【発明の詳細な説明】
３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
発明の分野
本発明は新規３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−オンおよび関連化合物
、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾
患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれらの使用に関
する。
発明の背景
気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的剌激に対する気道の反応亢進を特
徴とする複雑な多因性疾患である。
複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の
新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除
去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られない
であろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態
生理学に関与している細胞の活性を調節することである。
そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モ
ノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡ
ＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介
する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc
eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973］
。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼ
が活性化され、それはＭg+2−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。
サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する
細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、
それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻
害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およ
びマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したがっ
て、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する化
合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有効
である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホス
ホジエステル結合の加水分解にある。
独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤ
Ｅ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが
明らかにされている［Torphy、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテ
ンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ
」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma
tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services L
td., 1989）］。研究により、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらす
だけでなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球
および好中球の脱顆粒を抑制することが指摘される。その上、ＰＤＥ IV阻害剤
の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活
性が適当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される
。このようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ2およびプロスタサイク
リン（アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において
有効である。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方
法を提供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。
本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を
阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お
よび全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマ
チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症
、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、
成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、
骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフル
エ
ンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカヘ
キシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤ
Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病
、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。
ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起
こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ
Ｖ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染
個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリ
ンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨ
ＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このよう
なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に
より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると
、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球
は活性化状態に維持され続けなければならない。
サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすこと
により活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複
製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ
産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維
持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行
を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去を
もたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグ
リア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイ
ルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する
。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフ
ェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of
HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。
ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ
複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オ
ブ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87：782
-784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ
細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。
ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、
アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同
様の理由から種々の役割に関連している。
ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アル
ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、
in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。［Riipiら
、インフェクション・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、58
（9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャ
ス・ディジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991）
を参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン
ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：204
6-48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー
ジズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。
ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にて
ＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／ま
たは未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療に
おいて有用な化合物に対する要求が依然としてある。
発明の要約
本発明のある種の新規化合物は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、独立して、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(
Ｏ)ＮＲ4(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6または−(ＣＲ4Ｒ5)r
Ｒ6（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上
のフッ素で置換されている）であり；
ｍは０ないし２であり；
ｎは０ないし４であり；
ｒは０ないし６であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルから選択され；
Ｒ6は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー
ル、アリールオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、イ
ンダニル、インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、
テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは１もし
くは２個の不飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ
ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１
個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり；
ただし、
ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または
ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または
ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また
は２であるか；または
ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない
し６であり；
ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6にお
けるＲ6はＨ以外の基であり；
Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６
のアルキニルであり；
Ｘは、独立して、ＹＲ2、フッ素、ＮＲ4Ｒ5またはホルミルアミンであり；
Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)m'であり；
ｍ'は０、１または２であり；
Ｘ2は、独立して、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｘ3は、独立して、水素またはＸであり；
Ｒ2は、独立して、置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のフッ素で
置換されている−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され；
ｓは０ないし４であり；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ7、ＮＣＲ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15
、ＮＯＣＲ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮＲ4Ｒ15、ＮＣＮ、ＮＮ
Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ14、ＮＮＲ8Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ14、Ｃ(ＣＮ)2、ＣＲ14ＣＮ、ＣＲ1 4
Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、ＣＲ14Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ14、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ2、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9
、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ9、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ14であるか、
または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチル
チオケタール、ジエチルチオケタール、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（
１,３−ジオキサン）、２−（１,３−オキサチオラン）、ジメチルケタール
またはジエチルケタールであり；
Ｒ7は、独立して、−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキル（ここに、Ｒ12ま
たはＣ1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかま
たは１ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそ
れ以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(
Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(Ｃ
Ｈ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、
−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10
)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣ
Ｎ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m'Ｒ9
、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ10またはＲ13で
あり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ12は、独立して、Ｒ13、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（２−、３−または４−
ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロ
リル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３
−チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；
Ｒ8は、独立して、水素またはＲ9から選択され；
Ｒ9は、独立して、置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換
されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10は、独立して、ＯＲ8またはＲ11であり；
Ｒ11は、独立して、水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフ
ッ素で置換されているＣ1-4アルキルであるか、またはＲ10およびＲ11が−ＮＲ1 0
Ｒ11である場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、Ｎまたは
Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成
し；
Ｒ13は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ
ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これ
ら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていない
か、または１もしくは２個のＣ1-2アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ14は、独立して水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14
である場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳか
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成
してもよく；
Ｒ15は、独立して、Ｃ(Ｏ)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7またはＳ(Ｏ)2
ＮＲ4Ｒ14を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の別の化合物は、式（II）：
［式中、
Ｒ1は、独立して、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(
Ｏ)ＮＲ4(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6または−(ＣＲ4Ｒ5)r
Ｒ6（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上
のフッ素で置換されている）であり；
ｍは０ないし２であり；
ｎは０ないし４であり；
ｒは０ないし６であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり；
Ｒ6は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー
ル、アリールオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、イ
ンダニル、インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、
テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは１もし
くは２個の不飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ
ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１
個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり；
ただし、
ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または
ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または
ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また
は２であるか；または
ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない
し６であり；
ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6にお
けるＲ6はＨ以外の基であり；
Ｘは、独立して、ＹＲ2、フッ素、ＮＲ4Ｒ5またはホルミルアミンであり；
Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)m'であり；
ｍ'は０、１または２であり；
Ｘ2は、独立して、ＯまたはＮＲ8であり；
Ｘ3は、独立して、水素またはＸであり；
Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６
のアルキニルであり；
Ｒ2は、独立して、置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のフッ素で
置換されている−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され；
ｓは０ないし４であり；
Ｚ'は、独立して、Ｃ(Ｙ')Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、Ｃ(Ｙ')ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＲ10
)ＮＲ10Ｒ14、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ8)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｏ)
ＮＲ8ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＯＲ14)Ｒ8、Ｃ(ＮＲ8)ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ8Ｒ8
、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、（２−、４−または５−イミダゾ
リル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル
［１,２,３］）、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、（５−テトラゾリ
ル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキ
サゾリル）、(３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、（２−オキサジア
ゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−ま
たは５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニ
ル）であり、ここに複素環系はすべて置換されていないか、または１回またはそ
れ以上の回数、Ｒ7により置換されており；
Ｙ'はＯまたはＳであり；
Ｒ7は、独立して、−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキル（ここに、Ｒ12ま
たはＣ1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかま
たは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ1-2アルキルで１回またはそれ以
上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−Ｓi(Ｒ4)3、−ＮＲ10Ｒ11
、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＯＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＯＣ
(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)
Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ11、
−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−Ｎ
Ｒ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m'Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(
Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ10またはＲ13であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ12は、独立して、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジ
ル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル
、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ
ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニ
ル、ナフチルまたはフェニルであり；
Ｒ8は、独立して、水素またはＲ9から選択され；
Ｒ9は、独立して、置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換
されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10は、独立して、ＯＲ8またはＲ11であり；
Ｒ11は、独立して水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ
素で置換されているＣ1-4アルキルであるか、またはＲ10およびＲ11が−ＮＲ10
Ｒ11のような場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、Ｎまたは
Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成
し；
Ｒ13は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ
ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これ
ら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていない
か、または１もしくは２個のＣ1-2アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ14は、独立して水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14
のような場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳ
から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形
成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とか
らなる医薬組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触
媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の式（Ｉ）の
化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する
ことからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、これを必要とするヒトを含む哺
乳動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、か
かる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与
することからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反応するある種
のＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。
本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であ
って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与するこ
とからなる方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用であり、このよ
うなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかま
たはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。
加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有
用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに
対して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。
発明の詳細な記載
本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IV酵素活性（または
触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物において
ＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物
を投与することからなる方法に関する。
ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、
蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫
、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋
または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症
候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。
加
えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経系
障害の治療においても有用である。
本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの
であるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接的に複製が減
少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、ＨＩＶ−
１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエ
ンザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限定されるもので
はないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これらに限定されな
い。
本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳
動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の
化合物を投与することからなる方法に関する。
本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的
処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ
ＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このよ
うなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性
貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび
他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定
されない。
本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーシ
ョンに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場
合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好
ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母
および真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与してもよい。真菌感
染症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシンと称される
化合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾー
ルなどのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよびイトラナゾー
ルなどのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特にアンホテリシ
ンＢ
およびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包含するが、これに
限定されない。
式（Ｉ）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤での治療を必
要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、その毒
性を阻害および／または軽減するために用いられる。好ましくは、式（Ｉ）の化
合物はアンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を阻害または軽
減するために投与される。
好ましい化合物は以下のとおりである：
式（Ｉ）の化合物に関してＲ1が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたア
ルキルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好まし
くは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ1-4アルキルである。好ましいハ
ロ置換アルキル鎖長は、１または２個の炭素であり、最も好ましいのは−ＣＦ3
、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＨＦ2
である。式（Ｉ）の化合物に関して好ましいＲ1置換基は、ＣＨ2−シクロプロピ
ル、ＣＨ2Ｃ5-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルキル、Ｃ7-11ポリシクロアル
キル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−
３−イル、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されてい
るベンジルもしくはＣ1-2アルキル、−(ＣＨ2)1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、−
(ＣＨ2)1-3Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3および−(ＣＨ2)2-4ＯＨである。
Ｒ1なる基が(ＣＲ4Ｒ5)である場合、Ｒ4およびＲ5なる基は独立して、水素ま
たはアルキルである。これは、(ＣＲ4Ｒ5)nまたは(ＣＲ4Ｒ5)mのような個々のメ
チレン単位が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに
独立し、例えば、ｎが２である(ＣＲ4Ｒ5)nは、例えば−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−で
ありうる。メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置
換されていなくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例
えば、前記した好ましいＲ1置換を得ることができる。
Ｒ1がＣ7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２
.１］−ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］−オクチル、ビシクロ［３.２.１］−
オ
クチル、トリシクロ［５.２.１.０2'6］デシル等が挙げられ、別の例は、サッカ
マノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に
記載されている。その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。
好ましいＺ基はＯ、ＮＣＮ、ＮＲ7、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮ
Ｒ4Ｒ15、Ｃ(ＣＮ)2、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ9、ＣＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ8
、ＣＲ9Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、２−（１,３−ジチアン）、ジメチルチオケタール
、２−（１,３−ジオキソラン）またはジメチルケタールである。より好ましく
は、Ｏ、ＮＲ7、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15および２−（１,３−ジオキソラン）である
。
式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ2、Ｙが酸素のものである。式
（Ｉ）についての好ましいＸ2基はＸ2が酸素であるものである。式（Ｉ）につい
ての好ましいＸ3基は、Ｘ3が水素であるものである。好ましいＲ2基は、可能な
らば、置換されていないかあるいは１またはそれ以上のハロゲンで置換されてい
るＣ1-2アルキルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、よ
り好ましくはフッ素である。より好ましいＲ2基は、Ｒ2がメチル、またはフッ素
置換アルキル、特にＣ1-2アルキル、例えば−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｃ
ＨＦ2基のものである。ＣＨＦ2およびＣＨ3基が最も好ましい。
Ｗは、好ましくは、炭素数３ないし５のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または
三重結合が存在する。最も好ましくはＷは１,３−ブタジイニルである。
Ｚ'は、好ましくは、Ｃ(Ｏ)ＯＲ14である。
好ましいＲ7基は、Ｒ13、非置換または置換の-(ＣＨ2)1-2（シクロプロピル）
、−(ＣＨ2)0-2（シクロブチル）、−(ＣＨ2)0-2（シクロペンチル）、−(ＣＨ2
)0-2（シクロヘキシル）、−(ＣＨ2)0-2(２−、３−または４−ピリジル)、(Ｃ
Ｈ2)1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ2)2(４−モルホリニル)、(ＣＨ2)2(４−ピペ
ラジニル)、(ＣＨ2)1-2(２−チエニル)、(ＣＨ2)1-2(４−チアゾリル)および(Ｃ
Ｈ2)0-2フェニルを包含する。
−ＮＲ10Ｒ11部分のＲ10およびＲ11がそれらが結合している窒素と一緒になっ
て、置換されていないか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個
の別のヘテロ原子を含有する５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１
−イミダゾリル、２−(Ｒ8)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−(Ｒ8)−
１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−１−トリ
アゾリル、５−(Ｒ8)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−１−テトラゾリル、５−
(Ｒ8)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニ
ル、ピペラジニル、４−(Ｒ8)−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含する
が、これに限定されない。
−ＮＲ8Ｒ14部分のＲ8およびＲ14がそれらが結合している窒素と一緒になって
、置換されていないか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の
別のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、
１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１
−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリ
ル環を包含するが、これに限定されない。各環は、可能ならば、さらに可能な窒
素または炭素上で式（Ｉ）について本明細書中で記載したようにＲ7基で置換さ
れていてもよい。このような炭素置換の例は、２−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、
４−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ7)−１
−ピラゾリル、４−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、５−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、４−
(Ｒ7)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ7)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ7)−１−ト
リアゾリル、５−(Ｒ7)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ7)−１−テトラゾリル、お
よび５−(Ｒ7)−２−テトラゾリルを包含するが、これに限定されない。Ｒ7によ
る可能な窒素置換は、１−(Ｒ7)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ7)−１−テトラゾ
リル、４−(Ｒ7)−１−ピペラジニルを包含するが、これらに限定されない。可
能ならば、該環はＲ7で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。
複素環式環を含むＮＲ8Ｒ14について好ましい基は、５−(Ｒ14)−１−テトラ
ゾリル、２−(Ｒ14)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ14)−２−テトラゾリル、４−
(Ｒ14)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ15)−１−ピペラジニルである。
Ｒ13について好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、(３−
、
４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル［１,２,３］)、(３
−または５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２−、４−ま
たは５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３−または
５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル［１,３,４］)、(
２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリル)、(２−
、４−または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニル)
または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。
Ｒ7基が、置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環式環で置換されている場合、
複素環式環それ自体は、置換されていないか、または１−(Ｒ8)−２−イミダゾ
リル、１−(Ｒ8)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ8)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ8
)−３−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−５−ピラゾリル
、１−(Ｒ8)−４−トリアゾリルまたは１−(Ｒ8)−５−トリアゾリルなど、可能
な窒素または炭素原子上でＲ8により置換されていてもよい。可能ならば、環は
１回またはそれ以上Ｒ8により置換されていてもよい。
Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2Ｃ5-6シクロアルキル、−Ｃ4-6シク
ロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−または４−シクロペンテニ
ル)、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されているベ
ンジルまたはＣ1-2アルキルおよび−(ＣＨ2)2-4ＯＨであり；Ｒ2がメチルまたは
フッ素置換アルキルであり；ＸがＹＲ2である式（Ｉ）および（II）の化合物が
好ましい。
最も好ましいのは、Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−３−ヒドロキ
シシクロプロピル、シクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、メチルまたは
ＣＦ2Ｈであり；ＸがＹＲ2であり；Ｙが酸素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｘ3が水
素であり；Ｗが１,３−ブタジイニルであり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり
；Ｒ3がＣＯＯＲ14またはＲ7である化合物である。
本明細書にて詳しく説明されている化合物は、１,４−ビス−｛［３−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン］−
３−イル｝ブタ−１,３−ジインである。式（Ｉ）または（II）の化合物のうち
いくつかはラセミ体および光学活性な形態の両方で存在してもよく；またいくつ
かは個々の物理的および生物学的性質を有する個々のジアステレオマー形態で存
在してもよいと考えられる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内にあると考
えられる。
式（Ｉ）（ここに、ＺがＯである）および（II）の化合物は互変異性体の形態
、例えばエノール形にて存在してもよい。これは、＝Ｏがシクロヘキサン環に対
し
−Ｃ(ＯＨ)＝Ｃ(Ｒ)−基（ここに、シクロヘキサン環は１−２位で不飽和であり
、
が式（Ｉ）にてＺであることで表される。環外形における環の２−位もまた、式
（II）の化合物にあるように置換（Ｒ）できることがわかるでろう。
本明細書において用いる「Ｃ1-3アルキル」、「Ｃ1-4アルキル」、「Ｃ1-6ア
ルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の
両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert
−などを包含するが、これに限定されない。
「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖ま
たは分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プ
ロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない
。
「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３な
いし７個の炭素原子の基を意味する。
「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル
、フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または
環系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。ア
ルキル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図
とする。
「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系
、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル
、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。
「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ
ードを意味する。
「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は：
ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、
in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでの
それぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させるこ
と；
ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻
訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること；
または
ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する
ことでダウンレギュレーションすること
を意味する。
「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生す
るか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサ
イトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも
意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用
がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症
状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、
ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それ
ぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ
−αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細
書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましく
は、ＴＮＦ−αが阻害される。
「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答におい
て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味
する。サィトカィンは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよび
リンホカインを包含するが、これに限定されない。
ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサ
イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝
子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カ
ヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関
連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮ
Ｆ−αである。
式（Ｉ）のすべての化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺
乳動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単
球によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。式（Ｉ）のすべての
化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害または媒介法、およびこれに
より媒介される症状の治療において有用である。
医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親
化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分
子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。
本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の式（Ｉ）の化合物
とからなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、または意図す
る治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必要があるよう
なより少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体または気体の形態
として形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与時、例えば固
体をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーまたはエアロゾ
ルでデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。
組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局
所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。
局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリ
ーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態
である。
非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性ま
たは非水性液体懸濁液の形態である。
経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ
、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。
医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希
釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油
、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリ
ンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロ
ロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または
希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、
保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成
分は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。
このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、
所望の最終製品にされる。
これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の
懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成
分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。
通常、式（Ｉ）の化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の
徴候を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所
処方剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に
予防または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として
用いる場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの
範囲の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投
与し、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。
これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は
考えられない。
調製法
原文記載による合成スキーム
式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが式
（Ｉ）に関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可能な基である）は
、例えば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ．Ｃhem.Ｓoc.，1959，889）
にあるように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリジンある
いはピリジン／メタノール／水のような組み合わせ中、式１−スキーム１の分子
を、式２−スキーム１の分子とカップリングさせ、式３−スキーム１の化合物を
得ることからなる、本明細書に開示の方法により製造できる。式１−スキーム１
と２−スキーム１の中間体は、１９９３年１０月１日に出願され、出典明示によ
り本明細書の一部とする同時係属米国特許出願０８／１３０２１５の記載に従っ
て、さらにまた１９９３年１０月１日出願の０８／１３０２１３である米国特許
出願および１９９４年３月９日出願のその関連する米国特許出願０８／２０９０
３９ならびに１９９４年９月２３日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８
１６および同日出願の同時係属中米国出願（Ｐ５０２８４と称する）（その両方
は共通の譲受人に譲渡されている）の記載に従って製造される。
ａ）Ｃu(ＯＡc)2・Ｈ2Ｏ，ＤＭＦまたはＣ5Ｈ5Ｎ
式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚは式（Ｉ）に
関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可能な基である）の式（Ｉ）
の化合物（ここに、Ｗは完全に飽和した炭化水素鎖（すなわち、ｎ−ブチル）で
ある）への還元は、Ｔedeschiの方法（Ｊ．Ｏrg.Ｃhem.，1962，27，2398）に従
って、例えばパラジウム金属を、あるいはＪutzの方法（Ｂer.，1958，91，1867
）またはＳuzukiおよびＫurosawaの方法（Ｃhem.Ｌett.，1980，1177）に従って
酸化白金を用いて達成できる。式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジ
エンである）を得るために、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジイ
ンであり、Ｚが式（Ｉ）に関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可
能な基である）の還元は、例えば、ＺweifelおよびＰolstonのホウ水素化−プロ
トノリシス法（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，1970，92，4068）または、例えば、Ｚweif
elらのヒドロアルミニウム化−プロトノリシス法（Ｓynthesis，1977，52）を用
いて達成できる。
式（Ｉ）の化合物のＺ基の正確な性質に応じて、そのＺ基は、例えば、式（Ｉ
）の化合物（ここに、＝Ｚはジメチルケタールまたは２−（１,３−ジオキソラ
ン）である）のように、本明細書に記載のカップリングおよび／または還元工程
の間、
保護を必要とするかもしれず、つづいて脱保護し、ついで米国特許出願０８／１
３０２１３（１９９３年１０月１日出願）およびその関連米国特許出願０８／２
０９０３９（１９９４年３月９日出願）およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１
０８１６（１９９４年９月２３日出願）に記載の合成法により反応させ、式（Ｉ
）の化合物を得てもよい；かかる保護基は当業者に周知である。（Ｇreene，Ｔ.
およびＷuts,Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，２nd
Ｅd.，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork，1991を参照のこと）。
式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚ'が式（II）に
関して定義されているＺ'であるか、またはＺ'に変換可能な基である）は、例え
ば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ．Ｃhem.Ｓoc.，1959，889）にある
ように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリジンあるいはピ
リジン／メタノール／水のような組み合わせ中、式１−スキーム２の分子を、式２−スキーム２
の分子とカップリングさせ、式３−スキーム２の化合物を得るこ
とからなる、本明細書に開示の方法により製造できる。式１−スキーム−２およ
び２−スキーム−２の化合物は、同時係属の米国特許出願０８／１３０２１３（
１９９３年１０月１日出願）および１９９４年の３月に出願し、ＵＳＳＮ０８／
２０９０３９で特定される一部係属出願に記載されている方法により製造される
。
ａ）Ｃu(ＯＡc)2・Ｈ2Ｏ，ＤＭＦまたはＣ5Ｈ5Ｎ
式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインである）の式（II）の化
合物（ここに、Ｗは完全に飽和した炭化水素鎖（すなわち、ｎ−ブチル）である
）への還元は、Ｔedeschiの方法（Ｊ．Ｏrg.Ｃhem.，1962，27，2398）に従って
、例えばパラジウム金属を、あるいはＪutzの方法（Ｂer.，1958，91，1867）ま
たはＳuzukiおよびＫurosawaの方法（Ｃhem.Ｌett.，1980，1177）に従って酸化
白金を用いて行うことができる。式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタ
ジエンである）を得るために、式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジ
インである）の還元は、例えば、ＺweifelおよびＰolstonのホウ水素化−プロト
ノリシス法（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，1970，92，4068）または、例えば、Ｚweifel
らのヒドロアルミニウム化−プロトノリシス法（Ｓynthesis，1977，52）を用い
て達成できる。
式（II）の化合物のＺ'基の正確な性質に応じて、＝Ｏ基は、例えば、式（II
）の化合物（ここに、＝Ｏはジメチルケタールまたは２−（１,３−ジオキソラ
ン）である）のように、本明細書に記載のカップリングおよび／または還元工程
の間、保護を必要とするかもしれず、つづいて脱保護し、ついで米国特許出願０
８／１３０２１３（１９９３年１０月１日出願）およびその関連ＵＳＳＮ０８／
２０９０３９（１９９４年３月９日出願）に記載の合成方法によって反応させ、
式（II）の化合物を得てもよい；同様に、Ｚ'基もカップリングおよび／または
還元工程の間、保護を必要とするかもしれず、つづいて脱保護し、式（II）の化
合物を得る；かかる保護基は当業者に周知である。（Ｇreene,Ｔ.およびＷuts,
Ｐ.Ｇ.Ｍ.,Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，２nd Ｅd.，Ｊohn
Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork，1991を参照のこと）。
別法として、式（II）の化合物（ここに、ＷおよびＺ'は、式（II）に関して
定義したＷおよびＺ'またはＷまたはＺ'に変換可能な基である）は、米国特許出
願０８／１３０２１３（１９９３年１０月１日出願）およびその関連ＵＳＳＮ（
１９９４年３月９日出願）に記載の方法により、例えば、化合物１−スキーム３
のような式（Ｉ）の対応するケトンから製造してもよい。
式（Ｉ）および（II）の残りの化合物の製造は、前記した方法および以下の実
施例に類似する方法により達成することができる。
式（Ｉ）および（II）の化合物が個々の物理および生物学的特性を有する個々
のジアステレオマーの形態にて存在してもよく；かかる異性体が標準的クロマト
グラフィー法により分離できることは明らかであろう。
以下の実施例は、本発明の化合物の製法およびその治療活性の測定方法を説明
するために記載されるものである。これらの実施例は何ら本発明を制限するもの
ではなく、その目的は限定することよりもむしろ説明することにある。
具体例
実施例１ １,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン］−３−イル｝ブタ−１,３−ジインの調製
１ａ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（トリ
メチルシリルエチニル）シクロヘキサン−１−オン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.４５Ｍ、５.７ｍｌ、１３.９６ミリモル
）を、−４５℃でアルゴン雰囲気下、乾燥エーテル（３０ｍｌ）に溶かしたトリ
メチルシリルアセチレン（１.９７ｍｌ、１３.９６ミリモル）の溶液に５分間に
わ
たって滴下した。１.５時間後、この溶液を塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサ
ン中１.０Ｍ、１３.９６ｍｌ、１３.９６ミリモル）の溶液にカニューレ注入し
た。室温で３.５時間経過した後、混合物を、アルゴン雰囲気下、セライトを介
して濾過した。分離フラスコ中、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中
１.０Ｍ、１.４ｍｌ、１.４ミリモル）を、０℃、アルゴン雰囲気下、ニッケル
アセチルアセトネート（３６０ｍｇ、１.４ミリモル）の乾燥エーテル（２５ｍ
ｌ）中撹拌混合物に滴下した。１０分後、その混合物を−１０℃に冷却し、アル
ミニウムアセチリドの溶液をカニューレを介して１５分間にわたって添加した。
乾燥エーテル（７０ｍｌ）に溶かした３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（２.０ｇ、６.９８ミリモ
ル、出典明示により本明細書の一部とする米国特許５３６２９１５に記載の操作
により製造）のサンプルを２０分間にわたって滴下した。室温で１８時間経過し
た後、該混合物を０℃でリン酸カリウム（−塩基）の飽和水溶液（１００ｍｌ）
中に注ぎ、３Ｎ ＨＣl水溶液（１００ｍｌ）を加え、水層をエーテルで２回抽出
した。合した抽出駅をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル（２：１）で溶出）
で精製し、エーテル／ヘキサンからトリチュレートし、さらに母液をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出）で精製し、つづ
いてエーテル／ヘキサンからトリチュレートして白色固体を得た；融点１０２−
１０３℃。
１ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチニ
ルシクロヘキサン−１−オン
フッ化カリウム（９００ｍｇ）１５.６ミリモル）および３−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（トリメチルシリルエチニル）シ
クロヘキサン−１−オン（０.３ｇ、０.７８ミリモル）の混合物を、アルゴン雰
囲気下、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で撹拌した。１８時間
後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、水層を酢酸エ
チルで２回抽出し、合した抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出）で精
製し、無色透明油を得た。
元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｏ3・1/10Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ,76.45；Ｈ,7.76；
測定値(％)：Ｃ,76.32；Ｈ,7.60。
１ｃ）１,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキサン−１−オン］−３−イル｝ブタ−１，３−ジイン
酢酸銅（II）一水和物（０.４０ｇ、２.０２ミリモル）を、ピリジン／メタノ
ール／エーテル（１：１：４）（７５ｍｌ）に溶かした３−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチニルシクロヘキサン−１−オン（
０.３０ｇ、０.９６ミリモル）の溶液に加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下
で還流した。３０時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水性３Ｎ
ＨＣlの間に分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合した抽出液をブ
ラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール（９９：１）で溶出）で精製し、つづ
いてエーテル／ヘキサンからトリチュレートし、白色固体を得た；融点１７３−
１７４.５℃。
実用例
実施例Ａ
ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果
ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は
、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１
年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２
月２７日）に記載されている方法により測定できる。
実施例Ｂ
内毒素ショックの２種の実験モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物についてのin
vivo ＴＮＦ活性を測定した。これらの実験モデルにおいて用いたプロトコル方
法は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９
９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年
１２月２７日）に記載されている。
本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ
ルの低下において正のin vivo応答を示した。
実施例Ｃ
ＰＤＥイソ酵素の単離
式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、５種の異
なるＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いら
れる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ大動脈；２）ＰＤＥ Ｉ
ｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV、ヒト
単球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管。ＰＤＥ Ｉａ
、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて一部精製する
［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、モレキュラ・
ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。ＰＤＥ IVをアニ
オン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィーを連続的に使
用し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：1798-1804、1992
］。
ホスホジエステラーゼ活性を、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー
（Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37
：206-214、1990］に記載されているように分析する。式（Ｉ）の本明細書に記
載した実施例の化合物についてナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ50が測定さ
れている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム
アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州
ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス
トリート 308番