UA80571C2 - Quinolinyl-pyrrolopyrazoles - Google Patents

Quinolinyl-pyrrolopyrazoles Download PDF

Info

Publication number: UA80571C2
Authority: UA; Ukraine
Prior art keywords: tob; cells; mixture; tor; tumor
Prior art date: 2002-11-22

Application number

UAA200504767A

Other languages

English (en)

Inventor

Douglas Wade Beight

Jason Scott Sawyer

Original Assignee

Lilly Co Eli

Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)

2002-11-22

Filing date

2003-10-11

Publication date

2007-10-10

2003-10-11 Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli

2007-10-10 Publication of UA80571C2 publication Critical patent/UA80571C2/uk

Links

RAFDNHHMCKZGCT-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolo[3,2-c]pyrazol-3-ylquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(C3=C4N=CC=C4N=N3)=CC=C21 RAFDNHHMCKZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 23
201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 10
238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
239000000243 solution Substances 0.000 description 21
XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
230000000694 effects Effects 0.000 description 18
VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 9
108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 9
OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
239000007787 solid Substances 0.000 description 9
210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 8
238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
239000010410 layer Substances 0.000 description 7
108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
238000002347 injection Methods 0.000 description 5
239000007924 injection Substances 0.000 description 5
208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
238000011161 development Methods 0.000 description 4
230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 4
230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
239000003921 oil Substances 0.000 description 4
235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1C(O)=O LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Natural products C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
230000004913 activation Effects 0.000 description 3
230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
230000012010 growth Effects 0.000 description 3
206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
239000000047 product Substances 0.000 description 3
238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
239000000126 substance Substances 0.000 description 3
238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
ISISSTPNAJAQFE-VHXPQNKSSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC(O)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 ISISSTPNAJAQFE-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 2
QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
-1 ethylideneamino Chemical group 0.000 description 2
230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
239000000945 filler Substances 0.000 description 2
210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
230000035876 healing Effects 0.000 description 2
238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
238000000746 purification Methods 0.000 description 2
UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
239000008107 starch Substances 0.000 description 2
235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N (2-oxopyrrolidin-1-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1=O NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
ZHAZHKPVEROFLH-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=N1 ZHAZHKPVEROFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
YGAILVDTGIMZAB-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-3-ylidenepyrazole Chemical compound N1=NC=CC1=C1N=NC=C1 YGAILVDTGIMZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
102000004237 Decorin Human genes 0.000 description 1
108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 1
208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
239000002253 acid Substances 0.000 description 1
150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
238000013459 approach Methods 0.000 description 1
239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
230000010455 autoregulation Effects 0.000 description 1
JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
239000012267 brine Substances 0.000 description 1
229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
239000006071 cream Substances 0.000 description 1
229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
230000006378 damage Effects 0.000 description 1
238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
238000010828 elution Methods 0.000 description 1
230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
239000000284 extract Substances 0.000 description 1
KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
239000006260 foam Substances 0.000 description 1
206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
239000000499 gel Substances 0.000 description 1
239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
230000006698 induction Effects 0.000 description 1
230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
230000004807 localization Effects 0.000 description 1
239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
239000000463 material Substances 0.000 description 1
230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
239000000843 powder Substances 0.000 description 1
238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
230000008569 process Effects 0.000 description 1
108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
238000012552 review Methods 0.000 description 1
206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
239000000454 talc Substances 0.000 description 1
229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
238000011820 transgenic animal model Methods 0.000 description 1
QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1

Classifications

- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

Health & Medical Sciences (AREA)
Chemical & Material Sciences (AREA)
Organic Chemistry (AREA)
Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
Veterinary Medicine (AREA)
Medicinal Chemistry (AREA)
Pharmacology & Pharmacy (AREA)
Animal Behavior & Ethology (AREA)
General Health & Medical Sciences (AREA)
Public Health (AREA)
Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
General Chemical & Material Sciences (AREA)
Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Engineering & Computer Science (AREA)
Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
Immunology (AREA)
Neurology (AREA)
Epidemiology (AREA)
Neurosurgery (AREA)
Biomedical Technology (AREA)
Virology (AREA)
Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Urology & Nephrology (AREA)
Rheumatology (AREA)
Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Pulmonology (AREA)
Dermatology (AREA)
Pain & Pain Management (AREA)
Oncology (AREA)
Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Psychiatry (AREA)
Cardiology (AREA)
Vascular Medicine (AREA)
Ophthalmology & Optometry (AREA)
AIDS & HIV (AREA)
Hospice & Palliative Care (AREA)
Molecular Biology (AREA)
Communicable Diseases (AREA)
Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

клітин (Врана та ін. - МУгапа єї аї., (1994) Маштге Розкритий винахід стосується також 370: 41-347)Ї. Спочатку ТОБ-В зв'язує рецептор конкретної сполуки формули ЇЇ типу ЇЇ, який є конститутивно активною трансмембранною серин/греонін-кіназою. Потім до Мк комплексу залучається рецептор тину Ії, який щ М. фосфорилується на домені 25 та активується для о фосфорилування подальших сигнальних нм р й компонентів (наприклад, протеїнів Зтай) для 2 ініціювання внутрішньоклітинного сигнального ГТ каскаду. Показано, що конститутивно активний рецептор типу !/ (мутант Т2040) ефективно Формула П передає реакції ТОР-В, компенсуючи таким чином 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(6-амідохінолін-4-іл)- потребу у ТОР-р та рецепторі типу І! (Візер та ін. - 5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол. та його

М/іезег еї аї., (1995) ЕМВО 3. 14: 2199-2208). Хоча фармацевтично прийнятних солей. сигнальних функцій рецептора типу Ш не Вищевказану сполуку розкрито у загальному виявлено, він підвищує спорідненість ТОР-В2 до вигляді та заявлено (у заявці РСТ/О502/11884, рецептора типу ІІ, забезпечуючи ефективність поданій 13 травня 2002р.), яка претендує на цього ферменту, практично однакову з активністю пріоритет заявки на (патент США Мобо/293,464, тТаг-В1 та ТОР-ВЗ |(Лопес-Касильяс та ін. - І орег- поданої 24 травня 2001р.), і яку включено до цього

СавіМаз еї аї., (1993) Сеї! 73: 1435-1444). опису шляхом посилання. Вищевказану сполуку

У клітинах судинного ендотелію рецептор типу вибрано з урахуванням її неочікувано значно

ПІ відсутній. Замість нього клітини ендотелію більш сприятливого токсикологічного профілю у експресують структурно подібний протеїн, що має порівнянні зі сполуками, конкретно розкритими у назву ендоглін (Хейфец та ін. - СНеїйеї» еї аї., вищезгаданій заявці. (1992) У. Ввіої. Спет. 267: 19027-190301, який Термін "ефективна кількість", вжитий, зв'язує тільки ТОР-ВІ та ТОР-В3 з високою наприклад, у словосполученні "ефективна кількість спорідненістю. Таким чином, відносна сполуки формули !", означає кількість сполуки за ефективність ТОР-В відображає тип рецепторів, цим винаходом, здатну інгібувати ТОБ-В. експресованих у системі клітини та органу. Окрім Позначення "МКМ" (нм) означає регулювання компонентів у багатофакторному "мікромолярний". сигнальному шляху, розподіл синтезу поліпептидів Загальні хімічні терміни вживаються в цьому

ТОР-В впливає також на фізіологічну функцію. описі у своїх звичайних значеннях.

Розподіл ТОР-В2 та ТОР-В3 більш обмежений У всіх схемах синтезів та прикладах вжито такі

ІДеринк та ін. - ОегупскК еї аї., (1988) ЕМВО 3. 7: абревіатури: 3737-3743| у порівнянні з ТОЕ-В1, наприклад, ОМЕ (ДМФ) - диметилформамід присутність такв-в обмежена тканинами ТНЕ (ТГФ) - тетрагідрофуран мезенхімального походження, тоді як Тав-р1 М5 - месил, тобто метилсульфоніл присутній у тканинах як мезенхімального, так і ТНР (ТГП) - тетрагідропіран епітеліального походження. Сполуки, розкриті в цьому описі, можна

ТОР-В1 є багатофункціональним цитокіном, одержати за поданими нижче схемами та якій відіграє вирішальну роль у відновленні тканин. прикладами. Приклади в жодному разі не слід

Високі концентрації ТОР-В1 постачаються до місця розуміти як такі, що будь-яким чином обмежують пошкодження гранулами тромбоцитів (Ассоуян та можливі способи одержання відповідних сполук.

Спорн - Аззоїап апа бро (1986) 9. Сеї! Вісі. 102: Подана нижче схема ілюструє одержання 1217-1223). ТОБ-В1 ініціює послідовність явищ, які сполуки формули І. сприяють загоєнню, в тому числі хемотаксис клітин, наприклад, лейкоцитів, моноцитів та Схема 1 фібробластів, та регуляцію факторів росту та що цитокінів, які беруть участь в ангіогенезі, поділ 55 сзісоу ОМЕ / клітин, пов'язаний з відновленням тканини, та , Су» ни н де запальні реакції. ТЯР-В1І також стимулює синтез но н в й компонентів позаклітинної матриці (Роберте ті ін. -

Вобетгіз еї аї!., (1986) Ргос. Май). Асад. бої. ОА 83: мне м-н 4167-4171; Спорн та ін. - брогп еї аї., (1983) , ва

Зсієпсе 219: 1329-1330; Массаг - Маззадине (1987) реа реву

Сеї! 49: 437-438) і - що має важливе значення для Но ито ин пря то й розуміння патофізіології ТОБ-В1 - ТОБ -рІ1 т щі забезпечує авторегуляцію свого синтезу (Кім та ін. но не - Кіт ев! а1., (1989) 9. Вісі. Спет. 264: 7041-7045). й рови . . . морфолін

Сполуки, розкриті в цьому описі, здатні У о 2 інгібувати також активність інших кіназ, наприклад, ом шана М рЗ38-кінази талабо КОМА (МЕСЕН2) кінази.

Випробування для визначення активності таких Подана нижче схема ілюструє одержання кіназ відомі вг шузі, і фахівець може випробувати сполуки формули І. розкриті сполуки на таку активність.

Схема | етилового складного ефіру метансульфонової в. А ее ях. кислоти о Ен гво І Розчин 2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- жк й піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-етанолу я цей (293мг, 0,78ммоль) та метансульфонілхлориду кА же ру ї (бдамкл, 0,8їммоль) у безводному піридині (5мл) уже: Аж шо й нок | шк перемішували протягом 2год. Видаляли піридин у щі З Що тр йоб й вакуумі, і екстрагували залишок хлороформом. й а е БИ: Органічний шар промивали насиченим розчином й бікарбонату натрію і сушили над сульфатом

Ся Кох пдквкя СВ. н І натрію, одержуючи бажаний проміжний продукт, ї вай Ки ві сер | вказаний у підзаголовку, у вигляді білої піни шо в м в Ох па (425мг, 100965). МУ ЕВ" т/е 451,1 (М-1). «а т О. Одержання 7-(2-морфолін-4-іл-етокси)-4-(2- зонах піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл)-хіноліну "ну " --е М

Х Конт . шкі : ве з х дл й би М ту Ше:

Подані нижче приклади більш детально ілюструють процеси одержання сполук за цим ит є винаходом, схематично показані на Схемі | та 2-Ід4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро-А4Н-піролої 1,2-

Схеми . 1о 7-92 ін-4-і Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-етиловий складний вия. , об /-(2-морфолін- ІН. ефір метансульфонової кислоти (87мг, 0,19ммоль) стоком). оотридин в -дигідро ШИ та морфолін (Імл) нагрівали при 507 протягом піродог Й Гтразол" у пу сноліну. Б в-дигі 4 4год. Видаляли морфолін у вакуумі, і екстрагували

А. Одержання 4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н- залишок сумішшю ізопропілового спирту з пірологі 2-Біпіразол-З-іл)-7-(2-(тетрагідропіран-2- хлороформом (1:3). Органічний шар промивали іпокси)етокси|хіноліну й й розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом .4-(2-піридино2-іл-5,б-дигідро 4Н-піролог1,2- натрію. Після концентрування у вакуумі

БіІпіразол-З-іл)-хінолн-7-ол (376мг, 1,146бммоль), одержували бажаний продукт, вказаний у карбонат цезію (в26мт, 2,54мМоль) та 22 заголовку, у вигляді жовтуватої твердої речовини брометокси)-тетрагідро-2Н-піран (ЗвОмкл, (ВЗмг, 10095). М Е5" т/е 442,0 (Ма) 2,52ммоль) у ДМФ (5мл) нагрівали при 120"С Приклад 2 " ! протягом 4год. Гасили реакційну суміш насиченим Одержання 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(6- розчином хлориду натрію, після чого екстрагували амідохінолін-4-іл)-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2- хлороформом. Органічний шар сушили над ріпіразолу " ! сульфатом натрію і концентрували. у вакуумі. А. Одержання 6б-бром-4-метилхіноліну

Реакційну суміш очищали на колонці із Розчин 4-бромфеніламіну (1екв.) в 1,4-діоксані силікагелем з елююванням Ти ою меч складу охолоджували при перемішуванні приблизно до елюенту від дихлорметану до 2 метанолу в 1276. Повільно додавали сірчану кислоту 12екв.), і пеооаний у два У вилиді мето Уа 0 грівали суміш до оипіння. До розчину додавали , й краплями при нагріванні зі зворотним

Мн. 8196). Мас-спектр (М5 Е5') т/е 457,0 холодильником метилвінілкетон (1,5екв.). Після й й й й закінчення додавання нагрівали розчин ще 4Н В. одержання во ія прадинся ло Б'дигідро: протягом 1 год. Випарювали реакційну суміш сл піролої 2-БІпіразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси)- досуха і розчиняли в дихлорметані. Доводили рн

У. й й й розчину до 8 за допомогою 1М розчину карбонату

Нагрівали розчин 4-(2-піридин-2-іп-5,б-дигідро- натрію і тричі екстрагували водою. Після о ллрологі а ріпіраволиз и «че (тетрагідрот ран" хроматографування залишку на 5іОг (елюент -ілокси)етокси|хіноліну ( МГ, Згммюль) у суміш гексану з етилацетатом, 70/30) одержували суміші оцтової кислоти, тетрагідрофурану та води проміжний продукт, вказаний у підзаголовку. МУ (4:21) (20мл). Видаляли розчинник у вакуумі і Ев- т/е 158,2 (Ма) екстрагували залишок сумішшю хлороформу З В. Одержання метилового складного ефіру 6- ізопропіловим спиртом (31). Органічний шар метилпіридин-2-карбонової кислоти промивали насиченим розчином бікарбонату в-метилпіридин-2-карбонову кислоту (10Г, натрію 1 сушили над сульфатом натрію. 12,9ммоль) суспендували у дихлорметані (200мл).

Концентрували у вакуумі. Залишок був досить Охолоджували суміш до 0"С. Додавали метанол чистим для застосування на наступній стадії згідно й ил ' зі схемою (425Мг, 10096). МО Е5" т/е 373,1 (Ма-1). Томл), я-диметиламінопіридин (11,6г, 54,Вммоль) со 2-14-(2-пі о-іп-5.6 й та гідрохлорид 1-"З-диметикаміно-пропіл)-3 з. Одержання 2-|4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро- 00 етулкарбодіміду (БОС) (18,2г, 94,8Ммоль). 4Н-піроло(1,2-5І|піразол-З-ілу-хінолін-7-ілокси1- Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом бгод., промивали водою і розсолом і 33,3г (69,795) бажаного проміжного продукту у сушили над сульфатом натрію. Суміш вигляді злегка забарвленої твердої речовини. фільтрували і концентрували у вакуумі. Після М5 Е5-423 (МА1). хроматографування залишку на 5іО» (елюент 5095 Е. Одержання 6-бром-4-(2-(б-метилпіридин-2- етилацетату в і океані) одержували бажаний іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|- проміжний продукт, вказаний у підзаголовку (9,66г, хіноліну 9295) у вигляді безбарвної рідини. До суміші карбонату цезію (1,2екв.) та 1-(2-(6-

ІН ЯМР (СОСІЗз) б 7,93-7,88 (п, 1Н), 7,75-7,7 (т, бромхінолін-4-іл)-1-(б-метилпіридин-2-іл)- 1Н), 7,35-7,3 (п, 1Н), 4,00 (з, ЗН), 2,60 (в, ЗН). етиліденаміно|-піролідин-2-ону (33,3г, 78,7ммоль) б. Одержання /2-(6-бромхінолін-4-іл)-1-(6- додавали З0Омл безводного М,М- метилпіридин-2-іл)-етанону диметилформаміду. Перемішували суміш

Розчиняли 6б-бром-4-метилхінолін (38,5г, протягом 20год. при 100"С. (У процесі реакції 153ммоль) у бООмл безводного ТІФ. суміш може темніти). Видаляли М,М-

Охолоджували до -70"С і додавали краплями 0,5М диметилформамід у вакуумі. Залишок розподіляли розчин гексаметилдисилазанату калію між водою та дихлорметаном. Водний шар (КМ(5іМез)2, 40О0мл, 200ммоль) протягом 2год, додатково екстрагували дихлорметаном. підтримуючи температуру нижче -6576. Фільтрували органічні фази через шар діоксиду

Одержаний розчин перемішували при -707С кремнію (300г) з елююванням 1,5л дихлорметану, протягом 1год., і додавали краплями протягом 1,5л етилацетату і 1,5л ацетону. Відповідні фракції 15хв. розчин метилового складного ефіру 6- об'єднували і концентрували у вакуумі. Одержаний метилпіридин-2-карбонової кислоти (27,2г, осад відділяли фільтруванням, і одержували 22,7г 180ммоль) у 1О00мл безводного ТГФ. У процесі (71,295) бажаного проміжного продукту у вигляді додавання складного ефіру колір суміші злегка забарвленої твердої речовини. змінювався з темно-червоного на горохово- М5 Е57-405 (М.-1). зелений, і утворювався осад. Перемішували суміш Е. Одержання метилового складного ефіру 4- при -70"С протягом 2год., після чого давали (2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піролої 1,2- нагріватися до кімнатної температури при р|піразол-З3-іл| -хінолін-б-карбонової кислоти перемішуванні протягом 5год. Охолоджували До суміші ацетату натрію (19г, 230ммоль) та суміш, після чого гасили 12-н. НСІ до рн-ї1. паладієвого каталізатора - комплексу (|1,1-

Підвищували рН до 9 додаванням твердого бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (ІІ). з карбонату калію. Відділяли розчин декантацією від дихлорметаном (1:11, 850мг, 1,04ммоль) у 130мл твердої фази і екстрагували двічі 200мл метанолу додавали б-бром-4-(2-(б-метилпіридин- етилацетату. Об'єднували органічні екстракти, 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-З-іл|- промивали водою і сушили над карбонатом калію. хінолін (22,7г, 45ммоль) Створювали над

Тверду фазу перемішували у суміші 200мл води та сумішшю атмосферу монооксиду вутлецю під 200мл етилацетату і обробляли додатковою тиском 5О0фунт/дюйм: (345кКПа) і перемішували при кількістю карбонату калію. Відділяли органічний нагріванні при 907С протягом 1год., безперервно шар і сушили його разом з вищезгаданими додаючи в реактор монооксид вуглецю. Давали екстрактами в етилацетаті. Концентрували розчин суміші охолоджуватися протягом 8год., знов у вакуумі, і одержували темне масло. Пропускали створювали у реакторі тиск монооксиду вуглецю і це масло через шар діоксиду кремнію (З0Омл) із нагрівали при 90"С. (Тиск може підвищуватися застосуванням дихлорметану, а потім приблизно до 75фунт/дюйм? (517кПа). Реакція етилацетату. Об'єднували відповідні фракції і завершувалася приблизно за ігод., коли тиск концентрували у вакуумі, одержуючи масло переставав змінюватися, а хроматографія в бурштинового кольору. Змивали це масло зі стінок тонкому шарі (елюент толуол/ацетон, 1:1) колби дихлорметаном, а потім розбавляли посвідчувала відсутність залишкового броміду. гексаном, збовтуючи вміст колби. Одержували Розподіляли суміш між дихлорметаном (бООмл) та

З38,5г (73,895) бажаного проміжного продукту у водою (Тл). Водну фазу додатково екстрагували вигляді жовтої твердої речовини. дихлорметаном (400мл). Органічний розчин

М5 ЕБ-341 (М-1). фільтрували через шар діоксиду кремнію (З0Омл), і

О. Одержання 1-(2-(6-бромхінолін-4-іл)-1-(6- промивали фільтр 500мл дихлорметану, 1200мл метилпіридиі-2-іл)-етиліденаміно|-піролідин-2-ону етилацетату і 1500мл ацетону. Ацетонову

Суміш 2-(6-бромхінолін-4-іл)-1-(6- промивну рідину відкидали. Відповідні фракції метилпіридин-2-ілу-етанону (38,5г, 113ммоль) та об'єднували і концентрували, одержуючи 18,8г гідрохлориду 1-амінопіролідинону (20г, 147ммоль) (87,495) бажаного проміжного продукту у вигляді у 115мл піридину перемішували при кімнатній рожевого порошку. температурі протягом 10год. Додавали приблизно М5 Е5-385 (МА1). 50г неактивованого молекулярного сита 4А. с. Одержання 2-(б-метилпіридин-2-іл)-3-(6-

Продовжували перемішування ще протягом амідохінолін-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- іІЗгод., додавали 10-15г діоксиду кремнію, і БІпіразолу фільтрували суміш через шар діоксиду кремнію (507). Промивали шар діоксиду кремнію Зл етилацетату. Фільтрати об'єднували і концентрували у вакуумі. Відділяли осад гідразону фільтруванням і відсмоктували досуха, одержуючи

. 1НМ при кінцевій концентрації ДМСО 4905), реакції

М інціювали введенням суміші АТР (кінцева о з М. концентрація 4мкМ АТР на мк Кі 33р-у-АТР) у ІХ

КВ. нм З» 4 Реакційні суміші інкубували при 30"С протягом щі я ТІгод. Припиняли реакції і кількісно аналізували іч суміші, застосовуючи стандартне осадження

Суміш метилового складного ефіру 4-(2-(6- ТСА/ВЗА на планшети зі скловолокнистими метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- фільтрами Миїйроге Ев та рахування сцинтиляцій рІпіразол-3-іл|-хінолін-б-карбонової кислоти у боОмл на приладі МісгоВеїа УЕТ із застосуванням рідкого 7-н. розчину аміаку в метанолі нагрівали при 902С сцинтилятора. | шо у реакторі з нержавіючої сталі для роботи під Сполуки, розкриті в цьому описі, інгібують тиском протягом ббгод. Тиск у реакторі при цьому домен кінази з рецептором ТОР-р тину І (НІТ2040) підвищувався приблизно до 80 фунтів на кв. дюйм зі значеннями ІСво«20мкМ, виявляючи при цьому (550кПа). Цей тиск підтримували до завершення нижчу токсичність іп мімо у порівнянні зі структурно реакції. Охолоджували реактор, і концентрували аналогічними сполуками, розкритими У коричневу суміш у вакуумі. Твердий залишок вищезгаданій заявці на патент РСТ/ОЗОг/1884. очищали, застосовуючи два з'єднаних послідовно До станів, "які характеризуються підвищеною картриджі з 12г сорбенту Веді-Рак у кожному, з активністю ТТОБ-В", належать стани, при яких елююванням ацетоном. Відповідні фракції стимулюється синтез ТОР-ВІ, отже, ТОР-р об'єднували і концентрували у вакуумі. Одержану присутній у підвищених кількостях, або стани, при злегка забарвлену тверду речовину суспендували яких має місце небажана активація латентного у дихлорметані, розбавляли гексаном «І протеїну ТОБ-ВД або його перетворення в активний відфільтровували. Одержували бажаний продукт, ТОЕ-р, або стани, при яких має місце надмірна вказаний у заголовку, у вигляді злегка забарвленої активація рецепторів ТОР-Р, або стани, при яких твердої речовини (1,104г, 63,895). має місце посилене зв'язування протеїну тОг-в з

М5 Е8--370 (Ма). клітинами або з позаклітинною матрицею у місці

Розкриті в цьому описі сполуки випробовували локалізації захворювання. Таким чином, у будь- на інгібування тав-в за поданими нижче якому випадку вираз підвищена активність методиками. стосується будь-якого стану, при якому біологічна

Очищення рецептора ТОЕ-В типу І та реакції з активність тОарг-В є небажано високою, незалежно кіназами іп міто від причини такої активності.

Для рецепторів ТОБ-В типу І (ВІТ2040): Численні захворювання пов'язані з надмірним

Мічений 6Х-НІЗ домен цитоплазматичної продукуванням тар-рІ. Інгібітори кінази кожного рецептора експресували і очищали внутрішньоклітинного сигнального шляху, до якого з лізатів клітин 59 комах, як коротко описано включений ТОР-В, є корисними засобами нижче: лікування фібропроліферативних захворювань.

Осаджені клітини через 48-72год. після Конкретно, до фібропроліферативних інфекції лізували у лізісному буфері (ІВ: 5ОММ захворювань належать ниркові розлади, пов язані

Трис, рН7,5, 150мМ масі, 50мМ Має, 0,595 МР4О зі з нерегульованою активністю ТОРг-В та надмірним свіжододаним 20мМ р-меркаптоетанолом, 10мМ фіброзом, в тому числі гломерулонефрити (ОМ), імідазол, 1ММ РМБ5БЕ, 1Х повний інгібітор протеаз наприклад, мезангіальний проліферативний СМ, без вмісту ЕОТА, продукт фірми Воеєї!тподег- імунного походження та півмісяцевий: СМ. До

Мапппеїт). інших ниркових розладів належать діабетична

Лізати клітин просвітлювали нефропатія, інтерстиціальний фіброз нирок, центрифугуванням і 0,45МКМ фільтрували перед фіброз нирок у пацієнтів після трансплантації, ЯКІ очищенням афінною хроматографією з МіИМТА вживають циклоспорин, та нефропатія, пов'язана з (Оіадеп). ВІЛ. До колагенових судинних розладів належать

Хроматографічна методика: прогресивний системний склероз, пОлІМІОЗИТ,

Врівноважували колонку 10 колонковими склеродерма, дерматоміозит, еозинофільний об'ємами (СМ) 18, завантажували пробу, фасціїт, кільцеподібна склеродерма та розлади, промивали 10 колонковими об'ємами буфері ВІРА пов'язані з проявами синдрому Рейно. До фіброзів (50ММ Трис, рнН7,5, 150мМ Масі, 195 МРА0, 1ММ легенів, що є наслідками надмірної активності

ЕОТА, 0,2595 деоксихолату натрію зі свіжододаним тОг-р, належать респіраторний дистрес-синдром 20ММ В-меркаптоетанолом, 1ММ РМОРБ), дорослих, ідіопатичний фіброз легенів та промивали 10 СМ ІВ, промивали 10 СМ їх КВ інтерстиціальний фіброз легенів, часто пов'язаний (50мМ Трис, рН7,5, 150мМ Масі, 4мММ МосСь, 1ММ з автоїмунними розладами, наприклад, системним макг, 2мм В-меркаптоетанол) і елюювали лінійним червоним вовчаком та склеродермою, хімічнИМИ градієнтом 1КВ, який містив 200ММ імідазол. подразниками або алергією. Іншим автоїмунним

Обидва ферменти мали ступінь чистоти розладом, пов'язаним із фібропроліферативними приблизно 9095 і виявляли автофосфорилувальну характеристиками, є ревматоїдний артрит. активність. До офтальмологічних хворобливих станів,

Реакційні суміші: 170-200нМ фермент у 1Х КВ, пов'язаних із фібропроліферативним станом, серія розведень випробовуваної сполуки у 1Х належать хірургічна реплантація сітківки З причин

КВ/1695 ДМСО (кінцева концентрація від 20МкМ до проліферативної вітреоретинопатії, операція видалення катаракти З імплантацією (1992) І апсеї 339: 213-214). У той самий час було внутрішньоочної лінзи та постглаукомна операція виявлено послаблений ангіогенез, зменшення відновлення дренування; усі ці захворювання кількості макрофагів та моноцитів у рані та пов'язані з надмірним продукуванням ТаР-р1. зменшену кількість невпорядковано осаджених

Фіброзні захворювання, пов'язані з надмірним колагенових волокон у рубцевій тканині. продукуванням ТОБ-ВІ, можна підрозділити на ТОБ-В1 може відігравати певну роль у хронічні стани, наприклад, фіброз нирок, легенів прогресивному потовщенні стінок артерій, яке та печінки, та гострі стани, наприклад, рубцювання виникає внаслідок проліферації клітин гладких шкіри та рестеноз |Чемберлен - Спатрепаїп .., м'язів та осадження позаклітинної матриці в

Сагаїмавєсцшаг Огд Вемієму5, 19(4):329-344). артеріях після балонної ангіопластики. Діаметр

Синтез та секреція ТОБ-ВІ пухлинними клітинами рестенозної артерії внаслідок такого потовщення можуть також спричинити імунодепресію, що може зменшитися на 9095, і, оскільки таке можна спостерігати, наприклад, у пацієнтів з зменшення діаметра зумовлюється, головним агресивними пухлинами мозку або молочної чином, позаклітинною матрицею, а не клітинами залози |(Артеага та ін. - Апеада евї а!. (1993) 9. Сііп. гладких м'язів, то існує можливість розкриття таких

Іпме5і. 92:2569-2576|. Перебіг лейшманіозної судин до 5095 тільки шляхом послаблення інфекції у мишей різко змінюється під впливом надлишкового осадження позаклітинної матриці. У

ТОЕ-81 (Барраль-Нетто та ін. - ВагтаІ-Мейнс еї аї., непошкоджених артеріях свиней, трансфікованих (1992) Зсієпсе 257: 545-547). ТОБ-В1І обтяжує їп мімо геном ТОБ-В1, експресія гена ТОаБ-р1 захворювання, тоді як антитіла до Такв-р1 пов'язувалася як із синтезом позаклітинної стримують розвиток захворювання у генетично матриці, так і з гіперплазією |Нейбл та ін. - Мабе! єї чутливих мишей. Генетично резистентні миші аі.,, (1993) Ргос. Май. Асай. сі. ОБА 90: 10759- стають чутливими до лейшманіозної інфекції при 10763)|. Індукована ТОБ-В1 гіперплазія була не введенні ТаБ-В1. такою поширеною, як при індукуванні РОБО-ВВ

Огляд даних про сильний вплив ТОБ-В1 на проте при трансфекції ТОБ-В1 позаклітинна осадження позаклітинної матриці подано в низці матриця розросталася сильніше У цій самій публікацій (Рокко та Зіяде - НВоссо апа Ауадег моделі генно-трансфікованих свиней гіперплазія, (1991) іп: Сопіетрогагу Іззйцев іп Мернгоїоду Мої.23, індукована РСЕ-1 (секретованою формою ЕСЕ), не

Ногтопез, ашокоїдз5 апа пе Кіпаєу, єйд. дау 5ієїп, була пов'язана з осадженням позаклітинної

Спигепіїї Пміпувіоп, Мем Могк, рр.391-410; Роберт: матриці (Нейбл, (1993) Майшге 362: 844-846). та ін. - Норепйз еї аї., (1988) Вес. Ргод. Ноптопе Існує кілька типів раку, при яких продукований

Вев. 44:157-197); такий вплив включає стимуляцію пухлиною ТаЕ-В1 може виявляти руйнівний вплив. синтезу та інгібування розкладу компонентів Клітини раку простати пацюків МАТГ У и (Штайнер позаклітинної матриці. Оскільки структура та та Баррак - Зієїпег апа Ватаск (1992) Мо). фільтраційні властивості клубочків значною мірою ЕпаосіїпоІї. б: 15-25| та клітини раку молочної визначаються складом позаклітинної матриці залози людини МСЕ-7 (Артеага та ін. - Апеєада єї мезангію та клубочкової мембрани, то нема нічого а!., (1993) СеїЇ Стоумй апа Оінег. 4: 193-201) стають несподіваного у факті, що ТаБ-В1 чинить сильний більш туморогенними та метастатичними після вплив на нирки. Нагромадження мезангіальної трансфекції вектором, що експресує ТОаБ-В1 миші. матриці при проліфреративному гломерулонефриті ТО-ВД1 пов'язаний з ангіогенезом, метастазами та

ІБордер та ін. - Вогаег еї аї., (1990) Кіапеу Іпі. 37: несприятливим прогнозом при раку простати та 689-695) та при діабетичній нефропатії (Мауер та прогресивному раку шлунка людини (ІВікстром та ін. - Мауег еї аї., (1984) 9. Сіїп. Іпмеві. 74: 1143- ін. - М/іквігот Р. еї аї., (1998) Ргозіасге 37: 19-29; 1155| є чіткою та домінантною рисою цих Саїто та ін. - Заїю еї аї., (1999) Сапсег 86: 1455- захворювань. При діабетичному 1462|Ї. При раку молочної залози несприятливий гломерулосклерозі людини (прогресивній прогноз пов'язаний з підвищеним рівнем ТОаБ-В нефропатії) рівень ТОБ-В1 підвищується |Ямамото (Діксон та ін. - Оіскеоп еї аї. (1987) Ргос. Маї!. Асаа. та ін. - ХУХататоїйо еї а!., (1993) Ргос. Маї). Асад. 5сі. осі. ОБА 84: 837-841; Казид та ін. - Кавій еї аї., 90: 1814-1818). ТЯБ-В1 є важливим медіатором (1987) Сапсег Нев. 47: 5733-5738; Дейлі та ін. - при генезисі фіброзу нирок у різних тваринних баїу єї аї., (1990) 9У. Се Віоспет. 43: 199-211; моделях |Фан та ін. - Ріап еї аї., (1990) Кіапеу Іпі. Барретт-Лі та ін. - Вагтейц-І ее еї аї., (1990) В". у. 37:426; Окуда та ін. - ОкКида єї аї. (1990) 9. Сіїп. Сапсег 61: 612-617; Кінг та ін. - Кіпд єї а)., (1989) 3.

Іпмезі. 86: 453). Показано, що експериментально Зіегоїй Віоспет. 34: 133-138; Уелч та ін. - М/вІсп єї індукований гломерулонефрит у пацюків а!., (1990) Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 87: 7678-7682; пригнічується під впливом антисироватки проти Уокер та ін. - УаїКег єї аї., (1992) Еиг. 9. Сапсег

ТОЕ-В81 І(Бордер та ін. - Вогаег єї а/!., (1990) Маїшге 238: 641-644) і індукція ТОБ-В1 при лікуванні 346:371| та протеїну позаклітинної матриці - тамоксифеном |Бутта та ін. - Вица еї аї., (1992) декорину, який може зв'язувати ТаБЕ-В1 (Бордер та Сапсег Вев. 52: 4261-4264) пов'язана з невдачею ін., (1992) Машге 360: 361-363). лікування раку молочної залози тамоксифеном

Надлишок ТОБ-В1! спричиняє утворення (Тсмпсон та ін. - Тпотрзоп еї аї., (1991) ВІ. 9. рубцевої тканини шкіри. Показано, що антитіла, які Сапсег 63: 609-614). Антитіла проти ТОаБ-р1 нейтралізують ТОБ-В1, при вприскуванні пацюкам інгібують ріст клітин раку молочної залози людини у краї рани, що загоюється, інгібують рубцювання, МОА-231 в організмі позбавлених тимусу мишей не впливаючи на швидкість загоєння рани або ІАртеага та ін. - Апеада еї а!., (1993) 9. Сіїп. Іпмеві. міцність рани на розтяг (Шах та ін. - 5папй еї аї., 92: 2569-2576|, це лікування корелює з підвищенням активності природних клітин-кілерів від ТаЕ-р інгібування росту, причому паралельно у селезінки. Клітини СНО, трансфіковані латентним мікрооточенні з'являється біоактивний ТаБ-Д.

ТОЕ-В1, також спричиняють знижену активність МК Подвійний ефект пригнічення та стимулювання та посилений ріст пухлини у голих мишей ГУоллік пухлини під впливом ТОаБ-В найбільш чітко та ін. - МаїйскК еї аї., (1990) У. Ехр. Мей. 172:1777- виявлено у трансгенній системі надлишкового 1784)|. Таким чином, ТОаБ-В1, який секретується експресування ТОЕ-ВД у кератиноцитах. Трансгенні пухлинами молочної залози, може спричинити організми виявляють більшу резистентність до ендокринну імунну пригніченість. Показано, що утворення доброякісних пошкоджень шкіри; проте високі концентрації ТОБ-В1 у плазмі вказують на швидкість метастатичного перетворення в таких несприятливий прогноз для пацієнтів із організмах різко зростає |КІ та ін. - Сці єї а!., (1996) прогресуючим раком молочної залози |Аншер та Се 84(4): 531-542). Продукування ТОаБ-В1 ін. - АпіїсНег еї аї., (1993) М. Епаї. У. Меа. 328:1592- злоякісними клітинами у первинних пухлинах, 15981. У пацієнтів із високим рівнем циркулюючого очевидно, зростає на подальших стадіях розвитку

ТОБ-В перед хіміотерапією високими дозами та пухлини. Дослідження багатьох головню типів автогенною трансплантацією кісткового мозку має епітеліального раку приводить до висновку, що місце високий ризик гепатичної венно-оклюзивної підвищене продукування тОаБ-В раковими хвороби (15-5095 усіх пацієнтів із рівнем пухлинами людей має місце на відносно пізній смертності до 5090) та ідіопатичної стадії розвитку пухлини. Крім того, цей ТаБ-р інтерстиціальної пневмонії (40-6090 усіх пацієнтів). пухлинного походження надає клітинам пухлини

З цих спостережень випливає, що (1) підвищені селективної переваги та стимулює розвиток рівні ТЯБР-ВІ у плазмі можна застосовувати для пухлини. Вплив ТОБ-В на взаємодію клітин між ідентифікації пацієнтів групи ризику і (2) собою та клітин зі стромою забезпечує підвищену зниження|л рівня ТОБР-ВД1 можна досягти зниження здатність до інвазії та утворення метастазів. ТаБ-В рівня захворюваності та смертності при таких пухлинного походження може забезпечити звичайних способах лікування пацієнтів із раком клітинам пухлини уникнення впливу молочної залози. імунорегулювальної системи, оскільки він є

Багато злоякісних пухлин секретують бета- ефективним інгібітором клонального поширення фактор трансформаці росту (ТОБ-В), який є активованих лімфоцитів. Показано, що Тав-р ефективним імунодепресантом; це наводить на інгібує також продукування ангіостатину. думку, що продукування ТОаБ-В1 може бути Терапевтичні способи впливу на рак, наприклад, важливим механізмом уникнення впливу радіотерапія та хіміотерапія, індукують імунорегулювальної системи організму-хазяїна на продукування активованого ТОБ-В у пухлині, тим пухлину. Встановлення наявності субпопуляції самим викликаючи селективне розростання лейкоцитів із перерваним сигнальним шляхом злоякісних клітин, резистентних до інгібувальної дії

ТОБ-В в організмі, в якому присутня пухлина, ТОР-В на ріст. Таким чином, ці способи лікування вказує на можливий засіб імунотерапії раку. раку призводять до підвищення ризику та

Трансгенна тваринна модель із перерваним прискорення розвитку пухлин із підвищеною сигнальним шляхом ТОБ-В у Т-клітинах здатна швидкістю росту та здатністю до інвазії. У такій ліквідувати нормально летальну лімфому ЕГ 4, яка ситуації агенти, спрямовані на порушення продукує надлишок ТОЕ-В (Горелік та Флавель - опосередкованої ТОБЕ-В передачі сигналу, можуть

Согеїїк апа РіІаме!! (2001) Маїшге Меаісіпе 7(10): забезпечити дуже ефективну терапевтичну 1118-1122). Наслідком пригнічення секреції ТОБ-В стратегію. Показано, що резистентність клітин у клітинах пухлини є відновлення імуногенності пухлини до ТОаБ-В зводить нанівець багато організму-хазяїна, тоді як наслідком нечутливості цитотоксичних ефектів радіотерапії та хіміотерапії

Т-клітин до ТОБ-ВД є прискорена диференціація та і що активація ТОБ-В у стромі, викликана автоіїмунність, елементи яких можуть бути лікуванням, може бути навіть шкідливою, оскільки необхідними для боротьби з пухлинами, що внаслідок її мікрооточення пухлини стає більш експресують автоантигени в організмі, який набув сприятливим для розвитку пухлини і вносить толерантності. Імунодепресивні ефекти ТОР-ВД слід певний внесок у пошкодження тканини, наслідком очікувати у субпопуляції хворих на ВІЛ, у яких якого є фіброз. Тому розроблення інгібіторів імунна реакція опослаблена у порівнянні з передачі сигналу за участю ТОБ-ВД може само по очікуваною на основі підрахованого відношення Т- собі або в комбінації з іншими терапевтичними клітин СО4/СО8 (Гарба та ін. - Сага еї аї., .. підходами сприяти лікуванню розвинутого раку.

Іттипоіоду (2002) 168: 2247-2254). Антитіло, яке Сполуки за цим винаходом є корисними для нейтралізує ТОБ-В, здатне змінити на зворотний лікування раку та інших хворобливих станів, на які напрям ефекту у культурі, вказуючи тим самим, що впливає ТОаБ-В, шляхом інгібування ТОБ-В у інгібітори сигнального шляху ТОБ-В можуть бути пацієнта, який потребує такого заходу, шляхом корисними для реверсування імунодепресії, введення згаданої сполуки (сполук) в організм характерної для цієї підгрупи хворих на ВІЛ. пацієнта. ТОЯБ-В може бути також корисним при

На ранніх стадіях карциногенезу ТОБ-В1 може лікуванні атеросклерозу |Мак-Каффрі - МеСайгеу, діяти як ефективний агент пригнічення пухлини і Суюкіпе апа Стгоумп Расіог Немієме 2000, 11, 103- опосередковувати дію деяких хіміопревентивних 114 та хвороби Альцгеймера |Маслія та ін. - агентів. Проте, починаючи з певного моменту Мазвгіїан еї а!., Меигоспетізігу Іпіегпайопаї! 2001, 39, розвитку злоякісних новоутворень, клітини 393-400). пухлини набувають здатності уникати залежного Фармацевтичні композиції

Композиції за цим винаходом містять композицій за цим винаходом, є лактоза, терапевтично ефективні кількості вищезазначених декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, антагоністів ТОаБ-ВД. Композиції можна виготовляти пропіленгліколь, вазелінове масло, білий м'який із застосуванням звичайних наповнювачів, парафін, каолін, аерозольний діоксид кремнію, розріджувачів або носіїв і пресувати в таблетки мікрокристалічна целюлоза, силікат кальцію, або виготовляти еліксири чи розчини для діоксид кремнію, полівінілпіролідон, звичайного перорального застосування або для цетостеариловий спирт, крохмаль, модифіковані введення внутрішньом'язовим або крохмалі, акацієва камедь, фосфат кальцію, масло внутрішньовенним шляхом. Згадані сполуки можна какао, етоксиловані складні ефіри, какаова олія, застосовувати черезшкірним способом /(-( та арахісова олія, альгінати, трагант, желатин, сироп, виготовляти у лікарських формах для метилцелюлоза, поліоксіетиленсорбітан- модифікованого вивільнення тощо. монолаурат, етиллактат, метил- та пропіл-

Спосіб лікування людини за цим винаходом гідроксибензоати, сорбітантриолеат, включає введення в організм пацієнта антагоністів сорбітансесквіолеат та олеїновий спирт, і

ТОБ-В. Ці антагоністи ТОБ-В входять до складу пропеленти, наприклад, трихлормонофторметан, фармацевтичних композицій, які можна дихлордифторметан та дихлортетрафторетан. У застосовувати пероральним та ректальним випадку виготовлення таблеток до складу шляхами, місцевим способом, парентерально, композиції може бути введений змащувальний наприклад, шляхом ін'єкцій та безперервної або агент для запобігання прихоплюванню «та періодичної внутрішньоартеріальної інфузії, у зв'язуванню порошкоподібних інгредієнтів У формі, наприклад, таблеток, пастилок, під'язичних матрицях ота на пуансонах таблетувальної таблеток, облаток, пакетиків, еліксирів, гелів, машини. Для цієї мети можна застосовувати, суспензій, аерозолів, мазей, які містять, наприклад, стеарати алюмінію, магнію або наприклад, від 195 (мас.) до 10905 (мас.) активної кальцію, тальк або мінеральне масло. сполуки у придатній основі, м'яких та твердих До фармацевтичних препаратів за цим желатинових капсул, супозиторіїв, розчинів та винаходом, яким віддають перевагу, належать суспензій для ін'єкцій у фізіологічно прийнятних капсули, таблетки, супозиторії, розчини для середовищах та стерильних фасованих порошків, ін'єкцій, креми та мазі Особливу перевагу адсорбованих (на матеріалах-основах, для віддають композиціям для інгаляційного виготовлення ін'єкційних розчинів. Для цієї мети застосування, наприклад, аерозольним доцільно виготовляти композиції у формах композиціям, препаратам для ін'єкцій та для дозованих одиниць, причому перевага віддається перорального застосування. дозованим одиницям, кожна з яких містіть від приблизно 5мг до приблизно 500мг згаданих сполук (у випадку парентерального або інгаляційного застосування - від приблизно 5мг до 50мг і у випадку перорального або ректального застосування - від приблизно 25мг до 500мгГг).

Застосовувати можна дози активного інгредієнта від приблизно 0,5мг/кг до приблизно Зб0Омг/кг маси тіла на добу (перевагу віддають дозам від 0,5мг/кг до 20мг/кг), проте легко зрозуміти, що конкретну кількість сполуки для вживання має визначити лікар з урахуванням усіх релевантних обставин, в тому числі стану, що підлягає лікуванню, вибору конкретної сполуки для застосування та способу введення, і, отже, вищезазначений діапазон дозування, якому віддають перевагу, жодним чином не обмежує обсяг цього винаходу.

Фармацевтичні композиції, корисні для окремого застосування антагоністів ТОБ-Д, як правило, складаються із щонайменше однієї сполуки, вибраної з-посеред сполук, охарактеризованих у цьому описі, змішаної з носієм або розведеної в носії, або вміщеної чи капсульованої у їстівний носій у формі капсули, пакетика-саше, облатки, паперового пакетика або іншого контейнера, або у контейнер одноразового використання, наприклад, в ампулу. Носієм або розріджувачем може бути твердий, напівтвердіийй або рідкий матеріал, який виконує функцію носія, наповнювача або середовища для терапевтично активної речовини. Необмежувальними прикладами розріджувачів або носіїв, які можна використовувати у складі фармацевтичних

UAA200504767A 2002-11-22 2003-10-11 Quinolinyl-pyrrolopyrazoles UA80571C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number	Priority Date	Filing Date	Title
US42889302P	2002-11-22	2002-11-22
PCT/US2003/032747 WO2004048382A1 (en)	2002-11-22	2003-11-10	Quinolinyl-pyrrolopyrazoles

Publications (1)

Publication Number	Publication Date
UA80571C2 true UA80571C2 (en)	2007-10-10

Family

ID=32393478

Family Applications (1)

Application Number	Title	Priority Date	Filing Date
UAA200504767A UA80571C2 (en)	2002-11-22	2003-10-11	Quinolinyl-pyrrolopyrazoles

Country Status (28)

Country	Link
US (2)	US7265225B2 (uk)
EP (1)	EP1565471B1 (uk)
JP (1)	JP4542906B2 (uk)
KR (1)	KR101057282B1 (uk)
CN (1)	CN100345852C (uk)
AT (1)	ATE341550T1 (uk)
AU (1)	AU2003291643B2 (uk)
BR (1)	BR0315337A (uk)
CA (1)	CA2501322C (uk)
CO (1)	CO5570677A2 (uk)
CR (1)	CR7830A (uk)
CY (1)	CY1106283T1 (uk)
DE (1)	DE60308893T2 (uk)
DK (1)	DK1565471T3 (uk)
EA (1)	EA008387B1 (uk)
EC (1)	ECSP055807A (uk)
EG (1)	EG25822A (uk)
ES (1)	ES2273046T3 (uk)
HR (1)	HRP20050436B1 (uk)
IL (1)	IL168190A (uk)
MX (1)	MXPA05005432A (uk)
NO (1)	NO331403B1 (uk)
NZ (1)	NZ538942A (uk)
PL (1)	PL227840B1 (uk)
PT (1)	PT1565471E (uk)
UA (1)	UA80571C2 (uk)
WO (1)	WO2004048382A1 (uk)
ZA (1)	ZA200503121B (uk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
AR039241A1 (es)	2002-04-04	2005-02-16	Biogen Inc	Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
AU2003290734A1 (en) *	2002-11-27	2004-06-23	Eli Lilly And Company	Novel compounds as pharmaceutical agents
EP1910370B1 (en) *	2005-07-22	2015-04-22	Eli Lilly And Company	A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor
WO2007039151A1 (en) *	2005-09-28	2007-04-12	Universität Zürich	Blockers of transforming growth factor beta and its receptors for the treatment of infectious diseases
DK2083863T3 (da)	2006-10-03	2015-06-22	Genzyme Corp	Antistoffer mod tgf-beta til anvendelse til behandling af spædbørn med risiko for udvikling af bronkopulmonal dysplasi
CN101528752A (zh) *	2006-10-16	2009-09-09	辉瑞产品公司	治疗性吡唑基噻吩并吡啶
KR20130124291A (ko)	2010-07-02	2013-11-13	길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드	Ｈｉｖ 항바이러스 화합물로서의 2-퀴놀리닐-아세트산 유도체
AP2013006706A0 (en)	2010-07-02	2013-02-28	Gilead Sciences Inc	Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
US8871744B2 (en)	2010-07-21	2014-10-28	B & G Partyers, LLC	Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
BR112013027096A2 (pt)	2011-04-21	2016-12-27	Gilead Sciences Inc	compostos de benzotiazol e seu uso farmacêutico
US20140308275A1 (en)	2011-07-27	2014-10-16	Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale	Methods for diagnosing and treating myhre syndrome
WO2013062544A1 (en)	2011-10-26	2013-05-02	Seattle Children's Research Institute	Cysteamine in the treatment of fibrotic disease
WO2013078286A1 (en)	2011-11-22	2013-05-30	Cornell University	Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting tgf beta signaling
WO2013103724A1 (en)	2012-01-04	2013-07-11	Gilead Sciences, Inc.	2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en)	2012-01-04	2016-03-15	Gilead Sciences, Inc.	Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
ES2571479T3 (es)	2012-04-20	2016-05-25	Gilead Sciences Inc	Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
PL3685855T3 (pl)	2012-10-05	2024-04-08	Kadmon Corporation, Llc	Ludzkie przeciwciała anty-vegfr-2/kdr
WO2014072517A1 (en)	2012-11-12	2014-05-15	Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats	Methods and kits for the prognosis of colorectal cancer
JO3336B1 (ar)	2014-10-07	2019-03-13	Lilly Co Eli	مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول
TWI704151B (zh)	2014-12-22	2020-09-11	美商美國禮來大藥廠	Ｅｒｋ抑制劑
HK1247861A1 (zh)	2015-01-30	2018-10-05	President And Fellows Of Harvard College	用於癌症治疗的肿瘤周围和肿瘤内部材料
ES2918924T3 (es)	2015-04-01	2022-07-21	Rigel Pharmaceuticals Inc	Inhibidores de TGF-beta
KR102738306B1 (ko)	2015-12-15	2024-12-03	브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니	Cxcr4 수용체 길항제
CN109548403A (zh) *	2016-07-07	2019-03-29	苏州科睿思制药有限公司	Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
CN110582497B (zh) *	2017-03-17	2022-03-11	杭州领业医药科技有限公司	Galunisertib的晶型及其制备方法和药物组合物
US10995083B2 (en)	2017-03-21	2021-05-04	Hangzhou Solipharma Co., Ltd.	Cocrystal of 2-(6-methyl-pyridine-2-yl)-3-yl-[6-amide-quinoline-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole, preparation method therefor, and pharmaceutical composition
WO2019042383A1 (zh) *	2017-08-31	2019-03-07	苏州科睿思制药有限公司	Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
WO2019105082A1 (zh) *	2017-11-30	2019-06-06	苏州科睿思制药有限公司	Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
WO2019137027A1 (zh) *	2018-01-12	2019-07-18	苏州科睿思制药有限公司	Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
US12049475B2 (en)	2018-07-23	2024-07-30	Brise Pharmaceuticals Co., Ltd.	Bisphosphonate drug conjugates
CA3117838A1 (en)	2018-12-27	2020-07-02	Nexys Therapeutics, Inc.	(pyridin-2-yl)amine derivatives as tgf-beta r1 (alk5) inhibitors for the treatment of cancer
JP2022527972A (ja)	2019-04-02	2022-06-07	アンスティチュナショナルドゥラサンテエドゥラルシェルシュメディカル	前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
WO2020248908A1 (zh) *	2019-06-10	2020-12-17	中国科学院广州生物医药与健康研究院	一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
AU2021205893A1 (en)	2020-01-08	2022-06-23	Synthis Therapeutics, Inc.	ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof
US11801304B2 (en)	2020-02-19	2023-10-31	Nammi Therapeutics, Inc.	Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing TFGB antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
CN121712526A (zh)	2023-06-13	2026-03-20	辛瑟斯治疗股份有限公司	抗cd5抗体及其用途
GB202309553D0 (en)	2023-06-24	2023-08-09	Ucl Business Ltd	Compostions and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
US5356897A (en) *	1991-09-09	1994-10-18	Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.	3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
DK1206474T3 (da) *	1999-08-27	2004-10-04	Abbott Lab	Sulfonylphenylpyrazolforbindelser anvendelige som cox-2-inhibitorer
EP1397364B1 (en) *	2001-05-24	2007-07-25	Eli Lilly And Company	Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
CA2506799A1 (en)	2002-11-21	2004-06-10	Eli Lilly And Company	Mixed lineage kinase modulators

2003
- 2003-10-11 UA UAA200504767A patent/UA80571C2/uk unknown
- 2003-11-10 CN CNB2003801038400A patent/CN100345852C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 AT AT03768531T patent/ATE341550T1/de active
- 2003-11-10 DK DK03768531T patent/DK1565471T3/da active
- 2003-11-10 WO PCT/US2003/032747 patent/WO2004048382A1/en not_active Ceased
- 2003-11-10 NZ NZ538942A patent/NZ538942A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 EP EP03768531A patent/EP1565471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 BR BR0315337-1A patent/BR0315337A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 MX MXPA05005432A patent/MXPA05005432A/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 JP JP2004555329A patent/JP4542906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 AU AU2003291643A patent/AU2003291643B2/en not_active Ceased
- 2003-11-10 EA EA200500859A patent/EA008387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 KR KR1020057009199A patent/KR101057282B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 PT PT03768531T patent/PT1565471E/pt unknown
- 2003-11-10 HR HRP20050436AA patent/HRP20050436B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 ES ES03768531T patent/ES2273046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 CA CA2501322A patent/CA2501322C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 DE DE60308893T patent/DE60308893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 PL PL376797A patent/PL227840B1/pl unknown
- 2003-11-10 US US10/531,237 patent/US7265225B2/en not_active Expired - Fee Related
2005
- 2005-04-18 ZA ZA200503121A patent/ZA200503121B/en unknown
- 2005-04-21 IL IL168190A patent/IL168190A/en active IP Right Grant
- 2005-05-06 CR CR7830A patent/CR7830A/es unknown
- 2005-05-18 CO CO05048136A patent/CO5570677A2/es active IP Right Grant
- 2005-05-18 EG EGNA2005000237 patent/EG25822A/xx active
- 2005-05-19 EC EC2005005807A patent/ECSP055807A/es unknown
- 2005-06-21 NO NO20053045A patent/NO331403B1/no not_active IP Right Cessation
2006
- 2006-12-08 CY CY20061101769T patent/CY1106283T1/el unknown
2007
- 2007-07-25 US US11/782,659 patent/US7834029B2/en not_active Expired - Fee Related

Also Published As

Publication number	Publication date
PT1565471E (pt)	2007-01-31
HRP20050436B1 (hr)	2013-11-08
NO331403B1 (no)	2011-12-19
US20060040983A1 (en)	2006-02-23
CR7830A (es)	2005-06-20
EA200500859A1 (ru)	2005-10-27
PL227840B1 (pl)	2018-01-31
EA008387B1 (ru)	2007-04-27
IL168190A (en)	2011-01-31
EP1565471A1 (en)	2005-08-24
ES2273046T3 (es)	2007-05-01
ZA200503121B (en)	2006-07-26
DE60308893T2 (de)	2007-03-15
CY1106283T1 (el)	2011-10-12
NO20053045L (no)	2005-06-21
CA2501322A1 (en)	2004-06-10
AU2003291643B2 (en)	2010-05-13
WO2004048382A1 (en)	2004-06-10
US20080027102A1 (en)	2008-01-31
KR20050083945A (ko)	2005-08-26
JP2006514012A (ja)	2006-04-27
MXPA05005432A (es)	2005-08-03
ECSP055807A (es)	2005-08-11
US7834029B2 (en)	2010-11-16
HK1081948A1 (en)	2006-05-26
CA2501322C (en)	2011-05-10
BR0315337A (pt)	2005-08-16
AU2003291643A1 (en)	2004-06-18
EP1565471B1 (en)	2006-10-04
JP4542906B2 (ja)	2010-09-15
EG25822A (en)	2012-08-23
US7265225B2 (en)	2007-09-04
HRP20050436A2 (en)	2005-10-31
ATE341550T1 (de)	2006-10-15
NZ538942A (en)	2007-01-26
CO5570677A2 (es)	2005-10-31
CN1714090A (zh)	2005-12-28
PL376797A1 (pl)	2006-01-09
DE60308893D1 (de)	2006-11-16
DK1565471T3 (da)	2007-02-05
CN100345852C (zh)	2007-10-31
KR101057282B1 (ko)	2011-08-16

Publication	Publication Date	Title
UA80571C2 (en)	2007-10-10	Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
JP7429694B2 (ja)	2024-02-08	Ｔｎｆ活性のモジュレータとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
KR102740623B1 (ko)	2024-12-10	Hpk1 억제제 및 이의 사용 방법
EP3959211B1 (en)	2026-02-18	4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
KR101640698B1 (ko)	2016-07-18	옥사졸리딘-2-온 화합물 및 pi3k 억제제로서의 그의 용도
UA128369C2 (uk)	2024-06-26	Сполуки, що інгібують rip1, а також способи їх одержання та застосування
CN109096192A (zh)	2018-12-28	8-位取代的苯并氮杂*作为类toll受体调节剂
JP2018517672A (ja)	2018-07-05	イソオキサゾリル置換イミダゾピリジン類
EP3958865B1 (en)	2025-12-10	4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
EA029827B1 (ru)	2018-05-31	Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
CA3256658A1 (en)	2025-04-23	BICYCLE-DERIVED PARP INHIBITOR AND ITS USE
CA3137610A1 (en)	2020-10-29	4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
NZ713233A (en)	2020-10-30	Methods and compositions for the treatment and/or prophylaxis of clostridium difficile associated disease
JP2025530234A (ja)	2025-09-11	Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのイソキノロン
CN120882720A (zh)	2025-10-31	依喜替康衍生物及其抗体药物偶联物
CA3201333A1 (en)	2022-05-19	N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer
JP2022517110A (ja)	2022-03-04	がん治療に用いるためのｎｌｒｐ３モジュレーターとしての置換キナゾリン
TWI828289B (zh)	2024-01-01	作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法
KR20130093140A (ko)	2013-08-21	옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일 화합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도
JP2008536834A (ja)	2008-09-11	［６，７−ジヒドロ−５Ｈイミダゾ［１，２−α］イミダゾール−３−スルホニル］−アゼテジン−カルボン酸、エステル及びアミドの誘導体及び抗炎症薬としてのそれらの使用
JP2022525293A (ja)	2022-05-12	貧血の処置におけるムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ４アンタゴニスト
CN107405331A (zh)	2017-11-28	使用α9整联蛋白拮抗剂从骨髓干细胞龛迁移和释放HSC
TW202430505A (zh)	2024-08-01	萘醯胺類化合物、其製備方法及其應用
HK1081948B (en)	2007-05-04	Quinolinyl-pyrrolopyrazoles