)-тетрагідро-фуран-2-ілметилового ефіру у вигляді неочищеного масла.
Розчин діїзопропіламіну (О0,55мл, 3,94ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1Омл) охолодили до -7892С в атмосфері аргону та обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (1,51мл, З,78ммоль). Реакційну суміш перемішували при -7892С протягом 30 хвилин і тоді обробили по краплях розчином (3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (0,72г, З,бБммоль) у безводному тетрагідрофурані (3,5мл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (1,2мл). Реакційна суміш набула золотистого кольору, і її залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С. Реакційну суміш обробили розчином трифторметансульфонової кислоти (К)-тетрагідро-фуран-2-ілметилового ефіру (0,959г, 4,10ммоль) у безводному тетрагідрофурані (2мл). Реакційній суміші дали нагрітися до 25 9С і перемішували при цій температурі протягом 52 годин. Реакцію погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (25мл) і тоді сч ов Концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під (8) вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсКк силікагель 60, зернистість 230-400, 9/1 гексани/етилацетат - 85/15 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (0,519г, 5295) у вигляді блідо-жовтого масла: |А| 23 ва--19.029 (С-0.51, хлороформ); |чш
ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С45НіоСІО»з5 (М") 314.0743, виявлене 314.0743. с
Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетфагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (0,519г, 1,65ммоль) у метанолі (7мл) обробили 0,8М водним розчином гідроксиду літію (40,7мл, Ж 33,Оммоль). Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 1,5 годин і тоді концентрували під вакуумом для о видалення метанолу. Водний шар, що залишився, підкислили до рН2 1095 водним розчином соляної кислоти і
Зо тоді екстрагували етилацетатом (2х100мл). Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином со хлориду натрію (1х10Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням чистої 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти (0,495Гг, 95,890) у вигляді світло-жовтого масла, що кристалізується після відстоювання: т. пл. 93-96 20; ІА вве--23.702 « (с-0.46, хлороформ) ; ЕІ-НКМ5З т/е розраховане для С.4Н417С1О35 (МУ) 300.0587, виявлене 300.0579. з с Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти (бомг, . 0,2ммоль) у метиленхлориді (бмл) обробили М,М-диметилформамідом (З краплі) та охолодили до 09. Потім «» реакційну суміш обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (11Омкл, 0,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом ЗоОхв. і потім дали нагрітися до 2520. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному (оо) тетрагідрофурані (мл) та обробили по краплях розчином 2-амінопіразину (57мг, О0,бммоль) у тетрагідрофурані (мл) та піридині (б5мкл, О,вммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 02С протягом 45хв. Реакційну о суміш розбавили водою (2мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зхбмл). Об'єднані органічні шари висушили т» над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 12М, 7 50 силікагель, 1/4 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-піразин-2-іл-З3(К)-(тетрагідро-фуран-2-іл)у-пропіонамід (5Омг, 66,190) у "м вигляді безбарвної смоли: (А) 2 ва--43.33о (с-0.45, хлороформ); ЕІ-НКМ5З т/е розраховане для С -8НооСіІМа35 (М7) 377.0965, виявлене 377.0979.
Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонаміду (0,060г, О0,1бммоль) у мурашиній кислоті (0,19мл, 4,86ммоль) охолодили до 09С та обробили 3095 водним
ГФ) розчином перекису водню (0,10мл, О,вммоль). Отриманий розчин перемішували при 02С протягом 30 хвилин, а г тоді погасили 1095 водним розчином бісульфіту натрію. Реакційну суміш розбавили водою (5мл) та екстрагували етилацетатом (2хбмл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та бо Концентрували під вакуумом. Залишок розчинили у метанолі (їмл) та обробили по краплях розчином перманганату калію (0,028г, 0,17бммоль) у воді (О,5мл). Темно-коричневий розчин перемішували при 259С протягом ЗОхв., а тоді розбавили метанолом (1Омл). Реакційну суміш профільтрували для видалення твердих речовин, а фільтрат концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 12М, силікагель, 1/1 гексани/етилацетат - 1/4 гексани/етилацетат) отримали 65 2-(3-хлор-4-метансульфонш-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)у-пропіонамід (44мг, 67,190). У вигляді безбарвної смоли: СіНооСІМаО,5 (М) 409.0863, виявлене 409.0868.
Приклад 5 2-(4-Метансульфоніл-3-трифторметил-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонамід
Нн їв, нн
М й ч О о 4 М
СЕз
Розчин (4-фтор-3-трифторметил-феніл)-оцтової кислоти (4,90г, 22,0бммоль) у метанолі (40мл) обробили концентрованою сірчаною кислотою (7 крапель). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчинили в етилацетаті (10Омл) та промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Іх5Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х5Омл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням (4-фтор-З-трифторметил-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (5,02г, 96905) у вигляді безбарвного масла.
Розчин діїзопропіламіну (1,8бмл, 13,29ммоль) у безводному тетрагідрофурані (45мл), охолоджений до -7892С в атмосфері аргону, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (5,10мл, 12,75ммоль). Реакційну суміш с 29 перемішували при -782С протягом 30 хвилин і тоді обробили по краплях розчином Ге) (4-фтор-З-трифторметил-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (2,51г, 10,6Зммоль) у безводному тетрагідрофурані (15мл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (б,5мл). Реакційна суміш набула золотистого кольору і її залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С. Тоді реакційну суміш обробили М зо Возчином трифторметансульфонової кислоти (К)-тетрагідро-фуран-2-ілметилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 3, 3,23г, 13,81ммоль) у безводному тетрагідрофурані (15мл). Реакційній суміші дали СМ нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом 16бгод. Тоді реакцію погасили насиченим водним « розчином хлориду амонію (ЗОмл) та концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок екстрагували етилацетатом (Зх15Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, о
Зз5 профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 40М, силікагель, 85/15 (с гексани/етилацетат) отримали 2-(4-фтор-3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідрофуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (2,50г, 3995) у вигляді безбарвного масла: |ЦА) 23 ва 18.629 (с-0.29, хлороформ);
ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для Сі5Н20035 (ММа)" 343.0928, виявлене 343.0927. «
Розчин 2-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (1,97г, 6,15ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді (2Омл) при 252С в атмосфері аргону обережно обробили т с тіометоксидом натрію (0,680г, 9,27ммоль) і тоді нагрівали при 10092 протягом З годин. Реакційну суміш "з концентрували під вакуумом для видалення М,М-диметилформаміду. Залишок суспендували у насиченому " водному розчині хлориду амонію (100мл) та екстрагували етилацетатом (2х20Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок розчинили у метанолі (40мл) та обробили 0,8М водним розчином гідроксиду літію (20,6Омл, 16,7ммоль). Реакційну суміш со перемішували при 252С протягом 16 годин і тоді концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Водний (ав) шар, що залишився, підкислили до рН2 1095 водним розчином соляної кислоти і тоді екстрагували етилацетатом їз (2х200Омл). Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином хлориду натрію (1х100мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням чистої ко 20 2-(4-метилсульфаніл-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти (1,71г, 8390) У «М вигляді світло-жовтого масла: А) 23 ва--23.262 (с-0.49, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С.45Н.47Е53О35 (М-НЬС)" 316.0744, виявлене 316.0749.
Розчин 2-(4-метилсульфаніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонової кислоти (б7мг, 0,20ммоль) у метиленхлориді (5мл) обробили М,М-диметилформамідом (3 краплі) та охолодили до 020. Тоді реакційну суміш обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,11мл, 0,22ммоль). Реакційну о суміш перемішували при 02С протягом ЗО хвилин, дали нагрітися до 2590 і потім концентрували під вакуумом ко для видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному тетрагідрофурані (мл) та обробили по краплях розчином 2-амінопіразину (57мг, О,бОммоль) у тетрагідрофурані бо (2мл) та піридині (0,0б65мл, 0,8О0ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 2592 протягом 1,5год.
Тоді реакційну суміш розбавили водою (5Омл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією
Віоїаде (РГГАВН 12М, силікагель, 11 гексани/етилацетат) отримали 2-(4-метилсульфаніл-З-трифторметил-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонамід (51мг, 61965) бо у вигляді безбарвної смоли: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для Сл19НооЄзМа025 (М) 411.1228, виявлене 411.1229.
Розчин 2-(4-метилсульфаніл-З-трифторметил-феніл)-М-піразин-2-іл-3-«(тетРагідРо-фуран-2(К)-іл)-пРопіонаміду (0,054Гг, 0О,1Зммоль) у мурашиній кислоті (0,1бмл, З, Оммоль), охолоджений до 02С, обробили 3095 водним розчином перекису водню (0,08мл, 0,б5ммоль). Отриманий розчин перемішували при 02С протягом ЗОхв. і потім погасили 1096 водним розчином бісульфіту натрію. Реакційну суміш розбавили водою (5мл) та екстрагували етилацетатом (2хбБмл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок розчинили у метанолі (мл) та обробили по краплях розчином перманганату калію (0,023Гг, 0,14Зммоль) у воді (О,5мл). Темно-коричневий розчин перемішували при 2592С протягом ЗОхв. і тоді розбавили 70 метанолом (1Омл). Реакційну суміш профільтрували для видалення твердих речовин і фільтрат концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (ЕГА5Н 12М, силікагель, 7/3 гексани/етилацетат - 1/1 гексани/етилацетат) отримали 2-(4-метансульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-2(К)-іл)-пропіонамід (ЗЗмг, 57,3905) у вигляді безбарвної смоли: ЕІ-НЕМЗ т/е розраховане для С19НооЕзМаО,45 (М)" 443.1127 виявлене 443.1137.
Приклад 6 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)"-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-3-іл)-пропіонамід
Н нн и сч » Оз о ох М
Я | щ зо Розчин тетрагідро-З3-фуранметанолу (3,0г, 294ммоль) у метиленхлориді (45мл) при 2592 обробили 4-(диметиламіно)піридином (3,99г, 32,31ммоль) та р-толуолсульфонілхлоридом (5,60г, 29,37ммоль) і залишили с реакційну суміш при перемішуванні на ніч при 2592С. Тоді реакційну суміш перенесли у ділильну воронку і «г промили 1Н водним розчином соляної кислоти (ЗОмл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл).
Органічний шар висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. -
Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 40М, силікагель, 60/40 гексани/етилацетат) отримали толуол-4-сульфонової о кислоти тетрагідро-фуран-З-ілметиловий ефір (6,57г, 9790) у вигляді безбарвного масла: (Е5) "(емісійна спектроскопія)-НЕМ5 т/е розраховане для С42Н/60,5 (ММа)" 279.0661, виявлене 279.0664.
Розчин толуол-4-сульфонової кислоти тетрагідро-фуран-З-іл метилового ефіру (6,50г, 25,3бммоль), йодиду « натрію (11,02г, 73,54ммоль) та ацетону (200мл) нагрівали до 602 протягом 16 годин. Утворену суспензію охолодили до 1097 та профільтрували. Солі промили холодним ацетоном (5Омл). Фільтрат та промивальну т с рідину концентрували під вакуумом до пастоподібної суспензії. До цієї суспензії додали метиленхлорид (100мл), "» осадок відфільтрували та промили метиленхлоридом (20мл). Фільтрат та промивальну рідину висушили над " сульфатом магнію, профільтрували через прокладку з силікагелю і тоді концентрували під вакуумом з отриманням 3-йодметил-тетрагідро-фурану у вигляді світло-жовтого масла.
Розчин діїзопропіламіну (0,84мл, 5,98ммоль) у тетрагідрофурані (ЛОмл) охолодили до -782С в атмосфері
Со аргону і тоді обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (2,29мл, 5,72ммоль). Реакційну суміш о перемішували при -782С протягом 1Ббхв. Тоді реакційну суміш повільно обробили розчином (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 4, 1,20г, е 5,2Оммоль) у тетрагідрофурані (бмл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (0,75мл). ка 20 Яскраво-жовтий розчин залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С, після чого додали через канюлю -ч розчин З-йодметил-тетрагідро-фурану (2,21г, 104ммоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (0О,69мл) та тетрагідрофурані (мл). Реакційній суміші дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом 48год. Реакцію погасили шляхом додання насиченого водного розчину хлориду амонію (ЗОмл) та екстрагували етилацетатом (ЗхЗОмл). Органічні шари об'єднали та промили 1095 водним розчином сірчаної кислоти (25мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25мл). (Ф) Потім об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під г вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РІАБН 40М, силікагель, 75/25 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-З-іл-пропіонової кислоти метиловий ефір (66Змг, 4195) у бр Вигляді світло-жовтого масла: ЕІ-НКМ5З т/е розраховане для Сі5Ні9СіОз5 (МУ) 314.0743, виявлене 314.0729.
Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-З-іл-пропіонової кислоти метилового ефіру (66Змг, 2,11ммоль) у мурашиній кислоті (0,79мл) та тетрагідрофурані (2,89мл) охолодили у льодяній бані до 02С і тоді обробили 3096 водним розчином перекису водню (1,19мл, 10,53ммоль). Тоді реакційну суміш повільно нагріли до 252С та перемішували при 252С протягом 16 годин. Після цього реакційну суміш охолодили до 02С та 65 погасили насиченим водним розчином сульфіту натрію. Цей розчин екстрагували етилацетатом (Зх2Омл).
Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Хроматографією Віоїаде (ЕРГАВН 405, силікагель, 50/50 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-3-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (729мг, 10095) у вигляді білої воскоподібної твердої речовини: (Е5) -НЕМ5 т/е розраховане для С 415НіоСІО55 (МеМа)" 369.0534, виявлене 369.0536.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-З3-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (729мг, 2,10ммоль) в етанолі (20мл) обробили розчином гідроксиду калію (694мг, 10,5їммоль) у воді (7мл).
Реакційну суміш перемішували протягом З годин при 252С, концентрували під вакуумом для видалення етанолу і тоді підкислили до рН2 1Н водним розчином соляної кислоти. Утворену суміш екстрагували метиленхлоридом 70. (Зх1Омл). Органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-З-іл)у-пропіонової кислоти (б54мг, 94905) у вигляді білої піни: (Е5Б)"-НАЕМ5 т/е розраховане для С.45Н.47СІО55 (МаеМа)" 355.0377, виявлене 355.0382.
Розчин трифенілфосфіну (118мг, 0,45ммоль) у метиленхлориді (бмл), охолоджений до 09С, обробили
М-бромсукцинімідом (91мг, 0,51ммоль). Після завершення розчинення охолоджений пурпурний розчин обробили 75. 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-фуран-3-іл)-пропіоновою кислотою (10Омг, О,ЗОммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували при 02С протягом 20 хвилин, нагріли до 2522 і перемішували при цій температурі ще протягом ЗО хвилин. Пурпурну реакційну суміш обробили 2-амінопіразином (4Змг, О0,45ммоль) та піридином (0,07мл, 0,9О0ммоль) та перемішували протягом 16 годин при 252С. Реакційну суміш розбавили водою (1Омл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх15мл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 12М, силікагель, 1,5/98,5 метиленхлорид/метанол) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-фуран-3-іл)-пропіонамід (4бмг, 3790) у вигляді світло-оранжевої піни: (ЕБ)-НЕМ5 т/е розраховане для Сі8НооСІМ3О,5 (Мен) 410.0936, виявлене 410.0940. сч ре Приклад 7 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-3-метилсечовина (о) н м н Н сч
НКИ, ій у з о о с с се! «
Розчин діїзопропіламіну (2,6Змл, 18,2ммоль) у тетрагідрофурані (120мл), охолоджений до -782С в атмосфері -) с аргону, обробили 2,0М розчином п-бутиллітію у гексанах (9,1мл, 18,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при ц -782С; протягом 15 хвилин, після чого повільно додали через канюлю розчин (3,4-дихлор-феніл)-оцтової кислоти "» метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 1, 3,62г, 1б,5ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (бмл). Яскраво-жовтий розчин залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С, після чого додали через канюлю розчин 2-бромметил-тетрагідро-пірану (2,5мл, 19,в8ммоль) у (ее) 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (4мл). Реакційній суміші дали нагрітися до 25 9 і о перемішували при цій температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш погасили шляхом додання насиченого водного розчину хлориду амонію (ЗОмл) і тоді екстрагували етилацетатом (З Х 40Омл). Об'єднані органічні шари ї- висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії з 20 (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 90/10 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти метиловий ефір (4,68г, 8995) у вигляді "м безбарвного масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С45Ні8СіІ»Оз (М") 316.0633, виявлене 316.0625.
Розчин /2-(3,4-дихлор-феніл)-З-тетрагідро-піран-2-ілу-пропіонової кислоти метилового ефіру (374мг, 1,19ммоль), метилсечовини (17бмг, 2,3в8ммоль) та розчин метоксиду магнію в метанолі (7,490 ваг., 2,5мл, 29 1,78ммоль) нагрівали при 1009С протягом 8год. З часом реакційна суміш стала каламутною. Тоді реакційну (ФІ суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчинили в етилацетаті (1Омл) і профільтрували через прокладку з силікагелю. Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, зернистість о 230-400, 95/5 гексани/«етилацетат - 60/40 гексани/"етилацетат) отримали дві діастереомерні пари 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-3-метилсечовини (7бмг, 19905) у вигляді білої бо твердої речовини: (1) перша пара діастереомерів: т. пл. 172,8-174,22С0 ; БІ-НКМ5 т/е розраховане для
СівНооСі»М2Оз (М") 358.0851, виявлене 358.0848; (2) друга пара діастереомерів: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для
СівНгоСі»М2Оз (М) 358.0851, виявлене 358.0848.
Приклад 8 65 1--2--4-Метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-3-метил-сечовина
Н о нн нн о ю" У ее; ох
Розчин 4-(метансульфоніл)фенілоцтової кислоти (43,63г, О0,204моль) у метанолі (509мл) повільно обробили 79 концентрованою сірчаною кислотою ( мл). Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 19год. Реакційній суміші дали охолодитися до 252 і тоді концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок розбавили етилацетатом (800мл). Органічну фазу промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1х200мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х200мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 70-230, 1/1 гексани/етилацетат) отримали 4-(метансульфоніл)фенілоцтової кислоти метиловий ефір (45,42г, 9890) у вигляді жовтого масла, що після отвердіння протягом деякого часу при 25 С перетворилося на тверду речовину кремового кольору: т.пл. 7838-8022; ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С40Н420,5 (М7) 228.0456, виявлене 228.0451. сч
Розчин діїзопропіламіну (0,67мл, 4,82ммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл), охолоджений до -782С в атмосфері аргону, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (1,9Змл, 4,82ммоль). Реакційну суміш перемішували і) при -782С протягом 15хв. Тоді реакційну суміш обробили розчином (4-метансульфоніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (1,00г, 4,3в8ммоль) у тетрагідрофурані (бмл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (2мл). Яскраво-жовтий розчин залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С, після чого додали через канюлю розчин 2-бромметил-тетрагідро-пірану (0,67мл, 5,2бммоль) сч у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (мл).
Реакційній суміші дали нагрітися до 2522 і перемішували при цій температурі протягом 16бгод. Реакційну «І суміш погасили шляхом додання насиченого водного розчину хлориду амонію (20мл) та екстрагували етилацетатом (Зх15мл). Органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під о вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РІАБН 40М, силікагель, 70/30 гексани/етилацетат) отримали с 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти метиловий ефір (157мг, 11950) у вигляді безбарвного масла: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С./6Ног2О55 (М") 326.1188, виявлене 326.1189.
Розчин 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (75мг, « 0,2Зммоль), метилсечовини (З4мг, О0,4бммоль) та розчин метоксиду магнію в метанолі (7,490 ваг., О049мл, 0,ЗБммоль) та метанол (0,5мл) нагрівали при 1002С протягом 8год. З часом реакційна суміш стала каламутною. З с Потім реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчинили в етилацетаті (1Омл) і профільтрували "» через прокладку з силікагелю. Фільтрат концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАБН 12М, " силікагель, з0/70 гексани/етилацетат) отримали 1-(2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіоніл|-3-метил-сечовину (5мг, бУв) у вигляді безбарвного масла: ЕАВ-НЕМ5 т/е розраховане для С47Но24МоОБ5 (М.Н) 369.1484, виявлене 369.1495. бо Приклад 9 ав! 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід щ» мо нн "І Н
Н
М в о о (7 дк іі 60 СІ
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 7, 4,68г, 14,75ммоль) в етанолі (15О0мл) обробили розчином гідроксиду калію (1,66г, 29,50ммоль) у воді (1бмл), та перемішували реакційну суміш при 259 протягом год. Тоді реакційну суміш 65 розбавили водою (5Омл), концентрували під вакуумом для видалення етанолу, і тоді підкислили до рнН2 1Нн водним розчином соляної кислоти. Продукт екстрагували метиленхлоридом (3 х2Омл) і об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 9010 метиленхлорид/метанол плюс 195 оцтова кислота) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонову кислоту (3,91г, 8790) у вигляді прозорого безбарвного масла: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С414Н/6СіІ»2Оз (М") 302.04765, виявлене 302.0473.
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіонової кислота (81мг, 0,27ммоль) у
М,М-диметилформаміді (бмл) обробили О-бензотріазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфатом (112мг, 0,29ммоль), М,М-діїізопропілетиламіном (0,14мл, О,8Оммоль) та 2-амінотіазолом (40мг, 0,4Оммоль).
Реакційну суміш перемішували при 259 протягом 1бгод. Тоді реакційну суміш розбавили водою (1Омл) та 70 екстрагували етилацетатом (Зх15мл). Об'єднані органічні шари промили водою (1х1Омл) 1ТН водним розчином гідроксиду натрію (їх 1Омл), ІН водним розчином соляної кислоти (1 х!Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х1!Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, зернистість 230-400, 90/10 гексани/(етилацетат - 60/40 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (З5мг, 72 Здорб) у вигляді світло-жовтого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 17Н18Сі2М2025 (М") 384.0466, виявлене 384.0468.
Приклад 10 2(кК)-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Н ці сч й Кт о
І / о М с а
СІ сч
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іп)-пропіонової кислоти (отриманої як описано у в
Прикладі 9, 2,56г, 8,44ммоль) у тетрагідрофурані (ВОмл) охолоджений до -782С, обробили триєтиламіном «3 (1,30мл, 9,65ммоль), а потім триметилацетилхлоридом (1,10мл, 8,84ммоль). Отриману білу пасту перемішували
Зо при -782С протягом 15 хвилин, а тоді при 0 оС протягом 45 хвилин. В окремій колбі розчин со (8)-4-ізопропіл-2-оксазолідінону (1,04г, 8,04ммоль) у тетрагідрофурані (40мл), охолоджений до -782С, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (3,4мл, 8,44ммоль). Розчин перемішували при -782С протягом 10Охв., а тоді дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом ще 10хв. Потім першу реакційну суміш « 0 Знову охолодили до -1782С. Другу реакційну суміш додали до першої реакційної суміші за період бхв. через у с канюлю. Об'єднану реакційну суміш перемішували при -782С протягом 15хв., а тоді дали нагрітися до 259С і й перемішували при цій температурі протягом ще 1,5год. Реакцію погасили шляхом додання насиченого водного «» розчину бісульфіту натрію (25мл) і тоді екстрагували етилацетатом (Зх ЗОмл). Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1їх15мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х1бмл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після (ее) флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, гексани - 80/20 гексани/етилацетат) отримали о два продукти: (1) 3-(2(5)-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-4(5)-ізопропіл-оксазолідін-2-он (50бмг, 15965) т» у вигляді прозорого безбарвного масла; і (2) 7 50. 3-(2(К)-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-4(5)-ізопропіл-оксазолідін-2-он (56Омг, 1790) у вигляді прозорого безбарвного масла. що Розчин 3-І2(К)-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніл|-4(5)-ізопропіл-оксазолідін-2-он (560мг, 1,4О0ммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл) та воді (1Омл), охолоджений до 09С, обробили 3095 водним розчином перекису водню (0,7мл) та гідроксиду літію (117мг, 2,80ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С го протягом год. Тоді реакцію погасили водним розчином сульфіту натрію (0,71г, 5,бммоль у 4мл) і додали 0,5Н
ГФ! водний розчин бікарбонату натрію (1Змл). Тетрагідрофуран видалили під вакуумом. Залишок розбавили водою (бОмл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх2Омл). Водний шар підкислили до рН2 5Н водним розчином соляної ді кислоти і тоді екстрагували етилацетатом (4х25мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом Кк! отриманням 60 2(К)-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти (203мг, 4890) у вигляді прозорого безбарвного масла.
Розчин 2(кК)-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіонової кислоти (вОмг, О,2бммоль), бензотріазол-1-ілокси-трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (177мг, 04Оммоль) та 2-амінотіазолу (40мг, О,4Оммоль) у метиленхлориді (1Омл) при 2523 обробили триетиламіном (0,11мл, 0,79ммоль). Отриману бо реакційну суміш перемішували при 259 протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавили водою (1Омл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх1Омл). Об'єднані органічні шари промили по черзі водою (1х1Омл), 1Н водним розчином гідроксиду натрію (1х1Омл), ІН водним розчином соляної кислоти (1 х1!Омл) та насиченим розчином хлориду натрію (їх1Омл). Органічний шар висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 95/5 гексани/етилацетат - 70/30 гексани/етилацетат) отримали 2(К)-(3,4-дихлор-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (57мг, 5795) у вигляді білої піни:
ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С.47НівСі»М»025 (М") 384.066, виявлене 384.1467.
Приклад 11 2-(4-Метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Н
Н М
М
7
М о о М / о
Розчин /2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 8,75мг, 0,2З3ммоль) в етанолі (мл) обробили розчином гідроксиду калію с (З2мг, 0,58ммоль) у воді (1мл). Реакційну суміш перемішували протягом З годин при 2520. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення етанолу і тоді підкислили до рН2 1Н водним розчином соляної о кислоти. Цей розчин екстрагували метиленхлоридом (Зх1бмл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, гексани - 60/40 гексани/етилацетат плюс 195 оцтова кислота) отримали /їч- 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонову кислоту (бОмг, 8590) у вигляді білої твердої сч речовини: РАВ-НЕМ5 т/е розраховане для С45НооО5З5 (М.Н) 313.1109, виявлене 313.1111.
Розчин // 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти (бОмг, ООммоль), бензотріазол-1-ілокси-трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (127мг, 0,29ммоль) та 2-амінотіазолу о (28мг, 0,29ммоль) у метиленхлориді (бмл) при 2593 обробили триетиламіном (0,08мл, 0,58ммоль). Отриману
Зо реакційну суміш перемішували при 259 протягом 1бгод. Реакційну суміш розбавили водою (1Омл) та со екстрагували метиленхлоридом (Зх15мл). Об'єднані органічні шари промили по черзі водою (1х1Омл), 1Н водним розчином гідроксиду натрію (1х1Омл), ІН водним розчином соляної кислоти (1 х1!Омл) та насиченим розчином хлориду натрію (їх1Омл). Органічний шар висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували « під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (БАН 12М, силікагель, 20/80 гексани/етилацетат) отримали з 70 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (54мг, 7195) у вигляді с безбарвного масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для Сі8Но»оМ2О45» (М") 394.1021, виявлене 394.1021. :з» Приклад 12 2-(4-Метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід їй Н («в) в Н Н м) М
У о / о о СЕЗ
ГІ Розчин (тетрагідро-піран-2-іл)у-метанолу (3,40г, 29,2бммоль) у безводному метиленхлориді (140мл) та 2,6-диметилпіридині (5,2Змл, 45,02ммоль) охолодили до -782С в атмосфері аргону і тоді обробили во трифторметансульфоновим ангідридом (5,78мл, 35,11ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години і тоді розбавили гексанами (200мл). Суміш промили 5095 водним розчином бікарбонату натрію (150мл), висушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом з отриманням трифторметансульфонової кислоти тетрагідро-піран-2-іл метилового ефіру у вигляді неочищеного масла, яке використали без додаткової очистки. 65 Розчин діізопропіламіну (7,04мл, 49,97ммоль) у безводному тетрагідрофурані (140мл), охолоджений до -782С в атмосфері аргону обробили 2,5М розчином п-бутиллітію в гексанах (19,8мл, 49,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при -717896 протягом ЗОхв. і тоді обробили по краплях розчином (4-фтор-3-трифторметил-феніл)-оцтової кислоти (5,00г, 22,51ммоль) у безводному тетрагідрофурані (25мл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (8,5мл). Реакційна суміш набула золотистого кольору, і її залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С. Тоді суміш обробили розчином трифторметансульфонової кислоти тетрагідро-піран-2-ілметилового ефіру (7,26г, 29,2бммоль) у безводному тетрагідрофурані (10Омл).
Реакційній суміші дали нагрітися до 252 і перемішували при цій температурі протягом ЗОхв. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (10Омл) і концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок підкислили до рН2 з використанням 1Н водного розчину соляної кислоти. 70 Утворений водний шар екстрагували етилацетатом (2х250мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель бО, зернистість 230-400, 3// гексани/етилацетат - 1/1 гексани/етилацетат) отримали 2-(4-фтор-3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонову кислоту (5,20г, 72905) у вигляді жовтої смоли: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для Сі5Н/6Е4Оз (Мі-Ма)" 343.0931, виявлене 343.0928.
Розчин 2-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти (5,20г, 16,24ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді (бОмл) при 259 в атмосфері аргону обережно обробили 9595 гідридом натрію (41Омг, 17,05ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2592С протягом 30 хвилин і тоді обробили тіометоксидом натрію (2,40г, 32,48ммоль). Цю суміш нагрівали при 10092 протягом 4,5 годин і тоді концентрували під вакуумом для видалення М,М-диметилформаміду. Залишок розбавили водою (10Омл) і тоді підкислили до рН2 з використанням 1Н водного розчину соляної кислоти. Утворений водний шар екстрагували етилацетатом (2хб0Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 98/2 хлороформ/метанол - 91 хлороформ/метанол) отримали 2-(4-метилсульфаніл-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-'пропіонову кислоту (5,70г, 10095). у сч » вигляді жовтої смоли: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С.5НіоЕзОз5 (МаМа)" 371.0899, виявлене 371.0902. о
Розчин /2-(4-метилсульфаніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти (З348мг, 1,0ммоль) у мурашиній кислоті (1,20мл, ЗОммоль) та тетрагідрофурані (1,О0мл), охолоджений до 02С, обробили
ЗО водним розчином перекису водню (1,34мл, 1ТОммоль). Утвореному розчину дали нагрітися до 259С і їм зо перемішували при цій температурі протягом 24год. Тоді суміш знову охолодили до 02С, погасили насиченим водним розчином бісульфіту натрію і екстрагували етилацетатом (2х50мл). Об'єднані органічні шари висушили с над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням «І 2-(4-метилсульфоніл-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти (378мг, 10095) у вигляді безбарвної смоли: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для Сі6НіоЕзО55 (МаМа)" 403.0797, виявлене 403.0803. о
Розчин 2-(4-метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонової кислоти (5Омг, 00 0,1Зммоль) у метиленхлориді (Імл) обробили М,М-диметилформамідом (3 краплі) і потім охолодили до 020.
Реакційну суміш обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,08мл, 0,15бммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом З0 хвилин, дали нагрітися до 252 і тоді концентрували під вакуумом для « видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному тетрагідрофурані (1мл) та обробили по краплях розчином 2-амінотіазолу (28мг, 0,27ммоль) у тетрагідрофурані (Імл) та З с 2,6-диметилпіридині (0,08мл, О,б5ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 25923 протягом 16год. "» Реакційну суміш розбавили водою (5Омл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари " висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАБН 12М, силікагель, 7/3 гексани/етилацетат - 6/4 гексани/етилацетат - 1/1 гексани/етилацетат) отримали 2-(4-метилсульфоніл-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (З7мг, 61905). у бо вигляді білої піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С19На(ЕзМ2О45» (МН) 463.0968, виявлене 463.0974. о Приклад 13 їз 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідрокси-циклогексил)-пропіонамід ю 2 НО що н
М. им ю з ЗУ о до де ке с
Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 61, 30,Омг, О,0б4ммоль) у метанолі (0, мл) обробили боргідридом натрію 65 (6,0Змг, 0,1бммоль). Реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 5хв., потім розбавили етилацетатом (бБмл) та погасили доданням по краплях води. Реакційну суміш розбавили додатковою кількістю води (5мл) та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Утворену пастоподібну суспензію екстрагували етилацетатом (Зхбмл) і об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (БАН 125, силікагель, З3// гексани/етилацетат) отримали 2(К)-(З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідрокси-циклогексил)-пропіонамід (29,Омг, 96,395) у вигляді світло-жовтої піни: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 20Н2зСІоМз3О.8 (МН) 472.0859, виявлене 472.0866.
Приклад 14 2-(4-Метансульфоніл-З-трифторметил-феніп)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіонамід нн Н м 9, о Т А о М
СЕЗ
Розчин 2-(4-метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіонової кислоти (отриманої, як описано у Прикладі 12,5О0мг, 0,1Зммоль) у метиленхлориді (тмл) обробили с 259 М,М-диметилформамідом (3 краплі) і тоді охолодили до 09С. Реакційну суміш обробили 2,0М розчином Ге) оксалілхлориду у метиленхлориді (0,08мл, 0,15бммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 30 хвилин, дали нагрітися до 259 і тоді концентрували під вакуумом для видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному тетрагідрофурані (Імл) та обробили по краплях розчином 2-амінопіразину (15мг, 0,15бммоль) у тетрагідрофурані (Імл) та 2,6-диметилпіридині (0,02мл, 0,157ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 1бгод. Реакційну суміш розбавили Ге водою (5Омл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом « магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГА5Н 12М, силікагель, 7/3 гексани/етилацетат - 11 гексани/етилацетат) отримали (Ф з 2-(4-метансульфоніл-З-трифторметил-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-піран-2-іл)у-пропіонамід (1Змг, 2295) У со вигляді безбарвної смоли: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для СооНооЕРзМ30,5 (МаМа)" 480.1175, виявлене 480.1177.
Приклад 15 6-(2--4-Метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинової кислоти метиловий ефір « ші с
І Н и?
М Н М
(ее) - 9 їх Кк о ЕЕ б ій з 50 о
Щ СЕЗ о
Суміш б-амінонікотинової кислоти (4,0г, 28,9ммоль), метанолу (/бмл) і концентрованої соляної кислоти (4мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 16бгод. Реакційній суміші дали охолодитися до 25 С і 59 тоді концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Утворену тверду речовину обробили водою (20мл) та
ГФ) кількістю бікарбонату натрію, достатньою для доведення рН до 8. Тоді розчин екстрагували етилацетатом г (Зх25мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням б-амінонікотинової кислоти метилового ефіру (3,12г, 7190) у вигляді білої піни: ЕІ-НКМ5 во т/е розраховане для СУНаМ2О» (Мк) 152.0586, виявлене 152.0586.
Розчин 2-(4-метилсульфоніл-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіонової кислоти (отриманої, як описано у Прикладі 12,3Омг, 0,7У9ммоль) у метиленхлориді (бмл) обробили
М,М-диметилформамідом (7 крапель)» і охолодили до 09С. Реакційну суміш обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,48мл, О0,95ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 30 б5 Хвилин, дали нагрітися до 259С і тоді концентрували під вакуумом для видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному тетрагідрофурані (бмл) та обробили по краплях розчином б-амінонікотинової кислоти метилового ефіру (252мг, 1,67ммоль) у тетрагідрофурані (мл) та 2,6-диметилпіридині (0,48мл, З3,95ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 16год.
Реакційну суміш розбавили водою (100мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією
Віобїаде (БГАБН 405, силікагель, 7/3 гексани/(етилацетат - 1/1 гексани/етилацетат) отримали 6-(2-(4-метилсульфоніл-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинової кислоти метиловий ефір (227мг, 5590) у вигляді білої піни: Е- НЕМ5 т/е розраховане для С 253Но5РзМоОв5 (МЕН)" 537.1277, виявлене 537.1284.
Приклад 16 6-(2--4-Метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинова кислота " 9 о ЩА оон
Ся
Ста о сч
Розчин 6-(2-(4-метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинової Ге) кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 15,21мг, О,04ммоль) у метанолі (0,4О0мл) обробили 1Н водним розчином гідроксиду натрію (0,20мл, О,20ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 1Тгод. Реакційну суміш розбавили водою та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Утворений водний залишок підкислили до рН2 1Н водним розчином соляної кислоти і тоді екстрагували етилацетатом - (2х1О0мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під СМ вакуумом з отриманням чистої « 6-(2-4-метилсульфоніл-З-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинової кислоти (15мг, 7596) у вигляді безбарвної смоли: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С22НозЕзОв65 (МН) 501.1302, виявлене (2 501.1305. г)
Приклад 17
М-(5-Гідроксиметил-піридин-2-іл)-2-(4-метилсульфоніл-З-трифторметил-феніл)-3 -(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіонамід «
Н ші с ще о М о не Он -т, ї 5 му 0 СЕЗ «м Розчин 6-(2-(4-метилсульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіоніламіно|-нікотинової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 15,129мг, 0,25ммоль) в етиловому ефірі (бмл), охолоджений до 02С, обробили 1,0М розчином алюмогідриду літію в діетиловому ефірі (0,3Омл, 0,3Оммоль).
Оранжеву реакційну суміш перемішували при 02С протягом год. Тоді реакцію погасили доданням по краплях води (1Омл) та екстрагували етилацетатом (2х1Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом іФ) магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАБН 405 силікагель, 8/2 ко гексани/етилацетат) отримали
М-(5-гідроксиметил-піридин-2-іл)-2-(4-метансульфоніл-З3-трифторметил-феніл)-3-(тетрагідро-піран-2-іл)-пропіона 60 мід (44мг, 3695) у вигляді кремової піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С 22НовЕзМоО55 (МН)" 487.1509, виявлене 487.1514.
Приклад 18 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-тіопіран-З(К)-іл)-пропіонамід б5 нн
Сх
НА
Ге 70 о, о й о с
Пастоподібну суспензію (3З-хлор-4-метилсульфаніп-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 4, 1,00г, 4,33ммоль) у мурашиній кислоті (б,54мл, 92,30ммоль) охолодили до 09 і тоді обробили 3095 водним розчином перекису водню (1,47мл, 13,85ммоль). Утвореному розчину дали нагрітися до 2590 і перемішували при цій температурі протягом 15год. реакційну суміш охолодили у льодяній бані і осадили продукт шляхом додання води (10О0мл). Тверду речовину відфільтрували, промили водою та висушили відсмоктуванням з отриманням чистого (З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (1,11г, 97,595) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 54-572С; ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С.190Н44СІО,5 (М) 262.0066, виявлене 262.0060.
Розчин диметил-3,3-тіодипропіонату (30,00г, 144, О0ммоль) в етиленглікольдиметиловому ефірі (200мл), в атмосфері азоту, обробили гідридом натрію (7,00г, 145,8ммоль) і нагрівали реакційну суміш із зворотним «М холодильником протягом 1,5год. Реакційну суміш охолодили до 252С та повільно обробили насиченим водним (5) розчином бікарбонату натрію. Розчинник видалили під вакуумом, а залишок розбавили водою (500мл) та екстрагували етилацетатом (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (Іх15мл), а потім насиченим водним розчином хлориду натрію (1хі5О0мл). Органічний шар висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде, що - виконували двома завантаженнями, (БГАЗН 40М, силікагель, 9/1 гексани/діетиловий ефір) отримали с 4-гідрокси-5,6-дигідро-2Н-тіопіран-3-карбонової кислоти метиловий ефір (12,89г, 51,495) у вигляді безбарвного масла. -
Суспензію хлібопекарних дріжджів (дріжджі Заї-Іпвіапі, ЗОг) у воді (70О0мл) обробили сахарозою (142Гг). о
Суміш перемішували при 2592С протягом бгод. Тоді додали 4-гідрокси-5,б-дигідро-2Н-тіопіран-3-карбонової кислоти метиловий ефір (4,06г, 23,31ммоль). Утворену пастоподібну суспензію перемішували при 25923 протягом со 22 годин і тоді профільтрували через прокладку з целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (5хЗООмл).
Об'єднані органічні екстракти промили насиченим водним розчином хлориду натрію (1х150мл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 40М, « 20 силікагель, 3/1 гексани/етилацетат) отримали 4(5)-гідрокси-тетрагідро-тіопіран-З3(К)-карбонової кислоти з с метиловий ефір (4,08г, 99,3905) у вигляді безбарвного масла: ІА? вва 37.76 (с-2.9, метанол). й Розчин 4(5)-гідрокси-тетрагідро-тіопіран-3(К)-карбонової кислоти метилового ефіру (1,00г, 5,674ммоль) у «» безводному тетрагідрофурані (5Омл), в атмосфері аргону, обробили 1,1'-тіокарбонілдіїмідазолом (2,085Гг, 11,3ммоль) та піридином (6,88мкл, 8,511ммоль). Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 36 годин та розбавили етилацетатом (100мл). Отриманий розчин промили по черзі насиченим водним розчином бікарбонату (ее) натрію (їх5Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (їІх5Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде («в) й (РГГАВН 4ОМ, силікагель, 4/1 гексани/етилацетат) отримали г» 4(5)-(імщазол-1-карботіоїлокси)-тетрагідро-тіопіран-3(К)-карбонової кислоти метиловий ефір (901мг, 55,490) у 7 50 вигляді бежевого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С44Н44М2О55» (М") 286.0446, виявлене 286.0438.
Розчин трибутилолова гідриду (1,702мл, 6,292мМмоль) у діоксані (82,59мл) обробили "м 2,2'-азобісізобутиронітрилом (110,7мг, 0,6б!ммоль). Утворену суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год. Тоді реакційну суміш розчином 4(8)-(імідазол-1-карботіоїлокси)-тетрагідро-тіотран-З3(К)-карбонової кислоти метилового ефіру (901мг, 3,146ммоль) у діоксані (Змл). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником ще протягом ЗоОхв. і тоді о охолодили у льодяній бані. Розчинник видалили під вакуумом. Залишок суспендували в ацетонітрилі (ООмл) та промили гексанами (ЗхЗОмл). Отриманий розчин концентрували під вакуумом, розчинили безводному ю тетрагідрофурані (18,07мл) в атмосфері аргону, охолодили у льодяній бані і тоді обробили 1,0М розчином алюмогідриду літію в тетрагідрофурані (3,159мл, 3,159ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 60 20Охв. і тоді погасили доданням етилацетату (ЗОмл). Реакційну суміш обробили насиченим водним розчином хлориду амонію і шари розділили. Водний шар промили етилацетатом (2х25мл), а об'єднані органічні екстракти промили насиченим водним розчином хлориду натрію, висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 12М, силікагель, 7/3 гексани/етилацетат) отримали (І1І)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)у-метанол (291мг, 69,790) у вигляді безбарвного 62 масла: ІА вда 4.872 (с-0.78, метанол); ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 56Ні205 (М") 132.0609, виявлене
132.0614.
Розчин (К)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)у-метанолу (18Омг, 1,3бммоль) у метиленхлориді (16,82мл), охолоджений до -782С, обробили 2,6-диметилпіридином (192,8мкл, 1,6бммоль), а потім трифторметансульфоновим ангідридом (268,0мкл, 1,63ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1ТОхв. і розбавили гексанами (20мл). Суміш промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (Іх!Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок розчинили в ацетоні (17мл) та обробили йодидом натрію (612,3мг, 4,08бммоль). Реакційну суміш перемішували при 252 протягом 10Ххв. і тоді концентрували під вакуумом. Залишок суспендували у метиленхлориді (25мл). Цю 70 суміш промили водою (їхі5мл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАБН 125, силікагель, 97/3 гексани/етилацетат) отримали
З(К)-йодметил-тетрагідро-тіопіран (13Омг, 42,295) у вигляді світло-жовтого масла, яке не аналізували, а відразу використали для реакції алкілування. 2,0М розчин діїзопропіламіду літію в гептані/тетрагідрофурані/етилбензолі (564,Омкл, 1,128ммоль) та 15. М,М,М',М'-тетраметилетилендіаміну (157,Омкл, 1,040ммоль) у безводному тетрагідрофурані (Змл), охолоджений до -782С в атмосфері азоту, обробили (3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-оцтової кислоти метиловим ефіром (269,4мг, 1,02ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 години і тоді нагріли до 02.
Реакційну суміш обробили розчином З(К)-йодметил-тетрагідро-тіопірану (71,00мг, 0,29ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1мл) та дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом 19год. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (1Омл) і тоді концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок екстрагували етилацетатом (2 х20О0мл), а об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією
Віоїаде (РГГАВН 12М, силікагель, 4/1 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3(К)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)у-пропіонової кислоти метиловий ефір (9бмг, с 86,990) у вигляді безбарвного масла: |ЦА) 23 ва 10,93 (с-0.76, метанол) ; ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для о
СН (СІО)5» (М) 376.0570, виявлене 376.0574.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3(К)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (247мг, 0,655ммоль) у метанолі (4,75мл) обробили 0,8М водним розчином гідроксиду літію (7,27МмМл, |че 5,895ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259 протягом 1,5 годин і тоді концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Водний шар, що залишився, підкислили до рН2 1095 водним розчином соляної кислоти см і тоді екстрагували етилацетатом (2х100Омл). Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином «Ж хлориду натрію (1х10Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з о отриманням чистої /2-(3-хлор-4-метансульфоніп-феніл)-З(К)-(тетрагідро-тіопіран-З-іл)у-пропіонової кислоти
Зо (227,Омг, 95,5965) у вигляді світло-жовтої піни: (А17»4-12.219 (с-0.79, метанол). со
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3(К)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)-пропіонової кислоти (52мг, 0,143ммоль) у метиленхлориді (1Імл) обробили М,М-диметилформамідом (0,їмл) і тоді охолодили до 0960.
Реакційну суміш обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (14Змкл, 0,28бммоль). Реакційну « дю суміш перемішували при 02С протягом З0 хвилин, дали нагрітися до 252 і тоді концентрували під вакуумом для -о видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному тетрагідрофурані с (Імл) та обробили по краплях розчином 2-амінопіразину (27,2мг, 0,28бммоль) у тетрагідрофурані (Імл) та :з» піридині (57,8мкл, 0,715ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 2592С протягом ЗОхв. Реакційну суміш розбавили водою (2мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зхбмл). Об'єднані органічні шари висушили
НД сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 12М, о силікагель, 11 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-З3(К)-(тетрагідро-тіопіран-3-іл)у-пропіонамід (44мг, 69,890) у о вигляді безбарвної смоли: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С19НооСІМаОз5» (Ма-Н)" 440.0864, виявлене 440.0867. ї» Приклад 19 юю 50 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(1-оксо-гексагідро-1. 5-тіопіран-З(К)-іл)-М-піразин-2-іл-пропіонамід "І Н т 0 "я
НН
Ф) М.М ю ї й во 9, о р ох с
Пастоподібну суспензію бо /2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-тіопіран-З(К)-іл)у-пропіонаміду (отриману, як описано у Прикладі 18, 10,Омг, 0,0227ммоль) у мурашиній кислоті (68,5мкл, 1,81бммоль), охолоджену до 02С, обробили 30956 водним розчином перекису водню (7,7мкл, 0,0б68ммоль). Отриманий розчин перемішували при 02С протягом 1Охв. Реакційну суміш погасили доданням 1095 водного розчину сульфіту натрію (мл) і тоді екстрагували етилацетатом (2х5мл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 125, силікагель, 93//7 хлороформ/метанол) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(1-оксо-гексагідро-1 Х.-тіопіран-З(Е)-іл)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (10,Омг, 96,595) у вигляді бежевої смоли: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 419Н22СІМ3О,5о (МаМа)" 478.0632, 70 виявлене 478.0632.
Приклад 20 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід нн
З о 2 5 М с а о
Розчин (тетрагідро-піран-4-іл)-метанолу (1,0г, 8,біммоль, отриманий згідно |з МУО 99/003851). у метиленхлориді (ЗОмл) при 259С обробили 4-(диметиламіно)упіридином (1,17г, 947ммоль) та р-толуолсульфонілхлоридом (1,64г, 8,61ммоль) і залишили при перемішуванні на ніч при 2520. Тоді реакційну м суміш перенесли у ділильну воронку і промили 1Н водним розчином соляної кислоти (1Омл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл) висушили над СМ сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 405, « силікагель, 75/25 гексани/етилацетат) отримали толуол-4-сульфонової кислоти тетрагідро-піран-4-іл метиловий ефір (1,77г, 7695) у вигляді безбарвного масла. (ав)
Розчин толуол-4-сульфонової кислоти тетрагідро-піран-4-іл метилового ефіру (1,77г, 6,55ммоль) та йодид | . і ! со натрію (2,85г, 18,99ммоль) в ацетоні (2бмл) нагрівали до 602С протягом 1бгод. Утворену суспензію охолодили до 1097 та профільтрували. Солі промили холодним ацетоном (бмл), а фільтрат та промивальну рідину концентрували під вакуумом до густої суспензії. Цю суспензію обробили метиленхлоридом (1Омл). Осадок, що утворився, видалили фільтрацією та промили метиленхлоридом (1Омл). Фільтрат та промивальну рідину «
Висушили над сульфатом магнію, профільтрували через прокладку з силікагелю і концентрували під вакуумом з Ше) с отриманням 4-йодметил-тетрагідро-пірану у вигляді світло-жовтого масла. . Розчин діїзопропіламіну (0,3Змл, 2,3вммоль) у тетрагідрофурані (бмл), охолоджений до -782С в атмосфері «» аргону, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (0,95мл, 2,3вммоль). Реакційну суміш перемішували при -789С7 протягом 15 хвилин, після чого повільно додали через канюлю розчин (3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 4,50Омг, (оо) 2,17ммоль) у тетрагідрофурані (їмл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (0,5мл).
Зеленувато-жовтий розчин залишили на 1 годину при перемішуванні при -782С, після чого додали через канюлю о розчин 4-йодметил-тетрагідро-пірану (588мг, 2,6О0ммоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні
ЧК» (О,5мл). Реакційній суміші дали нагрітися до 2522 і перемішували при цій температурі протягом 16бгод. Тоді 7 50 реакційну суміш погасили доданням насиченого водного розчину хлориду амонію (ЗОмл). Цей розчин екстрагували етилацетатом (Зх20мл). Об'єднані органічні шари промили 1095 водним розчином сірчаної кислоти "м (2х50мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х5О0мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 405, силікагель, 75/25 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонової кислоти 29 метиловий ефір (431мг, 6195) у вигляді жовтого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С /6На«СіІО8з5 (М) (ФІ 328.0900, виявлене 328.0898.
Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру о (200мг, О,біммоль) у мурашиній кислоті (0,2Змл) та тетрагідрофурані (О,5мл), охолоджений до 02С, обробили 3096 водним розчином перекису водню (0,35мл, З,04ммоль). Реакційну суміш повільно нагріли до 259С і бо перемішували при цій температурі протягом 16бгод. Тоді реакційну суміш охолодили до 092С, погасили насиченим водним розчином сульфіту натрію і екстрагували етилацетатом (Зх2О0мл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (ЕГАБН 12М, силікагель, 60/40 гексани/етилацетат) отримали 65 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонової кислоти метиловий ефір (190мг, 8795) У вигляді безбарвного масла: (Е5) "-НЕМО5 т/е розраховане для С 16Н2«СІО55 (МаМа)" 383.0690, виявлене
383.0692.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (190мг, 0,5Зммоль) в етанолі (1Омл) обробили розчином гідроксиду калію (174мг, 2,64ммоль) у воді (4мл).
Реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 2,5год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення етанолу і тоді підкислили до рН2 1Н водним розчином соляної кислоти. Отриманий розчин екстрагували метиленхлоридом (Зх1Омл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом Кк! отриманням 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонової кислоти (167мг, 9295) у вигляді білої 70. піни: (Е5Б)"-НЕМ5 т/е розраховане для Сі15НлоСІО55 (М-Ма)" 369.0534, виявлене 369.0536.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонової кислоти (16б5мг, 0,48ммоль) у метиленхлориді (12мл) та М,М-диметилформаміді (1 крапля), охолоджений до 02С, обробили по краплях 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,27мл, О0,55ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом ЗОхв. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом з отриманням світло-жовтого масла. Це масло 12 розчинили у тетрагідрофурані (бмл) і обробили розчином 2-амінопіразину (91мг, 0,95ммоль), розчиненого у тетрагідрофурані (1Омл) та піридині (0,19мл, 2,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при 252 протягом 16год. Тоді реакційну суміш розбавили водою (15мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх25мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Хроматографією Віоїаде (РГГАВН 12М, силікагель, 25/15 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонамід (1ООмг, 5095) у вигляді білої піни: (ЕБ)"- НЕМЗ т/е розраховане для Сл9НооСІМа.О,5 (М.Н) 424.1093, виявлене 424.1095.
Приклад 21
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід сч о нн т
М сч -
З о 2 о 2 Ве о сі (2,0)
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонової кислоти (отриманої, як описано у Прикладі 20, 47Омг, 1,3бммоль) у метиленхлориді (25мл) та М,М-диметилформаміді (1 крапля), « охолоджений до 02С, обробили 2,0М розчином оксалілхлориду в метиленхлориді (0,78мл, 1,5бммоль) і потім 2 с перемішували при 09 протягом ЗОхв. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом з отриманням й світло-жовтого масла. Це масло розчинили у тетрагідрофурані (1Омл) і обробили розчином "» 2-аміно-5-бромпіразину (472мг, 2,71ммоль, отриманого згідно з Тейапедгоп 1988, 44, 2977-2983) у тетрагідрофурані (20мл) та піридині (О0,55мл, 6,78ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259 протягом 1бгод. Тоді реакційну суміш розбавили водою (15мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх25мл). Органічну (ее) фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде о (РГГАВН 405, силікагель, 40/60 гексани/етилацетат) отримали
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонамід (477мг, 70905) ї- у вигляді жовтої піни: (ЕБ)"-НКМ5 т/е розраховане для С.9НаСІВгМаО)5 (МН) 502.0198, виявлене 502.0205. т 50 Приклад 22 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-ціано-піразин-2-іл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонамід що
Ф) н Н о) М М. 7 У в) ло
Сі 65 Розчин М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 21, 325мг, 0,65ммоль) у М,М-диметилформаміді (мл) при 25923 обробили ціанідом калію (105мг, 1,62ммоль), йодидом міді(І) (307мг, 1,62ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (22мг, 0,02ммоль), та 18-крон-б6 (25мг, О,09ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1509 в атмосфері аргону протягом 5год. Тоді реакційну суміш охолодили до 252С, концентрували до половини об'єму і додали хлороформ (дОмл) до осадження усіх солей з розчину. Солі видалили шляхом фільтрації Через прокладку з целіту та промили хлороформом. Фільтрат концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РІГ АН 405, силікагель, з0/70 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-ціано-піразин-2-іл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонамід (219мг, 76905) у вигляді білої піни: (Е5Б)"-НЕМ5 т/е розраховане для СооНо«СІМ.О)5 (Ман) 449.1045, виявлене 449.1046.
Приклад 23 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-ІМ-І5-(М-гідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-іл|-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-п ропіонамід о ї у
У о АК Мн, «4 М в СЯ М с он о
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-ціано-піразин-2-іл)-3-(тетрагідро-піран-4-іл)у-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 22, 151мг, 0О,34ммоль) в етанолі (2мл) та воді (Імл) обробили гідроксиламіну гідрохлоридом (28мг, 0,40ммоль) та карбонатом натрію (З5мг, 0,З4ммоль). Реакційну суміш р зо нагрівали при 702С протягом Згод. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом і екстрагували. 1095 метанолом/хлороформом (ЗхЗОмл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та сч концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 12М, силікагель, 20/80 гексани/етилацетат) «Ж отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-І(5-(М-гідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-ілІ-3-(тетрагідро-піран-4-іл)-пропі о онамід (11Омг, 68965) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 137,2-140,52С; (ЕБ)-НЕМ5 т/е розраховане для (ее)
СооНгаСІМБО5З (Мен) 482.1260, виявлене 482.1263.
Приклад 24 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина « он ші - н ;» 4 нн («в) гч сі о 0 й сі що
Розчин 2-оксо-циклопентанкарбонової кислоти етилового ефіру (10г, 64,0ммоль) в етанолі (106,7мл), охолоджений до 02С, обробили 9895 боргідридом натрію (68бмг, 17,78ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом ЗОхв. Тоді реакційну суміш вилили у воду (5Змл) та екстрагували діетиловим ефіром
ГФ! (Зх10Омл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали ді 2-гідрокси-циклопентанкарбонової кислоти етиловий ефір (8,5г, 83,995) у вигляді прозорої рідини.
Розчин 2-гідрокси-циклопентанкарбонової кислоти етилового ефіру (3,5г, 22,12ммоль) у метиленхлориді 60 (147,5мл) обробили 3,4-дигідро-2Н-піраном (3,0З3мл, 33,1ммоль) та піридинію р-толуолсульфонатом (556бмг, 2,21ммоль). Цей розчин перемішували при 259 протягом Ббгод. Реакційну суміш промили напівнасиченим водним розчином хлориду натрію (2х75мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 90/10 гексани/етилацетат) отримали 2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентанкарбонової кислоти етиловий ефір (4,7г, 87,795) у вигляді 65 прозорої рідини: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С43Но2О,) (М) 242.1518, виявлене 242.1521.
Пастоподібну суспензію алюмогідриду літію (88Змг, 23,27ммоль) у тетрагідрофурані (19,4мл), охолоджену до
ОС, обробили 2-(тетрагідро-піран-2-ілоху)-циклопентанкарбонової кислоти етиловим ефіром (4,7г, 19,59ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 2523 протягом 18год. Тоді реакційну суміш вилили на суміш льоду з водою.
Цю суміш профільтрували через прокладку з целіту (метиленхлорид у якості елюенту). Органічну фазу промили насиченим водним розчином хлориду натрію (їх1!0Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням (2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-метанолу (3,25г, 836905) У вигляді прозорої рідини: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С.44Но0Оз (М") 200.1412, виявлене 200.1412.
Розчин трифенілфосфіну (1,70г, 6,49ммоль) та імідазолу (884мг, 12,98ммоль) у метиленхлориді (8,32мл), 70 охолоджений до 02С, обробили йодом (1,64г, 6,49ммоль). Після повного розчинення йоду до реакційної суміші додали розчин (2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-метанолу (1,0г, 4,99ммоль). Реакційну суміш перемішували при 092С протягом 1 години та при 252 протягом 2 годин. Тоді реакційну суміш вилили у воду (10Омл) та екстрагували метиленхлоридом (ї1хЗОмл). Органічну фазу промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію (їх5Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом при 2590. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 80/20 гексани/етилацетат) отримали 2-(2-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропіран (1,17г, 75,85) у вигляді прозорої рідини: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С.4Н.оІО» (М") 309.0352, виявлене 309.0348.
Розчин свіжо приготованого діїзопропіламіду літію (1О4мл з 0,31М готового розчину, 3,22мМмоль), охолоджений до -782С, обробили 3,4-дихлорфенілоцтової кислоти метиловим ефіром (отриманим, як описано у
Прикладі 1, 642мг, 2,9З3ммоль) у тетрагідрофурані/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (7,3Змл, 31). Отриманий розчин перемішували при -782С протягом 45бхв. Тоді додали розчин 2-(2-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропірану (1,Ог, З,22мМмМоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (1Імл). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом сч 2год. Реакційну суміш нагріли до 2593 і перемішували при 25923 протягом 1бгод. Реакційну суміш погасили шляхом додання по краплях насиченого водного розчину хлориду амонію (1Омл). Цю суміш вилили у воду і) (10О0мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 90/10 гексани/етилацетат) отримали ії 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метиловий ефір (88Омг, сч 74,8965) у вигляді блідо-жовтого масла: ЕІ-НКМЗ т/е розраховане для С 20НовСіІ2О; (М") 400.1208, виявлене 400.1203. « 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентал|І-пропіонової кислоти метиловий ефір о (400мг, О,99ммоль) та метилсечовину (110,7мг, 1,49ммоль) у розчині метоксиду магнію у метанолі (7,495 ваг., 2,85мл, 1,99ммоль) нагрівали із зворотним холодильником при 110922 протягом бгод. Реакційну суміш с концентрували під вакуумом та профільтрували через пробку з целіту (етилацетат у якості елюенту). Після флеш-хроматографії (МегскК осилікагель 60, зернистість 230-400, 10095 етилацетат) отримали 1-2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіоніл)у-З-метил-сечовину (52мгГ, « 11,896) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 68-702С; ЕАВ-НКМ5 т/е розраховане для С24НовСіо МО) (МН) 70 443.1504, виявлене 443.1499. 8 с Розчин 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіоніл)-З3-метил-сечовини з» (45мг, О0,1Оммоль) в етанолі (1,01мл) обробили піридинію р-толуолсульфонатом (2,5мг, 0,01ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 559С протягом бБгод. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегскК осилікагель 60, зернистість 230-400, 10095 етилацетат) отримали 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-диклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовину (30,4мг, 83,495) у вигляді со білої твердої речовини: т. пл. 62-646С РАВ-НКМ5 т/е розраховане для С «6Нг2оСіІ"МоОз (МН) 359.0929, (ав) виявлене 359.0929. 1» Приклад 25 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід т он що
Н о Н Н во с о " / с
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-цикпопентил|-пропіонової кислоти метилового бо ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 24, 2,3г, 5,7З3ммоль) в етанолі (57,Змл) при 2523 обробили піридинію р-толуолсульфонатом (144мг, О0,57ммоль). Отриманий розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 18год. Тоді реакційну суміш охолодили до 259 та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат) отримали 85 0 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (1,84г, 10095) у вигляді прозорого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С45НівСіІ»Оз (МеМа)" 339.0527, виявлене 339.0528.
Суміш 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (262,2мг,
О,в2ммоль) та 2-амінотіазолу (1б5мг, 1,65ммоль) у розчині метоксиду магнію у метанолі (7,495 ваг., 2,6бОмл, 1,81ммоль) нагрівали до 1002 протягом 18год. Тоді реакційну суміш охолодили до 25923 та профільтрували 70 через прокладку з целіту (етилацетат у якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (174мг, 54690) у вигляді білої твердої речовини: т.пл. 86-882С; ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С .47Н/вСіІоМ»О2З (МаеМа)" 407.0358, виявлене 407.0361.
Приклад 26 3-(2-Гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Он
Н
НК : с о я и о хх о М
Ж о м
Розчин діїзопропіламіну (84бмкл, б,04ммоль) у безводному тетрагідрофурані (44мл) та С 1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (1,4мл) охолодили до -782С і тоді обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (2,4мл, 6б,04ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом ЗОхв. і тоді З обробили розчином (4-метансульфоніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у (ав)
Прикладі 8, 1,06г, 4,б4ммоль) у безводному тетрагідрофурані (4, 4мл) та со 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (1,4мл). Отриману реакційну суміш залишили на 45 хвилин при перемішуванні при -782С і тоді обробили розчином 2-(2-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропірану (отриманого, як описано у Прикладі 24, 1,87г, б,04ммоль) у малій кількості безводного тетрагідрофурану.
Реакційну суміш перемішували при -782С, тоді дали нагрітися до 2522 і перемішували при цій температурі « протягом бвгод. Реакційну суміш погасили водою (1О0Омл) і тоді концентрували під вакуумом для видалення 2 с тетрагідрофурану. Водний залишок екстрагували етилацетатом (2х10Омл). Об'єднані органічні екстракти . висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії а (Мегск силікагель 60, зернистість 70-230, 7ІЗ гексани/етилацетат) отримали 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метиловий ефір (859,2мг, 45965) у вигляді світло-жовтого масла: ЕАВ-НКМ5 т/е розраховане для С 254НаоО65 (МН) 411.1841, (ос) виявлене 411.1831. 2-Амінотіазол (314 Змг, З,14ммоль) та о 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метиловий ефір ьч (859,2г, 2,09ммоль) обробили розчином метоксиду магнію у метанолі (7,495 ваг., 12мл, 8,37ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 24год. Реакційній суміші дали охолодитися до о 2590 і тоді профільтрували через прокладку з целіту. Прокладку з целіту добре промили етилацетатом, доки що промивальна рідина не показала відсутність продукту, виявлену тонкошаровою хроматографією. Тоді фільтрат промили 1095 водним розчином соляної кислоти (Зх100мл). Органічний шар висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 700-230, 11 гексани/етилацетат) отримали о 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил|-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (377 4мг, 38906) у вигляді жовтого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для СозНзоМоОБ5З» (М) 478.1596, виявлене 478.1604. о Розчин 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил|-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (350,6мг, 0,7Зммоль) в етанолі (7,мл) обробили піридинію р-толуолсульфонатом (18,4мг, 0,07З3ммоль). 60 Отриману реакційну суміш нагрівали при 602 протягом 4год. Реакційній суміші дали охолодитися до 25 2С і тоді концентрували під вакуумом. Отриманий жовтий залишок розбавили етилацетатом (100мл) і тоді промили насиченим водним розчином хлориду натрію (1х10Омл). Органічний шар висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 70-230, 1/3 гексани/етилацетат) отримали бо 3-(2-гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (77,Омг, 27905) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 205-206 ; ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 8Но2М»О45о (М) 394.1021, виявлене 394.1018.
Приклад 27 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина й НН о о
Розчин / 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-пропіоніл|- 3-метил-сечовини (отриманої, як описано у Прикладі 24, 28,1мг, 0,07ммоль) у метиленхлориді (0,78мл) обробили піридинію хлорхроматом (2090 ваг. на основному алюмінію, 101мг, О,09ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259 протягом 4год. Тоді реакційну суміш профільтрували через пробку з целіту (етилацетат у якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 10095 етилацетат) отримали с 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовину (21,9мг, 78,490) у вигляді білої піни: т.пл. 63-652С ; ЕАВ-НЕМ5 т/е розраховане для Сі6НівСі»М»Оз (Ма-Н)" 357.0773, виявлене 357.0780. о
Приклад 28 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід о и
Н сч « нн їй
Шо со ші с СІ :з» Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 25, 162,5мг, О0,42ммоль) у метиленхлориді (4,2мл) обробили піридинію хлорхроматом (20905 ваг. на 15 основному алюмінію, 545мг, 0,5О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259С протягом 2 годин. Тоді оо реакційну суміш профільтрували через пробку з целіту (етилацетат у якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат) о отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (64,8мг, 40,195) у вигляді їз твердої речовини світло-бронзового кольору: т. пл. 79-81; ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С .47Н./6Сі»М2О25 5р (МН)" 383.0383, виявлене 383.0384. о Приклад 29 "І 2-(4-Мегансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Н
Ф) іме) ни ю "гу 5 о м о б5
Розчин 3-(2-гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 26, 72,4мг, 0,184ммоль) у метиленхлориді (1,8мл) обробили піридинію хлорхроматом (2090 ваг. на основному алюмінію, 237,3мг, 0,22ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 259С протягом
Згод., після чого тонкошарова хроматографія показала присутність малої кількості 85 З-(2-гтідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду. Тоді реакційну суміш обробили додатковою кількістю піридинію хлорхромату (2095 ваг. на основному алюмінію, 237,3мг, 0,22мМмоль).
Реакційну суміш залишили при перемішуванні на 4 години при 252С і тоді профільтрували через прокладку з целіту. Прокладку з целіту добре промили етилацетатом, доки промивальна рідина не показала відсутність продукту, виявлену тонкошаровою хроматографією. Фільтрат концентрували під вакуумом. Після 70 флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, зернистість 230-400, 3// гексани/етилацетат) отримали 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (10,2мг, 1490) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 228-2302С ; ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 8Н20М2О55о (М") 392.0865, виявлене 392.0871.
Приклад 30 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід
Н
Н
М т сч о, Ге) ге (о) р, М а щ зо Суміш (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти (отриманої як описано у Прикладі 4, 10,48Гг, 48,4ммоль) та карбонату калію (20,1г, 145,1ммоль) в ацетоні (ббмл) охолодили до -1092С. Блідо-жовту с пастоподібну суспензію обробили по краплях триметилацетилхлоридом (6б,25мл, 50,8ммоль), підтримуючи «І температуру нижче -109С. Отриману реакційну суміш перемішували при -109С7 протягом 15хХв., тоді дали нагрітися до 02С і перемішували при цій температурі протягом 10хв. Реакційну суміш знову охолодили до -102С о 1 тоді обробили (1К,2К)-(-)У-псевдоефедрином (11,99г, 72,5ммоль), що спричинило екзотермічний ефект. 00
Реакційну суміш перемішували при -1092С7 протягом 1Охв. і тоді нагріли до 2592С, і перемішували при цій температурі протягом год. По закінченні цього часу тонкошарова хроматографія показала завершення реакції.
Тоді реакцію погасили водою (5Омл) і екстрагували етилацетатом (1х10О0мл). Органічний шар промили водою « (2х40О0мл). Водні шари об'єднали та знову екстрагували етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал З с перекристалізували Кк) етилацетату (45мл) та гексанів (8Омл) З отриманням "» 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-І2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил|-М-метил-ацетаміду (13,75г, " 7896) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: т. пл. 111,5-112,9 96; ІА ввеа--97,22 (с-0.104, хлороформ); 415 ЕАВ-НЕМ5 т/е розраховане для С459НооСІМ5О» (М.Н) 364.1138, виявлене 364.1142. о Розчин 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (14,5мл, 68,7ммоль) у тетрагідрофурані (45,8мл), охолоджений до -459С7, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (25,в8мл, 63,2ммоль). Отриманий розчин перемішували о при -4596 протягом ЗОхв. Тоді реакційну суміш обробили розчином їх 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил|-М-метил-ацетаміду (10,ОГг, 5о 27.48ммоль) у тетрагідрофурані (45,96бмл). По закінченні додання реакційну суміш нагріли до 0 2С та де перемішували при 09С протягом ЗОхв. Тоді реакційну суміш знову охолодили до -45 90 і тоді обробили "І 2-(2-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропіраном (отриманим, як описано у Прикладі 24, 12,8г, 41,22ммоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (8,4мл). Тоді реакційну суміш нагріли до 02С і перемішували при цій температурі протягом Згод. Розбавили реакційну суміш насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл). Фази розділили. Водну фазу екстрагували етилацетатом (З Х 5Омл). Об'єднані органічні фази промили 1096 водним розчином соляної кислоти та водним розчином бікарбонату натрію, висушили над сульфатом о натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, іме) зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил)-М-метил-3-(2-(тетрагідро-пір 60 ан-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонамід (10,бг, 70,695) у вигляді жовтої піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для
СзоНаосСІМО,5 (МаМа)" 568.2259, виявлене 568.2262.
Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил)-М-метил-3-(2-(тетрагідро-пір ан-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонаміду (1,04г, 1,9їммоль) в етанолі (19,їмл) обробили піридинію 65 р-толуолсульфонатом (48мг, 0,19ммоль). Отриманий розчин нагрівали до 559 протягом 2год. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-ІМ-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил)-
М-метил-пропіонамід (0,82г, 93,095) у вигляді білої піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С 5НаСІМО»з5 (МеМа)" 484.1684, виявлене 484.1674.
Суміш 2(К)-(3З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-(2(К)-гідрокси-1 (К)-метил-2(К)-феніл-етил)-М-метил-пропіонаміду (3,63г, 7,8Бммоль), М-метилморфоліну М-оксиду (2,76г, 23,5ммоль) та порошкових ультрафільтрів (7,85г) у метиленхлориді (15,7мл) при 2590 обробили тетрапропіламонію перрутенатом (27бмг, 0,78ммоль). Утворену суміш перемішували при 2592 протягом 20хв. 70 Тоді реакційну суміш профільтрували через прокладку з кремнезему (етилацетат у якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-метил-М-(1(К)-метил-2-оксо-2(К)-феніл-етил)-3-(2-оксо-циклопентил)-пр опіонамід (2,75г, 76,590) у вигляді білої піни: ЕІ-НКЕМ5 т/е розраховане для С о5НовСІМОз5 (М) 457.1478, 72 виявлене 457.1489.
Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-метил-М-(1(К)-метил-2-оксо-2(К)-феніл-етил)-3-(2-оксо-циклопентил)-пр опіонамід (2,75г, 6б,Оммоль) у діоксані (9,3в8мл) обробили 18М водним розчином соляної кислоти (9,38мл). Тоді реакційну суміш нагрівали до 1202 протягом 18год. Потім реакційну суміш охолодили до 252С, розбавили водою (100мл) та екстрагували розчином 90/10 метиленхлориду/метанолу (З3х10Омл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, етилацетат) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2-оксо-цдциклопентил)-пропіонову кислоту (1,54г, 82905) у вигляді жовтого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С.5Н4і7СІО35 (М") 312.0587, виявлене 312.0581. с 29 Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2-оксо-циклопентил)-пропіонової кислоти (683,2мг, (У 2,1в8ммоль), мурашиної кислоти (2,447мл, 65,5ммоль) та води (0,41мл), охолоджений до 092С, обробили 3095 водним розчином перекису водню (1,11мл, 10,9ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом год.
Тоді реакційну суміш обробили насиченим водним розчином сульфіту натрію. Отриманий розчин вилили у воду М 20 (БОмл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом Кк! отриманням с 2(К)-(3-хлор-4-метансульфініл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-пропіонової кислоти (724мг, 100905) у вигляді білої « піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для Сі5Н.7СІО,5 (МаеМа)" 351.0428, виявлене 351.0433.
Розчин перманганату калію (101мг, О,б4іммоль) у воді (1,83мл) обробили розчином о зв 2(К)-(3-хлор-4-метансульфініл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-пропіонової кислоти (191,5мг, 0,58вммоль) У с метанолі (5,8мл). Реакційну суміш перемішували при 259 протягом год. Потім реакційну суміш розбавили метанолом і профільтрували через прокладку з целіту. Фільтрат концентрували під вакуумом і піддали азеотропній дистиляції з ацетонітрилом. Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, зернистість 230-400, 90/10 метиленхлорид/метанол з крижаною оцтовою кислотою) отримали « 420. 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-пропіонову кислоту (87/мг, 4390) У вигляді - с брудно-білої піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С45Н47СІО55 (М-НьО)" 326.0379, виявлене 326.0378. а Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти (125мг, О,З3бммоль) "» у метиленхлориді (3,62мл), охолоджений до 02С, обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,20мл, О,39ммоль) та декількома краплями М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом ТОхв. та при 2529С протягом 20хв. Реакційну суміш обробили розчином 2-амінопіразину (7бмг, бо О,вОммоль) та піридину (0,0бмл, 0,8Оммоль) у тетрагідрофурані (1,8мл). Цей розчин перемішували при 2590 о протягом год. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали о 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (77,бмг, 50,795) у ко 50 вигляді білої піни: Е-НЕМ5 т/е розраховане для С49НооСІМ5045 (М) 421.0863, виявлене 421.0868. . Приклад 31 і 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід
Ф) іме) 60 б5 он | Ме
З о 2 о й а
Розчин 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 30, 13,5мг, О0,0Зммоль) в етанолі (0,32мл), охолоджений до 02С, обробили боргідридом натрію (1,2мг, О0,0Зммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 20хв. Тоді реакційну суміш розбавили водою (25мл). Шари розділили. Водний шар екстрагували етилацетатом (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, етилацетат) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (10,1мг, 75,595) У вигляді білої піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С19НооСІМа0,5 (МаМа)" 446.0912, виявлене 446.0916.
Приклад 32 с 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-гідроксиіміно-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід Ге)
Н а сч н М «
М Ф
З о М ук г)
С «
Суміш ші с 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-ІМ-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил)- м М-метил-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 30, 3,63г, 7,85ммоль), М-метилморфоліну М-оксиду я (7,377, 15,95ммоль) та порошкових ультрафільтрів (32г) у метиленхлориді (63,бмл) при 09С обробили тетрапропіламонію перрутенатом (1,12мг, З,19ммоль). Утворену суміш перемішували при 02С протягом год. та при 252 протягом Згод. Тоді реакційну суміш профільтрували через прокладку з кремнезему (етилацетат у бо якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 560, о зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-метил-М-(1(К)-метил-2-оксо-2(К)-феніл-етил)-3-(2-оксо-циклопентил)-пр ть опіонамід (Б,ОЗг, 68,89) та ка 20 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-М-метил-М-(1(К)-метил-2-оксо-2(К)-феніл-етил)-3-(2-оксо-циклопентил)-пр «мч опіонамід (1,29г, 16,595) у вигляді білої піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С 5НовСІМО55 (МаМа)" 512.1269, виявлене 512.1273.
Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-М-метил-М-(1(К)-метил-2-оксо-2(К)-феніл-етил)-3-(2-оксо-циклопентил)-пр 59 опіонаміду (1,29г, 2,63ммоль) у діоксані (4,4Змл) обробили 18М водним розчином соляної кислоти (4,4Змл).
ГФ) Реакційну суміш нагрівали до 1202С протягом 18год. Тоді реакційну суміш охолодили до 252С, розбавили водою
ГФ (БОмл) та екстрагували розчином 90/10 метиленхлориду/метанолу (3 100мл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск во силікагель 60, зернистість 230-400, етилацетат) отримали рацемічну 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-дциклопентил)-пропіонову кислоту (563,Змг, 62,190) у вигляді піни світло-бронзового кольору.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-дциклопентил)-пропіонової кислоти (563,Змг, 1,6бммоль) у метиленхлориді (16,4мл), охолоджений до 02С, обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді ве (0,90мл, 1,80ммоль) та декількома краплями М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 1Охв. та при 259 протягом 20хв. Реакційну суміш обробили розчином 2-амінопіразину (342мгГ,
3,бОммоль) та піридину (О,Змл, 3,бОммоль) у тетрагідрофурані (8,2мл). Цей розчин перемішували при 259 протягом 18год. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчинили у метиленхлориді (10О0мл) та промили 1Н водним розчином соляної кислоти (2 х!0Омл) висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (198,8мг, 28,99) у вигляді прозорого масла.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (99,3мг, 70 0,2Зммоль) у піридині (0,69мл) та метанолі (0,69мл) при 2593 обробили гідроксиламіну гідрохлоридом (24,5мг, 0О,ЗБммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 12год. Тоді реакційну суміш охолодили до 252С та концентрували під вакуумом. Залишок розчинили в етилацетаті (/бмл) та промили 1Н водним розчином гідроксиду натрію (1х5О0мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х5Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-ітдроксиіміно-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (5,бмг, 5,490) У вигляді білого воску: (Е5)-НКМ5 т/е розраховане для С159Н»1СІМАОу,5 (М-Н) 435.0899, виявлене 435.0902.
Приклад 33 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-метоксиіміно-цдциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід й о с
Н Н о ча ю о Іф й о с «
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (отриманого, о як описано у Прикладі 32, 99,5мг, 0,2З3ммоль) у піридині (0О0,69мл) та метанолі (О0,69мл) при 2592С обробили о метоксиаміну гідрохлоридом (ЗОмг, 0,ЗБ5ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 12год. Тоді реакційну суміш охолодили до 252С та концентрували під вакуумом. Залишок розчинили в етилацетаті (/5мл) та промили 1Н водним розчином гідроксиду натрію (1х5Омл) та насиченим водним розчином « хлориду натрію (їх5Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Після флеш-хроматографії (Мегок силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 етилацетат/гексани) отримали но) с 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(2-метоксиіїміно-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (92,7мг, 87,296) У "з вигляді білого воску: т. пл. 74-76 «С; ГАВ-НКМ5 т/е розраховане для С 20Н23СІМ,О,5 (МеМа)" 473.1021, виявлене 473.1024.
Приклад 34 со 15 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(2,2-дифтор-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід («в) щ» му Е що
Ше я о І й с о 60 го!
Суміш 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 25, 408,5мг, 1,28ммоль), М-метилморфоліну М-оксиду (67У9мг, 5,79ммоль) та порошкових в5 ультрафільтрів (1,29г) у метиленхлориді (2,бмл) при 259 обробили тетрапропіламонію перрутенатом (45мгГ, 0,12ммоль). Утворену суміш перемішували при 252С протягом 2год. Тоді реакційну суміш профільтрували через прокладку з целіту (етилацетат у якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (278,2мг, 68,5965) у вигляді прозорого масла: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С.5Н16СіІ2Оз (М") 314.0476, виявлене 314.0476.
Розчин /2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (27Омг, 0О,85ммоль) у метиленхлориді (0,4Змл) обробили діетиламіносірки трифторидом (0,17мл, 1,28ммоль). Утворену суміш нагрівали при 602С протягом 18год. Тоді реакційну суміш охолодили до 252 та розбавили водою (5О0мл).
Цей розчин екстрагували метиленхлоридом (ЗхЗОмл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, 70 профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсКк силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2,2-дифтор-циклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (278,2мг, 68,595) у вигляді масла світло-бронзового кольору: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С45НівСіоР205 (Мк) 336.0495, виявлене 336.0510.
Суміш 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2,2-дифтор-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (265мг, 75 О,7Зммоль) та 2-амінотіазолу (18мг, 0,18ммоль) у розчині метоксиду магнію у метанолі (7,490 ваг., О,28мл,
О,19ммоль) нагрівали до 1102 протягом 18год. Після цього реакційну суміш охолодили до 25 90 і тоді концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МетгсК силікагель 60, зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2,2-дифтор-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (8,Змг, 2395) у вигляді жовтого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 5НієБ2М2О5 (М.-Н)" 405.0402, виявлене 405.0407.
Приклад 35 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина
Н сч н о зо нн в те
Мей» т « сі о о о с г)
Розчин З-йодметил-циклопентанону (12,84г, 57,31ммоль, отриманого згідно |з У. Огуд. Спет. 1981, 46, 2412-24141) у метанолі (14Змл) охолодили до 02С і тоді повільно обробили порошком боргідриду натрію (2,38Гг, « 63,04ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 02С протягом 40хв. і тоді повільно погасили водою у с (100мл). Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Водний залишок екстрагували ц діетиловим ефіром (Зх1ООмл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували ,» та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МетгскК силікагель 60, зернистість 70-230, 10090 метиленхлорид) отримали З-йодметил-циклопентанол (7,71г, 5995) у вигляді зеленої рідини: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для СеН.О (М") 225.9855, виявлене 225.9856. (ее) Розчин З-йодметил-циклопентанолу (7,71г, 34,1Оммоль) у метиленхлориді (17їмл) обробили о З,4-дигідро-2Н-піраном (4,7мл, 51,16бммоль) та піридинію р-толуолсульфонатом (857 мг, З,41ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 259 протягом 24год. Після цього реакційну суміш промили насиченим ве водним розчином хлориду натрію (1х200мл). Органічний шар висушили над сульфатом магнію, профільтрували
ГІ 20 та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегок силікагель 60, зернистість 70-230, 19/1 петролейний ефір/діетиловий ефір) отримали 2-(3-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропіран (7,91г, 7590). у т вигляді жовтого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С44Н491О» (М") 310.0430, виявлене 310.0433.
Розчин свіжо приготованого діїзопропіламіду літію (2З3мл 0,31М готового розчину, 7,1Зммоль), охолоджений до -782С, обробили (3,4-дихлор-феніл)-оцтової кислоти метиловим ефіром (отриманим, як описано у Прикладі 1,142г, б48ммоль) у тетрагідрофурані/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (16,15мл, 3:1).
ГФ) Отриманий розчин перемішували при -1896 протягом 45хв. Тоді додали розчин 7 2-(3-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропірану (2,21г, 7, 1Зммоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (1Імл). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом во 2год. Реакційну суміш нагріли до 259 та перемішували при 259С протягом 18год. Потім реакційну суміш погасили шляхом додання по краплях насиченого водного розчину хлориду амонію (1Омл). Цю суміш вилили у воду (10Омл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Органічну фазу промили насиченим водним розчином хлориду літію (їх10О0мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 70/30 гексани/етилацетат) отримали бБ /2-(3,4-дихлор-феніл)-3-ІЗ-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метиловий ефір (2,12г, 81,695) у вигляді прозорого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 20НовСіІ»О, (МеМа)" 423.1106, виявлене -БО0-
423.1093. 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-ІЗ-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метиловий ефір (1,60мг, 3,98ммоль) та метилсечовину (44Змг, 5,98ммоль) у розчині метоксиду магнію у метанолі (7,490 ваг., 11,4мл, 7,97ммоль) нагрівали із зворотним холодильником при 1002 протягом 18год. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом та профільтрували через пробку з целіту (10095 етилацетат у якості елюенту). Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат) отримали 1-2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(З-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіоніл)у-З3-метил-сечовину (160,бмг, 9,195) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 62-65 Сб 0; БАВ-НКМ5 т/е розраховане для 70. С.АНовСІ,М.О, (Мама) 465.1324, виявлене 465.1324.
Розчин 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-ІЗ-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіоніл)-З3-метил-сечовини (150,7мг, О,3Зммоль) в етанолі (З.4мл) обробили піридинію р-толуолсульфонатом (8,54мг, О0,0Зммоль). Реакційну суміш нагрівали до 609С протягом 18год. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 80/20 метиленхлорид/метанол) отримали 759.1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-пропіоніл)-З3-метил-сечовину (102,2мг, 83,795) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 82-849С ; ЕАВ-НЕМ5 т/е розраховане для С 6НооСі»М»Оз (МАН) 359.0929, виявлене 359.0936.
Приклад 36 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід с н о)
Н М к в / с о М « сі о с г)
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(З-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 35, 1,03г, 2,57ммоль) у метанолі (б,4мл) обробили іоннообмінною «
СМолою Атбепузкеш 15 (77мг). Отриману реакційну суміш перемішували при 2592С протягом 1бгод., а тоді -о с нагрівали при 452С протягом 1год. Реакційній суміші дали охолодитися до 252С, смолу відфільтрували і добре
Й промили етилацетатом. Фільтрат концентрували під вакуумом Кк! отриманням и?» 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (807,7мг, 99905) у вигляді жовтого масла, яке використали без додаткової очистки.
Суміш /2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (25мг,
Го! О,Ов8ммоль) та 2-амінотіазолу (94мг, О,09Уммоль) у розчині метоксиду магнію у метанолі (7,490 ваг., 0,22мл, 0,15ммоль) нагрівали до 1102 протягом 18год. Після цього реакційну суміш охолодили до 25 90 і тоді о профільтрували через прокладку з целіту (метиленхлорид у якості елюенту). Фільтрат промили 1Н водним ї» розчином соляної кислоти. Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували і тоді Концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 де етилацетат/гексани) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід "і (16,4мг, 5495) у вигляді масла світло-бронзового кольору: ЕІ-НКМ5 пт/е розраховане для С 47Н18СІ2М2О25 (МАН)" 385.0537, виявлене 385.0542.
Приклад 37 3-(3-Гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Ф) іме) 60 б5 н ни
М
7 в р,
У о М" о т Розчин діізопропіламіну (81Омл, 5,78моль) у безводному тетрагідрофурані (4,5л) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (1,5л), охолоджений до -782С, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (2,3л, 5,78моль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом ЗОхв., а тоді обробили розчином (4-метансульфоніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у
Прикладі 8, 1,10, 4,82моль) у безводному тетрагідрофурані (4,5л) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (1,5л). Отриману реакційну суміш залишили при перемішуванні на 1 годину при -1896 і тоді реакційну суміш обробили розчином 2-(3-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропірану (отриманого, як описано у Прикладі 35, 1,94г, 6,2бммоль) у малій кількості безводного тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 10хв., дали с ов нагрітися до 2520 і перемішували при цій температурі протягом З діб. Реакційну суміш погасили водою (5Омл) і тоді концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок розбавили водою (100Омл) і і9) екстрагували етилацетатом (З3х1ООмл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсКк силікагель 60, зернистість 70-230, 7ІЗ гексани/етилацетат) отримали їчч 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-ІЗ-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метиловий ефір сч (1,07г, 5495) у вигляді жовтого масла: ЕАВ- НКМ5 т/е розраховане для С 24На0О65 (МН) "411.1841, виявлене 411.1851. « 2-Амінотіазол (259мг, 2,58ммоль) та о 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-ІЗ-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонової кислоти метиловий ефір (1,06г, 2,5вммоль) обробили розчином метоксиду магнію у метанолі (7,495 ваг., 14,7бмл, 10,32ммоль). Реакційну 0 суміш концентрували під вакуумом приблизно до половини об'єму метанолу. Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 24год. Реакційній суміші дали охолодитися до 25 90 і тоді профільтрували через прокладку з целіту. Прокладку з целіту добре промили етилацетатом, доки промивальна « рідина не показала відсутність продукту, виявлену тонкошаровою хроматографією. Фільтрат промили насиченим водним розчином хлориду натрію, висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під т с вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 1/2 гексани/етилацетат) "» отримали 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил|-М-тіазол-2-іл-пропіонамід " (494мг, 4095) у вигляді жовтої піни: т. пл. 638-702 (перетворення піни на гель); ЕАВ-НКМ5З т/е розраховане для СозНазоМоО5З» (МН) 479.1674, виявлене 479.1666.
Розчин 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)-циклопентил/|-М-тіазол-2-іл-прогаонаміду бо (450мг, 0,94ммоль) в етанолі (9,4мл) обробили піридинію р-толуолсульфонатом (24мг, 0,094ммоль). Отриману ав | реакційну суміш нагрівали при 6б09С протягом 4год. Реакційній суміші дали охолодитися до 25 90 і тоді концентрували під вакуумом. Утворений жовтий залишок розбавили етилацетатом (1О0Омл) і тоді промили т насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушили над сульфатом магнію, профільтрували ко 20 та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 1/3 - 1/7 що гексани/етилацетат) отримали 3-(3-гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (318мг, 8695) у вигляді білої піни: т. пл. 69-72 С; ЕАВ-НЕМ5 т/е розраховане для С 8Но2М2О45» (МЖН)" 395.1099, виявлене 395.1091.
Приклад 38 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід
Ф) іме) 60 б5
Н
Н нн
М. М, по Кк г а) - - в С
Розчин 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (3,75мл, 17,24ммоль) у свіжо дистильованому тетрагідрофурані (5БОмл) повільно обробили 2,3М розчином п-бутиллітію у гексанах (7,0мл, 16,їммоль) при -459С. Утворений реакційний розчин перемішували при -402С протягом 45хв. і тоді повільно обробили через канюлю розчином 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил|-М-метил-ацетаміду (отриманого, як описано у Прикладі 30, 2,5г, 6,87ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл). Отримали жовтий розчин, дали йому нагрітися до 09С і перемішували при цій температурі протягом ЗОхв. Цей реакційний розчин охолодили до -502С та обробили 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноном (5мл), а потім додали по краплях розчин 2-(3-йодметил-циклопентилокси)-тетрагідропірану (отриманого, як описано у Прикладі 35, З3,2г, 10,Зммоль) у тетрагідрофурані (1Омл). Після закінчення додання реакційний розчин нагріли до 0 ес і с перемішували при цій температурі протягом 2 годин, а тоді нагріли до 252С і перемішували при цій температурі (У ще протягом 2 годин. Реакційний розчин розбавили метиленхлоридом (100мл) та промили насиченим водним розчином хлориду натрію (10Омл). Органічний шар відокремили, висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 70-230, 40-6090 етилацетат/гексани) отримали - 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил)-М-метил-3-ІЗ-(тетрагідро-пір с ан-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонамід (З,4г, 90,795) у вигляді білої твердої речовини.
Розчин З 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил)-М-метил-3-|З-(тетфагідро-пір ав) ан-2-ілокси)-циклопентил|-пропіонамід (0,96г, 1,758ммоль) у діоксані (2О0мл) обробили 9Н водним розчином
Зо сірчаної кислоти (1,5мл). Утворений реакційний розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 15год. В со іншій колбі розчин 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил)-М-метил-3-ІЗ-(тетрагідро-пір ан-2-ілокси)-ціклопентил|-пропіонаміду (1г, 1,83ммоль) у діоксані (2О0мл) та 9Н водному розчині сірчаної « кислоти (1,5мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 7год. Ці дві реакційні суміші об'єднали, 7 70 розбавили метиленхлоридом (100О0мл) та промили насиченим водним розчином хлориду натрію (1ООмл). с Органічний шар відокремили, висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. з Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 70-230, 8-1090 метанол/метиленхлорид) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(З-гідрокси-циклопентил)-пропіонову кислоту (496бмг, 43,990) у вигляді брудно-білої піни. со 75 Розчин /2(К)-(З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(З-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти (З35Омг, 1,11ммоль) у мурашиній кислоті (Збмл) обробили 3095 водним розчином перекису водню (1мл, 7,89ммоль) при (ав) 25960. Суміш залишили при перемішуванні на ніч при 2590. Розчинник випарили під вакуумом. Залишок піддали ї» азеотропній дистиляції з толуолом для видалення води і тоді випарили спільно з М,М-диметилформамідом для видалення мурашиної кислоти з отриманням неочищеної ко 20 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-формілокси-циклопентил)-пропіонової кислоти (43Омг, 10395) у -ч вигляді брудно-білої твердої речовини.
Розчин 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-формілокси-циклопентил)-пропіонової кислоти (З8Омг, 1,01ммоль) у толуолі (ЛОмл) при 09С обробили М,М-диметилформамідом (0,008мл), а потім 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,75мл). Реакційну суміш залишили при перемішуванні на ЗО хвилин при 09С і на 1,5 годин при 259С. Був такий вигляд, ніби густе масло на дні реакційної колби так і не розчинилося.
Ф) Додали нову порцію метиленхлориду (1Омл) при 259С, а потім М,М-диметилформаміду (0,002мл) та ко оксалілхлориду (0,Змл). Реакційну суміш перемішували при 259С ще протягом 45Ххв. і тоді концентрували під вакуумом. Залишок розчинили у безводному тетрагідрофурані (5мл) та охолодили до 02С. Цей холодний розчин 60 обробили розчином 2-амінопіразину (142мг, 1,5ммоль) та піридину (0,121мл, 1,5ммоль) у безводному тетрагідрофурані (мл) через канюлю. Отриману реакційну суміш перемішували при 02С протягом 1 години і тоді розбавилм метиленхлоридом (10О0мл). Органічний шар промили по черзі ТМ водним розчином лимонної кислоти (2х100мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (1х10Омл) та насиченим розчином хлориду натрію (1х10Омл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з бо отриманням мурашиної кислоти 3-(2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніп-феніл)-2-(піразин-2-ілкарбамоїл)-етил|-циклопентилового ефіру (375мг, 8295) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Через розчин мурашиної кислоти 3-І2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-2-(піразин-2-ілкарбамоїл)-етил|-циклопентилового ефіру (375мг, 0О,8Зммоль) у метанолі (5Омл) при 02С пропускали газоподібний аміак протягом 15 хвилин. Утворений реакційний розчин перемішували при 09С протягом 15 хвилин. Розчинник видалили під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 70-230,1-590 метанол/метиленхлорид) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (260Ог, 62,590) У вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 39 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-метокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Н сі о їй о
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 36, 194 мг, 0,б1ммоль), карбонату срібла (320,бмг, 1,1бмоль), тетрафторборату срібла о (131,Омг, О0,67ммоль) та йодметану (72мкл, 1,1бммоль) в ацетонітрилі (6, мл) перемішували при 2522 протягом с 48год. Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 24год. Тоді реакційну суміш профільтрували через прокладку з целіту та прокладку з целіту добре промили етилацетатом. Фільтрат « концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 1090 о етилацетат/гексани) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-метокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (68,вмг, 3495) у вигляді жовтого масла, яке використали без додаткової очистки. со 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-"З-метокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (118,3мг, 0,3бммоль) та 2-амінотіазол (35,8мг, 0,3бммоль) обробили розчином метоксиду магнію у метанолі (7,495 ваг., 2,бмл, 1,79ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом ЗбОгод. Реакційній суміші « дали охолодитися до 252 і тоді профільтрували через целіт. Целіт ретельно промили етилацетатом та фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 4095 не) с етилацетат/гексани) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-метокси-цикпопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (9,бмг, з 790) у вигляді білої склоподібної речовини: (ЕБ)"-НКМ5 т/е розраховане для С8НооСіМ»О25 (М-Н)" 399.0696, виявлене 399.0700.
Приклад 40 со 15 Оцтової кислоти 3-(2-(3,4-дихлор-феніл)-2-(тіазол-2-ілкарбамоїл)-етил|-циклопентиловий ефір («в) щ» з 50 що н Н щі М
Й КІ, "с о
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(З-гідрокси-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано 65 У Прикладі 36, 147,8мг, 0,3бммоль) та оцтового ангідриду (72мкл, 0,77ммоль) у піридині (2мл) та метиленхлориді (1мл) перемішували при 2593 протягом 20год. Отриману реакційну суміш концентрували під -Б4-
вакуумом. Оскільки реакція не завершилася, залишок перерозчинили у піридині (1,в8мл) та оцтовому ангідриді (14мл, 14,84ммоль) і тоді перемішували при 259 ще протягом 7 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом і розбавили етилацетатом (5Омл). Органічний шар промили 1Н водним розчином соляної кислоти (Зх5Омл), водою (50мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 3590 етилацетат/гексани) отримали оцтової кислоти 3-(2-(3,4-дихлор-феніл)-2-(тіазол-2-ілкарбамоїл)-етил|-циклопентиловий ефір (80,8мг, 4995) у вигляді білої твердої речовини: т.пл. 49-522С; (Е5)-НКМ5 т/е розраховане для Сл9НооСіІ2М2Оз35 (МаН)" 427.0645, виявлене 70. 427.0648.
Приклад 41 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(З-фтор-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Е н
НН
М в, ок. о ся о са
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 36, 18Омг, О,5бммоль) у метиленхлориді (0,28мл) обробили трифторидом діетиламіносірки і - (011мл, О,85ммоль). Утворену суміш перемішували при 252 протягом 18год. Тоді реакційну суміш розбавили сч водою (5Омл). Цей розчин екстрагували метиленхлоридом (ЗхЗОмл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, « зернистість 230-400, 50/50 гексани/етилацетат) отримали (3 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-фтор-циклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (71,2мг, 39,390) у вигляді
Зо світло-жовтого масла. со
Суміш 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-фтор-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (7Омг, О,24ммоль) та 2-амінотіазолу (26,3мг, 0,2бммоль) у розчині метоксиду магнію в метанолі (7,490 ваг., О,бЗмл, 0,4Зммоль) нагрівали до 1102 протягом 18год. Після цього реакційну суміш охолодили до 25 2С і концентрували під « вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 70/30 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-фтор-іщклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (2,З3мг, 2,795) у вигляді З с світло-жовтого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С.47Н.7СІ2М2О5 (М.Н) 387.0496, виявлене 387.0499. з Приклад 42 1-(2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-оксо-дциклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовина (ее) о Н щ» зо нн н 5 (і 0 о о сі іме)
Розчин / 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3З-гідрокси-циклопентил)-пропіоніл|- 3-метил-сечовини (отриманої, як бо описано у Прикладі 35, 60, мг, 0,17ммоль) у метиленхлориді (1,68мл) обробили піридинію хлорхроматом (2090 ваг. на основному алюмінію, 218мг, О0,20ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259 протягом 4год. Тоді реакційну суміш профільтрували через пробку з целіту (етилацетат у якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МетгскК силікагель бО, зернистість 230-400, 90/10 метиленхлорид/метанол) отримали 1-(2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-пропіоніл|-3-метил-сечовину 65 (45,8мг, 76,15) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 70-74; РАВ-НКМ5 т/е розраховане для Сі6НівСі2М2Оз (МеАН)" 357.0773, виявлене 357.0768.
Приклад 43 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід
Н нн Н у, о М а
Сі
Розчин З-йодметил-циклопентанону (отриманого, як описано у Прикладі 35, 23,47г, 0,10моль), 1,3-пропандіолу (39,86г, 0,52моль), триметилортоформату (13,61г, 0,1257моль) та р-толуолсульфонової кислоти моногідрату у бензолі (524мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом бгод. Реакційну суміш охолодили до 252С, розбавили водою (1л) та екстрагували діетиловим ефіром (2х400Омл). Органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель бо, зернистість 70-230, 1590 діетиловий ефір/петролейний ефір) отримали 2-йодметил-6,10-діокса-спіро|4.5|декан (18,77г, 6395) у вигляді жовтого масла. с
Розчин діїзопропіламіну (2,5мл, 17,860ммоль) у безводному тетрагідрофурані (2бмл) "та о 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (Змл) охолодили до -782С в атмосфері азоту і тоді обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (7,1мл, 17,80ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 45хв., а потім обробили по краплях розчином (3,4-дихлор-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 1, 3,00г, 13,6Оммоль) у безводному тетрагідрофурані (2бмл) та - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (Змл). Реакційна суміш набула темно-жовтого кольору, і тоді с її залишили при перемішуванні на 10 хвилин при -782С і на 30 хвилин при 02С. Реакційну суміш охолодили до -1782С0б і тоді додали по краплях розчин 2-йодметил-6,10-діокса-спіро(4,5|декану (5,79г, 20,54ммоль) у - безводному тетрагідрофурані (1Змл) та 1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (З8мл). Реакційну «з суміш перемішували при -782С протягом 15 хвилин, а тоді дали нагрітися до 25 С і перемішували при цій
Зо температурі протягом 20год. со
Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (1О0Омл) і тоді концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок екстрагували етилацетатом (2 х15Омл). Об'єднані органічні екстракти промили насиченим водним розчином хлориду літію (2х20Омл), водою (200мл) та насиченим « 70 Водним розчином хлориду натрію (200мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували -о під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 1595 етилацетат/гексани) с отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|(4.5)|дек-2-іл)у-'пропіонової кислоти метиловий ефір (3,92г, :з» 7790) у вигляді жовтого масла. 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|4,5|дек-2-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (1,00г, 2,68ммоль) обробили розчином метоксиду магнію у метанолі (7,490 ваг., 19мл, 13,39ммоль). Потім реакційну о суміш обробили 2-амінотіазолом (348,7мг, 3,48ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 28год. Реакційній суміші дали охолодитися до 25 С і тоді профільтрували Через о целіт. Целіт ретельно промили етилацетатом та фільтрат концентрували під вакуумом. Після їх флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 25-5095 ,етилацетат/гексани) отримали 20 неочищений 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|4.5|дек-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (768,5мг) у де вигляді жовтого масла, яке використали без додаткової очистки.
І Розчин неочищеного 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|4,5)|дек-2-іл)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (768,5мг, 1,74ммоль) у тетрагідрофурані (8,7мл) та 595 водному розчині соляної кислоти (3З,9мл) перемішували при 259 протягом б4год. Утворений реакційний розчин концентрували під вакуумом для видалення ов Тетрагідрофурану і тоді розбавили етилацетатом (100мл). Органічний шар промили 195 водним розчином соляної кислоти (5Омл), водою (5Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), висушили над
Ф) сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск ка силікагель бо, зернистість 230-400, 5ОТо етилацетат/гексани) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-оксо-дциклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (481,9мг, 47956 за 2 етапи) у вигляді бо білої твердої речовини: т. пл. 146-1482С; (ЕБ)"-НКМЗ т/е розраховане для С47Н.46СІ.М2О25 (МН) 383.0383, виявлене 383.0385.
Приклад 44 2-(4-Метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід б5 -58в-
Н нн
Ко; ю т у
У о с т Розчин 3-(3-гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 37, 155мг, 0,39Зммоль) у метиленхлориді (Змл) обробили піридинію хлорхроматом (2095 ваг. на основному алюмінію, 508мг, 0,471ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 252 протягом Згод., після чого тонкошарова хроматографія показала присутність малої кількості 3-(3-гідрокси-циклопентил)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду. Реакційну суміш обробили додатковою кількістю піридинію хлорхромату (2095 ваг. на основному алюмінію, 127мг, 0,118ммоль). Реакційну суміш залишили при перемішуванні на 17 годину при 2592С і тоді профільтрували через прокладку з целіту.
Прокладку з целіту добре промили етилацетатом, доки промивальна рідина не показала відсутність продукту, виявлену тонкошаровою хроматографією. Фільтрат концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії сч (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, 1/3 сгексани/етилацетат - 10095 етилацетат) отримали 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (4бмг, 30965) у вигляді білої піни: о т. пл. 94-972С; ЕАВ-НЕМ5 т/е розраховане для Сі8НооМ»2О45» (МАН) 393.0943, виявлене 393.0948.
Приклад 45 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-цдциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід ч- сч « н о н н со
Ге «
З (8) "7 з шен
І» с
Розчин діїзопропіламіну (1,9мл, 13,64ммоль) у безводному тетрагідрофурані (19,5мл) та 1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (б,5мл), охолоджений до -782С в атмосфері азоту, обробили со 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (5,5мл, 13,64ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом о 45хв. і тоді обробили по краплях розчином (3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 4, 2,42г, 1049ммоль) у безводному тетрагідрофурані (19,5мл) та ве 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (б,5мл). Реакційна суміш набула яскравого жовтого кольору.
Ге 50 Цю суміш залишили при перемішуванні на 15 хвилин при -782С, потім ще на 30 хвилин при 02С, і тоді знову охолодили до -789С. Після цього додали по краплях розчин 2-йодметил-6,10-діокса-спіро(4,5)декану
Що (отриманого, як описано у Прикладі 43, 3,85г, 13,64ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1Омл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (Змл). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом
ЗОхв., а потім дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом 24год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок розбавили етилацетатом
ГФ) (200мл), а органічний шар промили насиченим водним розчином хлориду літію (2х200мл), водою (200мл) та з насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МетгскК силікагель 60, зернистість 230-400, 2590 во етилацетат/гексани) отримали 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|(4,5)дек-2-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (2,27г, 5690) у вигляді жовтого масла: ЕІ-НЕМЗ т/е розраховане для С19НовСІО,5 (М)" 384.1162 виявлене 384.1181.
Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|4,5|дек-2-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (1,18г, 3,07ммоль) у метиленхлориді (8мл), охолоджений до 02С, повільно обробили сумішшю 65 З-хлорпероксибензойної кислоти (7095, 1,51г з розрахунку 7095, 6б,1Зммоль) та бікарбонатом натрію (1,03г, 12,2бммоль) у метиленхлориді (Змл). Густу реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (мл) та дали нагрітися до 25 2С і перемішували при цій температурі протягом 4год. Реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (200мл) та водою (200мл). Органічну фазу охолодили до 09С і тоді повільно обробили насиченим водним розчином бісульфіту натрію (200мл). Органічний шар промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл), водою (100мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель бо, зернистість 70-230, 5ОТо етилацетат/гексани) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|4,5|дек-2-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір (1,22г, 9595) у вигляді безбарвного масла: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С 19Но5СІО65 (М)" 416.1060, виявлене 70 416.1054.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(6,10-діокса-спіро|4,5|дек-2-іл)-пропіонової кислоти метилового ефіру (1,21г, 2,90ммоль) у тетрагідрофурані (14,5мл) обробили 595 водним розчином соляної кислоти (6б,4мл) та перемішували при 25923 протягом 29год. Тоді реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок розбавили водою (200мл) та екстрагували етилацетатом 12 (2х100мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 70-230, 5095 етилацетат/гексани) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (1,03г, 9995) у вигляді безбарвного масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 46Н41оСІО55 (М)" 358.0642, виявлене 358.0630.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (1,02г, 2,84ммоль) у метанолі (7,їмл) обробили 1Н водним розчином гідроксиду натрію (б,Омл, 6б,Оммоль).
Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 16бгод. Потім реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Водний залишок розбавили водою (100мл) та підкислили до рНЗ 1Н водним розчином соляної кислоти, і тоді екстрагували етилацетатом (2 х15Омл). Об'єднані органічні шари промили насиченим с водним розчином хлориду натрію (10Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували Го) під вакуумом. Утворену жовту маслянисту тверду речовину розтерли з етилацетатом/петролейним ефіром з отриманням 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти (800,Омг, 82905). у вигляді білої твердої речовини: т.пл. 164-167 «С; (Е5Б)-НЕМЗ т/е розраховане для С 415Н/7СІО55 (МН) чн зо 345.0558, виявлене 345.0561.
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-пропіонової кислоти (594,8мг, СМ 1,725ммоль) у метиленхлориді (8,бмл) та М,М-диметилформаміді (2 краплі), охолоджений до 02С, обробили «т оксалілхлоридом (226бмкл, 2,587ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 15 хвилин, а потім при 2590 протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом з отриманням червоного масла. Це червоне о масло розчинили у тетрагідрофурані (4,0З3мл), охолодили до 09С і тоді повільно обробили розчином об 2-амінопіразину (246, мг, 2,587ммоль) та піридину (209мкл, 2,587ммоль) у тетрагідрофурані (4,Змл). Отриману реакційну суміш перемішували при 02С протягом 15хв., а потім перемішували при 252С протягом 2год. Реакційну суміш погасили 1Н водним розчином лимонної кислоти (20мл) і екстрагували етилацетатом (2х100мл). «
Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х100мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували З с під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 8095 етилацетат/гексани) "» отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніп)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (207,Змг, 2890) У " вигляді блідо-жовтої піни: т.пл. 93-96 «С (перетворення піни на гель); (Е5) -НЕМ5 т/е розраховане для
С.леНооСІМ30,5 (Ме Н)" 422.0936, виявлене 422.0938. со 15 Приклад 46 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід о о щ» з 50 Н що ці
М м. о т г о о я о 60 СІ
Розчин 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 38, бОмг, 0,142ммоль) у метиленхлориді (1Омл) обробили реагентом
Десс-Мартіна (132,5мг, 0,312ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259 протягом 2год. Реакційну суміш 65 розбавили метиленхлоридом (1Омл) та промили 1М водним розчином лимонної кислоти (1Омл). рН водного шару довели до 5. Водний шар екстрагували метиленхлоридом (20мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель бо, зернистість 70-230, 50-10090 етилацетат/гексани) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (45мг, 7595) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Приклад 47 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід о -
І ю З
З о ї 2 « ч
Етап 1
Розчин (5,5)-гідробензоїну (10,0г, 46,7ммоль), піридинію р-толуолсульфонату (1,4г, 5,бммоль), сч ов 2-циклопентен-1-ону (20мл, 238,/ммоль) та циклогексану (200мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 годин з насадкою Діна-Старка для видалення води, утворюваної під час реакції. Потім суміш (8) охолодили у льодяній бані протягом 20 хвилин та відфільтрували нерозчинні речовини через прискорювач фільтрування. Отриманий розчин промили 1095 водним розчином бікарбонату калію (2 х2бмл) та водою (2х25мл), а тоді висушили над безводним сульфатом натрію. Збезводнений розчин пронустили через прокладку
З силікагелю 60 (26бг, зернистість 230-400). Прокладку елюювали додатковою кількістю гексанів (475мл).
Отриманий розчин концентрували під вакуумом з отриманням 2(5),3(5)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4, А|нон-б-ену с (10,55г, 81965) у вигляді білої твердої речовини. «І
Етап2
Розчин 1,2-дихлоретану (85мл) та діетилцинку (6б,5мл, 63,4ммоль), охолоджений до -159С в атмосфері азоту, о обробили йодхлорметаном (8,9мл, 122ммоль), через шприц, з такою швидкістю, щоб дозволити температурі (оо) піднятися до -72С (приблизно за 5 хвилин). Суміш перемішували при охолодженні ще протягом 15 хвилин при -7 - -132С, доки не припинилося виділення тепла. Тоді реакційну суміш перемішували при х02С протягом 10 хвилин, потім знову оохолодили до -3592Сб. Тоді додали через шприц протягом 10 хвилин розчин « 2(5),3(5)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4 4|нон-б-ену (8,5г, ЗО,бммоль) у 1,2-дихлоретані (5імл). Під час додання температура реакції підвищилася до -262С. Після цього реакційну суміш перемішували при -262С протягом ЗОхв. о) с Тоді суміш знову охолодили до -352С та додали по краплях 1095 водний розчин бікарбонату калію (17мл), "з підтримуючи температуру нижче -122С. Охолоджуючу баню видалили, дали реакційній суміші нагрітися до 2590 " і перемішували при цій температурі протягом 1,5год. Рідину декантували, а білий пастоподібний залишок 15 суспендували трет-бутилметиловим ефіром (2х100мл). Супернатанти декантували, а об'єднаний органічний со розчин промили 1095 водним розчином бікарбонату калію (2х100мл) та 20956 водним розчином хлориду натрію (Іх10Омл), і тоді висушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видалили під вакуумом з отриманням о 1(к),5(5)-біцикло|3.1.0)гексан-2-спіро-2-(4(5),5(5)-дифеніл-діоксолану) (8,91г, 9995) у вигляді білої твердої їз речовини. НРІ С (Спігаїрак АСБ-КН, 150х5мм, 22Онм, О,Бсм/хв., 80 хвилин, рухлива фаза 5 етанол/5 метанол/4 во вода, КК 1(К),5(5)-20.24хв., 1(5),5(К)-27.83хв.) показала чистоту 8795 (площ.) та 9195 де (діастереомерний ко надлишок). "І Етап З
Суміш 1(КЮ),5(5)-біцикло!/3.1.0)гексан-2-спіро-2-(4(5),5(5)-дифенілдіоксолану (2,51г, 8,58мМммоль) та безводного карбонату калію (2,99г, 21,6ммоль) у метиленхлориді (25мл) охолодили до -82С в атмосфері азоту і тоді обробили триметилсилілйодидом (1,52мл, 10,7ммоль) через шприц протягом 7хв. Реакційну суміш перемішували протягом год. при -6 - -820. Тоді до холодної реакційної суміші додали протягом 5 хвилин 3090 і) водний розчин тіосульфату натрію (25мл, ЗОммоль). Коли припинилося виділення тепла, баню видалили та ко перемішували реакційну суміш протягом 1,5год. при 252С. Шари розділили та водну фазу екстрагували метиленхлоридом (25мл). Об'єднані екстракти промили водою (2х25мл), висушили над безводним сульфатом бо натрію та концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту (3,34г, 92,7905) у вигляді білої твердої речовини. Після флеш-хроматографії (МегскК силікагель 60, зернистість 230-400, 295 етиловий ефір/петролейний ефір) отримали 7(К)-йодметил-2(5),3(5)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4.А|Інонан (2,445г, 67,790) у вигляді білої твердої речовини.
Етап 4 65 Розчин 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (3,18мл, 15,05ммоль) у тетрагідрофурані (20мл), охолоджений до -202С, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (5,8мл, 14,5моакв.) протягом 1Охв. з такою швидкістю,
щоб підтримувати температуру нижче -159С. Суміш перемішували ще бхв. Холодно реакційну суміш обробили розчином 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2-феніл-етил)-М-метилацетаміду (отриманого, як описано у Прикладі З0, 2,77г, 7,61ммоль) у тетрагідрофурані (22мл) через шприц протягом 8
Хвилин, з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -1590. Тоді реакційній суміші повільно дали нагрітися до -7/ 9Сб протягом 20Охв., а потім додали протягом б хвилин розчин 7(К)-йодметил-2(5),3(5)-дифеніл-1,4-діокса-спіроІ(4.нонану (2,42г, 5,7бммоль) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (1,7мл, 14,1ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл). Під час додання екзотермічний ефект підвищив температуру до -4 С. Реакційній суміші дали нагрітися до 09С і 70 перемішували при цій температурі ще протягом Згод. Тоді реакційну суміш вилили у суміш толуолу (7Омл) та 20905 водного розчину хлориду амонію (5Омл, 187ммоль) і енергійно перемішали. Органічний шар відокремили та знову промили 2095 водним розчином хлориду амонію (5Омл, 187ммоль). Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом Кк! отриманням 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2(5),3(5)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4.АТІнон-7(5)-іл)-М-(2(К)-гідрокси-1 75. (К)-метил-2-феніл-етил)-М-метил-пропіонаміду (3,86бг) у вигляді важкої коричневої напівтвердої речовини. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 1/1 гексани/етилацетат) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2(5),3(5)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4.АТІнон-7(5)-іл)-М-(2(К)-гідрокси-1 (К)-метил-2-феніл-етил)-М-метил-пропіонаміду у вигляді жовтої піни (2,28г, 60,490).
Етап 5
Суміш 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2(5),3(5)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4.АТІнон-7(5)-іл)-М-(2(К)-гідрокси-1 (К)-метил-2-феніл-етил)-М-метил-пропіонаміду (2,28г, 3,47ммоль), 1,4-діоксану (4,5бмл) та 9Н водного розчину сірчаної кислоти (4,5мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 18год. Тоді реакційну суміш охолодили до 590 і розбавили водою (12мл). Водну частину декантували. Отримане в'язке масло розчинили у Ге іеп-бутилметиловому ефірі (ЗОмл), промили водою (Зх1!Омл) та висушили над безводним сульфатом натрію. о
Об'єднані органічні фази екстрагували етилацетатом (2Омл). Об'єднані органічні шари промили водою (Зх1Омл), висушили над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту (1,76г) у вигляді важкої коричневої напівтвердої речовини. Цей матеріал перекристалізували у суміші 11 етилацетат:гексани Кк! отриманням - 2(8)-(З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-цдиклопентил)-пропіонової кислоти (422,1мг, 38,895) у с вигляді брудно-білої твердої речовини. НРІ С (7ограх ХОВ-С8 150 х5мм, 20-100965 ацетонітрил/вода протягом 20 хвилин, 20-хв. цикл, 220нм, ТсмЗ/хв. К,-10.3хв.) показала чистоту 98,595(площ.), а НРІС (Спігаїрак АО-КН, З 150х5мм, 7090 етанол/вода, З0-хв. цикл, 2З3Онм, О,Бсм/хв., ЕЕ 2(К),3(5)-15.2хв.; 2(К),3(К)-22.1хв.) показала («в») 9096 ае. с
Етап 6
Розчин /2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-циклопентил)-пропіонової кислоти (189мг, 0,598ммоль) та ацетону (бмл), що перемішувався при 252С, обробили 0,05М розчином диметилдіоксирану в ацетоні (2бмл, 1,З3ммоль). Через год. леткі компоненти видалили під вакуумом з отриманням « 2(К)-(З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-циклопентил)-пропіонової кислоти (172,4мг, 8396) у вигляді шщ с білої твердої речовини.
Етап 7 ; » Суміш 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-цдиклопентил)-пропіонової кислоти (544мг, 1,58ммоль), метиленхлориду (7/мл), толуолу (бмл) та каталітичної кількості М,М-диметилформаміду (1ТОмкл, б,1Зммоль) в атмосфері азоту обробили оксалілхлоридом (1,4мл, 16,3ммоль). Реакційну суміш перемішували
Го! протягом 1 години (виділення газу). Тоді реакційну суміш частково випарили під вакуумом при 25 С для видалення надлишку оксалілхлориду. Залишок випарили спільно з толуолом (2 хімл) та концентрували під о вакуумом приблизно до 4мл. Утворену пастоподібну коричневу суспензію додали через канюлю протягом 15хв. ьч до суміші 2-амінопіразину (189мг, 1,09ммоль), метиленхлориду (4мл) та піридину (17Омкл, 2,1ммоль), охолоджену до -102С. Реакційній суміші дали нагрітися до 252С і перемішували при цій температурі протягом по 18год. Тоді реакційну суміш погасили водою (70Омкл), а потім ТМ водним розчином лимонної кислоти (5мл, що бммоль). Реакційну суміш розбавили етилацетатом (40мл) та 1М водним розчином лимонної кислоти (20мл), добре перемішали та розділили фази. Органічну фазу промили ЇМ водним розчином лимонної кислоти (Зх5мл).
Об'єднані водні фази екстрагували етилацетатом (ЗОмл). Об'єднані органічні фази промили 1095 водним розчином бікарбонату калію (Зх25мл), висушили над безводним сульфатом натрію, профільтрували та
Ге! концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту (506,бмг, 76905) у вигляді коричневої піни. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 230-400, етилацетат) отримали де 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (442мг, 6ббУб) у вигляді бронзової піни. НРІ С (7ограх ХОВ-С8 150 х5мм, 20-10095 ацетонітрил/вода протягом 20 хвилин, 20-хв. бо цикл, 220нм, Тсм3/хв. Бі-7.7хв.) показала чистоту 95,395 (площ.), а НРІ С (Спігаїрак АО-ВЕН, 150х5мм, 5 етанол/5 метанол/4 вода, 6О-хв. цикл, 22Онм, О,БсмУ/хв., Р 2(К),3(5)-25.2хв.; 2(К),3(К)-39.2хв.) показала 90,590 ае.
Приклад 48 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід б5
70 ! М,
У о га ох 5 С 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід отримували способом, подібним до описаного для 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-((5)-3-оксо-цдциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (Приклад 47), го починаючи з (К,К)-гідробензоїну |(МУапа 7.М.; ЗНагрієзз К.В. 9. Огд. Спет. 1994, 59, 83021.
Етап 1 2(Кк),З3(К)-Дифеніл-1,4-діокса-спіро(4.41нон-б-ен отримували подібним чином оз 2-циклопентен-1-ону та (К,КО-гідробензоїну у толуолі з виходом 91,595 у вигляді білої твердої речовини.
Етап2 сч 1(5),5(К)-біцикло!/3.1.0)гексан-2-спіро-2'-(4(К),5(К)-дифеніл-діоксолан) отримували подібним чином з 2(К),З(К)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4.А|)Інон-б-ену з виходом 68905 після кристалізації з пентану. НРІС (7ограх і) хов-Св 150х5мм, 5-100905 ацетонітрил/вода 0,195 трифтороцтової кислоти, К-18.Охв.) показала чистоту 96,590 (площ.).
Етап З ча 7(5)-Йодметил-2(Р),З(Е)-дифеніл-1,4-діокса-спіро|(4.А|Інонан отримували подібним чином з 1(5),5(К)-біцикло|3.1.0)гексан-2-спіро-2-(4(К),5(К)-дифеніл-діоксолану) при 259С з виходом 71,795 у вигляді сч білої твердої речовини. «І
Етап 4 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2(К),З(К)-дифеніл-1,4-діокса-спіроІ(4.Анон-7(К)-іл)-М-(2(К)-гідрок о си-1(К)-метил-2-феніл-етил)-М-метилпропіонамід отримували подібним чином з о 7(5)-йодметил-2(К),З3(К)-дифеніл-1,4-діокса-спіро(4.4|)нонану з виходом 65905.
Етап 5 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-диклопентил)-пропіонову кислоту отримували подібним « чином З 40. 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(2(К),З3(К)-дифеніл-1,4-діокса-спірод|І4.4|Інон-7(К)-іл)-М-(2(К)-гідрокси- - с 1(К)-метил-2-феніл-етил)-М-метилпропіонаміду з виходом 7295 у вигляді жовтої піни. ц Етап 6 "» 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-((К)-3-оксо-циклопентил)-пропіонову кислоту отримували подібним чином з 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти з виходом 9090 у
Вигляді білої твердої речовини. (ос) Етап 7 о 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід отримували подібним чином з /2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(К)-3-оксо-диклопентил)-пропіонової Кислоти. /з т» виходом 4395 у вигляді білої піни. НРІ С (Спігаїрак АО-КН, 150 х5мм, 5 етанол/5 метанол/4 вода, 60-хв. цикл, 7 50 22Онм, 0,Бсм/хв., Ру 2(К),3(5)-25.4хв.; 2(К),3(К)-38.9хв.) показала чистоту 95,995 (площ.) та 29996 де.
Приклад 49 "ч М-(5-Бром-тразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-цдциклопентил)-пропіонамід
Ф) іме) 60 б5
Нн
Н н
М є
З о - о Ве а
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти (отриманої, як описано у Прикладі 45, 1,05г, З,04ммоль) та М,М-диметилформаміду (5 крапель) у метиленхлориді (1Омл), охолоджений до 02С, обробили оксалілхлоридом (0,39мл, 4,57ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом год. і тоді при 259 протягом год. Потім розчин концентрували під вакуумом і утворений оранжево-коричневий гель розчинили у метиленхлориді (мл). Отриманий розчин додали по краплях через ділильну воронку при 09С до розчину 2-аміно-5-бромпіразину (0,79г, 4,57ммоль, отриманого згідно з
Теїгапедгоп 1988, 44, 2977-2983) у метиленхлориді (бмл) та піридині (0,37мл, 4,57ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09 протягом ЗОхв. і тоді при 25922 протягом Згод. Реакційну суміш погасили 1Н водним ря розчином лимонної кислоти (1Омл) та перемішували протягом 15хв. Після цього реакційну суміш розбавили 1Н см водним розчином лимонної кислоти (5Омл) та етилацетатом (75мл). Органічний шар промили насиченим водним (о) розчином бікарбонату натрію (5Омл), водою (5Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (ЕРГАВН 40М, силікагель, 5ОТо етилацетат/гексани) отримали М
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-дциклопентил)-пропіонамід (0,622г, 4190). у вигляді жовто-оранжевої піни: т. пл. 97-1032С (перетворення піни на гель); (Е5)"-НЕМ5 т/е розраховане для с
С.еНіеВгСІМ3О,5 (МН)" 500.0041, виявлене 500.0048. «
Приклад 50 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-дциклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід о дн г)
М
А « н - с ;з Н 4 о а щ» з 50 а
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у "м Прикладі 43, 144,б6мг, 0,3в8ммоль) та гідроксиламіну гідрохлориду (39,7мг, 0,57ммоль) у метанолі (1,1мл) та піридині (1,1мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом Згод. Реакційній суміші дали охолодитися до 2590 і тоді концентрували під вакуумом. Залишок розбавили етилацетатом (75мл). Органічний шар промили 1Н 29 водним розчином соляної кислоти (75мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (75мл), висушили над
ГФ) сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель бо, зернистість 70-230, 7090 етилацетат/гексани) отримали де 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-протонамід (138,9мг, 9295) у вигляді білої піни: т. пл. 98-1012С (перетворення піни на гель); (Е5)"-НЕМ5 т/е розраховане для С .47Н47Сі2М3025 (МН) 60 398.0492, виявлене 398.0496.
Приклад 51 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід б5 і у н М
З о у « М
Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 45, 121,9Умг, О0,29ммоль) та гідроксиламіну гідрохлориду (30,4мг, О0,4Зммоль) у метанолі (0,85мл) та піридині (0,85мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 5год. Реакційній суміші дали охолодитися до 259С та концентрували під вакуумом. Залишок розбавили водою (5Омл) та екстрагували етилацетатом (5Омл). Органічний шар промили 1Н водним розчином соляної кислоти (2 х5Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 70-230, 80-10095 етилацетат/гексани) СМ отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід о (68,8мг, 5595) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. 205-207 «Сб ; (ЕБ)У-НКМ5 т/е розраховане для
С.9Н2СІМ,О,5 (МН) 437.1045, виявлене 437.1048.
Приклад 52 м зо М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-циклопентил)-пропіонамід он їй гі «
Н г)
М м. - то Ж з сс о М В о і со сі (ав) Розчин М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-пропіонаміду ї» (отриманого, як описано у Прикладі 49, 19Омг, О,З3в8ммоль) та гідроксиламіну гідрохлориду (40мг, 0,57ммоль) у метанолі (0,9Омл) та піридині (0,9Омл) нагрівали із зворотним холодильником протягом Згод. Реакційній суміші ко дали охолодитися до 252С та концентрували під вакуумом. Залишок розбавили водою (5Омл) та екстрагували «м етилацетатом (5Омл). Органічні шари промили 1Н водним розчином соляної кислоти (5Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію, висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (БАН 405, силікагель, 7595 етилацетат/гексани) отримали
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідроксиіміно-диклопентил)-пропіонамід (15Омг, 7790) у вигляді жовтої піни: т. пл. 100-106 «С; (ЕБ)-НАМЗ т/е розраховане для С 4159Н20оВгСІМ.О,5 (МЕН) (Ф; 515.0150, виявлене 515.0154. ка Приклад 53 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(З-метоксиіміно-диклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід 60 б5 у;
М,
Н нн ре І,
Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у
Прикладі 43, 159,9мг, 04їммоль) та метоксиаміну гідрохлориду (52,3мг, 0О,62ммоль) у метанолі (1,2мл) та піридині (1,2мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 3,5год. Реакційній суміші дали охолодитися до 2590 і тоді концентрували під вакуумом. Залишок розбавили етилацетатом (75мл), промили 1Н водним розчином соляної кислоти (75мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (7/5мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість с 230-400, 5ОТо етилацетат/гексани) отримали (3 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-метоксиіміно-диклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід (168,2мг, 9895) у вигляді білої піни: т. пл. 69-722С (перетворення піни на гель); (Е5)"-НЕМ5 т/е розраховане для С 8Ні9Сі»М3025 (МаН)" 412.0648, виявлене 412.0652. м
Приклад 54 2-(3-Хлор-4-метансульфоніп-феніл)-3-(З-метоксиіміно-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід с
Х « ре; | «в) чі г)
Н Н ші що М . » т о ре х о (ее) о о С г» Розчин 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (отриманого, юю 50 як описано у Прикладі 45, 73,5мг, О0,17ммоль) та метоксиаміну гідрохлориду (21,8мг, 0,2бммоль) у метанолі (512мкл) та піридині (512мкл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 5год. Реакційній суміші дали "і охолодитися до 259 та концентрували під вакуумом. Залишок розбавили водою (5Омл) та екстрагували етилацетатом (2х50мл). Органічні шари промили насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 70-230, 7090 етилацетат/гексани) отримали о 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіїміно-дциклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (61,2мг, 7895) У вигляді білої піни: т. пл. 85-872С; (Е5)"-НЕМ5 т/е розраховане для С2оНозСІМ,О,З (МН) 451.1202, виявлене ді 451.1207.
Приклад 55 60 М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-метоксиіміно-циклопентил)-пропіонамід б5 іл
Нн
НН
М. М. ! ой ТЯ с
Розчин М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 49, 190мг, 0,3вммоль) та метоксиаміну гідрохлориду (48мг, 0,57ммоль) у метанолі (0,9Омл) та піридині (0,9Омл) нагрівали із зворотним холодильником протягом Згод. Реакційній суміші дали охолодитися до 252 і тоді концентрували під вакуумом. Залишок розбавили водою (5Омл) та екстрагували етилацетатом (5Омл). Органічні шари промили 1Н водним розчином соляної кислоти (5Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували с під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РІАЗН 405, силікагель, 5095 етилацетат/гексани) отримали (3
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(З-метоксиіміно-дциклопентил)-пропіонамід (61,2мг, 78905) у вигляді жовтої піни: т.пл. 91-972С; (Е5)А-НЕМ5 т/е розраховане для С2оНооВгСІМ,.О,5 (МН) 529.0307, виявлене 529.0310.
Приклад 56 т 2-(3,4-Дихлор-феніл)-3-(3,3-дифтор-циклопентил)-М-тіазол-2-іл-пропіонамід с
Е «
Р о нн со нн
М « т - с о Й г» Сі с
Со Суміш 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(З-гідрокси-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (отриманого, о як описано у Прикладі 36, 356,4мг, 1,12ммоль), М-метилсорфоліну М-оксиду (197мг, 1,6в8ммоль), та порошкових їз ультрафільтрів (1,12г) у метиленхлориді (2,25мл) при 259С обробили тетрапропіламонію перрутенатом (2Омг,
О,О5ммоль). Утворену суміш перемішували при 2523 протягом ЗОхв. Тоді реакційну суміш профільтрували через іме) 20 прокладку з целіту (етилацетат у якості елюенту). Фільтрат концентрували під вакуумом. Після «м флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 230-400, 75/25 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3-оксо-циклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (261,3мг, 73,895) у вигляді прозорого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С45Н416СІ2Оз (МаМа)" 337.0370, виявлене 337.0371. 5Б Розчин 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(2-оксо-диклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (261,3мг, 0,8Зммоль) у метиленхлориді (0,41мл) обробили трифторидом діетиламіносірки (0,1бмл, 1,24ммоль). Утворену (Ф) суміш нагрівали при 602С протягом 18год. Тоді реакційну суміш охолодили до 252 та розбавили водою (5О0мл). ко Цей розчин екстрагували метиленхлоридом (ЗхЗОмл). Органічну фазу висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60, зернистість 6о 230-400, 90/10 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3,3-дифтор-циклопентил)-пропіонової кислоти метиловий ефір (79,4мг, 28,495) у вигляді жовтого масла.
Суміш 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3,3-дифтор-циклопентил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (75мг, 0,22ммоль) та 2-амінотіазолу (27мг, О,2бммоль) у розчині метоксиду магнію у метанолі (7,495 ваг., 0,бЗмл,
О,44ммоль) нагрівали до 1102 протягом 18год. Після цього реакційну суміш охолодили до 25 90 і тоді 65 концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Метгск силікагель 60, зернистість 230-400, 70/30 гексани/етилацетат) отримали 2-(3,4-дихлор-феніл)-3-(3,3-дифтор-циклопентил)"-тіазол-2-іл-пропіонамід
(44,2мг, 49905) у вигляді брудно-білої твердої речовини: т. пл. 154-156 С; РГАВ-НКМ5 т/е розраховане для
С.47Ні6Р2СІ2М2О5 (Ман) 405.0402, виявлене 405.0404.
Приклад 57 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(З-пдрокси-3-метил-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід
Н нн
М м. ч о ї 3 ой й
СІ
3,0М розчин метилмагнію броміду в діетиловому ефірі (2,53мл, 7,59ммоль), охолоджений до 02С, обробили по краплях розчином 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-оксо-диклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонаміду (отриманого, як описано у Прикладі 45, 0,10г, 0,237ммоль) у тетрагідрофурані (Імл). Отриманий розчин перемішували при 09 протягом ЗО хвилин, погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (Змл), та розділили між насиченим водним розчином хлориду амонію (20мл) та етилацетатом (25мл). Водний шар сч екстрагували етилацетатом (25мл). Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували (о) та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАБН 405, силікагель, 8090 етилацетат/гексани) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(3-гідрокси-3-метил-циклопентил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (37мг, 35965) у вигляді жовтої піни: т. пл. 78-842С (перетворення піни на гель); (Е5)'-НКМ5 т/е розраховане ї- зо для СооНо«СІМ3О,5 (МН) 438.1249, виявлене 438.1254.
Приклад 58 с 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід «І «в) г) нн « й - -- - 5 о 2 "» о
СІ бо . ! !
Розчин 4-циклогексанонкарбонової кислоти етилового ефіру (5,00г, 29,3в8ммоль) та етиленгліколю (2,1Змл, («в») З38,19ммоль) у толуолі (15Омл) нагрівали у приладі Діна-Старка для вловлювання води, із зворотним їз холодильником, протягом 71 години і потім обробили р-толуолсульфонової кислоти моногідратом (56,74мгГ, 0,294ммоль). Реакційний розчин нагрівали протягом ЗОхв. із зворотним холодильником, охолодили до 259С та іме) концентрували під вакуумом. Утворене масло розчинили в етилацетаті (200мл), промили водою (2х5О0мл),
І висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням чистого 1,4-діокса-спіро(4.5)декан-8-карбонової кислоти етилового ефіру (6,25г, 99,395) у вигляді безбарвного масла.
Розчин /1,4-діокса-спіро(4.5)декан-Я-карбонової кислоти етилового ефіру (2,00г, 9,3ЗЗммоль) уУ дв Ттетрагідрофурані (40мл) при 09С обробили по краплях 1,0М розчином алюмогідриду літію у тетрагідрофурані (10,Омл, 10,О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 092 протягом ЗОхв. та погасили шляхом додання по о краплях етилацетату. Реакційну суміш розбавили насиченим водним розчином хлориду амонію (25мл) та ко екстрагували етилацетатом (Зх25мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням чистого (1,4-діокса-спіроІ(4.5|дек-8-іл)у-метанолу 60 («1,60г, 99,995) у вигляді безбарвного масла.
Розчин (1,4-діокса-спіро|4.5|дек-8-іл)у-метанолу (1,60г, 9,29ммоль) у метиленхлориді (5Омл) обробили 4-(диметиламіно)піридином (1,26бг, 10,22ммоль) та р-толуолсульфонілхлоридом (1,86г, 9,75ммоль). Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 2год., а тоді промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (їх 2Б5мл). Органічний шар висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. б5 Утворене масло розчинили в ацетоні (ЗОмл) та обробили йодидом натрію (4,73г, 31,53ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год., охолодили до 252С і тоді концентрували під вакуумом.
Залишок суспендували в етилацетаті (бОмл), промили водою (2х1бмл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 405, силікагель, 19/1 гексани/етилацетат) отримали 8-йодметил-1,4-діокса-спіро|4.5|декан (2,32г, 88,6905) у вигляді безбарвного масла.
Розчин діїзопропіламіну (0,2Змл, 1,63ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5,О0мл), охолоджений до -7892С в атмосфері азоту, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (0,65мл, 1,6З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при -7896 протягом ЗОхв. і тоді обробили по краплях розчином (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти метилового ефіру (отриманого, як описано у Прикладі 4,
З4Омг, 1,48ммоль) у безводному тетрагідрофурані (3З,Омл) та 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні 70. «1,Омл). Реакційна суміш набула темного кольору, і її залишили при перемішуванні на 1 годину при -782С, після чого додали по краплях розчин 8-йодметил-1,4-діокса-спіро(4.5)декану (500мг, 1,78ммоль) у малій кількості безводного тетрагідрофурану. Реакційній суміші дали нагрітися до 252 і перемішували при цій температурі протягом 24год. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином хлориду амонію і тоді концентрували під вакуумом для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок підкислили з використанням 1095 водного розчину соляної кислоти. Утворений водний шар екстрагували етилацетатом (2 х10Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГГАВН 405 силікагель 8/2 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(1,4-діокса-спіро|(4.5|дек-8-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (З1бмт, 55905) у вигляді в'язкого масла: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С 49Но5СІО)5 (М") 384.1162, виявлене 3841169.
Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(1,4-діокса-спіро|(4.5|дек-8-іл)у-пропіонової кислоти метилового ефіру (746мг, 1,р93ммоль) у метиленхлориді (22мл), охолоджений до 02С, обробили по краплях заздалегідь змішаним розчином З-хлорпероксибензойної кислоти (7095, 955мг, З,8бммоль) та бікарбонатом натрію (652мг, 7,72ммоль) у метиленхлориді (11мл). Реакційну суміш перемішували при 2592С протягом 4,5год., після чого сч 29 реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (100мл) та промили водою (100мл). Органічну фазу охолодилидо (У 02 та промили по черзі 1095 водним розчином сульфіту натрію (100мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10Омл) та 5096 водним розчином хлориду натрію (10Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде М (РГГАВН 405 силікагель, 6/4 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніп)-3-(1,4-діокса-спіро|(4.5|дек-8-іл)-пропіонової кислоти метиловий ефір. СІ (б8Омг, 8490) у вигляді безбарвної смоли: ЕІ-НКЕМО5 т/е розраховане для С 49Но5СІО,З (МаМа)" 439.0953, « виявлене 439.0957.
Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-3-(1,4-діокса-спіро(4.5|дек-8-іл)-пропіонової кислоти метилового «2 ефіру (667мг, 1,6О0ммоль) в ацетоні (15мл) обробили 1095 водним розчином соляної кислоти (1,8мл). Реакційну со суміш перемішували при 259С протягом 24год. Реакційну суміш розбавили водою (5Омл) та екстрагували етилацетатом (100мл). Органічний шар висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням чистого 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти метилового ефіру (бО0Омг, 100905) у вигляді безбарвної смоли, яку використали без додаткової очистки: ЕІ-НКМ5 « т/е розраховане для С417Н24СІО55 (МіМа)" 395.0690, виявлене 395.0692. - с Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти метилового ефіру ц (590мг, 1,58ммоль) у метанолі (7,0мл) та воді (З,Омл) обробили гідроксидом літію (98Омг, 31,бммоль). "» Реакційну суміш перемішували при 259 протягом 2 годин і тоді концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Водний шар, що залишився, розбавили водою (25мл) та промили етилацетатом (2 х5Омл). Потім водний шар підкислили до рНЗ 1Н водним розчином соляної кислоти та екстрагували етилацетатом (2 х5Омл). со Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином хлориду натрію (їІх5Омл), висушили над о сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням чистої 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (550мг, 9790) У вигляді ть безбарвної смоли: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для Сі6НіоСІОв55 (МаМа)" 381.0534, виявлене 381.0537. ко 20 Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (267мг, 0,75ммоль) у метиленхлориді (1Омл) обробили М,М-диметилформамідом (З краплі) і тоді охолодили до 02С. Реакційну суміш т обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,45мл, О0,9О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259С протягом ЗОхв. і тоді концентрували під вакуумом для видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному тетрагідрофурані (1Омл) та обробили по краплях 59 розчином 2-амінопіразину (14З3мг, 1,50ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) та піридині (0,3Омл, З,75ммоль).
ГФ) Отриману реакційну суміш перемішували при 25922 протягом 2год. Реакційну суміш розбавили 1Н водним
ГФ розчином лимонної кислоти (25мл) та концентрували для видалення тетрагідрофурану. Водний залишок екстрагували розчином 3/2 хлороформу/метанолу (2х25мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над во сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 405, силікагель, 3/2 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (26бмг, 81905) у вигляді брудно-білої піни: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С2оНооСІМа30,5 (Мен) 436.1093, виявлене 436.1099,
Приклад 59 65 М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід
НН
М. им
У о ї Х с М В іон т Розчин 2-(3-хлор-4-метилсульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (отриманої, як описано у Прикладі 58, 267мг, 0,75ммоль) у метиленхлориді (1Омл) обробили М,М-диметилформамідом (З краплі) і тоді охолодили до 02С. Реакційну суміш обробили 2,0М розчином оксалілхлориду у метиленхлориді (0,45мл, О,9Оммоль). Реакційну суміш перемішували при 259 протягом ЗоОхв. і тоді концентрували під вакуумом ор для видалення розчинників та надлишку оксалілхлориду. Залишок перерозчинили у безводному тетрагідрофурані (1Омл) та обробили по краплях розчином 2-аміно-5-бромпіразину (261мг, 1,50ммоль, отриманого згідно з Тейапедгооп 1988, 44, 2977-2983) у тетрагідрофурані (1Омл) та піридині (0,ЗОмл, 3,75ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 2523 протягом 2год. Реакційну суміш розбавили 1Н водним розчином лимонної кислоти (25мл) і тоді концентрували для видалення тетрагідрофурану. Водний с г Залишок екстрагували розчином 3/2 хлороформу/метанолу (2х25мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 40ОМ, о силікагель, 35/65 гексани/етилацетат) отримали
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід (19Змг, 5095). у вигляді жовтої піни: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для СгоНо(ВгСІМаО,5 (М.Н) 514.0198, виявлене 514.0200. -
Приклад 60
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід сч « «в) г)
К Мн. « " 9 Ів ї с У о К "» щі ' М ВГ ' ой сі со Суміш (З-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-оцтової кислоти (отриманої як описано у Прикладі 4, 10,48Гг, 48,4ммоль) та карбонату калію (20,1г, 145,1ммоль) в ацетоні (ббмл) охолодили до -102С. Блідо-жовту густу о суспензію обробили по краплях триметилацетилхлоридом (6,25мл, 50,8ммоль), підтримуючи температуру нижче їх -140а60. Отриману реакційну суміш перемішували при -109С протягом 15хв., тоді дали нагрітися до 0 9сС і 5р перемішували при цій температурі протягом 10хв. Реакційну суміш знову охолодили до -102С і тоді обробили о (1кК,2К)-(-)-псевдоефедрином (11,99г, 72,5ммоль), що спричинило екзотермічний ефект. Реакційну суміш "І перемішували при -102С протягом 10хв., а тоді нагріли до 252С і перемішували при цій температурі протягом
Тгод. Після цього реакційну суміш погасили водою (5Омл) і тоді екстрагували етилацетатом (1 1ООмл).
Органічний шар промили водою (2х4Омл). Водні шари об'єднали та екстрагували етилацетатом (2х5Омл).
Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. о Неочищений матеріал перекристалізувапи з етилацетату (45бмл) та гексанів (8О0мл) з отриманням 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил|-М-метил-ацетаміду (13,75г, о 7896) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: т. пл. 111,5-112,9 96; ІА вде--97,29 (с-0.104, хлороформ);
ЕАВ-НЕМЗ т/е розраховане для С159НооСІМ5О» (МН) 364.1138, виявлене 364.1142. 60 Розчин 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (9,7З3мл, 46,07ммоль) у тетрагідрофурані (З5мл), охолоджений до -182С, обробили 2,5М розчином п-бутиллітію у гексанах (18,Омл, 45,О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при -71896 протягом 15хв. і тоді повільно обробили розчином 2-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл-етил|-М-метил-ацетаміду (6,45г, в5 17,72ммоль) у тетрагідрофурані (Збмл), підтримуючи температуру нижче -6592С. Утворену жовто-оранжеву реакційну суміш перемішували при -782С протягом 15хХв., потім дали нагрітися до 02С і перемішували при цій температурі протягом 20Охв. Тоді реакційну суміш знову охолодили до -78 2С і обробили розчином 8-йодметил-1,4-діокса-спіро(4.5|декану (отриманого, як описано у Прикладі 58, 10,0г, ЗбБ4ммоль) у 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (З,Омл) та тетрагідрофурані (1Омл) Отриману реакційну суміш перемішували при -782С протягом ЗОхв., а тоді дали нагрітися до 252 і перемішували при цій температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш розбавили етилацетатом (10О0мл) і промили насиченим водним розчином хлориду амонію (1х5Омл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином хлориду натрію (1їх5Омл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Отриманий матеріал перерозчинили в етилацетаті. Цю органічну фазу промили 70 1095 водним розчином сірчаної кислоти (2х10О0мл) та 1095 водним розчином бікарбонату натрію (2х100мл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (Мегск силікагель 60, зернистість 70-230, 2/3 гексани/етилацетат - 1/4 гексани/етилацетат) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(1,4-діокса-спіро|4.5|дек-8-іл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл- етил)-М-метил-пропіонамід (9,11г, 99,090) у вигляді білої піни: ІА? вда--79.499 (с-0.39, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для СовНаєСІМОу5 (МеН)" 518.2127, виявлене 518. 2123.
Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метилсульфаніл-феніл)-3-(1,4-діокса-спіро|4.5|дек-8-іл)-М-(2(К)-гідрокси-1(К)-метил-2(К)-феніл- етил)-М-метил-пропіонаміду (6,3 Ог, 12,1бммоль) у метиленхлориді (/Омл), охолоджений до 02С, обробили по краплях заздалегідь змішаним розчином З-хлорпероксибензойної кислоти (7095, 6,00г, 24,32ммоль) та 720 бікарбонатом натрію (4,09г, 48,64ммоль) у метиленхлориді (7Омл) протягом 10 хвилин. Утвореній суміші дали нагрітися до 25 9С і перемішували при цій температурі протягом 2год. Реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (100мл), знову охолодили до 09 та обробили по краплях додатковою кількістю розчину
З-хлорпероксибензойної кислоти (7095, З,00г, 12,1бммоль) та бікарбонату натрію (2,05г, 24,32ммоль) у сч метиленхлориді (Збмл). Утвореній суміші дали нагрітися до 252 і перемішували при цій температурі протягом 2год. Реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (1л), промили водою (1х50Омл), охолодили до 029 і тоді о промили по черзі насиченим водним розчином бісульфіту натрію (1х500мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1їх500мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х50Омл). Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом. Отриману білу піну розчинили у /їчч діоксані (40мл), обробили 9Н водним розчином сірчаної кислоти (40мл) та нагрівали при 10593 протягом 16год. сч
Реакційну суміш охолодили до 02С у льодяній бані і осадили продукт шляхом додання води (500мл). Суспензію перемішували при 02С, доки супернатант, що був спочатку мутним, не став прозорим та набув світло-жовтого Ж кольору. Тверду речовину відфільтрували та висушили шляхом відсмоктування. Твердий матеріал розчинили у о гарячій крижаній оцтовій кислоті (40мл) і обробили гарячий розчин водою (25мл) для ініціювання кристалізації.
Зо Суміші дали охолодитися до 252 і тоді обробили додатковою кількістю води (5Омл). Після перемішування при со 25900 протягом ігод. тверду речовину зібрали фільтрацією. Тверду речовину висушили у високовакуумному ексикаторі з пентоксидом фосфору з отриманням 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (4,10г, 9490) у вигляді « дю брудно-білої твердої речовини: т. пл. 129-131 90; ІА вде--42.229 (с-0.36, хлороформ) ; ЕІ-НКМ5 т/е - с розраховане для С.6НіоСІО55 (МаеМа)" 381.0534, виявлене 381.0536. . Розчин 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (200мг, 0,5бммоль) а та трифенілфосфіну (195мг, 0,7Зммоль) у метиленхлориді (4, О0мл), охолоджений до 09С, обробили
М-бромсукцинімідом (128мг, 0,7Зммоль) малими порціями. Після додання М-бромсукциніміду реакційній суміші дали нагрітися до 259 протягом З0хв. Яскраво-оранжеву реакційну суміш обробили 2-аміно-5-бромпіразином (о) (200мг, 1,12ммоль, отриманим згідно з Тейгапедгооп 1988, 44, 2977-2983) та 2,6-диметилпіридином (0,28мл, 2,24ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 4год. Реакційну суміш розбавили о метиленхлоридом (25мл) та промили по черзі 1095 водним розчином соляної кислоти (1 х20мл), насиченим т. водним розчином бікарбонату натрію (1х2О0мл) та водою (1х20мл), висушили над сульфатом натрію, г) 20 профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 405, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат - 4/6 гексани/етилацетат) отримали "м М-(5-бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід (120мг, 42905) у вигляді брудно-білої піни: (А) 2 ва 24.62 (с-0.50, хлороформ) ; БЕІ-НКМ5 т/е розраховане для
Сон ВгСІМ3О,5 (МанМма)" 536.0017, виявлене 536.0022.
Приклад 61 (Ф) 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід іме) 60 б5
- "9 | й а
Розчин 2-амінопіразину (23,86г, 0,2509моль) у метиленхлориді (420мл) охолодили до 02С і тоді обробили
М-хлорсукцинімідом (33,50г, 0,2509моль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 24год. Утворену темну реакційну суміш розбавили водою (500мл) і концентрували під вакуумом для видалення метиленхлориду.
Водний шар безперервно екстрагували етилацетатом, доки продукт не зник з водного шару, що було виявлено тонкошаровою хроматографією. Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Після флеш-хроматографії (МегсК силікагель 60,70-230 тези, 2590 етилацетат/гексани) отримали 2-аміно-5-хлорпіразин (2,66бг, 8,295) у вигляді жовтої твердої речовини: т. пл. 126-1282С; ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С.Н.СІМа (М") 129.0094, виявлене 129.0090.
Розчин 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (отриманої, як описано у Прикладі 60,200мг, 0,5бммоль) та трифенілфосфіну (192мг, О,7Зммоль) у метиленхлориді (4, О0мл), ЄМ охолоджений до 09С, обробили М-бромсукцинімідом (128мг, 0,7Зммоль) малими порціями. Після додання (5)
М-бромсукциніміду реакційній суміші дали нагрітися до 25923 протягом ЗОхв. Яскраво-оранжеву реакційну суміш обробили 2-аміно-5-хлорпіразином (145мг, 1,12ммоль) та 2,6-диметшшіридином (0,28мл, 2,24ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 259 протягом 4год. Тоді реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (25мл) та промили по черзі 1095 водним розчином соляної кислоти (1 х2Омл), насиченим водним розчином - бікарбонату натрію (1х2О0мл) та водою (1х20мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та су концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 405, силікагель, 13// гексани/етилацетат - 2/3 гексани/етилацетат) отримали З 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід (137мг, 52950) «є у вигляді світло-жовтої піни: (ЦА) 2 ве 27.35 (с-0.49, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для со
СооНо СІ,М3О,5 (МН) 470.0703, виявлене 470.0705.
Приклад 62 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід « - с ;» че со | ее о 9 о Х ї- не М г) 50 о СІ що
Суміш 5-метилпіразин-2-карбонової кислоти (2,76г, 20ммоль) та оксалілхлориду (1,8Змл, 2,66г, 21ммоль) у метиленхлориді (40мл) обробили М,М-диметилформамідом (0,5мл) та перемішували суміш при 2592 протягом 5Б 1год. Суміш профільтрували, а фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням маслянистої твердої речовини. Тверду речовину розчинили в ацетоні (120мл) при 02С і тоді додали по краплях азид натрію (1,03Гг,
Ф) 2Оммоль) у воді (5Омл). Після додання перемішування продовжували при 0 «С протягом ЗОхв. Суміш вилили у ко крижану воду (100мл) та екстрагували метиленхлоридом (Зх1ООмл). Об'єднані органічні екстракти промили водою (1х10О0мл), сумішшю насиченого водного розчину бікарбонату натрію та насиченого водного розчину бо хлориду натрію (1:11, їх10О0мл) та висушили над безводним сульфатом натрію. Суміш профільтрували та концентрували під вакуумом з отриманням 5-метил-піразин-2-карбоніл-азиду (1,46г, 45906) у вигляді бронзової твердої речовини. 5-Метил-піразин-2-карбоніл-азид (500мг, З3,07ммоль) змішали з бензиловим спиртом (0,6Змл, ббЗмг, 6,14ммоль) при 2523. Суміш повільно нагріли на масляній бані до 902С, після чого відбулося сильне виділення газу. Цю температуру масляної бані підтримували до закінчення виділення газу. Температуру бо масляної бані підняли до 1202 та продовжували перемішування протягом 1Охв. при цій температурі. Суміш охолодили та розтерли з діетиловим ефіром/гексанами (1:4) з отриманням (5-метилпіразин-2-іл)-карбамінової кислоти фенілового ефіру (438мг, 5895) у вигляді жовтої твердої речовини. (5-метилпіразин-2-іл)-карбамінової кислоти феніловий ефір (500мг, 2,2ммоль) та 1095 паладій на вуглеці (212мг) змішали в етанолі (ЗОмл). Через реакційну ємність пронустили водень та перемішували суміш при 259 протягом 1 години у атмосфері водню (Татм.). Надлишок водню видалили з реакційної ємності і профільтрували суміш через прокладку з целіту. Після концентрування фільтрату під вакуумом отримали 2-аміно-5-метилпіразин (183мг, 7690) у вигляді бронзової твердої речовини, яку використали без додаткової очистки.
Розчин 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (отриманої, як 7/0 описано у Прикладі 60,263мг, 0,7Зммоль) та трифенілфосфіну (250мг, 0,95ммоль) у метиленхлориді (5,0мл), охолоджений до 02С, обробили М-бромсукцинімідом (167мг, 0,95ммоль) малими порціями. Після додання
М-бромсукциніміду реакційній суміші дали нагрітися до 2593 протягом ЗОхв. Яскраво-оранжеву реакційну суміш обробили 2-аміно-5-метилпіразином (1бОмг, 1,4бммоль) та 2,6-диметилпіридином (0,3бмл, 2,92ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 259 протягом 4год. Тоді реакційну суміш розбавили метиленхлоридом 75 (25мл) та промили по черзі 10956 водним розчином соляної кислоти (1 х2О0мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ї1х2О0мл) та водою (їх20мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (ГГ АН 405, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат - 3/7 гексани/етилацетат) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід (158мг, 48905) у вигляді білої піни: ІА1"З вва 41.52 (с-0.33, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для СооНоїСі»оМа3О,5 (МН) 450.1249, виявлене 450.1253.
Приклад 63 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід сч о нн - . М М сч «
У о и о - с
Розчин 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (отриманої, як « описано у Прикладі 60, ЗООмг, О,84ммоль) та трифенілфосфіну (288мг, 1,09ммоль) у метиленхлориді (б,Омл), охолоджений до 09С, обробили М-бромсукцинімідом (192мг, 1,09ммоль) малими порціями. Після додання о, с М-бромсукциніміду реакційній суміші дали нагрітися до 25923 протягом ЗОхв. Яскраво-оранжеву реакційну суміш
Із» обробили 2-аміно-5-хлорпіридином (22Омг, 1,6в8ммоль) та 2,6-диметилпіридином (0,42мл, 3,3бммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 252С протягом 4год. Реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (25мл) та промили по черзі 1095 водним розчином соляної кислоти (1 х20мл), насиченим водним розчином бікарбонату бо 15 натрію (ї1х20мл) та водою (1х20мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 405, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат - 1/1 гексани/етилацетат) (ав) отримали 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід ї» (265мг, 6790) у вигляді білої піни: ЦАЇ 23 ва 35.7 19 (с-0.35, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для юю 50. С4НооСІ,М2О,5 (МеН)" 469.0750, виявлене 469. 0754.
Приклад 64 "м 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід
ГФ) С ю Н 60 | те 9 о - ох
Розчин 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонової кислоти (отриманої, як описано у Прикладі 60, ЗООмг, О,84ммоль) та трифенілфосфіну (288мг, 1,09ммоль) у метиленхлориді (б,Омл), охолоджений до 02С, обробили М-бромсукцинімідом (192мг, 1,09ммоль) малими порціями. Після додання
М-бромсукциніміду реакційній суміші дали нагрітися до 25923 протягом ЗОхв. Яскраво-оранжеву реакційну суміш обробили 2-аміно-5-піколіном (182мг, 1,6в8ммоль) та 2,6-диметилпіридином (0,42мл, З3,З3бммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 252С протягом 4год. Реакційну суміш розбавили метиленхлоридом (25мл) та промили по черзі 1095 водним розчином соляної кислоти (1 х20мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ї1х20мл) та водою (1х20мл), висушили над сульфатом натрію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 405, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат - 4/6 гексани/етилацетат) 70 отримали 2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамід (231мг, 6195) у вигляді білої піни: ЦАЇ 23 ва--26.229 (с-0.45, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для
СооНовСІМ.О,5 (Ма Н)" 449.1297, виявлене 449.1302.
Приклад 65 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід
Н н сч 9 о ї - і о
Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (19мг, 0,27ммоль) у метанолі (О0,5мл) та піридині (О,5мл) обробили - 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-М-піразин-2-іл- пропіонамідом (отриманим, як описано Ге у Прикладі 58, 8Омг, О,18ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год., охолодили до 259 та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в З етилацетаті (1Омл), промили водою (їхбмл) висушили над сульфатом магнію, профільтрували та «3 концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РІГ АН 12М, силікагель, 35/65 гексани/етилацетат - 1/1 со гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (ббмг, 8095) у вигляді білої піни: ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для С2оНозСІМ:О,5 (М.Н) 451.1202, виявлене 451.1206.
Приклад 66 « 20 М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід з с Мк.
Я НО и? н (ее) к во З ос ма 70 Ве "м СІ
Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (1Змг, О,18ммоль) у метанолі (О0,5мл) та піридині (О,5мл) обробили
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамідом (отриманим, як описано у Прикладі 59, 6б2мг, 0,12ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год., (Ф) охолодили до 259 та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в ка етилацетаті (1Омл), промили водою (їхбмл) висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 12М, силікагель, 3/7 гексани/етилацетат - 8/2 бо гексани/етилацетат) отримали
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід (51мг, 80905) у вигляді білої піни: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для СооНооВгСІМ,О,5 (Ма-Н)" 529.0307, виявлене 529.0308.
Приклад 67
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3З-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід б5 бо и щ о я 07 МО Ве т Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (7,0мг, О0,099ммоль) у метанолі (0,2мл) та 2,6-диметилпіридині (0,2мл) обробили М-(5-бром-тразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамідом (отриманим, як описано у Прикладі 60, З4мг, О,0б6бммоль). Реакційну суміш перемішували при 2522 протягом
ЗОхв. та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в етилацетаті (1Омл), промили водою (Ії1хбмл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Хроматографією Віоїаде (РГА5Н 12М, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат - 2/3 гексани/етилацетат) отримали
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід (ЗОмг, 85,85) у вигляді білої піни: А) 2 вва 21.43 (с-0.35, хлороформ); ЕІ- НКМ5 т/е розраховане для
СооНооВгСІМ.аО,5 (МН) 529.0307, виявлене 529.0314. Ге!
Приклад 68 о 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід ноз їч- сч н «
М ць о т г) о, в. М ші с Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (7,0мг, О0,099ммоль) у метанолі (0,2мл) та 2,6-диметилпіридині (0,2мл) ц обробили 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамідом "» (отриманим, як описано у Прикладі 61, Зімг, О,0б6бммоль). Реакційну суміш перемішували при 2522 протягом
ЗОхв. та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в етилацетаті (1Омл), промили водою (ї1хбмл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. (ее) Хроматографією Віоїаде (РГА5Н 125, силікагель, 13/7 гексани/етилацетат - 2/3 гексани/етилацетат) отримали о 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піразин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід (ЗОмг, 93,790) у вигляді білої піни: А) 2 ва--23.242 (с-0.37, хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для те СооНоо СІ, МаО45 (МеН)" 485.0812, виявлене 485.0822. ко 50 Приклад 69 -Ч 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-пропіонамід о Н іме)
М.М 60 о, о т Х с й 65 Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (17,Омг, 0,24ммоль) у метанолі (0,5мл) та 2,6-диметилпіридині (0,5мл)
обробили 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-3--4-оксо-циклогексил)-пропіонамідом (отриманим, як описано у Прикладі 62, З4мг, О,06бммоль). Реакційну суміш перемішували при 2522 протягом
ЗОхв. та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в етилацетаті (1Омл), промили водою (їхомл), висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом.
Хроматографією Віоїаде (РАН 12М, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат- 100 етилацетат) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-(5-метил-піразин-2-іл)-пропіонамід (7Бмг, 10095) у вигляді білої піни: ЦАЇ 2 вва 30.02 (с-0.32 хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для
С.4НоБСІМ, 0,5 (Ма Н)" 465.1358, виявлене 465.1365. 70 Приклад 70 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піридин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід но "о
Ку о и " с см о
Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (26,0мг, 0,3бммоль) у метанолі (0,7мл) та 2,6-диметилпіридині (0,7мл) обробили 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамідом (отриманим, як описано у Прикладі 63, 114мг, 0,24ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2522 протягом
ЗОхв. та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в етилацетаті (1Омл), - промили водою (їхбмл), висушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом. Хроматографією с
Віоїаде (БАН 405, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат - 2/8 гексани/етилацетат) отримали 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-хлор-піридин-2-іл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-пропіонамід в (1о5мг, 9095) у вигляді білого порошку: ЦА) 2 ва--23.039 (с-0.33 хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для ав!
С.4НозСіЬМ30,5 (МеН)" 484.0859, виявлене 484.0862. со
Приклад 71 2(К)-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-(5-метил-піридин-2-іл)-пропіонамід ноз ші с 2» н со о о їх о; й ий ї» ох с з 50 -Ч Розчин гідроксиламіну гідрохлориду (26,0мг, 0,3бммоль) у метанолі (0,7мл) та 2,6-диметилпіридині (0,7мл) обробили 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-М-(5-метил-піридин-2-іл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамідом (отриманим, як описано у Прикладі 64, 105мг, 0,2З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2522 протягом
ЗОхв. та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в етилацетаті (1Омл), промили водою (ї1хбмл), висушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом. Хроматографією (Ф. Віоїаде (БАН 405, силікагель, 65/35 гексани/етилацетат - 2/8 гексани/етилацетат) отримали ко 2(К)-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-гідроксиіміно-циклогексил)-М-(5-метил-піридин-2-іл)-пропіонамід (б/7мг, 6390) у вигляді білої піни; (А) 2 ва--7.84е (с-0.37 хлороформ); ЕІ-НКМ5 т/е розраховане для бо 0 СооНовСІМ3О,5 (МН) 464.1406, виявлене 464.1409.
Приклад 72 2-(3-Хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-метоксиіміно-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід б5 о ї А й ій оо
Розчин метоксиламіну гідрохлориду (23мг, 0,27ммоль) у метанолі (О0,5мл) та піридині (О,5мл) обробили 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-М-піразин-2-іл- пропіонамідом (отриманим, як описано у Прикладі 58, 8Омг, О,18ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год., охолодили до 259 та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в етилацетаті (1Омл), промили водою (їхбмл) висушили над сульфатом магнію, профільтрували та концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РГАЗН 12М, силікагель, 35/65 гексани/етилацетат) отримали 2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-метоксиіміно-циклогексил)-М-піразин-2-іл-пропіонамід (б8мг, 81905) у вигляді білої піни: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С24НовСІМ,О,5 (М.Н) 465.1358, виявлене 465.1364.
Приклад 73
М-(5-Бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-метоксиіміно-циклогексил)-пропіонамід Ге "З о
Ше ча й М. лм сч , 5 о о - в о -е Г г)
Розчин метоксиламіну гідрохлориду (1бмг, О0,18ммоль) у метанолі (О,5мл) та піридині (О,5мл) обробили «
М-(5-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-оксо-циклогексил)-пропіонамідом (отриманим, як описано у Прикладі 59, б2мг, 0,12ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год., - с охолодили до 259С та концентрували під вакуумом для видалення метанолу. Залишок суспендували в "з етилацетаті (1Омл), промили водою (їхбмл) висушили над сульфатом магнію, профільтрували та " концентрували під вакуумом. Хроматографією Віоїаде (РАН 12М, силікагель, 7/3 гексани/етилацетат - 4/6 гексани/етилацетат) отримали
М-(Б-бром-піразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-метоксиіміно-циклогексил)-пропіонамід (51мг, бо 80905) у вигляді білої піни: ЕІ-НЕМ5 т/е розраховане для С24НоВгСІМАО,5 (Ма-Н)" 543.0463, виявлене 543.0464. о Біологічна активність, Приклад А: Активність глюкокінази іп мйго
Аналіз на глюкокіназу: Глюкокіназу (ГК) аналізували шляхом поєднання продукування глюкоза-б6-фосфату з т- генеруванням МАН (нікотинамідаденін-динуклеотиду) глюкоза-б-фосфат-дегідрогеназою /(О6РОН, ко 20 0.75-1кОд./мг; Воейгіпдег Мапппеїт, Іпаіапароїїв, ІМ) з Іеисоповіос тевзепіегоїдез у якості приєднуючого ч ферменту (Схема 2). Рекомбінант
ГК О6РОН
О-Глюкоза 7 АТП, з. /Глюкоза-6-Фосфат й 6-Фосфоглюконолактон (Ф) | МАЮ МАН іме) 5 Схема2
ГК! печінки людини експресували у Е. соїї у вигляді злитого протеїну з глютатіон-5-трансферазою (5тТ-ОК)
Шапо еї аї, 1995) та виділяли у колонці для афінної хроматографії глютатіон-Сефароза 4В, з використанням методики, запропонованої виробником (Атегепат РІагтасіа Віоїесі, Різсаїажау, МУ). Попередні дослідження 65 продемонстрували, що ферментативні властивості нативної ГК та О51Т-ОК по суті ідентичні | іапд еї аї, 1995;
Мееї еї аї., 19901.
Аналіз проводили при 25923 у плоскодонному 9б-чарунковому планшеті для тканинних культур від Совіаг (Сатьгідде, МА) з кінцевим інкубаційним об'ємом 120мкл. Інкубаційна суміш містила: 25ММ буфера Нерез (рН7,7), 25мММ КСІ, 5ММ О-глюкози, їмМ АТР, 1,8мМ МАО, 2мММ МасСі», мкм сорбіт-б-фосфату, 1мМммМ дитіотреїтолу, тестову сполуку або 1096 диметил сульфон (ОМ5О), 1,вод//мл О6РОН та ГК (див. нижче). Усі органічні реагенти мали чистоту 29895 та були отримані від Воейгіпдег Мапппеїт за виключенням Ю-глюкози та
М-2-гідроксиетил-піперазин-М-2-етансульфонової кислоті, що були отримані від Зідта Спетіса! Со, БІ І оціз, МО.
Тестові сполуки розчиняли у ОМ5О та додавали в інкубаційну суміш, без ЗЗТ-ОК, в об'ємі 12мкл з отриманням кінцевої концентрації ОМ5БО 1095. Цю суміш попередньо витримали у камері з контрольованою температурою 70 мікропланшетного спектрофотометра ЗРЕСТКАтах 250 (Моіесціаг Оемісез Согроганоп, Зуппумаіе, СА) протягом хвилин для досягнення температурної рівноваги, а тоді починали реакцію шляхом додання 20мкл З51Т-ОК.
Після додання ферменту через 10 хвилин інкубації спостерігалося підвищення оптичної густини (00) при
З40Онм, що є мірою активності ГК. Додавали достатню кількість З5Т-ОК, щоб отримати підвищення 00340 У 0,08-0,1 одиниць через 10 хвилин інкубації у чарунках, що містили 1095 ОМ5О, але не містили тестової сполуки. 75 Підготовчі досліди встановили, що реакція ГК у цей період була лінійною, навіть у присутності активаторів, що виробляли 5-кратне підвищення активності ГК. Активність ГК у контрольних чарунках порівнювали з активністю у чарунках, що містили тестові активатори ГК, та розраховували концентрацію активатора, що забезпечувала 5090 підвищення активності ГК, тобто, ЗС. в. Усі сполуки формули І, описані у Прикладах синтезу, мали С. 5 ЗОМКМ.
Посилання:
Цапд У., Кезамап Р., МУапд І., Мізжепаег К., Тапігажа У., Регптиї М.А., Мадпизоп М., апа МаївспіпзКу Е.М.
Магпавіе епПесів ої тайшгйу-опзеї-діарегевз-ої-уошй (МООУ)-аззосіаїе!й діисоКіпазе тиайопз оп (пе зирзігайе іпіегасіопз та віабіїйу ої (пе епгуте. Віоспет. 9. 309: 167-173, 1995.
Мееї К., Кеепап К.Р., апа Тіррей Р.5. Обрзегмайоп ої а Кіпеїйіс віом/ (апейіоп іп топотегіс діосокКкіпазе.
Віоспетівігу 29; 770-777, 1990. с
Біологічна активність, Приклад В: Активність іп мімо
Протокол відбору активаторів глюкокінази іп мімо о
Миші С57ВІ/6) отримували перорально через шлунковий зонд активатор глюкокінази (ГК) при дозі 5Омг/кг ваги тіла після двох годин голодування. Виміри глюкози у крові проводили п'ять разів за шестигодинний період після введення дози. ча
Мишей (п-6) зважують та піддають голодуванню протягом двох годин перед введенням пероральної дози.
Активатори ГК виробляють у носії Сеїсіге у кількості 6б,7бмг/мл (етанол:СеїЇШсіге44/14"РЕС4О0 с 4:66:30об./ваг./об.). Мишам вводять пероральну дозу 7,5мкл цього складу на грам ваги тіла, що дорівнює дозі «І 5Омг/кг. Безпосередньо перед введенням дози отримують показник глюкози у крові "перед дозуванням" (час-о) шляхом відрізання малої частки хвостів у тварин ("1мм) та збирання 15мкл крові у гепаринізовану капілярну -
Зз5 трубку для аналізу. Після введення активатора ГК наступні показники глюкози у крові вимірюють через 1, 2, 4 Ге) та б годин після дозування, через ту саму ранку на хвості. Результати інтерпретують шляхом порівняння середніх величин рівня глюкози у крові шести мишей, що оброблялися носієм, і шести мишей, що оброблялися активатором ГК, за шість годин дослідження. Сполуки вважаються активними, якщо вони показують статистично значуще (ре5,05) зниження глюкози у крові порівняно з носієм для двох послідовних моментів часу у досліді. «
Галенів препарат, Приклад А - с Таблетки, що містять наступні інгредієнти, можуть бути виготовлені звичайним способом: :з» Інгредієнти мг на 1 таблетку сполука формули І 10,0-100,0 лактоза 125,0 (ос) кукурудзяний крохмаль 75,0 тальк 4,0 - стеарат магнію 1,0.
ЧК»
Галенів препарат, Приклад В де Капсули, що містять наступні інгредієнти, можуть бути виготовлені звичайним способом: "І
Інгредієнти мг на 1 капсулу сполука формули | 25,0 лактоза 150,0 кукурудзяний крохмаль 20,0
ГФ) тальк 5,0. іме)

Claims (21)

60 Формула винаходу
1. Сполука формули (1): б5
ЩО ЩО) ще ж Н д х рив Ї в2 о в де В! ї В? незалежно один від одного являють собою водень, галоген, аміно, гідроксіаміно, ціано, нітро, нижчий алкіл, -ОБ2, - сов, о перфтор-нижчий алкіл, нижчий алкілтіо, перфтор-нижчий алкілтіо, нижчий алкілсульфоніл, перфтор-нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл або сульфонамідо; ВЗ є нерозгалужений алкільний ланцюг з 4-5 атомів вуглецю або нерозгалужений гетероалкільний ланцюг з 3-4 атомів вуглецю плюс один атом кисню або сірки, при цьому ланцюг, у комбінації з атомом вуглецю, до якого він прикріплений, утворює п'ятиланкове або шестиланкове кільце, і якщо ланцюг не містить гетероатомів, тоді одна вуглецева ланка ланцюга заміщена одним радикалом, вибраним з групи, що містить гідрокси, оксо, гідроксіїміно, метоксіїміно, галоген, метокси та ацетокси, або СМ одна вуглецева ланка ланцюга дизаміщена однією гідроксигрупою і одним нижчим алкілом або дизаміщена о галогеном; якщо ланцюг містить О-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним, і якщо ланцюг містить 5-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним або ланка 5-гетероатома ланцюга заміщена оксогрупою; В є - Ї сч - 6-- м нее т або о є незаміщеним або монозаміщеним п'яти- або шестиланковим гетероароматичним кільцем, приєднаним (се) кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з сірки, кисню або азоту, з яких один гетероатом є азот, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є « монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що містить нижчий алкіл, галоген, нітро, ціано, - с перфтор-нижчий алкіл, амідооксим, або ц --С8Н5.-ОР ; або ; або ї» Ї ч(снаис- Ор о Ї ; або Ї Ї забо-(сни МН ; Олсен О-МНя 000 бо ов щ» п 20,1, 2, З або 4; де 2 є водень, нижчий алкіл або перфтор-нижчий алкіл; 25 є нижчий алкіл; і 2" є водень або нижчий алкіл; "І 7 означає вуглецевий атом, що є асиметричним в усіх або у більшості сполук формули І; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, в якій В та 2 незалежно один від одного є водень, галоген, перфтор-нижчий алкіл або нижчий алкілсульфоніл. Ге!
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, в якій В! є водень, галоген або перфтор-нижчий алкіл.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій К2 є галоген або нижчий алкілсульфоніл.
о 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій комбінація Б З та вуглецевого атома, до якого З прикріплений, є тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл або циклоалкіл, можливо, заміщений, як визначено у 60 п,1.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій комбінація Б З та вуглецевого атома, до якого З прикріплений, є тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, циклопентил, 2-гідроксициклопентил, З-гідроксициклопентил, 4-гідроксициклопентил, 2-оксоциклопентил, З-оксоциклопентан, 4-оксоциклопентил, 2-гідроксііміноциклопентил, З-гідроксімміноциклопентил, 4-гідроксіміноциклопентил, бо 2-метоксіїіміноциклопентил, З-метоксіїміноциклопентил, 4-метоксіїміноциклопентил, 2-фторциклопентил,
З-метоксициклопентил, З-ацетоксициклопентил, /2,2-дифторциклопентил, З,З-дифторциклопентил або З-гідрокси-3-метилциклопентил.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій Б 7 є -С(О)МНЕЗ або незаміщене чи монозаміщене п'яти- або Шестиланкове гетероароматичне кільце, приєднане кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з сірки або азоту, з яких один гетероатом є азот, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що
70. містить нижчий алкіл, галоген, ціано, амідооксим, -««СНо)-ОВ 7 або «СНо)-С(ООВ 7.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, в якій В 7 є тіазоліл, піразиніл або піридиніл, можливо, монозаміщений у деякому положенні кільцевого вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що містить метил, хлор, бром, ціано, амідооксим, -«СНо)2-ОВ 7 та ««СНо)-С(ФООВ 7.
т 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, в якій В? є водень, метил або трифторметил.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій 25 є метил.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій К/ є водень або метил.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, в якій п - 0 або 1.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, вибрана з групи: 1-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідрофуран-2-іл)пропіоніл|-3-метилсечовина, 1-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксициклопентил)пропіоніл|-3-метилсечовина, 1-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-оксоциклопентил)пропіоніл|-3-метилсечовина, 1-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-гідроксициклопентил)пропіоніл|-3-метилсечовина, сч 1-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)пропіоніл|-3-метилсечовина, 1-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)пропіоніл|-3-метилсечовина, і) 1-(2--4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)пропіоніл|-3-метилсечовина, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідрофуран-2-іл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідрофуран-2(К)-іл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, М зо 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксициклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 3-(2-гідроксициклопентил)-2-(4-метансульфонілфеніл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, с 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-оксоциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, «г 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(2-оксоциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-гідроксициклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, о 3-(3-гідроксициклопентил)-2-(4-метансульфонілфеніл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, со 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-метоксициклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 3-(2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(тіазол-2-ілкарбамоїл)етил|циклопентиловий ефір, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, « 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-фторциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, з с 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-гідроксіїміноциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід,
. 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-метоксіїміноциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, и?» 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2,2-дифторциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3,3-дифторциклопентил)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, Го! 2(кК)-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, о 2-(4-метилсульфоніл-З-трифторметилфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-М-тіазол-2-ілпропіонамід, їх 6-(2-(4-метилсульфоніл-З3-трифторметилфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-пропіоніламіно|нікотинової кислоти Метиловий ефір, ю 6-(2-(4-метилсульфоніл-З3-трифторметилфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-пропіоніламіно|нікотинова кислота, "М М-(5-гідроксиметилпіридин-2-іл)-2--4-метилсульфоніл-З-трифторметилфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)пропіона МІД, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-метилпіридин-2-іл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-(4-гідроксіїіміноциклогексил)пропіонамід, Ф) 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-гідроксіїміноциклогексил)-М-(5-метилпіридин-2-іл)пропіонамід, ка 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідрофуран-2(К)-іл)пропіонамід, 2-(4-метансульфоніл-3-трифторметилфеніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідрофуран-2(К)-іл)пропіонамід, во 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідрофуран-з3-іл)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2-гідроксициклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-гідроксициклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 65 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-((5)-3-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід,
2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(К)-3-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2-гідроксіїіміноциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2-метоксіїміноциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-гідроксіїіміноциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-гідроксіїіміноциклопентил)-пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-метоксіїміноциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3З-метоксіїміноциклопентил)пропіонамід, 70 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-гідрокси-3-метилциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфоніл-3-трифторметилфеніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-2-іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)/пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-ціанопіразин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)/пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-І5-(М-гідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-ілІ|-3-(тетрагідропіран-4-іл)проп іонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-піразин-2-іл-3-(тетрагідротіопіран-З(К)-іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(1-оксогексагідро-1 5.-тіопіран-3(К)-іл)-М-піразин-2іл-пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-оксоциклогексил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-хлорпіразин-2-іл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-метилпіразин-2-іл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-хлорпіразин-2-іл)-3-(4-гідроксициклогексил)пропіонамід, Га 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-гідроксіїміноциклогексил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-гідроксіїміноциклогексил)пропіонамід, і9) М-(5-бромпіразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-гідроксіїміноциклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-хлорпіразин-2-іл)-3-(4-гідроксіїміно-циклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-гідроксіїміноциклогексил)-М-(5-метилпіразин-2-іл)пропіонамід, рч- 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-метоксіїміноциклогексил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-метоксіїміноциклогексил)-пропіонамід, с та їх фармацевтично прийнятних солей. «І
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, вибрана з групи, що містить: М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)/пропіонамід, о 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-ціанопіразин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)/пропіонамід, с 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-І5-(Н-гідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-ілІ|-3-(тетрагідропіран-4-іл)проп іонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-гідроксициклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, « 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(К)-3-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, - с М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)пропіонамід, ц М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-гідроксіїіміноциклопентил)пропіонамід, "» 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-метоксіїміноциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3З-метоксіїміноциклопентил)пропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, (ее) М-(5-бромпіразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-хлорпіразин-2-іл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід, о 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-метилпіразин-2-іл)-3-(4-оксоциклогексил)пропіонамід «г» М-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-гідроксіїміноциклогексил)пропіонамід, М-(5-бромпіразин-2-іл)-2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4-гідроксіїміноциклогексил)пропіонамід, ді 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-М-(5-хлорпіразин-2-іл)-3-(4-гідроксіміноциклогексил)пропіонамід "І та їх фармацевтично прийнятні солі.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, що є 2(К)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(К)-3-оксоциклопентил)-М-піразин-2-ілпропіонамід.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, що застосовують як терапевтично активні речовини.
17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-15, та фармацевтично Ф, прийнятний носій і/або допоміжну речовину. ко
18. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, вказаної в п. 17, за яким сполуку формули І, вказану в будь-якому з пп. 1-15, змішують з фармацевтично прийнятним носієм і/або допоміжною речовиною. во
19. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-15, для лікування або профілактики діабету типу ЇЇ.
20. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-15, для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики діабету типу І.
21. Спосіб профілактичного або терапевтичного лікування діабету типу ІІ, за яким сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-15, вводять людині або тварині. 65 22. Спосіб отримання сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-15, за яким здійснюють: а) реакцію сполуки формули МІ
Що , ще 9 «| о ог 2 Е! в якій В", В, ЕЗ та ЕК? мають значення, визначені у п. 1; зі сполукою формули Х В-МНо з отриманням сполуки формули І ЩО , ще ж Н ї сив в2 о Е с о в якій В", В2, 23, В? та 7 мають значення, визначені у п. 1; або 5) реакцію сполуки формули ІХ ез ге В ще сч й « х о о В; г) он 2 Е « дю в якій В", В? та ЕЗ мають значення, визначені у п. 1; -о с зі сполукою формули Х Й В-МНо и?» з отриманням сполуки формули І І , в С (Фе) х Н (ав) х -- 2-Й їжи щи ОО ко в2 й " (ЧІ Е! в якій В", 22, ВУ, В та 7 мають значення, визначені у п. 1.
о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 15, 25.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і іме) науки України. 60 б5
UA20041109723A 2002-04-26 2003-04-14 Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators UA80427C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37616102P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/EP2003/003844 WO2003095438A1 (en) 2002-04-26 2003-04-14 Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80427C2 true UA80427C2 (en) 2007-09-25

Family

ID=29420328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109723A UA80427C2 (en) 2002-04-26 2003-04-14 Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7105671B2 (uk)
EP (1) EP1501815B1 (uk)
JP (1) JP4091600B2 (uk)
KR (1) KR100669587B1 (uk)
CN (1) CN1329386C (uk)
AR (1) AR039665A1 (uk)
AT (1) ATE346056T1 (uk)
AU (1) AU2003232204B8 (uk)
BR (1) BR0309546A (uk)
CA (1) CA2482346C (uk)
DE (1) DE60309856T2 (uk)
DK (1) DK1501815T3 (uk)
EA (1) EA011297B1 (uk)
EC (1) ECSP045382A (uk)
ES (1) ES2276097T3 (uk)
GT (1) GT200300096A (uk)
HR (1) HRP20040953A2 (uk)
IL (1) IL164780A (uk)
MA (1) MA27113A1 (uk)
MX (1) MXPA04010605A (uk)
MY (1) MY135222A (uk)
NO (1) NO20044534L (uk)
NZ (1) NZ535706A (uk)
PA (1) PA8572301A1 (uk)
PE (1) PE20040451A1 (uk)
PL (1) PL373701A1 (uk)
PT (1) PT1501815E (uk)
RS (1) RS93604A (uk)
TN (1) TNSN04211A1 (uk)
TW (1) TWI281917B (uk)
UA (1) UA80427C2 (uk)
UY (1) UY27787A1 (uk)
WO (1) WO2003095438A1 (uk)
ZA (1) ZA200407986B (uk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04115996U (ja) * 1991-03-28 1992-10-15 東洋運搬機株式会社 ボートリフタ
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
BR0314864A (pt) 2002-10-03 2005-08-02 Novartis Ag Compostos orgânicos
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
DE602005013491D1 (de) 2004-02-18 2009-05-07 Astrazeneca Ab Benzamidderivate und deren verwendung als glucokinaseaktivierende mittel
AU2005229415B2 (en) 2004-04-02 2009-05-14 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
US7750020B2 (en) 2004-04-02 2010-07-06 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of Type 2 diabetes
CA2563192A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
UA90264C2 (uk) * 2004-04-21 2010-04-26 Прозидион Лтд. Три(цикло)заміщені аміди, фармацевтична композиція, способи лікування та профілактики, спосіб одержання сполуки
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
AU2005271016A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-16 Prosidion Limited Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
GB0418046D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
CA2614746C (en) 2005-07-09 2011-05-10 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
WO2007007886A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation An oxime derivative and preparations thereof
CA2621227A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
JP2009509988A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 サノフィ−アベンティス フェニル−及びピリジニル−１，２，４−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
WO2007048717A1 (en) 2005-10-24 2007-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of cyclic, ketalized ketones by favorskii rearrangement and the use thereof for the preparation of glucokinase activator 70
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
US8034822B2 (en) 2006-03-08 2011-10-11 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007115967A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline isopropanol solvate of glucokinase activator
WO2007115968A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a glucokinase activator
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
BRPI0713378A8 (pt) 2006-06-27 2018-01-02 Takeda Pharmaceutical composto, pró-droga, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico uso do composto, e, método de produção de uma forma opticamente ativa de um composto
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
BRPI0715531A2 (pt) 2006-07-24 2014-06-24 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma enfermidade e/ou distúrbio metabólico, processo para a preparação de compostos e uso do composto
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
US7902248B2 (en) * 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2008074694A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystallization of glucokinase activators
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
WO2008080824A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aromatic sulfonated ketals
WO2008080822A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Epimerization methodologies for recovering stereo isomers in high yield and purity
WO2008084872A1 (ja) 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ヒドラゾン誘導体
MX2009009525A (es) * 2007-03-07 2009-09-16 Kyorin Seiyaku Kk Activador de glucocinasa.
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8501955B2 (en) * 2007-10-08 2013-08-06 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal application
AU2009205070A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Astellas Pharma Inc. Phenyl acetamide derivative
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
SI2275414T1 (sl) * 2008-04-28 2015-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., Ciklopentilakrilamidni derivat
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
CA2800498C (en) 2010-03-31 2021-11-16 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
HUE057289T2 (hu) 2016-08-31 2022-05-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Oxopikolinamid-származék, annak elõállítási módszere és gyógyszerészeti felhasználása
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
US11076596B2 (en) 2017-09-18 2021-08-03 Basf Se Substituted trifluoromethyloxadiazoles for combating phytopathogenic fungi

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (uk) 1910-05-01 1912-07-13
US3431301A (en) * 1966-03-24 1969-03-04 Hoffmann La Roche Process for producing methylhydrazine derivatives
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
ES419319A1 (es) 1973-10-04 1976-03-01 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos 3-benzoilfenilalcanoicos.
GB8909574D0 (en) * 1989-04-26 1989-06-14 Ici Plc Chemical process
US5169951A (en) * 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions
DE69322118T2 (de) 1992-04-17 1999-05-20 Hodogaya Chemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Amino-Thiazolderivate und ihre Anwendung als Fungizide
US5556859A (en) * 1994-12-22 1996-09-17 Dowelanco N-(4-pyrimidinyl)amide pesticides
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
SI1169312T1 (en) * 1999-03-29 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
MXPA03000365A (es) * 2000-07-20 2003-05-27 Hoffmann La Roche Bencenacetamida substituida con alfa-acilo y alfa-heteroatomo como activadores de la glucocinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
EA200401398A1 (ru) 2005-06-30
EA011297B1 (ru) 2009-02-27
JP2005535589A (ja) 2005-11-24
ZA200407986B (en) 2005-10-18
WO2003095438A1 (en) 2003-11-20
TNSN04211A1 (fr) 2007-03-12
DK1501815T3 (da) 2007-04-02
PL373701A1 (en) 2005-09-05
UY27787A1 (es) 2003-10-31
AU2003232204A1 (en) 2003-11-11
CA2482346C (en) 2010-03-09
IL164780A (en) 2009-05-04
DE60309856T2 (de) 2007-06-14
MA27113A1 (fr) 2004-12-20
US20060178429A1 (en) 2006-08-10
WO2003095438A9 (en) 2004-12-23
US20030225283A1 (en) 2003-12-04
CN1329386C (zh) 2007-08-01
HRP20040953A2 (en) 2005-06-30
TWI281917B (en) 2007-06-01
EP1501815B1 (en) 2006-11-22
NO20044534L (no) 2004-12-22
CA2482346A1 (en) 2003-11-20
EP1501815A1 (en) 2005-02-02
JP4091600B2 (ja) 2008-05-28
KR20040104633A (ko) 2004-12-10
PA8572301A1 (es) 2004-05-26
HK1078088A1 (en) 2006-03-03
US7105671B2 (en) 2006-09-12
DE60309856D1 (de) 2007-01-04
AR039665A1 (es) 2005-03-02
IL164780A0 (en) 2005-12-18
PT1501815E (pt) 2007-01-31
AU2003232204B2 (en) 2006-09-14
BR0309546A (pt) 2005-02-15
US7259166B2 (en) 2007-08-21
MXPA04010605A (es) 2004-12-13
GT200300096A (es) 2004-01-15
RS93604A (sr) 2007-02-05
ECSP045382A (es) 2005-01-03
ES2276097T3 (es) 2007-06-16
NZ535706A (en) 2007-08-31
ATE346056T1 (de) 2006-12-15
CN1649859A (zh) 2005-08-03
KR100669587B1 (ko) 2007-01-15
MY135222A (en) 2008-02-29
TW200402418A (en) 2004-02-16
PE20040451A1 (es) 2004-07-21
AU2003232204B8 (en) 2009-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80427C2 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU2001287600B2 (en) Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
ES2291697T3 (es) Acrivadores de glucoquinasa heteroaromaticos de seis miembros 5-sustituidos.
TWI703146B (zh) Ｒｓｖ抗病毒吡唑並-以及三唑並-嘧啶化合物
JP3333510B2 (ja) 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
HU229374B1 (en) New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
DE19829229A1 (de) Hydrazinderivate
JPH06500071A (ja) 新規化合物類
CA2563192A1 (en) Tri(cyclo) substituted amide compounds
EP3130583A1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2001513767A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体
CN104011048B (zh) 作为磷酸二酯酶抑制剂的[1,2,4]三唑并吡啶类化合物及其应用
WO2018059533A1 (zh) p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2007144379A1 (en) Bicyclic compounds useful as cathepsin s inbhibitors
CN105531270A (zh) （＋）－5－（3，4－二氟苯基）－5－［（3－甲基－2－氧吡啶－1（2h）－基）甲基］咪唑烷－2，4－二酮及含有该化合物的药物
WO1992019638A1 (en) 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACIL DERIVATIVE
US6265446B1 (en) Hydrazine derivatives
JPH07508508A (ja) アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
HK1078088B (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
HK1085481B (en) 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators
HUP9903675A2 (hu) Új acetamid-származékok és proteáz inhibitorok
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物