UA80572C2 - THIAZOLIDINE DERIVATIVES AS hYAK3 INHIBITORS - Google Patents

THIAZOLIDINE DERIVATIVES AS hYAK3 INHIBITORS Download PDF

Info

Publication number
UA80572C2
UA80572C2 UAA200504788A UA2005004788A UA80572C2 UA 80572 C2 UA80572 C2 UA 80572C2 UA A200504788 A UAA200504788 A UA A200504788A UA 2005004788 A UA2005004788 A UA 2005004788A UA 80572 C2 UA80572 C2 UA 80572C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ylmethylene
thiazolidin
thiazol
dihydrobenzofuran
quinolin
Prior art date
Application number
UAA200504788A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of UA80572C2 publication Critical patent/UA80572C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід належить до нещодавно ідентифікованих сполук для інгібування ПУАКЗ-білків і до способів лікування захворювань, пов'язаних з дисбалансом або зміненою активністю ПУАКЗ-білків.
Ряд поліпептидних факторів росту й гормонів опосередковує свою дію на клітини через шлях сигнальної трансдукції. Трансдукція сигналів від рецепторів, що перебувають на клітинній поверхні, для цих лігандів до внутрішньоклітинних еффекторів часто спричиняє фосфорилування або дефосфорилування деяких білкових субстратів під дією серин/треонінових протеїнкіназ (РЗТК) і фосфатаз. Серин/треонінове фосфорилування є 70 головним медіатором сигнальної трансдукції в багатоклітинних організмах. РОТКиИ, пов'язані з рецептором,
РЗТК, пов'язані з мембраною, і внутрішньоклітинні Р3ТК'и регулюють проліферацію клітин, дифферинціювання клітин і сигнальні процеси в багатьох типах клітин.
Вважається, що активність серин/греонінової протеїнкінази залучена в ряд патологій, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз, септичний шок, втрата кістки, деякі злоякісні пухлини і інші проліферативні захворювання.
Відповідно, серин/греонінкінази і шляхи сигнальної трансдукції, частиною яких вони є, є потенційними мішенями для проектування ліків.
Підгрупа Р5ТК залучена в регуляцію клітинного циклу. Дані кінази є циклін-залежними кіназами, або СОК'ми (Реїег апа НегеКомиї:, СеїІ 1994: 79, 181-484). СОКИ активуються в результаті зв'язування з регуляторними білками, названими циклінами, і регулюють проходження клітини через специфічні ключові точки клітинного циклу. Наприклад, СОК2 у комплексі із цикліном Е дозволяє клітинам здійснити перехід з 51 в 5-фазу клітинного циклу. Комплекси СОК і циклінів піддані інгібуванню білками з низькою молекулярною вагою, такими як р16
ІЗетапо еї аїЇ., Майте 1993: 366, 704), які зв'язуються з СОКА і інгібують її. Делеції або мутації в р16 залучені в процес утворення різних пухлин (Кать еї аї., Зсіепсе 1994: 264, 436-440). Тому проліферативний стан клітин і захворювання, пов'язані з даним станом, залежать від активності СОК і асоційованих з ними с регуляторних молекул. При захворюваннях, таких як рак, при яких інгібування проліферації є бажаним, сполуки, Ге) які інгібують СОКИ, можуть бути корисними терапевтичними агентами. Навпроти, активатори СОК можуть бути корисні, коли є необхідність у посиленні проліферації, як, наприклад, при лікуванні імунодефіциту.
ЖАКТ1, РБОТК з послідовністю, гомологічної СОКИ, спочатку була ідентифікована в дріжджах як медіатор зупинки клітинного циклу, визнаною інактивацією САМР-залежною протеїнкіназою РКА (Саїтей еї аї!., Мої! Сеї| сч
Вісі. 1991: 11-6045-4052). Активність МАКІ1-кінази є низкою в процесі росту дріжджів, але різко збільшується, - коли клітини зупиняються на стадії перед 5-52-переходом. Підвищена експресія МАКІ1 викликає зупинку росту дріжджових клітин з дефіцитом РКА. Отже, ХАКІ може діяти як агент, що придушує клітинний цикл у дріжджах. о
ЇУ патенті США Моб6323318) описуються два нових людських гомологи дріжджовий ПУАКЗ-2 з кінцевою МАК, ав у яких один білок довше, ніж інший, на 20 амінокислот. НУАКЗ-2-білки (інакше названі КЕОК-Ї і КЕОК-5 в 3о ІВіІоса, 1 Мау 2000, Мої 95, Мо.9, рр.2838)) насамперед локалізовані в ядрі. ПЖМАК-2-білки (нижче названі со просто білками АЖАКЗ або НУАКЗ) присутні в гематопоетичних тканинах, таких як кістковий мозок і фетальна печінка, але РНК експресується в значній мірі тільки в еритроїдних або еритропоетин (ЕРО)-чутливих клітинах.
Дві форми кКДНК КЕОК, очевидно, є продуктами альтернативного сплайсинга. Антизначеннєві олігонуклеотиди «
КЕОК промотують утворення еритроїдного колонієуворення клітинами людського кісткового мозку, не впливаючи З 70 на кількість колонієутворюючих одиниць (СЕШ)-ОМ, СРО-б, або СРЕО-СЕММ. Максимальна кількість СРО-Е і с еритроїдних бурстутворюючих одиниць було підвищено, а СЕРИО-Е проявляла підвищену чутливість до
Із» субоптимальних концентрацій ЕРО. Наведені дані вказують на те, що КЕОК діє як гальмо для затримки еритропоеза. Таким чином, передбачається, що інгібітори білків АМАКЗ будуть стимулювати проліферацію клітин, у яких вони експресуються. Більш конкретно, інгібітори білків МУАКЗ є корисними для лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, які опосередковані дисбалансом або зміненою
Со активністю білків ПУАКЗ, включаючи, але не обмежуючись ними, анемію внаслідок ниркової недостатності або ав! хронічне захворювання, таке як аутоїмунне захворювання, ВІЛ, або рак, а також викликану лікарським засобом або наркотиком анемію, мієлодиспластичний синдром, апластичну анемію й мієлосупрессію, і цитопенії. і-й Відповідно до першого аспекту даний винахід відноситься до способу інгібування ПМАКЗ у ссавців, що -і 20 включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І! або її солі, сольвату або "з фізіологічно функціонального похідного ! -8 о ї з НМ 60 З о; 65 о у якій
К представляє С»з вциклоалкіл або нафтил, або
К представляє
З у якій К1 представляє водень, галоген, -С 4 валкіл, -ЗС.4 валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н, -ОСЕ», або -СО25С. валкіл; і
К2 ї КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С. валкіл, -5С4.валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(:0)-С4 валкіл, -ОН, -СЕз, -ОМ, -СО2Н, -СО5С. валкіл, -СОМН», -МНо, -ОСН(С-ООН, -осносСнНоОсн», -502МН», -«СНЬЗОСН», -МН(ІС-МН)СН»; або К2 і КЗ можуть незалежно представляти радикал формули сч
М Сн, -х -сн -м-У Й з или ОТ ; или
ОН мМ с
К представляє м " ю (ав) 4 4 (ее) у якій 4 представляє один або два; К4 представляє водень, галоген або -5БО2МН»; або
К представляє -СН о)а-МВКВ, у якій п представляє два або три, і Б КЕ! незалежно представляють « дю -С, валкіл; або -МЕКВ! разом утворюють - с уж . - -М п чем о або
К представляє о н сл з сн, -.70 сн -пх , тю З ко Н , лі Х , (Ф) йо о бо --к- - н Й , і 65 О представляє
М м ' о з А 5 нн Я и ЧЕ Я М
М у, хм
Н -
ММ 5 щ м ' Х о, | р Ух 5 - /ї М ш- п! й М , | с | -0 о М і) сн, у якій К5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С ж валкілом або см галогеном, або С. валкіл; або че
О представляє В ою «в) г) у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину « ші с з (ее) («в) 1 - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
І з ' , о р М М -3 шен й -- Х 1
Я а ' жо 0-Й - о с ща о : -о или о с зо за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або О; або С) представляє Кк
ІС) «в) г) « у якій ХУ представляє М або СН; ) представляє водень, МН »5, ОН, або -ОС. валкіл; і Ї представляє водень, З
МН», галоген -МО», або -ОС. валкіл. с Ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули ІІ, або їх сіль, сольват або фізіологічно "» функціональне похідне п -|й (ее)
Фо не с З - 50 з» 0 у якій
Ф) К представляє С»з вциклоалкіл або нафтил; або ко К представляє 60 б5 у якій К1 представляє водень, галоген, -С 4 валкіл, -5С.4 валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(50)-Су валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н, -ОСЕ»з або -СО5С. валкіл; і
КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С..валкіл, -СОМН», -«МНо., ОСНС-ООН, -осносСнНоОснН», -505МН», -СНьВО»СН», -МН(ІС-МН)СН»аУ; або К2 і КЗ можуть незалежно представляти радикал формули о рий
Н м х о сч
К представляє о «
Ч с 4 ї- у якій 4 представляє один або два; К4 представляє водень, галоген або ів) -502МН»; або о
Е представляє -(СН 2)2-МЕКВ", у якій п представляє два або три, і Б Кі ВК" незалежно представляють 32 -С. валкіл; або -МАКВ! разом утворюють со ; або о
М -М їх ч-- - с К представляє . »
З сн (о) - З о - - М і М з и | ' с 5 - 50
Ко) (Ф) о ко прпрпданнния -К я
М , и н М 60 нн
О представляє б5
М -к, ме ' о ' ,
М М ее
Н
М М 5 М й и хо о з І п /й їх . -т М учні
Н й м й | з ' | - то (о) М По сн, у якій К5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С ж валкілом або С галогеном, або С..валкіл; або О представляє М и: й о й г) у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину « ші с з (ее) («в) 1 - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
, щу р 5 -8 рий р; ро) , - ' , о т сч - Е
Х | р й
ТО или то се за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0. м
Відповідно до одного варіанта, у з'єднанні формули І або ІІ
К представляє Сз 6вциклоалкіл або нафтил; або ІС о)
К представляє ред о
В (ее) « - с з у якій К1 представляє водень, галоген, -С 4 валкіл, со -ЗС.4 валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, о -СО2Н, -ОСЕ»з або -СО.С. валкіл; і
КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл, о -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -І 20 -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С) валкіл, -СОМН», -МНо, ОСНІС-ООН, -осносСнНоОснН», -505МН», -СНьВО»СН», -МН(ІС-МН)СН»аУ; або К2 і КЗ можуть незалежно представляти г» радикал формули
М ч-сН ї р - є -Кк у Ї; з М щ-сн й х . о ху мусили ДО сили юю Ф)
К представляє 60 жк а б5 9 у якій 4 представляє один або два; К4 представляє водень, галоген або
-502МН»; або
Е представляє -(СН 2)2-МЕКВ", у якій п представляє два або три, і Б Кі ВК" незалежно представляють -С, валкіл; або -МЕКЕ! разом утворюють ке ; або
М
Кк 0 представляє н 34 ,СН, - -х ; ее сн, ' и Х
Н з 5 о с -к- ' о)
Н М І и
Н с зо О представляє к, к в ів) 8 є М '
М М ж г) « 5 - с М М т :з» | з Х о ' рик нні о
АК и М щи или
Н М
(ее) («в) 1 Шк -14.50
Із ке; сн, (ФІ у якій К5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С ж валкілом або галогеном, або С. валкіл; або іме)
О представляє во "о б5 А у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину
' ч-щ , , о то о че м щ-5 , в, --О з о й - а сч р
Х ! или їч- за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0.
Згідно ще одному варіанту радикал К сполук формули | і ІЇ представляє ІС о)
В о г) « ші с ї» З у якій К1 представляє галоген, -С 4 валкіл, -5С..валкіл, -ОС. валкіл, -МО», 5(-0)-Сі валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО5Н, або -СО5С. валкіл; і (ее) КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл, о -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С..валкіл, -МН»о, або -МН(С-МН)СН»; 1 і -1 50 О представляє із М п Й ,'
М
(Ф, або ка О представляє
І "о б5 у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину
» «и мли М за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0.
Згідно ще одному варіанту у формулі | або ІІ К представляє 2 сч (8) с
З їч-
ІС) у якій К1 представляє галоген, -С 4 валкіл, -5С..валкіл, -ОС. валкіл, -МО», о -5(50)-С..валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н, або -СО.5С. валкіл; і
КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл, (ее) -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С..валкіл, -МН»о, або -МН(С-МН)СН»; і
О представляє «
М - с У
І» 5
Ся М
М
(ее) або о О представляє сл в - 50
Ко) у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину
Ф) іме) 60 б5 щ , » за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0.
Відповідно до подальшого варіанта в з'єднанні формули І або І
К представляє се 2 о се їч-
З І в) у якій К1 представляє галоген, -С 4 валкіл, -5С..валкіл, -ОС. валкіл, -МО», о -5(50)-С..валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н, або -СО.5С. валкіл; і со
КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С..валкіл, -МН»о, або -МН(С-МН)СН»; « і
О представляє -о с я
І» "З 18 и Й со М або о О представляє с в -1 50 шк й ий но нич у якій У представляє СН; і А і В разом представляють частину (Ф) М ' ? бо за умови, що орто-положення стосовно У представляє М.
Третім об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість бо сполуки формули І або Ії, або їх солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.
Четвертим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули І! або І, або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного для лікування або профілактики розладів еритроїдної і гематопоетичної систем, які опосередковані дисбалансом або зміненою активністю білків пМАКЗ, включаючи, але не обмежуючись ними, анемію внаслідок ниркової недостатності або хронічних захворювань, таких як аутоїмунне захворювання, ВІЛ або рак, а також викликану лікарськими засобами або наркотиками анемію, мієлодиспластичний синдром, апластичну анемію й мієлосупрессію й цитопенію.
Відповідно до п'ятого аспекту дійсний винахід відноситься до способу лікування або профілактики /о захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, викликаних нестійкістю або неналежною активністю білків
ПМАКЗ, включаючи, але не обмежуючись ними, анемію внаслідок ниркової недостатності або хронічних захворювань, таких як аутоїмунне захворювання, ВІЛ або рак, а також викликану лікарськими засобами або наркотиками анемію, мієлодиспластичний синдром, апластичну анемію й мієлосупрессію й цитопенію; ссавцеві, що включає введення, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або Ії, або її солі, сольвату або 75 фізіологічно функціонального похідного, і одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.
Відповідно до шостого аспекту дійсний винахід відноситься до способу лікування або профілактики анемії внаслідок ниркової недостатності або хронічних захворювань, таких як аутоїмунне захворювання, ВІЛ або рак, а також викликаної лікарськими засобами або наркотиками анемії, мієлодиспластичного синдрому, апластичної 2о анемії й мієлосупресії й цитопенії, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули !/ або ІІ, або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного, і одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.
Термін "ефективна кількість", використаний в описі, означає кількість ліків або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну відповідну реакцію в тихорєцькій системі, тварині або людині, до якого сч ов прагне, наприклад, дослідник або клініцист. Більше того, термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, що у порівнянні з відповідним суб'єктом, що не одержував таку кількість, приводить у і) результаті до поліпшеного лікування, лікуванню, профілактиці або полегшенню захворювання, розладу або побічного ефекту, або до зниженої швидкості прогресування захворювання або розладу. Даний термін також включає у своєму обсязі кількості, ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції. с зо Використаний термін "алкіл" відноситься до вуглеводню із прямим або розгалуженим ланцюгом. Крім того, використаний термін "С. валкіл" відноситься до алкільної групи, вказаної вище, що містить, принаймні, 1 і, - якнайбільше, З атомів вуглецю. Приклади "С. валкільних" груп з розгалуженим або прямим ланцюгом, згідно із ю сьогоденням винаходу, включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил і аналогічні. о
Використаний термін "галоген" відноситься до фтору (РЕ), хлору (СІ), брому (Вг) або йоду (1). со
Використаний термін "Сз сциклоалкіл" відноситься до неароматичного циклічного вуглеводневого кільця, що має від трьох до шести атомів вуглецю. Для зразку "С з єциклоалкільні" групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Використаний термін "необов'язково" означає, що описувані згодом подія (події) можуть відбуватися або не « відбуватися, і включає й подію, що відбувається, і події, які не відбуваються. в с Використаний пересічений хрест-навхрест подвійний зв'язок, зазначений символом " З чо, позначає з» 7 і/або Е стереохімію навколо подвійного зв'язку. Іншими словами, сполуки формули І або ІІ можуть бути або в 7, або Е стереохімії навколо даного подвійного зв'язку, або сполуки формули І або ІЇ можуть бути також у суміші 7 і Е стереохімії навколо подвійного зв'язку. Однак у формулах І або ІІ кращі сполуки мають 7 стереохімію навколо подвійного зв'язку, до якої примикає радикал с). со Сполуки формул І і І природно можуть існувати в одній таутомернії формі або у вигляді суміші ав! таутомерних форм. Наприклад, заради простоти сполуки формули І і ІЇ виражаються в одній таутомерній формі, сл звичайно, в екзо-формі, тобто -І 50 -Н
Ко)
НМ
5
Ф) ю В 60 а;
Екзо-форма
Однак звичайний фахівець легко може зрозуміти, що сполуки формул І і ЇЇ можуть також існувати в ендо-формах. б5 не щ-- 5 ю ві о
Ендо-форма
Дійсний винахід передбачає всі можливі таутомерні форми.
Використаний термін "фізіологічно функціональне похідне" відноситься до будь-якого фармацевтично прийнятного похідного сполуки дійсного винаходу, наприклад, до складного ефіру або аміду, що після введення ссавцеві здатний утворювати (прямо або побічно) сполуки дійсного винаходу або їх активний метаболіт. Такі 2о похідні відомі кваліфікованим фахівцям у даній області без надмірного експериментування, і можна послатися на розкриття в Вигдегз Медісіпаї Спетівігу Апа Огид Оівсомегу, 5 Еайоп, Мої 1: Ргіпсірієв апа Ргасіісе, зміст якого включено в даний опис для відомості, у тім ступені, у якій дане посилання розкриває фізіологічно функціональні похідні.
Використаний термін "сольват" відноситься до комплексу змінної стереохімії, утвореному розчиненою Га речовиною (у даному винаході сполукам формули | або ІІ або їх сумішам або фізіологічно функціональним похідним) і розчинником. Дані розчинники для цілей дійсного винаходу не можуть бути перешкодою для і9) біологічної активності розчину. Приклади підходящих розчинників включають, але не обмежуються ними, воду, метанол, етанол і оцтову кислоту. Кращим розчинником для використання є фармацевтично прийнятний розчинник. Приклади підходящих фармацевтично прийнятних розчинників включають, без обмеження, воду, с етанол і оцтову кислоту. Найбільше переважно використовуваним розчинником є воді.
Використаний термін "заміщений" відноситься до заміщення названим заступником або заступниками, при - цьому допускається багаторазовий ступінь заміщення, якщо не зазначене інше. ю
Деякі сполуки, описані тут, можуть містити один або більше хіральних атомів, або інакше можуть перебувати у вигляді двох енантіомерів або двох або більше діастереоізомерів. Відповідно сполуки даного винаходу - включають суміші енантіомерів/діастереоізомерів, також як і очищені енантіомери/діастереоіїзомери або с енантіомерно/діастереоїзомерно збагачені суміші. В обсяг винаходу включені також індивідуальні ізомери сполук, представлених формулою І або ІЇ, наведеної вище, а також їх будь-які повністю або частково рівноважні суміші. Дійсний винахід охоплює також індивідуальні ізомери сполук, представлених наведеними вище « формулами, як і суміші з їхніми ізомерами, у яких один або більше хіральних центрів інвертовані. Так само, як 70 вказувалося вище, мається на увазі, що всі таутомери й суміші таутомерів включені в обсяг сполук формули | - с або ІІ. ц Типово, солями дійсного винаходу є фармацевтично прийнятні солі. Солі, охоплювані терміном "» "фармацевтично прийнятні солі", відносяться до нетоксичних солей сполук даного винаходу. Солі сполук дійсного винаходу можуть включати кислотно-адитивні солі, що походять від азоту на заступнику в сполуці формули І або Ії. Представницькі приклади солей включають наступні солі: ацетат, бензолсульфонат, бензоат,
Ге | бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, кальційедетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, о гліколіларсанилат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, с лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, Монокаліймалеат, мукат, напзилат, нітрат, М-метилглюкамін, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, 7 фосфат/дифосфат, полігалактуронат, калієву сіль, саліцилат, натрієву сіль, стеарат, субацетат, сукцинат,
Кз таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид, триметиламонієва сіль і валерат. Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними при одержанні сполук даного винаходу, і вони утворять наступний аспект винаходу.
Хоча можливо, що для використання в терапії терапевтично ефективні кількості сполуки формули І або Ії, так само, як і їхні солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні можуть уводитися у вигляді
Ф, індивідуальної хімічної речовини, а також як активний інгредієнт у вигляді фармацевтичної композиції. ко Відповідно, винахід далі стосується фармацевтичних композицій (названих інакше як фармацевтичні готові форми), які включають терапевтично ефективні кількості сполук формули І! або ІІ і їхніх солей, сольватів і бо фізіологічно функціональних похідних і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципіентів. З'єднаннями формули І або | і їхніми солями, сольвитами й фізіологічно функціональними похідними є такі, як описані вище. Носій(чи), розріджувач(чи) або ексципієнт(и) можуть бути прийнятними в тому розумінні, що вони сумісні з іншими інгредієнтами готової форми й нешкідливі для їхнього реципієнта.
Відповідно до ще одного аспекту винаходу пропонується також спосіб одержання фармацевтичних готових 65 форм, що включає змішання сполук формули І або ІІ або їхніх солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієптами.
Фармацевтичні готові форми можуть бути представлені у вигляді форм одиничних доз (або дозованих одиниць), що містять задану кількість активного інгредієнта на одиничну дозу. Такі одиниці можуть містити, наприклад, від О,5мг до мг, переважно від 1мг до 7О0Омг, більш переважно від 5мг до 100мг сполуки формули або І залежно від стану, що піддає лікуванню, шляху введенні й віку, ваги й стану пацієнта, або фармацевтично готові форми можуть бути представлені у формі дозованих одиниць, що містять задану кількість активного інгредієнта на дозовану одиницю. Кращими готовими формами дозованих одиниць є форми, що містять добову дозу або під-дозу, яка зазначена тут вище, або її відповідну фракцію, активного інгредієнта.
Крім того, такі фармацевтично готові форми можуть бути отримані за допомогою кожного з методів, добре /о відомих в області фармацевтики.
Фармацевтичні готові форми можуть бути призначені для введення будь-яким відповідним способом, наприклад, оральним (включаючи защічний і під'язичний), ректальним, назальним, топічним (включаючи защічний, під'язичній або трансдермальний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрім'язовий, внутрішньовенний або внутрішньодермальний) шляхом. Такі готові форми можуть бути отримані 7/5 будь-яким методом, відомим в області фармацевтики, наприклад, приведенням активного інгредієнта в тісний контакт із носієм(ями) або ексципієнтом(ами).
Фармацевтичні готові форми для орального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або таблетки; порошків або гранул; розчинів або суспензій у водній або неводній рідині; їстівних пін або кремів; рідких емульсій олії-у-воді або емульсій води-у-маслі.
Наприклад, для орального введення у формі таблеток або капсул активний лікарський компонент може комбінуватися з оральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерол, вода й аналогічні. Порошки виходять за допомогою здрібнювання сполуки до підходящого тонкого розміру й змішання з аналогічно здрібненим фармацевтичним носієм, таким як їстівний вуглевод, як, наприклад, крохмаль або маніт. Можуть також бути присутні смакові або ароматизуючі, консервуючі, диспергуючі й агенти, що сч офарблюють.
Капсули виготовляють за допомогою одержання порошкової суміші, як описано вище, і заповнення нею і) желатинових оболонок. Перед операцією заповнення до порошкової суміші можуть додаватися гліданти (ковзні або сипучі агенти) і мастильні або сипучі агенти, такі як колоїдний двоокис кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або твердий поліетиленгліколь. Для поліпшення доступності медикаменту, коли капсула с зо проковтується, може також додаватися дезінтегруючий або солюбілізуючий агент, такий як агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію. -
Крім того, коли це бажано або необхідно, у суміш можуть уводитися підходящі зв'язуючі, мастильні, ю дезінтегруючі агенти й агенти, що офарблюють. Підходящі зв'язуючі включають крохмаль, желатин, натуральні або природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувателі, природні й синтетичні о камеді, такі як камедь акації, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски со й аналогічні. Мастильні агенти, використані в даних дозованих одиницях, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й аналогічні. Дезінтегратори включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу й аналогічні. Таблетки формуються, наприклад, за допомогою приготування порошкової суміші, гранулювання або грудкування, додавання « мастильного й дезінтегруючого агента й пресування в таблетки. Порошкова суміш виходить шляхом змішування 7) с сполуки, здрібненого підходящим шляхом з розріджувачем або основою, описаної вище, і, необов'язково, зі зв'язуючими, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінилпіролідон, або інгібітором ;» розчинення, таким як парафін, прискорювачем ресорбції, таким як четвертинна сіль, і/або агентом абсорбції, таким як бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкова суміш може гранулюватися за допомогою Змочування зв'язуючим, таким як сироп, крохмальна паста, рослинний клей акації або розчини целюлозних або
Го! полімерних матеріалів, і пропущення із силою через сито. Як альтернатива гранулюванню, порошкова суміш може пропускатися через таблетуючий пристрій, і грубі грудки, що утворилися в результаті, розбиватися на о гранули. Гранули можуть змазуватися для запобігання прилипання до форм для утворення таблеток за с допомогою додавання стеаринової кислоти, стеаратної солі, тальку або мінерального масла. Змазана суміш потім пресується в таблетки. Сполуки дійсного винаходу можуть також комбінуватися з вільно текучим інертним ш- носієм і пресуватися в таблетки безпосередньо, не проходячи Через стадії гранулювання або грудкування.
Із Можуть забезпечуватися прозорі або непрозорі захисні покриття, що складаються з герметизуючого покриву із шелаку, покриття із цукру або полімерного матеріалу й полірувальні покриття з воску. Для того, щоб відрізняти різні дозовані одиниці, до цих покриттів можуть додаватися барвники.
Оральні текучі препарати, такі як розчини, сиропи й еліксири, можуть готуватися у формі дозованих одиниць так, що яка-небудь дана кількість містить задану кількість сполуки. Сиропи можуть готуватися шляхом (Ф, розчинення сполуки в підходящому ароматизованому водяному розчині, при цьому еліксири готуються за ка допомогою використання нетоксичного спиртового носія. Суспензії можуть формуватися диспергуванням сполуки в нетоксичному носії. Можуть також додаватися солюбілізатори й емульгатори, такі як етоксильовані бо ізостеарилові спирти й ефіри поліоксиетиленсорбіту, консервуючі агенти, смакові добавки, такі як масло м'яти перцевої або природні підсолоджувателі або сахарин або інші штучні підсолоджувателі, і аналогічні.
Коли потрібно, готові форми дозованих одиниць для орального введення можуть мікроінкапсулюватися.
Готові форми можуть характеризуватися пролонгуванням або відстроченим вивільненням активної речовини й виготовляти, наприклад, шляхом нанесення покриття або впровадження матеріалу у вигляді часток у полімери, 65 віск або аналогічні.
Сполуки формули !/ або | і їхні солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні можуть також уводитися у формі ліпосомних доставочних систем, таких як дрібні одношарові пухирці, великі одношарові пухирці й багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть утворюватися з різноманітних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Сполуки формули !/ або І і їхні солі, сольвати й фізіологічно функцональні похідні можуть також доставлятися за допомогою використання моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими з'єднуються молекули сполуки. Сполуки можуть також з'єднуватися з розчинними полімерами в якості здатних попадати в мету лікарських носіїв. Такі полімери можуть включати полівінилпіролідон, пірановий кополімер, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілизин, 70 заміщений пальмітоїльними залишками. Крім того, сполуки можуть зв'язуватися і; класом біорозкладних полімерів, корисних при досягненні регульованого вивільнення ліків, наприклад, полімолочною кислотою, полепсилонкапролактоном, полігідроксимасляною кислотою, складними поліортоефірами, поліацеталями, полігідропіранами, поліціансакрилатами й поперечно зшитими або амфіпатичними блок-кополімерами гідрогелів.
Фармацевтичні готові форми для трансдермального введення можуть бути представлені у вигляді /5 дискретних шматочків наклеєного пластиру, призначеного для того, щоб залишатися в тісному контакті з епідермісом реципієнта протягом тривалого періоду часу. Наприклад, активний інгредієнт може доставлятися із пластиру за допомогою їонофорезу, (як описано в загальному в Рпагтасеціїса! Кезеагсі, З(6), 318(1986)|.
Фармацевтичні готові форми для топічного введення можуть формуватися у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів спреїв, аерозолів або масел.
Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота й шкіри, готові форми переважно застосовуються у вигляді топічної мазі або крему, коли він формується у вигляді мазі, активний інгредієнт може застосовуватися в парафіновій або водо-змішуваній основі мазі. Альтернативно, активний інгредієнт може формуватися у вигляді крему з основою крему олії-у-воді або основою воді-у-маслі.
Фармацевтичні готові форми для топічного введення в очі включають очні краплі, у яких активний інгредієнт сч розчинений або суспендований у підходящому носії, особливо у водному розчиннику.
Фармацевтичні готові форми для топічного введення в рот включають коржі, пастилки й полоскання для рота. і)
Фармацевтичні готові форми для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або у вигляді клізм.
Фармацевтичні готові форми для назального введення, у яких носієм є тверда речовина, включають грубий с зо порошок, що має розмір часток, наприклад, в інтервалі від 20 до 500 мікронів, що вводиться таким чином, при якому виробляється вдих, тобто за допомогою швидкої інгаляції Через носовий прохід від контейнера з - порошком, що тримають близько до носа. Підходящі готові форми, у яких носієм є рідина, для введення у вигляді ю назального спрея або у вигляді носових крапель, включають водні або масляні розчини активного інгредієнта.
Фармацевтичні готові форми для введення за допомогою інгаляції включають пили або тумани з тонких о з5 часток, які можуть виходити за допомогою різних типів дозованих, стислих аерозолів, небулайзерів со (розпилювачів) або інсуффляторів.
Фармацевтичні готові форми для вагінального введення можуть бути представлені у вигляді песариїв або вагінальних супозиторіїв, тампонів кремів, гелів, паст, пін або готових форм, що розпорошуються, або спреїв.
Фармацевтичні готові форми для парентерального введення включають водні й неводні стерильні ін'єкційні « розчини, які можуть містити анти-оксиданти, буфери, бактеріостати й розчинені речовини, які роблять готову в с форму ізотонічною із кров'ю реципієнта, для якого вони призначені; і водні й неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти й загущуючі агенти. Готові форми можуть бути представлені в ;» одно-дозових або багато-дозових контейнерах, наприклад, герметизованих ампулах і пробірках, і можуть зберігатися у висушеному виморожувановим (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Імпровізовані ін'єкційні
Го! розчини й суспензії можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток.
Варто розуміти, що на додаток до інгредієнтів, конкретно згаданим вище, готові форми можуть включати інші о агенти, загальноприйняті в області, що має відношення до типу готової форми, про яку мова йде, наприклад, с агенти, що підходять для орального введення, можуть включати смакові або ароматизуючі агенти.
Терапевтично ефективна кількість сполуки дійсного винаходу залежить від ряду факторів, що включають,
Ш- наприклад, вік і вага пацієнта, точний стан, що вимагає лікування, і його вага, характер готової форми й
Ге спосіб введення, і, нарешті, перебуває на розсуді лікаря або ветеринара. Однак ефективна кількість сполуки формули І або || для лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, викликаних
НУАКЗ дисбалансом або зміненою активністю, що включають, але не обмежених ними, нейтропенію; анемії, що дв Включають анемії внаслідок ниркової недостатності або хронічні захворювання, такі як аутоїмунне захворювання або рак, і викликану лікарськими засобами або наркотиками анемію; поліцитемію; і мієлосупрессію; звичайно
Ф) становить в інтервалі від 0,1 до 10Омг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) у день, і більш звичайно в інтервалі ка від 1 до 1ТОмг/кг ваги тіла в день. Так, для дорослого ссавця вагою 7Окг, активна кількість у день становить звичайно від 70 до 7ООмг, і дана кількість може даватися у вигляді разової дози в день, або більш звичайно у бр Вигляді ряду (таких як двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести) під-доз у день, так щоб загальна денна доза була тією ж самою. Ефективна кількість солі або сольвату, або фізіологічно функціонального похідного сполуки може бути визначена як пропорція ефективної кількості сполуки формули І! або ІЇ самої по собі. Мається на увазі, що подібні дози є відповіді" йми для лікування інших станів, про які говориться вище.
Спосіб одержання 65 Сполуки загальної формули | можуть бути отримані за допомогою методів, відомих в області органічного синтезу, як представлено частково наступними схемами синтезу. На всіх зі схем, наведених нижче, видно, що якщо буде потреба відповідно до загальних принципів хімії, застосовуються захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп. Захисні групи підбираються у відповідності зі стандартними методами органічного синтезу (Т.МУ. Сгееп апа Р.О.М. МУців (1991) Ргоїесііпд ОСгоирв іп Огдапіс Зупіпевзіз, Зуопп УМПеу 5 5опв). Дані
Групи видаляються на зручній стадії синтезу сполуки з використанням методів, які очевидні кваліфікованим фахівцям у даній області. Вибір процесів, а також умов реакції й послідовності їхнього проведення повинні узгоджуватися з одержанням сполук формули І. Кваліфікованим фахівцям у даній області зрозуміло, чи існує стереоцентр у сполуках формули І. Відповідно, дійсний винахід включає всі можливі стереоізомери й включає не тільки рацемічні сполуки, але також і індивідуальні енантіомери. Якщо бажано сполуки виділити у вигляді 7/0 одного енантіомера, воно може бути отримане за допомогою стереоспецифічного синтезу або розщеплення або поділу кінцевого продукту або будь-якої зручної проміжної сполуки. Розщеплення кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного матеріалу може проводитися за допомогою будь-якого підходящого способу, відомого в даній області техніки. Дивіться, |наприклад, Зіегеоспетізігу ої Огдапіс Сотроцпаз ру Е.І. ЕїПеї, 5.Н. УМПеп, і С.М. Мапаег (Уміеу-Іпіегзсіепсе, 1994)|).
Більш конкретно, сполуки формули | можуть бути отримані за допомогою процесу або Схеми А або В, або його варіанта. Будь-який кваліфікований фахівець у даній області може легко пристосувати процес або А або В так, щоб стехіометрія реагентів, температура, розчинники й інше оптимізували вихід бажаних продуктів. мн,ВоМ Н сісНсС,Н пні сини с киспота АсОМа о й ІН сч ча
ІС) «в) г)
Й щ-я - с М ум-я У . й КТ й деОМа о М тепло 1 - 50 1
На схемі А суміш анілінового похідного формули ІІ (1 еквівалент) і МНАЗСМ (близько 1,3 еквіваленти) у
ІК) кислоті (у типовому випадку 4М-НСЇІЇ) нагрівається до кипіння зі зворотним холодильником при температурі близько 1109 протягом б годин. Після охолодження суміш обробляється водою, даний процес звичайно приводить до утворення твердої речовини, при наступному сушінні якого у вакуумі одержують сполуки формули 22 |.
ГФ! Суміш сполуки формули І, СІСНЬСО»Н (1 еквівалент) і АсОМа (1 еквівалент) в АСОН нагрівається до кипіння зі зворотним холодильником при температурі близько 1102 протягом 4 годин. Суміш виливається у о воду, у результаті звичайно утвориться тверда речовина, що відділяється фільтруванням. Тверда речовина промивається розчинником, таким як метанол, даючи сполуки формули ІМ. 60 Суміш сполуки формули ІМ, альдегіду формули М (1 еквівалент), АсОМа (З еквіваленти) в АСОН нагрівається до кипіння зі зворотним холодильником при температурі близько 1102 протягом приблизно 10-48 годин. Після охолодження додається невелика порція води доти, поки не утвориться тверда речовина. Тверда речовина відфільтровується й промивається метанолом, при наступному сушінні якого у вакуумі одержують цільовий продукт формули |. б5
Схема В о н щН а МН ни Я тт 8-й ваг 9 З основание 5
З
М Ма о М о 7 стен ень ль не о -8- МН сна 5-0 о
Ммн,-В в 5 М | ІХ сн, и с
І
МИ о
Відповідно до схеми В суміш альдегіду формули М (1 еквівалент), роданіна (1 еквівалент), ацетату натрію (близько З еквівалентів) і оцтової кислоти нагрівається при температурі близько 1109 протягом близько 48 годин. Реакційна суміш прохолоджується до кімнатної температури, даючи продукт формули МІЇ. с
Потім при кімнатній температурі до суспензії сполуки МІ! (1 еквівалент) у підходящому розчиннику, такому чн як етанол, додається підстава Нипід'5 (близько 2 еквівалентів) з наступним додаванням йодометану (близько 5 еквівалентів). Перемішування отриманої в результаті суспензії при кімнатній температурі протягом 3,5 годин т) приводить до утворення сполуки формули МП. о
До суміші сполуки МІП і порошку М54А додається амін формули ІХ (1-2 еквівалента) і етанол (дегідратований). Суміш нагрівається за допомогою мікрохвиль (ЗтійпЗупіпевзігег-Реггопа! СПпетівігу) при (2,0) температурі близько 1102 протягом близько 1200 секунд. Звичайно бажаний продукт формули | може виходити після очищення з виходом близько 20-9095.
На Схемах А і В значення К і О є такими, як визначені у формулі І. «
Всі вихідні матеріали є або відомими, промислово доступними, або можуть бути легко отримані за допомогою загальноприйнятих методів. Наприклад, альдегід формули М, у якому радикал 0 має формулу в) с ;» ай я М й: - со і їй ' 4 или ї т. 9 | М о
І
-І що) може бути вільно отриманий за допомогою наступних стандартних стадій реакції.
Ф) іме) 60 б5 й СМ (о; а: ОІВАГ-Н Є ) нос» 0 а 9 --890-КІ, те 9
Дивіться Єиг. у. Ого. Спет., 1999, 2609-2621. й: бе2 ху сно
М 16090 р сч 12 часов М о ні с зо Дивіться У. Мед. Спет., 2000, 43, 3878-3894. й
ІС)
Н Н о
Й Кк2гсоЗ й
НМ прожив юни М «
У ОМЕ, 60 С Й З с ї» о о; ивіться у). Ат. Спет. 5ос, ,; - - .
ІДиві У. Ат. Сп Бос, 1999, 121-6722-4723)
Відповідно до інших варіантів можуть бути також синтезовані додаткові сполуки винаходу, згідно яким со спочатку виходять сполуки формули | за допомогою процесу схеми А або В (або його варіанта), і радикали ОО і К о у сполуках формули І, отриманих таким чином, далі перетворюються за допомогою загальноприйнятих прийомів органічних реакцій у різні СО і К групи. Що стосується таких альтернатив, дивіться схеми С, О і Е. о Конкретні варіанти - приклади -І 50 Використані в даних процесах, схемах і прикладах символи й позначення погодяться з відповідними символами й позначеннями, використовуваними в сучасній науковій літературі, наприклад, в (Пе дошгпаї! ої (пе г» Атегісап СПпетіса! Зосієїу або (Ше Цоцгпа! ої Віоіодісаї Спетізігу. Стандартні однобуквені або трибуквені скорочення звичайно використаються для позначення амінокислотних залишків, які передбачаються в
Ї-конфігурації якщо не зазначене інше. Якщо не зазначене інше, всі вихідні матеріали виходили від 595 промислових постачальників і використалися без додаткового очищення.
Ф! Конкретно, у прикладах і в описі можуть використовуватися наступні скорочення: г (грами); де мг (міліграми); л (літри); 6о мл (мілілітри); мкл (мікролітри); разі (фунти на квадратний дюйм);
М (молярний);
ММ (мілімолярний); бо ім. або вв. (внутрішньовенно);
На (терці);
МНа (мегагерці); мол (молі);
Ммол (мілімолі);
Й або к.т. (кімнатна температура); хв. (хвилини);
Ай або год. (години); тр (точка плавлення); 70 Т5С або ТСХ (тонкошарова хроматографія);
Тг (час перебування);
ЕР (зворотна фаза); меон (метанол);
І-РОН (ізопропанол);
ТЕА (триетиламін);
ТРА (трифтороцтова кислота);
ТЕАА (трифтороцтовий ангідрид);
ТНЕ або ТГФ (тетрагідрофуран); рМ5О або ДМСО (диметилсульфоксид);
АсОк( (етилацетат);
ОМЕ (1,2-диметоксиетан);
ОСМ (дихлорметан);
ОСЕ (дихлоретан);
ОМЕ або ДМФ (М,М-диметилформамід); сч
ОМРИ (М,М'-диметилпропіленсечовина);
СВІ (1,1-карбонілдиімідазол); (8)
ІВСЕ (ізобутилхлорформат);
НОАс (оцтова кислота);
НоОзЗи (М-гідроксисукцинімід); с зо НОВТ (1-гідроксибензотриазол);
МСРВА (мета-хлорнадбензойная кислота); -
ЕБС (гідрохлорид етилкарбодиіміда); ю
ВОС (трет-бутоксикарбоніл);
РМОС (9-флуоренилметоксикарбоніл); о рес (дициклогексилкарбодиімід); со
СВІ (бензилоксикарбоніл);
Ас (ацетил); ат або атм. (атмосфери);
ТМ5Е (2-(триметилсиліл)етил); «
ТМ5 (триметилсиліл); з с ТІРБ (триізопропілсиліл); . ТВ (т-бутилдиметилсиліл); и? ОМАР (4-диметиламінопіридин);
В5А (бичачий сироватковий альбумін);
АТР (аденозинтрифосфат);
Го! НЕР (пероксидаза хрону);
ОМЕМ (Дульбекко модифіковане середовище Голка); о НР'І С (рідинна хроматографія високого тиску); с ВОР (біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфіновий хлорид);
ТВАБРЕ тетра-н-бутиламонійфторид);
Ш- НВТИ (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію);
Ге НЕРЕЗ (4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота);
ОРРА (дифенілфосфорилазид);
ІНМОЗ (димляча азотна кислота); і
ЕОТА (етилендиамінтетраоцтова кислота).
Всі посилання на ефір ставляться до диетилового ефіру, розсіл, або сольовий розчин відноситься до
Ф) насиченого водяного розчину Масі. Якщо не зазначене інше, всі температури виражені в «С (градусах Цельсія). ко Всі реакції проводяться в інертній атмосфері при кімнатній температурі, якщо не зазначене інше.
Спектри "Н ММЕ (ЯМР) реєструвалися на приладі Магіап УХВ-300, Магап Опіу-300, Магіап-Опійу-400, ВгисКег бо АМАМСЕ-400 або Сепега! ЕІесігіс ОЕ-300. Хімічні зрушення виражені в частинах на мільйон (ррт, 5 одиниці).
Константи сполучення виражені в одиницях герців (Н2). Спектрограми розшаровування або розщеплення описують явні мультивалентності й позначаються як 5 (синглет), З (дублет), Ї (триплет), 4 (квартет), диїпі (квінтет), т (мультиплет), Бг (розширений або широкий).
Мас-спектри низької роздільної здатності (М5) реєструвалися на "ОБЇ ОМ5-АХБОБ5НА, З9ОБЇ 5Х-102, або 65 ЗСІЕХ-АРІЇЇ спектрометрі; Ї/С-М5 реєструвалися на тісготазз 2МО і МУайегз 2690; М5 Мас-спектри високогі роздільної здатності одержували з використанням ЛОБ! 5Х-102А спектрометра. Всі мас-спектри виходили з використанням методів іонізації електророзпиленням (ЕЗ5Іії, хімічної іонізації (СІ), електронного удару (ЕЇ) або бомбардування швидкими атомами (РАВ). Інфрачервоні (ІК або ІК) спектри виходили на Місоїеї ЕТ-ІК спектрометрі з використанням 1-мм Масі комірки. Більшість реакцій контролювалося за допомогою тонкошарової хроматографії на 0,25мм Е.МегсК силікагельних пластинках (бОБЕ-254), візуалізувалися із використанням ОМ (УФ) світла, 590 етанольної фосфомолібденової кислоти або розчину п-анісового альдегіду. Флеш-солоночна хроматографія виконувалася на силікагелі (230-40О0меш, МегскК).
Для ілюстрації регіохімія навколо подвійних зв'язків у хімічних формулах у Прикладах показана фіксованою для простоти подання; однак кваліфіковані фахівці в даній області добре розуміють, що сполуки природно 7/0 допускають більше термодинамічно стабільну структуру навколо С-М (імінного) подвійного зв'язку, якщо вона існує в екзо-формі. Подальші сполуки можуть також існувати в ендо-формі. Як вказувалося вище, винахід охоплює, як ендо-, так і екзо-форми, так само, як і обидва регіоїзомера навколо екзо-імінного зв'язку. Далі, передбачається, що навколо С-С подвійного зв'язку охоплюються й Е, і 7 ізомери.
Приклад 1 2(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен) тіазолідин-4-он
Нн, ель льні іонні інн водн. НС АсСОМа
Р 410 град. АсОоН с й 110 град. т й а
На с їч-
ІС)
Сі о г)
М Уа паче з
Е АсОоМма / о с АСОМ . ня 170 град. (ее) («в) сл Ма Іа
Ш- Суміш 2-хлор-5-фтораніліну На (2,0г, 13,7ммоль) і 1,7г МНАЗСМ в 459-НСІ (20мл) нагрівалася до кипіння зі
Ге зворотним холодильником при 1109 протягом б годин. Після охолодження суміш оброблялася водою, утворюючи тверду речовину, з наступним сушінням у вакуумі, даючи тіосечовину Ша (87Омг, 4,3ммоль). Суміш
Ша (87Омг, 4,3ммоль), СІСНЬСО2Н (40Омг) і АсОМа (З5Омг) в АсоОнН (5мл) нагрівалася до кипіння зі зворотним холодильником при 1102 протягом 4 годин. Суміш уливалася у воду, і тверда речовина, що утворюється, відділяллася за допомогою фільтрування. Воно промивалося Меон, даючи імінотіазолідинон Ма (455мг, о 1,9ммоль). Суміш ІМа (98мг, О,4ммоль), альдегіду Ма (бОмг, О,4ммоль), АсоМа (100мг) в АСОН (2мл) нагрівалася ко до кипіння зі зворотним холодильником при 1202 протягом 48 годин. Після охолодження невеликими порціями додавалася вода до утворення твердої речовини. Воно відфільтровувалось і промивалося Меон з наступним 60о сушінням у вакуумі, даючи плановий продукт Іа (б1мг, О0,1бммоль). "Но ММА (0М5О-4в) 5 3,21 (5 2), 4,58 ( 2Н), 6,87 (9, 1), 7,06 (в Бг, 2Н), 7,30 (9, МН), 7,39 (в, 1Н), 7,58 (з Ьг, 2Н), 12,60 (в Бг, 1Н) І С/М5 т/2 375 (М.-1), 377 (М'н3)
Сполуки Прикладів 2-61,73-94 і 96 були отримані способом, описаним у Схемі А, аналогічним методу, описаному в Прикладі 1. б5 Приклад 2 2(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазолідин-4-он
МН о
ТН ММ (0М50-ав) 5 6,52 (а, їн), 7,15 (9, 1), 7,21 (Б їн), 7,38 (Б ЯН, 7,49 (а, їн), 7,54 (а, тн), 7,12 (в, 1Н), 7,71-7,74 (т, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 8,13 (а, 1Н), 12 7З (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 383 (М'-1), 385 (М'к3)
Приклад З 2(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазолідин-4-он
МН сч
А о с сч їч-
ІС)
ТН ММ (0М5О-4в) 5 3,19 (5 2), 4,58 (5 2Н), 6,87 (а, 1Н), 71-6 (а, 1), 7,20 (5 1), 7,28 (9, 1Н), о 7,37 (т, 2Н), 7,54 (а, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 12,54 (ргв, 1Н): І С/М5: т/2 357 (М.-1), 359 (М'к3) 3о Приклад 4 со 2(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазолідин4-он о « й Мн щі с Ї ньнінннннн . (ее) о о л 0 гу че, - 50
Ко) "Н ММ (0М5О-йв) 5 2,06 (з, 6Н), 2,25 (в, ЗН), 4,24 (да, 4Н), 6,94 (т, 4Н), 6,96 (в, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 12,5 (ргв, 1Н): ГС/М5: т/2 381 (М'-1)
Приклад 5 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2,4,6-триметилфеніліміно) тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5 хд.
Зм 70 їв;
ТН ММ (0М8О-4в) 5 2,05 (в, 6Н), 2,24 (в, ЗН), 3,19 (ї, 2Н), 4,56 (ї 2Н), 6,84 (а, 1), 6,91 (т, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 7,31 (в, 1Н), 7,51 (в, 1Н), 12,5 (Бг 5, 1Н): ГО0/М5: т/2 365 (М.-1)
Приклад 6 2 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б-іл метилен) тіазолідин-4-он
А о 5-7 зм о с "ао в ш іт) "ЯН ММ (0М5О-йв) 5 1,18 (з Бг, 1Н), 1,31 (т б, 2), 1,59 (а Бг, 1Н), 1,72 (з Бг, 2Н), 1,93 (з Бг, 2), Ф 3,89 (Бг 5, 1Н), 6,99 (й, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 7,48 (в, 1Н), 5,50 (а Бг, 1Н): ГС/М5: т/2 345 (М-'-1) со
Приклад 7 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он « з Мн З с шу з 5 М (ее) («в) 1
ТН ММЕ (0М5О-йв) 5 1,19 (т Бг, 1Н), 1,29 (т Б, 2Н), 1,57 (а Бг, 1Н), 1,72 (з Бг, 2Н), 1,91 (т Бг, 2Н), 7 3,24 (І, 2Н), 3,89 (в Б, 71Н), 4,60 (5 2Н), 6,91 (а, їн), 7,33 (а, 71Н), 7,43 (в, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 9,45 (а, з 1Н): ГС/М5: т/2 329 (М--1)
Приклад 8 5-бензо|1,3|диоксол-5-ілметилен-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5
МН
А
Же й щи 75 ТН ММ (0М50-ав) 5 6,08 (а, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 7,07 (в, 1Н), 7,13 (4, 71Н), 7,19 (5 МН), 7,36 (Б, 1Н), 7,53 (9, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 12,54 (в бг, 1Н): Ї С/М5: т/2 359 (М'-1), 361 (М'3)
Приклад 9 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-он
Кі тм сч о с їч-
ТН ММ (0М5О-йв) 5 2,14 (в, ЗН), 3,19 (5 2Н), 4,57 ( 2), 6,86 (а, 1), 6,93 (а, 1Н), 7,10 (ї, тн), 7,22 (Б, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,35 (8, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 12,24 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 337 (М.-1) іт)
Приклад 10 о 5-(2,3-дигідробензо|1-6|діоксин-б6-ілметилен)-2-о-толілімінотіазохідин-4-он а г)
Ге й « 8-ї- - с М ;» сг 4-5 (Д о со ші ші ТН ММеЕ (0М5О-йв) 5 2,14 (в, ЗН), 4,23 (4, 2Н), 4,26 (д, 2Н), 6,96 (т, 2), 7,00 (в, 1Н), 7,11 (ї, 1Н), с 7,22 (, 1Н), 7,29 (а, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 12,29 (в бг, 1Н): І С/М5: т/2 353 (М'-1)
Приклад 11 і 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил|-ЗН-бензооксазол-2-он о о 5в чн
Ф) А ю зм бо сг б5 о
ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,14 (а, 1Н), 7,18 (в, 1Н), 7,20 (Б МН), 7,28 (9, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,54 (й, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 12,10 (в Бг, 1Н): ГС/М: т/2 372 (Мт), 374 (М.н3)
Приклад 12 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он "Й- і 5 Шк
ВІ
ТН ММ (0М50-ав) 5 3,19 (5 2Н), 4,57 (Б 2Н), 6,87 (4, 1), 7,11 (т, 2Н., 7,28 (9, 1Н), 7,36 (в, 1Н), 7,40 (ї, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,69 (й, 1Н), 12,51 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 401 (М), 403 (М--2)
Приклад 13 2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он с
Мн о)
ЗМ
Е сч
Е їч-
ІС) «в) "нММЕ (0М5О-а5) 5 3,19 (Б 2), 4,58 (5 2Н), 6,87 (а, 1Н), 7,22 (9, їн), 7,29 (8, їн), 7,36 (т, 2), 00 7,62 (8, 1Н), 7,69 (І, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 12,58 (в Бг, 1Н): І С/М З: т/:2 391 (М.-1)
Приклад 14 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен) тіазолідин-4-он « о ші с ;» щШшіш8- А з Зм (ее)
С СІ
(«в) 1 - 50
ГІ ТН ОО ММеЕ (0М5О0-4в) 5 3,20 (5 2Н), 4,58 (5 2), 6,87 (9, 1), 7,20 (5 їн) 7,28 (4, 1), 7,36 (в, 1Н), 7,55 (9, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 12,77 (в бг, 1Н): Ї С/М5: т/:2 391 (М'-1), 393 (М'к3)
Приклад 15 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метилсульфанилфеніліміно)тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5
А
ЗМ
70 су -
ТН ММЕ (0М5О-йв) 5 2,38 (з, ЗН), 3,19 (, 2Н), 4,57 (5 2Н), 6,85 (й, їн) 6,93 (й, 1Н), 7,17 (т, 2Н), т 7,25 (т, 2Н), 7,35 (в, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 12,32 (в бг, 1Н): І С/М5: т/2 369 (М'-1)
Приклад 16 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-фторфеніліміно)тіазолідин-4-он
А
5 сч
Е о с їч-
ТН ММ (0М50-ав) 5 3,20 (Б 2Н), 4,58 (, 2), 6,88 (9, 1), 7,15 (т, 1Н) 7,21 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,38 (8, 1Н), 7,61 (8, 1Н): С/М5: т/2 341 (Мт) ю
Приклад 17 2-(2-метилсульфанилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он о а с ши 5 то 5 М 7 с ;» 5
М со хи ї-о ТН ММЕ (0М5О-йв) 5 2,40 (з, ЗН), 6,99 (9, 1Н), 7,17-7,30 (т, ЗН), 7,56 (а9, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 8,08 (а, о 1Н), 8,13 (в, 1Н), 8,46 (й, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,65 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 378 (М'-1) -1 50 Приклад 18 2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он
Ко) в!
Мн о А А 60 с 65 ТН ММ (0М50-ав) 5 7,15 (5 2Н), 7,43 (Б 1Н), 7,56 (ад, їн), 7,71 (а, 1й), 7,83 (з, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 8,08 (й, 1Н), 81-6 (в, 1Н), 8,44 (а, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 12,77 (Б ге, 1Н): І С/М5: т/2 410 (М), 412 (М--2)
Приклад 19 2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-б6-ілметилен)тіазолідин-4-он
З
Й х/ А й
Ф.
ТН ММ (0М5О-йв) 5 2,07 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН), 6,81 (а, 1), 7,03 (а, 1), 7,12 (5 1), 7,55 (аа, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 7,83 (ад, 1Н), 8,06 (й, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,42 (а 1н), 8,92 (т, 1Н): І С/М5: т/2 360 (М'-1)
Приклад 20 2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он
МН сч
Зм
ФУ с їч-
ІС) "ЯН ММ (0М8О-йв) 5 7,17 (9, 1), 7,54 (т, 4Н), 7,80 (т, 2Н), 7,82 (в, 1Н), 7,97 (5 2Н), 8,03 (а, тн), о 8,09 (в, 1Н), 8,38 (а, 1Н), 8,90 (т, 1Н): І С/М5: т/2 382 (М'-1) со
Приклад 21 5-(хінолін-б-ілметилен)-2-(2--рифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-он о « ші с чн . » А п са
Е
(ее) о Е я Й - 50
ТН ММ (0М5О-йв) 5 7,23 (а, 1Ну 7,36 (6 тн), 7,55 (аа, тн), 7,69 (6 71Н), 7,75 (а, 1Н), 7,81 (в, тн),
ІК) 7,85 (4, 1Н), 8,06 (а, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 8,44 (а, 1Нн), 8,92 (а, 1Н), 12,80 (в г, 1Н): І С/М5: т/2 400 (М.-1)
Приклад 22 2-(2-хлор-5--трифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5 хе 10 і М й 75 й ж
ТН ММ (0М5О-4в6) 5 7,50-7,60 (т Б, 2Н), 7,56 (ад, 1), 7,70-7,95 (т г, ЗН), 8,07 (4, 1Н), 81-6 (в, 20 1Н), 8,44 (й, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,89 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/з 434 (Мт), 436 (М'к3)
Приклад 23 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он 8) сч 25 о
А
-- с їч- сі сі о
М (ав) х и г)
ТН ММ (0М50-ав) 5 7,23 (5 1Н), 7,55 (т ,ЗН), 7,84 (4, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 8,08 (а, 1Н), 81-6 (в, 1Н), 8,46 (й, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 13,01 (з Бг, 1Н): І С/М5: пт/2 400 (М.-1), 402 (М.н3) «
Приклад 24 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-6)діоксин-б-ілметилен) тіазолідин-4-он - с о; ;» я А («в) с Вг - 50 о
Ко) /
ТН ММ (0М8О-йв) 5 4,25 (т, 4Н), 6,97 (т, ЗН), 7,13 (Б 2Н), 7,42 (Б 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,70 (4, 1Н), 12,60 (в Бг, 13): С/М5: т/2 417 (М), 419 (М--2) о Приклад 25 5-(бензо|1,3|диоксол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-он іме) 60 б5 чн
А же ог й
ТН ММ (0М5О-4в) 5 6,09 (в, 2Н), 7,03 (т, ЗН), 7,13 (т, 2Н), 7,41 (Б МН), 7,60 (в, 1Н), 7,69 (а, МН), 79 12,80 (в Бг, 1Н) 403
Приклад 26 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-б6-ілметилен)тіазолідин-4-он о
МН
А. сі з ах і
СІ
М с зо Х Й їм
ТН ММА (0М50-ав) 5 7,19 (9, 1), 7,23 (Б МН), 7,39 (Б 1Н), 7,56 (9, 1), 7,92 (в, 1Н), 7,98 (да, їн), юю 8,17 (т, 2Н), 8,97 (в, 2Н), 12,84 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 367 (М.-1), 369 (М'.н3) о
Приклад 27 3 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-6|діоксин-б-ілметилен)тіазолідин-4-он (2,0) « рн - с Зам з с Сі (ог) о о о Мч; о ТН ММ (0М50-ав) 5 4,25 (т, 4Н), 6,97 (в, 2Н), 7,02 (в, 1Н), 7,22 (Б 1), 7,55 (4, 2Н), 7,60 (в, 1Н), -І 20 12,84 (в Бг, 1Н): І С/М8: т/г 407 (М-н1), 409 (М-3)
Приклад 28 із 5-(2,3-дигідробензо|1-6|діоксин-б6-ілметилен)-2-(2-нітрофенілімін)). тіазолідин-4-он
Н
ГФ! хо! ю А.
Зм 60 й -к о о) о б5 М ./
ТН ММ (0М80-а2) 5 4,26 (т, 4Н), 6,96 (а, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 7,31 (а, 1Н), 7,38 (ї, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 7,72 (, 1Н), 8,01 (а, 1Н), 12,66 (в г, 1Н): І С/М5: т/2 384 (М.-1)
Приклад 29 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-он і 5 - їо
ТН ММ (0М8О-йв) 5 3,20 (ї 2Н), 4,58 ( 2Н), 6,88 (а, їн), 7,30 (а, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,64 (в, 1Н), 7,73 (ї, 1Нн), 8,03 (й, 1Н), 12,63 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 368 (М'-1)
Приклад 30 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он с 7 ді о дач 5 "А с
СІ м
ІС) «в)
Г- г)
ТН ММ (0М5О-йв) 5 2,22 (в, ЗН), 3,20 (Б 2Н), 4,58 (ї, 2Н), 6,87 (а, 1), 7,05 (а, 1), 7,28 (й, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,44 (а, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 12,43 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 389 (М.-1), 391 (М.н3) «
Приклад 31 З 50 Метиловий ефір З-хлор-4-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно|бензойної с кислоти ;»
Кн! (ее) ший о 5 "М 1 - 50 СІ
Ко) о щих
Ф. М о! де "Но ММА (0М5О-4в) 5 3,20 (Б 2Н), 3,87 (з, ЗН), 4,57 (5 2), 6,85 (а, 1), 7,29 (а, 1Н), 7,38 (т г, 2Н), 7,52 (в, 1Н), 7,88 (й, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 12,4 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 415 (М.-1), 417 (М.н3) 6о Приклад 32 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-он б5
З М
С
ТН ММ (0М8О-йв) 5 4,25 (ад, 4Н), 6,94-7,01 (т, ЗН), 71-6 (0, 1Н), 7,20 (Б 1), 7,37 (6 1), 7,54 (49, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 12,6 (в Бг, 1Н): ГС/М5: т/2 373 (М.-1), 375 (М'н3)
Приклад 33 2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он 57 е сч
М о
С с їч-
ЕЕ ій
Е | «в) г)
ТН ММ (0М5О-4в) 5 3,20 (5 2), 4,58 (5 2Н), 6,87 (а, 1Н), 7,30 (а, їн; 7,37 (т, Бг), 7,40 (в, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 12,68 (в Бг, 1Н): І С/М3: т/2 425 (М.-1), 427 (М.3)
Приклад 34 « 2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он
Га! ші с :» мч
А со З в о Сі 1 - 50
Ко)
Т
"Но ММА (0М5О-4в) 5 3,20 (5 2), 4,57 ( 2), 6,85 (9, 1), 7,07 (в Б, 1Н), 7,28 (9, 1), 7,37 (в, 1Н)У, 7,51 (т бг, 2Н), 7,76 (т бБг, 1Н), 12,07 (в Бг, 1Н): ГС/М5: т/2 436 (М'-1)
Ф) Приклад 35 ко 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метансульфінилфеніліміно)тіазолідин-4-он 60 б5
Й -А 575 її 70 Су -
ТН ММ (0М5О-4в) 5 2,68 (з, ЗН), 3,20 (, 2Н), 4,58 (5 2), 6,87 (9, 1), 7,18 (9, їн), 7,31 (а, тн), т 7,39 (в, 1Н), 7,46 (І, 1Н), 7,57 (ї, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,80 (0, 1): ГС/М5: т/2 385 (М'-1)
Приклад 36
З-хлор-4-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно|бензойна кислота же сч сі о с їч-
ТН ММ (0М5О-45) 5 3,20 (5 2), 4,55 ( 2Н), 6,82 (й, 1), 7,25 (й, 1Н;, 7,28 (т г, 2Н), 7,36 (зв, о 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,86 (в, 1Н): І С/М5: т/2 401 (М.-1), 403 (М-3) ее)
Приклад 37 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил|-1Н-піридин-2-он о « ші с чн . т -А " пшиь 5 -
Й со Сі й о 1 -і 50 ТН ММ (0М5О-46) 5 6,40 (т, 1Н), 7,07 (0, 1Н), 7,13 (5 1), 7,32 (Б ІН, 7,38 (в, 1Н), 7,50 (ї, 2Н),
КЗ 7,17 (в, 1Н), 12,07 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 332 (Мт), 334 (М.н3)
Приклад 38 2-(2-метилсульфанилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5
МН
А з-зм бу
ТН ММ (0М8О-йв) 5 2,40 (з, ЗН), 7,17-7,28 (т, ЗН), 7,55 (ай, 1), 7,80 (з, 1Н), 7,84 (4, 1Н), 8,07 (а, 1Н), 8,12 (в, 1Н), 8,42 (й, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,56 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 378 (М'-1)
Приклад 39 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(хінолін-б6-ілметилен)тіазолідин-4-он о
А см 8 "М (8)
Сі
Ф й їч-
Е Іс)
ТН ММ (0М5О-йв) 5 2,23 (в, ЗН), 7,10 (9, їн), 7,48 (а, 1Н), 7,57 (ад, 1), 7,83 (в, 1Н), 7,86 (ад, о 1Н), 8,08 (й, 1Н), 81-6 (в, 1Н), 8,46 (а, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 12,39 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 398 (М'1), 400 (М'.-3) ее)
Приклад 40 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4 он о « ші с Мн
З зм со СІ («в) о Е - 50 "з ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,10 (в г, 2Н), 7,56 (да, 1), 7,58 (т Б, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 81-6 (в, 1Н), 8,46 (а, 1Н), 8,93 (й, 1Н), 12,81 (зв Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 384 (Мт), 386 (М'к3)
Приклад 41 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5
Й Мн ще!
І уд 75 "ЯН ММЕ (0М5О-йв) 5 4,26 (т, 4Н), 6,95 (9, 1), 7,02 (а, 1Н), 7,05 (т Бг, ЗН), 7,55 (т Бг, 2Н), 12,65 (5
Бг, 18): ГС/М5: т/2 391 (Мт), 393 (М'к3)
Приклад 42 2-(2-хлор-4--рифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-б6-ілметилен)тігзолідин-4-он - з Мені се о с
Ми й їч-
ІС)
Мк; о
ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,41 (а, їн), 7,57 (ад, їн), 7,76 (9, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,99 (в, 1Н), 8,08 (а, 1н), со 8,17 (в, 1Н), 8,47 (а, 1Н), 8,94 (да, 1н), 12,90 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 435 (М'н1), 437 (М'3)
Приклад 43 5-(Бензотіазол-б-ілметилен)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-он « о - с
І» чн -А 5 в (ее) о СІ 1 - 9 Му їз ТН ММ (0М50-ав) 5 7,14 (а, 1Н), 7,20 (Б 1Н), 7,37 (5 1), 7,53 (4, НН , 7,65 (9, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 81-6 (д, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 9,47 (в, 1Н), 12,61 (в бг, 1Н): ГС/М5: т/2 372 (М.н1), 374 (М'н3)
Приклад 44 29 5-(Бензо|1,2,5)гіадиазол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5 й А ам
Вг шк за
ТН ММ (0М5О-4в) 5 7,15 (т, 2Н), 7,43 (Б 1Н), 7,71 (а, їн), 7,83 (а9, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 8,16 (4, 1Н), т 8,22 (8, 1Н), 12,83 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 417 (М), 419 (М--2)
Приклад 45 5-(Бензої|1,2,5)тіадиазол-5-ілметилен)-2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)тіазолідин-4-он о ді
А
З зу сч й Ф ;с о
М. ; сч ю 8 Е й
ТН ММ (0М50-ав) 5 7,11 (т, 2Н), 7,60 (Б, 1Н), 7,85 (9, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 8,16 (4, 1Н), 8,25 (в, 1Н), 12,89 (в Бг, 13): ЇС/М5: т/: 391 (М.-1), 393 (М'к3) іт)
Приклад 46 о 5-(Бензотіазол-б-ілметилен)-2-(2,6-дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-он о г)
Мн «
А - с зм
І» Сі Сі со Ми ші ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,23 (5 1), 7,57 (а, 2Н), 7,66 (9, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 8,15 (а, ІН), 8,39 (з, 1Н), с 9,49 (в, 1Н), 12,98 (в г, 1Н): І С/М5: т/2 406 (М.-1), 408 (М.-3)
Приклад 47 і 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-нітро-бензиліден)тіазолідин 4-он
Ко) о
Мн (Ф; А ю зм но фо бо ТН ММе (0М50О-ав) 5 7,14 (а, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,38 (ї, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 7,62 (4, 1), 7,67 (в, 1Н), 8,08 (в,
1Н), 11,75 (в Бг, 1Н), 12,69 (в Бг, 1Н): ГС/М5: т/2 373 (Мт), 378 (М'к3)
Приклад 48 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазолідин-4-он
Мн то зу і) 5 НО ;
ТН ММ (0М5О-46) 5 3,75 (в, ЗН), 6,88 (т, 2Н), 7,15 (Б 1), 7,19 (5 1), 7,36 ( 1Н), 7,53 (4, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 9,80 (в Бг, 1Н), 12,30 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 361 (М'-1), 363 (М'-3)
Приклад 49 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-2-метоксибензиліден)тіазолідин-4-он с 2 Мн 00 и- щ ит 5 и с зо СІ Кк но ій «в)
ТН ММ (0М8О-йв) 5 3,81 (в, ЗН), 6,47 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,19 (6 1), 7,35 ( 1), 7,53 (0, їн), с 7,83 (8, 1Н), 10,30 (в Бг, 1Н), 12,21 (в Бг, 1Н) 360
Приклад 50 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он « о; - с :з» щі
А
З в (ее) о сі 1 ю НО -І
Ко) ТН ММ (0М50-ав) 5 6,86 (9, 2), 7,13 (9, 1), 7,20 (Б 1), 7,34 (9, 2Н), 7,36 (т, 1), 7,53 (а, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 10,20 (в Ьг, 1Н), 12,48 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 331 (М'н1), 333 (М'к3)
Приклад 51 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5
М сг "нММеЕ (0М50-ав) 5 3,78 (з, ЗН), 7,05 (а, 2), 71-6 (т, 71Н), 7,21 (Б МІНІ 7,37 (5 МН), 7,46 (49, 2Н), 757,54 (д, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 12,54 (в Бг, 1Н): І С/М5: т/2 345 (М.н1), 347 (М'к3)
Приклад 52 5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин - 4-он
М зм сч сі о с
ТН ММ (0М50-ав) 5 7,06 (а, їн), 71-6 (а, 71), 7,21 (5 1), 7,28 (а, 1), 7,37 (Б 1), 7,55 (т, ЗН), че 11,02 (в Бг, 1Н), 12,0 (в Бг, 1Н): ГС/М5: т/2 365 (М.-1), 367 (М'3)
Приклад 53 о 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-он о о со
А. їх 5 "М о) с
І» сі - 0 Е (ее) о ТН ММА (0М50-ав) 5 7,13 (а, 1Н), 7,19 (5 1Н), 7,28 (т, 2), 7,36 (Б 1), 7,40 (9, 1), 7,53 (4, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 12,59 (в бг, 1Н) 362 і-й Приклад 54 -і 20 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он о) о
М о З іме) 60 "Но ММА (0М5О-4в) 5 7,03 (Б 1Н), 7,12 (т б, 2Н), 7,30 (а, 1Н), 7,50 (т Б, ЗН), 12,08 (в Бг, 1Н): 65 | С/м8: т/х 383 (Ме), 385 (М.3)
Приклад 55 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он
Й о м
В
10 М 15 ФІ
ТН ММ (0М8О-й4в) 5 7,05 (Б 1), 71-6 (0, 1Н), 7,21 (5 1), 7,37 (т, 2Н), 7,54 (й, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 10,67 (звбг, 1Н), 12,11 (вБбг, 1Н): ГС/М5: т/2 349 (М'-1), 351 (М'3)
Приклад 56 2 2-(2-хл. ор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он
М
А й. 25
СІ с ше ли: в.
Е ю "ЯН ММ (0М5О-йв) 5 7,04-7,13 (т, ЗН), 7,17 (9, 1Н), 7,39 (а, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 10,69 (в Бг, 1Н), 12,00. 35 (в б, 13): ГС/М5: т/2 367 (М'н1), 369 (М'к3) со
Приклад 57 5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-о-толілімінотіазолідин-4-он о « 40 ші с М . - я 5 У (ее) («в) но Е 1 -І 20 ТН ММ (0М8О-йв) 5 21-6 (в, ЗН), 6,94 (а, 1), 7,04 (Б МН), 7,12 (т, 2Н), 7,23 (5 1Н), 7,28 (а, тн), 7,33 (й, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 10,66 (зв Бг, 1Н), 12,12 (в бг, 1Н): І С/М5: т/2 329 (М--1) їз Приклад 58 2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-он
Ф) іме) 60 б5 оч ІН іх М (- "Н ММЕ (400МН:, ОМ5О-йв) ррт 7,17-7,25 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,84 (т, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 8,08 (а, 1Н, 2-8,8 Но), 81-6 (в, 1Н), 8,45 (а, 1Н, У-7,8 Но), 8,93 (т, 1Н), І С/М5: т/2 366 (М--1)к, 364. (М-1)-
Приклад 59 5-хінолін-б6-ілметилен-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-он се о
Чин Н 5 сч їх М їч-
М І в) у (ав) ра (ее) « - с ТН ММ (400МН:, ОМ5О-4в) ррт 2,15 (з, 6Н), 2,27 (з, ЗН), 6,95 (з, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н), "» 8,07 (0, 1Н, У-8,8 Н?з), 8,11 (5, 1Н), 8,42 (ад, 1Н, У-8,4 Но), 8,92 (т, 1Н), І С/М5: т/2 374 (Ма), 372 (М-1)- " Приклад 60 5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин-4-он (ее) (ав) 1
Ше: МН - 50
М о Х по) /Й бо "ЯН ММ (400МН:, ОМ5О-4в) ррт 2,17 (з, ЗН), 6,98 (т, 1Н), 71-6 (т, Н), 7,22-7,31 (т, 2Н), 7,56 (т, 65 1Н), 7,81 (в, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 8,07 (а, 1Н, 9У-8,8 НІ), 8,12 (в, 1Н), 8,42 (й, 1Н, 2-7,6 НІ), 8,92 (т, 1Н), 12,47 (т, 1), ГС/М5: т/2 346 (МАТ) к, 344 (М-1)-
Приклад 61 2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-он 70 5-4
Суміш Е, 2-ізомерів (співвідношення -3,0/1,0)
ТН ММ (400МН:, ОМ8О-4в) ррт 3,78 (з, 2,25Н), 3,90 (в, 0,75Н), 6,97-7,28 (т, ЗН), 7,56 (т, 0,75Н), 7,62 (т, 0,25Н), 7,81-7,86 (т, 2Н), 7,94-8,24 (т, ЗН), 8,42-8,51 (т, 1Н), 8,92 (т, 0,75Н), 8,96 (т, 0,25Н), 12,44 (т, 1): І С/М5: т/2 362 (Мат), 360 (М-1)-
Приклад 62 с 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-диметиламіноетиламіно)тіазол-4-он Ге) с їч-
ІС) «в) г) « ші с ;» (ее) («в) 1 - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Шен -( ю г у ря н 2 о о о, мавАС НОТ й ши н б с 1109с, 48 їк 5 о уа Ма Ма сч їч- - -е М "пав зв СН / й у со ня 8-4 5 микроволнь, 1109С ГТ о 1200 сек о « ші с "з Уа т-М к
Суміш альдегіду формули Ма (1Оммоль), Роданіну Міа (1Оммоль, ацетату натрію (ЗОммоль) і 1Омл оцтової оо кислоти нагрівалася при 1102С протягом 48 годин. Реакційна суміш прохолоджувалася до кімнатної температури й фільтрувалася для збору осаду, що утвориться. Осад промивався оцтовою кислотою (1мл), метанолом (1мл) і о сушився у вакуумі, даючи сполуки Мііа З,9г (14,81ммоль). с До суспензії кімнатної температури сполуки МіІІа (14,8ммоль) в 100мл етанола додавали луг Нипід'з (5,2мл, 29,85ммМмоль) з наступним додаванням йодметана (4,бмл, 73,9ммоль). Після перемішування отриманої в - результаті суспензії при кімнатній температурі протягом 3,5 годин осад відфільтровувався й промивався водою,
Із даючи сполуки МіМПа 3,12г, (11,25ммоль) у вигляді первинної маси. Після випарювання фільтрату до залишку додавався метанол (1Омл) і вода (1Омл) , і отримана в результаті суміш піддавалася впливу ультразвуку протягом хв. У ході процесу виходила вторинна маса сполуки, що відфільтровувалась. 0,8г, (2,89ммоль). 5Б До суміші сполуки Мійа (О0,Зммоль) і М54А (молекулярне сито для порошку 4 Ангстрем) (250мг) додавався диметиламіноетиламін (0,4бммоль) і етанол (мл, дегідратований). Суміш нагрівалася мікрохвилями (Ф) (ЗтіййЗупіпезігог-Регзопа! Спетівігу) при 11022 протягом 1200 секунд. Відповідний продукт виходив з виходом ко 6595 після очищення на ЗСХ колонці.
ТН ММ (400МН;, ОМ5О-46) ррт 2,18 (з, 6Н), 2,44 (5 2Н, 9-66 НІ), 3,24 (5 2Н, 9-86 Но), 3,58 (ї, во 2Н,9-6,6 Нл), 4,60 (І, 2Н, 2-8,6 Но), 6,90 (а, 1Н, У-8,3 Но), 7,30-7,48 (т, ЗН): І С/М: т/2 318 (Мат), 316 (М-1)-
Сполуки Прикладів 63-72 виходили відповідно до процесу В, аналогічним способу, описаному в Прикладі 62.
Приклад 63
М'-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-іл)гідразид бензойної кислоти б5 тя щі й ДН о;
ТН ММе (400 МН2:, ОМ5О-йдв) ррт 7,49-7,63 (т, 4Н), 7,84 (8, 1 Н), 7,91-7,97 (т, ЗН), 8,12 (9, 1Н, 5-88
Но), 8,23 (а, тн, 2-2,0 Но), 8,48 (а, 1Н, 2-7,8 Но), 8,95 (т, 1Н), 11,17 (в, 1Н), 12,63 (р, 18): ІС/М5: т/27 375 (МАТ), 373 (М-1)- с
Приклад 64 Ге) 2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-он се їч-
Шен Н ю 5 (ав) їх М (ее) і Й ч - с «інн :» М со 395 "ІН ММ (400МН2, СО53О0) ррт 2,80 (з, 6Н), 3,24 (Б 2Н, 9-6,0 Но), 3,94 ( 2Н, 9-6,0 Но), 7,57 (т, 1Н), 7,88-7,91 (т, 2Н), 8,04-8,08 (т, 2Н), 8,37-8,45 (т, 2Н), 8,86 (ад, 1Н, 9-1,8, 4,6 Но), ІС/М5: т/2 327 (МАТ), (ав) 325 (М-1)- сл Приклад 65 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-он -І ще)
Ше ко
Шо; й бо Ф,
ТН ММе (400МН2:, ОМ5О-46) ррт 1-60 (Бг, 2Н), 1,63 (т, 4Н), 2,27 (т, 4Н), 3,26 (, 2Н, 9-8,6 Н?г), 4,61 (Б 2Н, 2у-8,6 Но), 6,93 (а, їн, 9-84 Но), 7,37 (да, їн, 0-1,8, 8,4 НІ), 7,47 (8, 1Н), 7,51 (в, 1Н), 11,68 (Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 330 (МАТ) к, 328 (М-1)-
Приклад 66 2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-он нень М
Н
У с
ТН ММЕ (400МН:, ОМ5О-4в) ррт 3,25 (Б 2Н, 9-8, Но), 4,60 (Б 2Н, 9-8, Нл), 4,73 (в, 2Н), 6,92 (а, о 1Н, 2-84 Но), 7,29-7,57 (т, 8Н), 9,97 (рг, 1Н), ГС/М5: т/2 337 (М--1)к, 335 (М-1)-
Приклад 67 2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-он с їч-
ІС)
Шин (ав) 5 Г/ г) н « о; ші с іх (ее) («в) 1 ТН ММЕ (400МН:, ОМ5О-4в) ррт 1,35 (з, 9Н), 3,24 (0 2Н, 9-8,6 Но), 4,64 (Б 2Н, 4-8,6 Но), 6,93 (а, -1 20 1Н, 2О-8,3 Но), 7,02 (в, 1Н), 7,46 (аа, їн, 20-1,8, 8,3 Но), 7,57 (г, 1Н), 7,65 (85, 1Н), 12,53 (в, 1Н), /С/М5: т/2 386 (М-1)к, 384 (М-1)- до) Приклад 68 4-Ц15-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іламінометилубензолсульфонамід
Ф) іме) 60 б5 ах де;
Ф7 о мн 2
Приклад 69 с 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(З-диметиламінопропіламіно)тіазол-4-он о с
Плити - й ю 5 о
Н с « ші с ;» Р нн!
И
(ее) "ЯН ММЕ (400МН:, ОМ5О-4в) ррт 1,74 (т, 2Н), 2,13 (в, 6Н), 2,25 (5 21, 94-6,8 НІ), 3,24 (5 2Н, 9-86 о На), 3,51 (Б 2Н, 9-6,8 Но), 4,61 (Б 2Н, 2-8,6 Но), 6,91 (а, їн, 2-8,3 Ні), 7,57-7,52 (т, ЗН), ІС/М5: т/2 сл 332 (Мат), 330 (М-1)-
Приклад 70 - 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3-імідазол-1-ілпропіллміно) тіазол-4-он
Ко)
Ф) іме) 60 б5
70 Н
Й Сол "ЯН ММЕ (400МН:, ОМ5О-45) ррт 2,04 (т, 2Н), 3,25 (5 2Н, 4-8,8 Но), 345 ( 2Н, 9-7,0 Но), 4,04 (ї, 2Н, 9-7,0 НІ), 4,61 (5 2Н, 20-8,8 Но), 6,91 (в, 1Н), 6,92 (й, їн, 0-86 НІ), 7,22 (Б 1Н, 20-1,3 НІ), 7,34. ДЦ С (да, 1Н, 2-1,5, 8,3 Но), 7,43 (в, 1Н), 7,5 5 (8, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 9,57 (Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 355 (Мт), 353 (М-1)- о
Приклад 71
М'-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-ілігідразид фенілкарбамінової кислоти с їч- --- о і о 5 г) о нм їх ші с о з (ее) («в) 1 -І 50 ТН ММ (400МН:, ОМ5О-46) ррт 3,26 (5 2Н, 9-8,8 Но), 4,62 (Б 2Н, 9У-8,8 Но), 6,93-7,01 (т, 2Н), 7,24-7,62 (т, 6Н), 9,17 (в, 1Н), ГС/М5: т/2 381 (Мат), 375 (М-1)- г» Приклад 72
М'-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіа;юл-2-іліІгідразид бензойної кислоти
Ф) іме) 60 б5 пиття щі о Мн о "ІН ММ (400МН2, ОМ5О-йв) ррт 3,23 (Б, 2Н, 9-86 Но), 4 60 ( 2Н, М-В,6 Но), 6,91 (8, 1Н, У-8,3 Нз), 7,37 (ад, ян, 0-1,5, 8,3 Но), 7,47-7,61 (т, 5Н), 7,90 (й, 2Н, 9-7,3 НІ), 11,08 (в, 1Н), 12,49 (рг, 1н),
І С/мМ5: т/2 355 (Мт), 353 (М-1)- с
Приклад 73 о 5-бензо|1,2,5Ігіадиазол-5-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)|гіазол-4-он с а й к ї-
Е Х З ій 5 м | «в) г) « "Но ММеЕ (0М5О-4в6) 5 7,07 (т, 1), 7,37 (ад, 1), 7,86 (аа, 1Н), 7,90 (5, 1 Н), 8,17 (9, 1Н), 8,25 (а, З с 1Н), 12,84 (5, 2Н), І С/М5: т/2 393 (М'-1) "» Приклад 74 " 5-бензо|1,2,5|)оксадиазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-он о (ее) с і о -1 50 х 5 За Ж
М
Ко) М
Н о -о ю Щ-
ЦІ
60 о
ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,33 (а, 1Н), 7,40 (Б МН), 7,73 (т, 2Н), 7,81 (в, 1Н), 8,04 (4, 1Н), 8,12 (4, 1Н), 8,18 (в, 1Н), 12,97 (в Ьг, 1Н), ГС/М5: т/2 368 (М'-1)
Приклад 75 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-(1,2,4)гриазол-1-ілбензиліден)тіазол-4-он б5
М. р
М чай о М с
ТН ММ (0М50-ав) 5 7,23 (Б 1), 7,57 (9, 1), 7,69 (9, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 7,97 (9, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 9,34 (в, 1Н), 12,99 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 416 (М--1) о
Приклад 76 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметилеи)тіазол-4-он щі с 7 М М - ою
ЛОЛИ ЧЕ. Фо г)
З 2-2 ва ! « ші с НМ з с (ее)
ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,20-7,24 (т, 2Н), 7,56 (4, 2Н), 7,68 (в, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 8,34 (т, 2Н), 12,53 (зв, о 1Н), 12,65 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 389 (М'-1), 391 (М.н3) (9! Приклад 77 - 50 5-бензо|1,2,5Ігіадиазол-5-ілметилен-2-(2,6-дихлорфеніламіно)тіазол-4-он ) що о хх сад з М 60 М н дн ФО
ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,24 (5 1), 7,57 (4, 2Н), 7,81 (9, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 8,16 (а, 1Н), 8,25 (зв, 1Н),
13,10 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/: 407 (М.-1), 409 (М'3)
Приклад 78 5-(2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденмеил|-1Н-піридин-2-он й 5-7 р чийрнннй т НМ Т/ р о
ТН ММ (0М50-ав6) 5 2,09 (в, 1Н), 3,72 (в, ЗН), 6,40 (4, їн), 6,86 (4, їн), 6,92 (4, 1), 7,08 (ї, тн), 7,42 (в, 1Н), 7,45 (ад, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 12,04 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 342 (М--1)
Приклад 79 5-бензо|1,2,5Ітіадиазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-он Ге о (о) "ві 2 й х 5 й й -
М ю
М | «в)
Н со
М-о « й о 7 с "» ТН ММ (0М5О-ав) 5 7,34 (а, 1), 7,40 (т б, 1), 7,73 (Б ІН), 7,86 (4, 1Н), 7,90 (в Бг, 1Н), 8,03 (а, " 1Н), 8,16 (й, 1Н), 8,24 (9, 1Н), 11,98 (в Бг, 1Н), І С/М5: т/:2 384 (М'-1)
Приклад 80 со 45 2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-он о Е 1 н й М
Ко) )
Ве М
Ге) Сх ж іме) о о "Но ММЕ (0М5О-4в) 5 7,18 (4, 1), 7,39 (5 МН), 7,55 (Б МН), 7,58 (з, 1Н), 7,85 (а, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 8,07 (й, 1Н), 81-6 (в, 1Н), 8,46 (а, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 12,98 (з Бг, 1Н), ГС/М5: пт/2 428 (М), 430 (Ма-2)
Приклад 81 2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-он б5 -БО0-
М у/7З т
ТН ММ (0М5О-йв) 5 2,10 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 6,87 (а, 1Н), 6,92 (а, 1), 7,07 (5 МН), 7,54 (да, 1Н), 207.69 (в, 1Н), 7,81 (а, 1Н), 8,04 (й, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 8,40 (а, 1Н), 8,90 (а, 1Н), 12,02 (з рг, 1Н), ГС/М5: т/2 376 (Мат)
Приклад 82 5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-он
Е сч о с з у, де й
М | о й се (ав) г)
ТН ММ (0М5О-4ав) 5 7,06 (т, 1), 7,37 (4, 1Н), 7,58 (4, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 7,88 (а, 1Н), 8,08 (а, тн), « 8,15 (в, 1Н), 8,46 (й, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 11,99 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 386 (М'-1) - с Приклад 83 ц 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазол-4-он и?
СІ о Н о М с у- о; о - 50 с // і МД р й о
Ф) 7 ТН ММ (0М50-ав) 5 6,52 (9, 1), 7,23 (Б 1Н), 7,49 (9, їн), 7,56 (а, 2Н, 7,73 (9, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 12,99 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/з: 417 (М'н1), 419 (М.к3) во Приклад 84 2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен-2-ілметилен)тіазол4-он б5 чо и, и ре о
Ве с "Но ММеЕ (0М8О-ав) 5 7,17 (5 2), 7,32 (да, їн), 7,46 (5 їн), 7,63 (а, їн), 7,72 (9, лН), 7,86 (, о 1Н), 7,91 (т, 2Н), 7,99 (й, 1Н), 8,54 (а, 1Н), 12,65 (в Бг, 1Н), І С/М5: т/з 442 (М), 444 (М--2)
Приклад 85 2-(2-бромфеніламіно)-5-(1-оксипіридин-4-ілметилен)тіазол-4-он о с (а м
М ів)
М о г) й « ші с що ИкО щік ІМ со Ву («в) 1 - 50 із ТН ММ (0М5О-46) 5 7,14 (6 2), 7,42 (Б МН), 7,49 (0, 2Н), 7,63 (з, 1Н) 7,70 (а, 1Н), 8,22 (а, 2Н), 12,82 (в бг, 1Н), ГС/М5: т/2 376 (М), 378 (М--2)
Приклад 86 25 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3-п-толілбензо|Сіізоксазол-5-ілметилен)тіазол-4-он
Ф) іме) 60 б5
І
І й | Фф пін том
ТН ММ (0М8О-йв) 5 2,44 (Б ЗН), 7,15 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,51 (а, 1), 7,72 (5 2Н), 7,81 (в, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 8,45 (в, 1Н), 12,73 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/:2 490 (М), 492 (Ма2)
Приклад 87 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-дигідро-2Н-бензої|б51(1-б)диоксепін-7-ілметилен)тіазол-4-он й ) с о о с їч-
ІС) «в)
Н 5 ря со
М « о ші с Вг ;»
ТН ММ (0М5О-йв) 5 2,10 (т, 2Н), 4,16 (дшіпї 4Н), 7,03 (т, 1Н), 7,08-7,15 (т, 4Н), 7,42 (Б МН), 7,57 (в, 1Н), 7,70 (й, 1Н), 12,59 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 431 (М), 433 (Ма-2) (ее) Приклад 88 о 5-бензо|1,2,5|)оксадиазол-5-ілметилен-2-(2-бромфеніламіно)тіазол-4-он 1 - 50
Кз М пк 2
Її Х о;
М о М й н 60
ТН ММе(0М5О-а5) 5 7,13 (т, 2), 7,41 (Б 1Н), 7,71 (5 2Н), 7,76 (в, 1Н), 8,11 (9, 1Н), 8,13 (в, 1Н), 12,92 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 401 (М), 403 (М--2)
Приклад 89 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-4-он б5
Сі ці Ф Ф | Шк
ТН ММ (0М8О-йв) 5 3,88 (з, ЗН), 6,91 (а, 1), 7,20 (Б 1), 7,54 (а, 2Н), 7,66 (в, 1Н), 7,73 (й, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 12,89 (в Бг, 1Н), ІГС/М5: т/2 380 (М1), 382 (М'к3)
Приклад 90 2-(2-хлорфеніламіно)-5-(6-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-дон с
М (о) 5 с зо Кк ю
У о | (ге)
М о «
ТН ММ (0М5О-4в) 5 3,88 (в, ЗН), 6,92 (й, 1), 71-6 (9, 1Н), 7,21 (Б 1), 7,37 (Б 1Н), 7,54 (4, 1Н), З с 7,67 (в, 1Н), 7,75 (ад, 1Н), 8,43 (ад, 1Н), 12,66 (з Бг, 1Н), І С/М5: т/2 346 (М.н1), 348 (М'к3) "з Приклад 91 2-(2-хлор-5--трифторметилфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-он
Е со Е («в) 1
В нн
Ко) М у щі й о СЕ М
Й о
ТН ММ (0М50-ав6) 5 7,56 (т, ЗН), 7,87 (т г, ЗН), 8,06 (а, 1Н), 81-6 (в, 1Н), 8,44 (й, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,89 (в Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 434 (Мт), 436 (М.н3) ве Приклад 92 2-(2-бромфеніламіно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазол-4-он -Б4-
Її р о о
ТН ММеЕ (0М5О-йв) 5 3,75 (в, ЗН), 6,87 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,13 (в, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 7,67 (9, 1н), 9,77 (в Бг, 1Н), ГС/М5: пт/2 405 (М), 407 (М-2)
Приклад 93 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метоксифеніламінотіазол-4-он о, й о в, с й у-8 о й
ІС)
І о
Нн г)
ТН ММеЕ (0М5О-4в) 5 3,19 (Б 2Н), 3,76 (в, ЗН), 4,57 ( 2), 6,87 ( 1Н) 6,98 (т Б, 2Н), 7,09 (а, 1Н)У, 7,19 (т, 1Н), 7,26 (й, 1Н), 7,35 (в, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 11,0 (в г, 1Н), ГС/М5: т/2 353 (М'-1) «
Приклад 94 З т0 2-(2-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-он с з У
М--: в о (ее) о ц сл М -0.720 м ай й М о о іме)
ТН ММ (0М8О-йв) 5 7,24 (з Бг, 1Н), 7,40 (в Б, 1Н), 7,55 (да, 1), 7,бс (т Бг, 2Н), 7,89 (т, 2Н), 8,06 60 (д, 1Н), 8,11 (а, 1Нн), 8,43 (а, 1Нн), 8,91 (ад, 1н), ГС/М5: т/2 377 (М--1)
Приклад 95 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-диамінобензиліден)тіазол-4-он б5
4 Ма 5-6, є "я
Суміш продукту сполуки Приклада 44 (З38О0мг) і Ма»5-9НьО (600мг) в етанолі опромінювалася в мікрохвильовому реакторі при 1202 протягом 5 годин. Суміш уливалася у водяний розчин МН Асі, і жовтогарячий осад, що утворювався, відфільтровувався. Промивання водою й наступним сушінням давали сполуки, зазначену в заголовку.
ТН ММ (0М50-ав) 5 4,68 (з Бг, 2Н), 5,30 (з, 2Н), 6,44-6,55 (т, ЗН), 7,04 (т, 2Н), 7,29 (з, 1Н), 7,33. ЦСЄ 29 (1Н), 7,61 (д, 1Н), І С/М8: т/2 389 (М), 391 (Ма-2) г)
Приклад 96 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил|-1-метил-1Н-піридин-2-он с їч-
ІС) "и нн й о
Х 5 х со о « - с С ;»
ТН ММ (400МН:, ОМ5О-46) ррт 3,45 (з, ЗН), 6,48 (а, 1Н, 9-96 Но), 7,13 (0, 1Н, 9-7,8 Нг), 7,19 (т, (ее) 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,43 (в, 1Н), 7,47 (аа, їн, 00-2,6, 9,5 Но), 7,53 (а, ЯН, 9У-8,1 Но), 8,23 (й, тн, 9-28 о На), 12,15 (Бг, 1Н), ГС/М5: т/2 346 (М.-Н1)к, 344 (М-1)-
Синтез сполук Прикладів 97-99 1 - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 -58в-
Схема 0 с СА. же її сі 0 г Їх нд ння а Н в
Об ю м но, Ацетон, й а блм Ко мейеон З іо, налпрен с обрати. з пок. темнра а 70 1 холюдильнНА 1.5
В час, а сс й со а сойн Н М є ма, інн шо й чяк. пнфри. дкон Т Мою, спа 1жнеред. 5 деон т трад. н
Пример 37 се нс 7 ше КН ; мікровстновня обр-тка МЕ «З град. а гряд т комн, ТОНЯ неї (о)
Ечк, м Е теченне ночи с зо Пре В Поимер ЯЗ щ
Приклад 97 2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-он ІС о) «в) г) с г» чо
Х і (ее) («в) о) В я МОм -І го І
Суміш 2-хлор-5-нітроаниліну 1 (5,2г, ЗОммоль) і бензоїл ізотіаціанагу 2 (5,4г, ЗЗммоль) в 40мл ацетону ов нагрівалася зі зворотним холодильником протягом б годин, потім прохолоджувалася й видержувалась при кімнатній температурі. Виділена кристалічна тверда речовина збиралася за допомогою фільтрування й
Ф) промивалася в ацетоні, а потім сушилася у вакуумі, даючи бензоїл тіосечовину З (9,4г, 28ммоль). 9,0г ка (26,вммоль) бензоїл тіосечовина З оброблявся б0Омл 0,1М розчином метилату натрію. Жовто-оранжевий розчин, що вийшов, видержувався при кімнатній температурі протягом ночі, потім нейтралізувався метанольним бо хлористим воднем до рН. Отриманий у результаті розчин оброблявся 100мл води, і суміш концентрувалася до 200мл вакуумною перегонкою. Тверда речовина, що виділяється жовта кристалічна, збиралася за допомогою фільтрування. Після перекристалізації із суміші вода-ацетон (2:11) виходило 2,77г (119ммоль) тіосечовини 4.
Суміш сполуки 4 (2,3г, ТОммоль) і СІСНЬСОЗН (1,1г) в АСОН (20Омл) нагрівалася при 1002 протягом ночі. Суміш уливалася у воду й тверду речовину, що утворилася, виділяли за допомогою фільтрування. Воно промивалося б5 Водою, даючи тіазолідинон 5 (1,65г, б,їммоль). Суміш сполуки 5 (272мг, ТОммоль), альдегіду б (157мг, 1,0ммоль) і АсОМа (24бмг, З, Оммоль) в АсСОН (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником при
1302С протягом 10 днів. Утворена тверда речовина збиралася фільтруванням і промивалася АсСОН і водою з наступним сушінням у вакуумі, даючи продукт, зазначений у заголовку (3:»8мг, 0,80ммоль).
ТН ММеЕ (0М5О-йв) 5 12,95 (в, 1Н), 8,94 (т, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 8,16 (в, 1Н), 8,09-8,04 (т, ЗН), 7,90 (зв, 1Н), 7,90-7,85 (т, 2Н), 7,57 (ад, 1Н), ГС/М5: пт/2 411 (М.--1)
Приклад 98 2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-он о Й х н,
Х ре с і о
Суміш /2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-она (100мг, 0,42ммоль) і нонагідрат С сульфіду натрію (З50мг, 1-6бммоль) в 4мл ЕН нагрівали за допомогою мікрохвиль (ЗтійЗупіпевзігег-Реггопаї м
Спетівігу) при 1309 протягом 2 годин. Реакційна суміш прохолоджувалася до кімнатної температури й концентрувалася за допомогою вакуумної перегонки, потім додавалася вода, і суміш нейтралізувалася водяним Іс) розчином хлориду амонію. Тверда рече вина, що утворилася, збиралася за допомогою фільтрування й о промивалася водою з наступним сушінням у вакуумі, даючи продукт, зазначений у заголовку (ЗЗмг, О,08бммоль).
Зо ТН ММ (0М5О-йв) 5 12,63 (в, 1Н) 8,94 (т, 1Н) 8,47 (а, 1 Н) 4,16 (в, 1 Н) 8,10 (а, їн) 7,87 (да, їн) со 7,84 (в, 1Н) 7,56 (аа, 1Нн) 7,12 (9, 1Н) 6,40 (а, 1Н) 6,38 (5, 1Н) 5,37 (8, 2Н), І С/М5: т/2 381 (М'-1)
Приклад 99
Хлоргідрат М-(4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-іламіно)феніліацетамідину « ші с ;»
Н
(ее) («в) сл НМ - 50 Х
Ко) й М о М з І во До перемішаного охолодженого (Оград.) розчину 2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-она (39,7мг, ОМ ммоль) у ДМФ (мл) додавався хлоргідрат тіоацетимідата 9 (28мг, О0,11ммоль). Суміш нагрівалася до кімнатної температури й перемішувалася протягом ночі. ДМФ виділявся за допомогою продувки газоподібним азотом, і отримане в результаті масло розчинялося метанолом. Нерозчинена тверда речовина збиралася фільтруванням і промивалася метанолом з 65 наступним сушінням у вакуумі, даючи сполуку, зазначену в заголовку (14мг, 0,031 ммоль).
ТН ММ (0М50-йв6) 5 12,87 (8, 1Н) 11,29 (в, 1Н) 9,55 (з, 1Н) 8,95 (її, 1Н) 8,67 (з, 1Н) 8,44 (49, 1 Н)
8,18 (5, 1Н) 8,09 (в, 1Н) 7,89 (в, 1Н) 7,87 (да, їн) 7,74 (с, 1Н) 7,60 (да, 1Н) 7,22-7,15 (т, 2Н) 2,31 (в,
ЗН), ГС/М5: т/2 422 (М--1)
Примітка: Хлоргідрат тіосацетимідата 9 був отриманий відповідно до процедури, описаної в Теїгапедгоп
Гецегв, Мої.38, Мо2, рр.179-182,1997.
І фФф тн, фФф пн Дорн ї5 З НОЇ с гейих 5 ю що
Сполуки Прикладів 100-109 виходили за аналогією із процесом, описаним у Схемі В і Прикладі 62.
Приклад 100 4-(4-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)бензамід с 25 о) М о те й сч 30 їч-
ІС) й | «в) 35 | 9; г)
М
"ІН ММ (400МН2, ОМ5О-ав) ррт 7,11 (9, 1), 7,48 (9, 1), 7,55 (т МН), 7,82-8,04 20 (т, 4Н), 8,10 (49, 1Н), 8,15 (в, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 8,83 (а, 1Н), 11,86 (в, 1Н), ГС/М5: т/2 375 (М--1)к « 20 Приклад 101 ш-в с 3-Щ14-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-ілідамінодбензолсульфонамід хз» о М р-м («в) 5о Й й МН, - 50
Ко)
М. 59 ТН ММ (400МН:, ОМ8О-4в) ррт 7,40-8,70 (т, 5Н), 7,82 (в, 1Н), 7,911 (а, 1), 8,07 (а, 1Н), 8,17 (в,
ГФ) 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,95 (й, 1Н), ГС/М5: т/з: 411 (М--1) 7 Приклад 102 4-(4-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)-М-2-піридинилбензолсульфонамід 60 б5 о в а во,
М
ЛЕ: "ЯН ММЕ (400МН:, ОМ5О-45) ррт 5,95 (з, 1Н), 6,54 (4, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 7,05 (а, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,50 (9, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,7-8,2 (т, 4Н), 8,45 (т, 1Н)т, 8,95 (т, 1Н), ГС/М5: т/2 488 (М--1)к
Приклад 103 2-44-(4-метил-1-піперазиніл)метил|феніл)аміно)-5-(6-хінолінилметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)-он шк Ге тв (8) і і с
М щ-- м
М | ів) «в)
ТН ММ (400МН2:, ОМ5О-йдве) ррт 2,38 (з, ЗН), 2,65 (т, 4Н), 2,86 (т, 1Н), 3,68 (з, 2Н), 7,06 (4, 1Н), со 7,38 (а, 2), 7,60 (т, 1Н), 7,76 (9, 1Н), 7,80 (в, 71Н), 7,91 (в, 1Н), 8,00 (а, 2Н) 8,25 (т, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,95 (т, 1Н), ГС/М5: т/: 444 (Мат)
Приклад 104 2-44-Кметилсульфоніл)метилі|феніл)аміно)-5-(6-хінолінилметигіден)-1,3-тіазол-4(5Н)-он « в) ге - - - уем и її 5 (ее) («в) о,
Фі х їх нн
Ко)
ТН ММ (400МН:, ОМ8О-4в) ррт 2,92 (в, ЗН), 4,52 (в, 2Н), 6,53 (4, 1), 7,01 (9, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,48 (9, 2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,83 (й, 2Н), 7,95 (в, 1Н), 8,47 (а, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 11,80 (в, 1Н), І С/М5: т/2 424 (М.-1)
Приклад 105 2-(43-К(метилсульфоніл)метилі|феніл)аміно)-5-(6-хінолінилметигіден)-1,3-тіазол-4(5Н)-он
Ф) іме) 60 б5 джем
З в' й, 70 Одах
Май
ТН ММ (400МН:, ОМ8О-4в) ррт 2,96 (з, ЗН), 4,58 (в, 2Н), 6,53 (4, 1), 7,12 (т, 1Н), 7,35 (4, 1Н), 7,50 (т, 71Н), 7,61 (т, 71Н), 7,85 (в, 1Н), 7,95 (а, 1Н), 8,95 (85, 1Н), 8,11 (5, 71Н), 8,47 (й, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 11,80 (85, 1Н), І С/М5: т/2 424 (МАТ)
Приклад 106 2-Ц4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл|аміно)-5-(6-хінолінилметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)-он ох. шт с о с | їч-
М М ю х о
ТН ММ (400МН:, ОМ8О-4в) ррт 2,25 (4, 4Н), 3,28 (4, 4Н), 3,35 (в, ЗН), 6,98 (й, 2Н), 7,00 (й, 1Н), со 7,53 (т, 1), 7,62 (9, 2Н), 7,85 (8, 1Н), 7,95 (а, 1Н), 8 21 (в, 1Н), 8,47 (й, 1 Н), 8,95 (т, 1 Н), 11,80 (в, 1 Н), ГС/М5: т/ 430 (Мт)
Час перебування НРІ С у наступних Прикладах застосовувалося по методу: Адіїепі Есірзе 005 4,6(250мм, 1,5мл/хв., 5-95906 суміш вода/"АСМ протягом 10 хвилин. «
Приклад 107 з с 70 2-Ц2-(3-хлорфеніл)етил|аміно)-5-(б-хінолінилметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)-он
І» о М в дам со З («в) 5 СІ - 50 5)
М
НРІС К4,74 хв. І С/М5: т/2 394 (М-1)к, 396 (МАТ) Кк. о Приклад 108 4-(2-14-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-ілідмінодетил)бензолсульфонамід іме) 60 б5 й 7 ра о 19 НРІ С КеЗ,49Ххв. І С/М5: т/2 439 (Мат) к.
Приклад 109 3-Щ14-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)бензамід я. М 2 с о о
Ї сч ю» МЕ в
НРІС КЗ,57хв. І С/М5: т/2 375 (МА) к. Ів)
Сполуки в Прикладах 110-115 були отримані відповідно до Схеми А, причому з такою модифікацією, що о тіосечовина формули ІІЇ виходила відповідно до методу, (описаного УУ/аЇсгупекКі К. еї аї. в // Раппасо 55 (2000) 569-574 (Схема Е), або Казтиззеп, Е.). еї.аіІ. в Зупіпезіз 1988, 456-459). (ее)
Схема Е
Ї т пкнесм МН -В а пу « гунм-я з но) то Зі касн с ПТ "» Приклад 110 " 2-(2,6-дифторфеніламіно)метилен|-5-хінолін-б-ілметилентіазолдин-4-он о (ее) о чн (9) Ї, ттттннй А
В. вп М
Ко) ом и 6о Бензоїл хлорид (5,44г, Звммоль) по краплях додавався до розчину гіоціанату амонію (2,55г, 42,бммоль) в ацетоні. Розчин нагрівався зі зворотним холодильником 10 хвилин, протягом яких по краплях додавався розчин 2,6-дифтораніліна (5,0г, 38,8Мммоль) в ацетоні, і розчин нагрівався зі зворотним холодильником приблизно протягом 5 хвилин. Розчин потім уливався в 5О0О0мл води, і отримана в результаті тверда речовина осаджувалася. Тверда речовина, що виділяється кристалічна, збиралася фільтруванням і потім нагрівалася в бо розчині МасонН (Зг в БОмл Н2О0). Розчин підкислявся конц. НСІ, потім злегка підлужувався з використанням конц. 2
МНАОН. Кристалічна тверда речовина з'являлася й збиралася, даючи (2,6-дифторфеніл)тіосечовину. Суміш тіосечовини (5,7г, ЗО,Зммоль), АсОМа (2,43г) і СІСНЬСООН (2,86г) в АсОнН (20мл) нагрівалася до кипіння зі зворотним холодильником при 1302 протягом 4 годин. Суміш уливалася у воду, і утворена тверда речовина Відділялася фільтруванням. Воно промивалося водою, даючи бажаний тіазолідинон (сполуки Формули ІМ, у якому К представляє 2,6-дифторфеніл) (6,75г, 29,б6ммоль). Суміш тіазолідинона (200мг, О,8ммоль), б-форміл хінолін (137мг, О,вммоль) і АсОМа (211мг, 24ммоль) в АсСН (1Омл) нагрівалася до кипіння зі зворотним холодильником при 1302 протягом 2 днів. До розчину додавалася вода й утворювалася тверда речовина, що збиралася фільтруванням і промивалася водою з наступним сушінням у вакуумі, даючи сполуки, зазначені в 70 заголовку, у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕБ(Н-) М5 т/е-368,0 (МАН). НРІ С (г) - 4,53хв.
Приклад 111 2-(2,6-дифторфеніламіно)метилен|-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-он о пртнігіні ціні с - с (8) с
СІ їч-
Сполуки одержані відповідно до способу Приклада 110, представленому вище, за винятком використання Іс) 4-хлор-2-метилфенілтіосечовини (2,00г, 9,98ммоль; комерційно доступна) як відповідної тіосечовини. Сполуки, о зазначені в заголовку, представляли жовту тверду речовину. 3 ЕБ(-) М т/е-379,8 (МАН). НРІ С (час перебув.) - 5,19хв. (2,0)
Приклад 112 (2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)фенокси|оцтова кислота
М ші с р
І» дн - о Е (ее) о Е сл Е - 50 що) М и ше І Що
Сполуки одержані відповідно до способу Приклада 110, за винятком використання комерційно доступного (Ф) бензоїлізотіоціанату замість одержання іп зіш. Твердий осад утворювався й збирався, даючи сполуки, зазначені
ГІ в за головку, у вигляді коричнювато-жовтої твердої речовини.
ЕБ(-) М т/е-416,0 (М--Н). НРІ С (час перебув.) - 5,24хв. во Приклад 113 2-(2,4-дихлор-5-(2-метоксиетокси)феніліміно|-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-он б5
Ши ю Й сі
Мини
Й р ето
Сполуки одержані відповідно до способу Приклада 110, представленому вище, за винятком використання комерційно доступного бензоїлізотіоціангггу замість одержання іп зіш. Твердий осад утворювався й збирався, даючи сполуки, зазначені в заголовку у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕБ(Н-) М т/е-474,2 (МАН). НРІ С (час перебув.) - 5,54хв.
Приклад 114 4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)(бензойна кислота сч о о
Шк й з - че м ю «в) м с г) ші - с. з
Сполуки одержані відповідно до способу Приклада 110, за винятком використання комерційно доступного бензоїлізотіоціанату замість одержання іп зіш. Тіосечовина не кристалізувався, тому розчин видалявся у бо 15 вакуумі й використався на тіазолідиноновій стадії. Натрієві солі відфільтровувались протягом даної стадії в той час як розчин НОАс був усе ще гарячим. Фінальна стадія давала твердий осад, що збирався, даючи сполуки, (ав) зазначені в заголовку, у вигляді білої твердої речовини. ЕБ(/-) М5 т/е-410,2 (МАН). НРІ С (час перебув.) - 4,12хв. сл 12хв
Приклад 115 -і 20 (2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)фенокси|оцтова кислота
Ко)
Ф) іме) 60 б5 о
Ми - -х ю ТМ Я
Сі ро о
ЦО; СІ
Сполуки одержані відповідно до Приклада 110, за винятком використання промислово доступного бензоїлізотіоціанату замість одержання його іп віш. Первісний анілін (етиловий ефір 5-аміно-2,4-дихлорфенокси) оцтової кислоти, гідролізувався в кислоту за допомогою перемішування з Ммаон.
Тіосечовина не кристалізувалася, тому розчин видалявся у вакуумі й використався на стадії тіозолідинону.
Натрієві солі відфільтровувались протягом даної стадії, поки розчин НОАс був ще гарячим. Кінцева стадія сч 29 давала твердий осад, що збирайся, даючи цільові сполуки у вигляді білої твердої речовини. Ге)
ЕБ(Н-) М5 т/е-474,0 (МАН). НРІ С (п - 4,7Зхв.
Біологічні методи й дані
Як продемонстровано характерними сполуками дійсного винаходу в Таблиці 1, сполуки дійсного винаходу мають цінні фармакологічні властивості внаслідок їхньої сильної здатності інгібувати фермент пуАКЗ-кіназу. см 3о Аналізи фосфорилування субстрату здійснювалися в такий спосіб: -
Аналізи сцинтилляційної близькості МАКЗ з використанням Зег164 основного білка мієлину в якості фосфоакцептора й
Джерело пептидного субстрату Зег164. Біотиніліруваний Зег164, ЗІб4А «З пептид(Біотиніл-ї зЗКОзКАСБ'РМАКК-ОН), послідовність, що відбувається із С-кінця бичачого основного білка мієліну (МВР) з Зег162, заміщеним у вигляді Аа 162, закупався у фірми Саїйогпіа Реріїде Кезеагсі Іпс. со (Мара, СА), і його чистота визначалася за допомогою НРІ С. Фосфорилування відбувається в положенні 164 (позначеному символом З" вище). Обчислена молекулярна маса пептиду становила 2166 дальтон. Твердий зразок розчиняли в 1О0мм у ДМСО, ділили на аліквоти і зберігали при -202С до використання. « 20 Джерело Ферменту: -в
НЖАКЗ: Глютатион-8-Трансфераза (551)-пМакз-Нізїб, що містить амінокислотні залишки 124-526 МАКЗ с людини (амінокислотні залишки 124-526 послідовності ЗЕО ІЮО МО 2 |у патенті США Моб3233181), очищалася вд :з» системи експресії бакуловіруса в клітинах 5019 з використанням хроматографії на колонку Глютатион-Сефароза 48, з наступною хроматографією на колонку Мі-МТА-агароза. Звичайно досягалася чистота вище, ніж 65965.
Зразки в 50мМ Трис, 150мМ Масі, 1095 гліцерину, 0,190 Тритона, 250мММ імідазола, 10-ММ В-меркаптоетанола, із со рн 8,0 зберігалися до використання при -802С.
Кіназний аналіз очищеного ПУАКЗ: Аналізи проводилися на 9б-ямкових (Совзіаг, Сайаіюд Мо.3789) або о З384-ямкових планшетах (Совіаг, Сайаіїюд Мо.3705). Реакційні суміші (в 20, 25 або 4Омкл обсязі) містили в сл кінцевих концентраціях 25мММ Нерез буфера, рН7,4; 10ММ МосіІ»; 10ММ В-меркаптоетанола; 0,002595 Тмееп-20; 5р 0001ММ АТР, 0,1мкКи ГУ-РЗІДТР, очищену ПЖМАКЗ (7-14нг/аналіз; 4НМ кінцева); і 4мкМ 5бег 164-пептиду. ш- Сполуки, титровані в ДМСО, оцінювалися в концентраціях в інтервалі від 5О0МкМ до 0,5НМ. Кінцеві аналітичні
ГЯ6) концентрації ДМСО не перевищували 595, приводячи в результаті до менш, ніж 1595 втраті актив пості ХАКЗ щодо контролів без ДМСО. Реакційні суміші інкубувались протягом 2 годин при кімнатній температурі, і реакції зупинялися додаванням 75мкл 0,19 мікрограмових кульок стрептавідіну для аналізу сцинтилляційної близькості (Атегепат РНагтасіа Віобгесі, Саїаіод Мо.КкРМО 0007) в РВ5, рН7,4, 10мММ ЕОТА, 0,195 Тритон Х-100, 1ММ АТР. о В умовах аналізу, обумовлених вище, визначалося, що показник Кт (видимий) для АТР становив 7,2--2,4мМкМ. ю во вн б5
Напис
Величини ріСво | Символ рісво- -Іоо10(Сво , ще
Застосовність дійсного винаходу
Наведені вище біологічні дані ясно показують, що сполуки формули І! або ІІ є придатними для лікування або профілактики хворобливих станів, при яких залучені ПМАКЗ білки, особливо захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, включаючи, але не обмежуючись ними, анемії внаслідок ниркової недостатності або внаслідок хронічного захворювання, такого як аутоїмунне захворювання, ВІЛ або рак, і викликаних лікарськими засобами або наркотиками анемій, мієлодиспластичного синдрому, апластичної анемії, мієлосупресії й цитопенії.
Сполуки формули І або ІІ особливо придатні при лікуванні захворювань гематопоетичної системи, зокрема, анемій. Такі анемії включають анемію, обрану із групи, що включає апластичну анемію й мієлодиспластичний синдром. Такі анемії включають також ті, при яких анемія є наслідком первинного захворювання, обраного із ор Групи, що складає з раку, лейкемії й лимфоми. Такі анемії включають також ті, при яких анемія є наслідком первинного захворювання, обраного з: хвороби, порушення або ушкодження нирок. Такі анемії включає ті, які є наслідком хіміотерапії або лікування опроміненням, зокрема, коли мова йде про хіміотерапії раку або
А7І-лікуванні ВІЛ-інфекції. Такі анемії включають і ті, які є наслідком трансплантації кісткового мозку або трансплантації стовбурних клітин. Такі анемії також включають анемії новонароджених дітей. Такі анемії сч р Включають також анемії, які є наслідком вірусної, грибкової, мікробної або паразитарної інфекції.
Сполуки формули І або ІІ придатні також для підвищення числа червоних кров'яних клітин до нормального (о) рівня. Таке підвищення бажано для різноманітних цілей, особливо для медичних цілей, таких як підготовка пацієнта до переливання крові й підготовка пацієнта до хірургічної операції. с

Claims (1)

  1. 30 Формула винаходу їм
    1. Спосіб інгібування НУАКЗ у ссавців, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного (ав) 35 М-во (ге) ни-А З о 40 а т с у якій "з К представляє С»з вциклоалкіл або нафтил, або К представляє їж , ка: (ее) («в) 1 -1 50 Кз у якій К1 представляє водень, галоген, -С 4 валкіл, Ко) -ЗС.4 валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н, -ОСЕ»з або -СО.С. валкіл; і КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл,
    -ОС. валкіл, -МО», -5(50)-С. валкіл, -ОН, о -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С..валкіл, -СОМН», -«МНо., ОСНС-ООН, -ОСНоСнНоОснН», -502МН», -СНЬВОоСН»з, -МН(ІС-МН)СНУ; або МК2 і КЗ можуть незалежно представляти їмо) радикал формули тк , ик або оп шт ; або ЩІ 60 М м-н щЦД(М-М мМ- З в и ЧО; НО; ї м й о нн М К представляє б5
    Ме - к4 у якій 4 представляє один або два; К4 представляє водень, галоген або -502МН»; або К представляє -СН о)а-МВКВ, у якій п представляє два або три, і Б КЕ! незалежно представляють -С, валкіл; або -МЕКВ! разом утворюють й шк або К представляє Й , | Ї Щі | в сн Що - сн жодьй Н й шк - З а і ше НН нь О представляє с , , -- МІ , щ- М, щ- М, е Щ о Хоон, не Хоон, не ее Н -- с І ' ' ' Бей у я и- і я-й шо А й ІС) -0, Кк5 або ; ям - р р | «в) д-Н -о а м о г)
    де. вчи СНУ у якій К5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С ж валкілом або галогеном, або С. валкіл; або - с О представляє В, 2» ке А (ее) у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину о пугит ту -о шк п й то тата тм їх -щш МН с -8 о, що ку с-М Ко) що й р-о -й - -в 5Б - 3 рабо оп ; х /й (Ф) тл-а Е о о о во за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0; або О представляє Г, б5 но у якій ХУ представляє М або СН; ) представляє водень, МН », ОН або -ОС. валкіл; і Ї представляє водень, МН», галоген -МО» або -ОС. валкіл.
    2. Спосіб лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, викликаних дисбалансом або зміненою активністю ПУАКЗ; що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули і, її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.
    3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що захворювання еритроїдної і гематопоетичної систем вибрані із групи, яка складається з анемії, апластичної анемії, мієлодиспластичного синдрому, мієлосупресії й цитопенії. 70 4. Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних із групи, яка складається з анемії, апластичної анемії, мієлодиспластичного синдрому, мієлосупресії й цитопенії; що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.
    5. Спосіб за пп. 1, 2, З або 4, який відрізняється тим, що сполуки формули І вибрано із групи, що складається Кк! 9 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б)діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-бензо|1,3|діоксол-5-ілметилен-2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; сч 5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил|-ЗН-бензооксазол-2-ону; і) 2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; с зо 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метилсульфанілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону; - 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; ю 2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; о 2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; со 5-(хінолін-б-ілметилен)-2-(2--рифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5--трифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б)діоксин-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; « 5-(бензо|1,3|діоксол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону; з с 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;
    . 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; и?» 5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; Го! метилового ефіру З-хлор-4-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно|бензойної кислоти; о 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; с 2-(2-хлор-4--трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; Ш- 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метансульфінілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; Ге З-хлор-4-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно|бензойної кислоти; 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил|-1Н-піридин-2-ону; 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; Ф) 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б)діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; ка 2-(2-хлор-4--рифторметилфеніліміно)-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(бензотіазол-б-ілметилен)-2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; во 5-(бензо|1,2,5)гіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензо|1,2,5)гіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензотіазол-б-ілметилен)-2-(2,6-дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-нітробензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 65 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-2-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;
    2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 5-(3З-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-4-ону; 70 5-хінолін-б6-ілметилен-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; 2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-диметиламіноетиламіно)тіазол-4-ону; М'-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-іл)гідразиду бензойної кислоти; 2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-ону; 2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 4-Щ15-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іламіно|метил)бензолсульфонаміду; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(З3-диметиламінопропіламіно)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3-імідазол-1-ілпропіламіно)тіазол-4-ону; М'-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-ілігідразиду фенілкарбамінової кислоти; М'-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-ілігідразиду бензойної кислоти; 5-бензо|1,2,5Ігіадіазол-5-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; сч 5-бензо|1,2,5|оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-(1,2,4)гриазол-1-ілбензиліден)тіазол-4-ону; і) 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметилен)тіазол-4-ону; 5-бензо|1,2,5Ігіадіазол-5-ілметилен-2-(2,6-дихлорфеніламіно)тіазол-4-ону; 5-(2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметилі|-1Н-піридин-2-ону; с зо 5-бензо|1,2,5Ігіадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; - 2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; ю 5-хінолін-б6-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6б-ілметилен)тіазол-4-ону; о 2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен-2-ілметилен)тіазол-4-ону; со 2-(2-бромфеніламіно)-5-(1-оксипіридин-4-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3-п-толілбензо|сіізоксазол-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-дигідро-2Н-бензоїб1(1-б)діоксепін-7-ілметилен)тіазол-4-ону; 5-бензо|1,2,5|оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-бромфеніламіно)тіазол-4-ону; « 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-метоксипіридин-3-ілметилентіазол-4-ону; з с 2-(2-хлорфеніламіно)-5-(б-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-4-ону;
    . 2-(2-хлор-5--трифторметилфеніламіно)-5-хінолін-б6-ілметилентіазол-4-ону; и?» 2-(2-бромфеніламіно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метоксифеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2-нітрофеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; Го! 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-діамінобензиліден)тіазол-4-ону; 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил/|-1-метил-1Н-піридин-2-ону; о 2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; с 2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; гідрохлорид М-І(4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2- Ш- іламіно)феніл|іацетамідину; Ге 4-(4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)бензаміду; 3-Щ14-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-ілідміно)дбензолсульфонаміду; 4-(4-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)-М-2-піридинілбензолсульфонаміду; 2-44-(4-метил-1-піперазиніл)метил|феніл)аміно)-5-(б-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-44-К(метилсульфоніл)метилі|феніл)аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; Ф) 2-(43-Кметилсульфоніл)метилі|феніл)аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; ка 2-Ц4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл|аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-Ц2-(3З-хлорфеніл)етил|аміно)-5-(б-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; во 4-(2-14-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-ілідмінодетил)бензолсульфонаміду; 3-Щ14-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)бензаміду; 2-(2,6-дифторфеніламіно)метилен|-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону; (2,6-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі|оцтової кислоти; (2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі|оцтової кислоти; 65 2-(2,4-дихлор-5-(2-метоксіетокси)феніліміно)|-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-4-ону; 4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліліденаміно)бензойної кислоти і
    (2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі|оцтової кислоти.
    6. Сполуки формули ІІ або їх сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне формули мА) А ІК! З о ЦВ) ще у якій К представляє С»з вциклоалкіл або нафтил; або К представляє їж , її Кз у якій К1 представляє водень, галоген, -С..валкіл,
    -ЗС.4 валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н, -ОСЕ»з або -СО.С. валкіл; і КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл,
    -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, с -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С..валкіл, -СОМН», -«МНо., ОСНС-ООН, о -осносСнНоОснН», -505МН», -СНьВО»СН», -МН(ІС-МН)СН»аУ; або К2 і КЗ можуть незалежно представляти радикал формули бо по ; або Готи , ТУ а ї шле , з МО М-св Ос иК В, сч -т -Ч ОН м т ВЕ представляє Іо) ж ! | «в) - к4 у якій 4 представляє один або два; К4 представляє водень, галоген або -5БО2МН»; або Е представляє -(СН 2)2-МЕКВ", у якій п представляє два або три, і Б Кі ВК" незалежно представляють «
    40. С. валкіл; або -МАКВ! разом утворюють з с --- ; або ч шт "» зд К представляє 15 , в; , не , со щі ) -- 55 Сну Що - сн М М (ав) Н -о м в 1 д- і о і Ко) -мМ НК НН нь О представляє рел -м -м М ЩЕ що ЩЕ що -- Мао о : 5-0 о пе М суне ем Н - І ' ' ' 6о | --- М -- ї 5 00 ч- дн ї ях / б5
    -0, НО або ; а -- -- ї ШО ве Ка; М (8) пи М СНУ у якій К5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С ж валкілом або галогеном, або С. валкіл; або 70 О представляє о не й А /5 у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину Ще , и ' щі ' тл-д тт то м Мо, Н , 5, до АМ й Й ян р-о -к ІМ пед В або по ; -- х й с де (о) о о за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0.
    7. Сполуки формули ІІ за п. 6, у якій с К представляє С»з вциклоалкіл або нафтил; або їч- К представляє групу РІ , о ка: о г) Кз у якій К1 представляє водень, галоген, -С 4 валкіл, «
    -ЗС.4 валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, з с -СО2Н, -ОСЕ»з або -СО.С. валкіл; і . КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл, а -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С. валкіл, -СОМН», -МНо, -ОСНС-ООН, -осносСнНоОснН», -505МН», -СНьВО»СН», -МН(ІС-МН)СН»аУ; або К2 і КЗ можуть незалежно представляти о радикал формули , або оп ; або («в) / » их ПІ 5 рат, м-н щЦД(М-М м-н, - -м- Ї п - - ОН м -і Е представляє й У - к4 о у якій 4 представляє один або два; К4 представляє водень, галоген або -502МН»; або де Е представляє -(СН 2)2-МЕКВ", у якій п представляє два або три, і Б Кі ВК" незалежно представляють -С, валкіл; або -МАКЕ! разом утворюють
    60 . --- ; або з за К представляє б5
    В, | ї Щі | в сн Що - сн пе чи Н й шк в З о і ше НН нь О представляє , , -0, ше лем че -к лем а а - с ий ура по ! М М ; ту. ; 25 або Ще о - ї -- -х М йо о ЇЇ сч щі сн, о у якій К5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С ж валкілом або галогеном, або С. валкіл; або О представляє Га ши й не а ю у якій Х представляє СН; і А і В разом представляють частину формули о еле щше) й п-- ле о -а шт м. 0 НО 2-8, « З а -к - с ЗМ -е . » а або па , я д- х й тп0- Е о щ (ее) о ав) за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0.
    8. Сполуки формули ІІ за п. 7, у якій К представляє п в - 70 2 Ко) Кз о у якій К1 представляє галоген, -С 4 валкіл, -5С..валкіл, -ОС. валкіл, -МО», -5(50)-С..валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н або -СО5С. валкіл; і іме) КО ї КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С.4 валкіл, -5С4 валкіл,
    -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, 60 -СЕз, -СМ, -СО5Н, -СО5С..валкіл, -МН»о або -МН(ІС-МН)СН»; і О представляє ще дя, З 65 фан або 0) представляє о не 9 УТА у якій Х представляє СН; і А і В разом представляють частину Ще ' ФІ ' п-- 70 (8) Зм Шия або 8 ; - МІ тм за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0.
    9. Сполуки формули І! за п. 8, у якій К представляє їж , ка: Кз у якій К1 представляє галоген, -С 4 валкіл, -5С..валкіл, -ОС. валкіл, -МО», с -5(50)-С..валкіл, -ОН, -СЕз, -СМ, -СО2Н або -СО5С. валкіл; і о КО і КЗ представляють незалежно водень, галоген, -С4 валкіл, -5С. валкіл,
    -ОС. валкіл, -МО», -5(-0)-С. валкіл, -ОН, -СЕз, СМ, -СО2Н, -СО5С. валкіл, -МНо або -МН(С-МН)СН»; і с О представляє м ще дя, З ів) фан о або 0) представляє со о не й А « 20 у якій ХУ представляє СН; і А і В разом представляють частину ш-в с шля М або що ; з з Я -х " МІ М за умови, що орто-положення стосовно У представляє М або 0. й й й й бо 10. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 6, 7, 8 або 9 або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й один або білоше фармацевтично прийнятних (ав) носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. сл 11. Сполуки, вибрані із групи, що складається з 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б)діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; -і 20 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; "з 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; : й й и. й й 5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; ГФ) 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил|-ЗН-бензооксазол-2-ону; 7 2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; во 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метилсульфанілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 65 м од, 2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;
    5-(хінолін-б-ілметилен)-2-(2--рифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5--трифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б)діоксин-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензо|1-б|діоксин-б6-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 70 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; метилового ефіру З-хлор-4-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно|бензойної кислоти; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4--трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метансульфінілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; З-хлор-4-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно|бензойної кислоти; 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил|-1Н-піридин-2-ону; 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо|1-б)діоксин-б6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4--рифторметилфеніліміно)-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(бензотіазол-б-ілметилен)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; сч 5-(бензо|1,2,5)гіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензо|1,2,5)гіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону; і) 5-(бензотіазол-б-ілметилен)-2-(2,6-дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-нітро-бензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; с зо 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; - 5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; ю 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; о 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; со 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 5-(3З-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-4-ону; 5-хінолін-б6-ілметилен-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; « 5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону; з с 2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;
    . 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-диметиламіноетиламіно)тіазол-4-ону; и? М'-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-іл)гідразида бензойної кислоти; 2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-ону; Го! 2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону; о 4-Щ15-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іламіно|метил)бензолсульфонаміду; с 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(З3-диметиламінопропіламіно)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3-імідазол-1-ілпропіламіно)тіазол-4-ону; Ш- М'-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-ілігідразиду фенілкарбамінової кислоти; Ге М'-(5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-ілігідразиду бензойної кислоти; 5-бензо|1,2,5Ігіадіазол-5-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; 5-бензо|1,2,5|оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-(1,2,4)гриазол-1-ілбензиліден)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметилен)тіазол-4-ону; Ф) 5-бензо|1,2,5Ігіадіазол-5-ілметилен-2-(2,6-дихлорфеніламіно)тіазол-4-ону; ка 5-(2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметилі|-1Н-піридин-2-ону; 5-бензо|1,2,5Ігіадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; во 2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; 2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; 5-хінолін-б6-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6б-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен-2-ілметилен)тіазол-4-ону; 65 2-(2-бромфеніламіно)-5-(1-оксипіридин-4-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3-п-толілбензо|сіізоксазол-5-ілметилен)тіазол-4-ону;
    2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-дигідро-2Н-бензоїб1(1-б)діоксепін-7-ілметилен)тіазол-4-ону; 5-бензо|1,2,5|оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-бромфеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-4-ону;
    2-(2-хлорфеніламіно)-5-(б-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-хлор-5--трифторметилфеніламіно)-5-хінолін-б6-ілметилентіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метоксифеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2-нітрофеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону;
    70 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-діамінобензиліден)тіазол-4-ону; 5-(2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил/|-1-метил-1Н-піридин-2-ону; 2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; 2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-б-ілметилентіазол-4-ону; гідрохлорид М-І(4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-
    іламіно)феніл|іацетамідину; 4-(4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)бензаміду; 3-Щ14-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-ілідміно)дбензолсульфонаміду; 4-(4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл|Ііаміно)-М-2-піридинілбензолсульфонаміду; 2-44-(4-метил-1-піперазиніл)метил|феніл)аміно)-5-(б-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;
    2-44-К(метилсульфоніл)метилі|феніл)аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-(43-Кметилсульфоніл)метилі|феніл)аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-Ц4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл|аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-Ц2-(3З-хлорфеніл)етил|аміно)-5-(б-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 4-(2-14-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-ілідмінодетил)бензолсульфонаміду; сч
    3-Щ14-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іліаміно)бензаміду; 2-(2,6-дифторфеніламіно)метилен|-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону; і) (2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі|оцтової кислоти; 2-(2,4-дихлор-5-(2-метоксіетокси)феніліміно)|-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-4-ону; 4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліліденаміно)бензойної кислоти і с зо (2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-б-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі|оцтової кислоти.
    Кк Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ю мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о г) ші с ;»
    (ее) («в) 1 - 50 Ко)
    Ф) іме) 60 б5
UAA200504788A 2002-11-22 2003-11-18 THIAZOLIDINE DERIVATIVES AS hYAK3 INHIBITORS UA80572C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42838402P 2002-11-22 2002-11-22
PCT/US2003/037658 WO2004047760A2 (en) 2002-11-22 2003-11-18 Novel chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80572C2 true UA80572C2 (en) 2007-10-10

Family

ID=32393394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200504788A UA80572C2 (en) 2002-11-22 2003-11-18 THIAZOLIDINE DERIVATIVES AS hYAK3 INHIBITORS

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7767701B2 (uk)
EP (1) EP1567112B1 (uk)
JP (1) JP2006509765A (uk)
KR (1) KR20050085115A (uk)
CN (1) CN100579978C (uk)
AP (1) AP1967A (uk)
AR (1) AR045407A1 (uk)
AT (1) ATE411302T1 (uk)
AU (1) AU2003298693B2 (uk)
BR (1) BR0316502A (uk)
CA (1) CA2507256A1 (uk)
CY (1) CY1108655T1 (uk)
DE (1) DE60324178D1 (uk)
DK (1) DK1567112T3 (uk)
EA (1) EA008865B1 (uk)
EC (1) ECSP055808A (uk)
ES (1) ES2315566T3 (uk)
IS (1) IS2659B (uk)
MA (1) MA27701A1 (uk)
MX (1) MXPA05005406A (uk)
MY (1) MY140132A (uk)
NO (1) NO20052928L (uk)
NZ (1) NZ539873A (uk)
OA (1) OA12963A (uk)
PL (1) PL377564A1 (uk)
PT (1) PT1567112E (uk)
SI (1) SI1567112T1 (uk)
TW (1) TWI309648B (uk)
UA (1) UA80572C2 (uk)
WO (1) WO2004047760A2 (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE314370T1 (de) 2002-01-22 2006-01-15 Warner Lambert Co 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7- one
CN1835951B (zh) * 2003-07-11 2010-06-02 沃尼尔·朗伯有限责任公司 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐
JP4908210B2 (ja) * 2003-07-28 2012-04-04 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するための２−イミノ−４−（チオ）オキソ−５−ポリシクロビニルアゾリン類
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
US7435828B2 (en) 2003-11-21 2008-10-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
WO2005082901A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
KR100866298B1 (ko) * 2004-07-01 2008-10-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸리논 비치환된 퀴놀린
MXPA06015026A (es) * 2004-07-01 2007-02-08 Hoffmann La Roche Nuevas quinolinas de tiazolinonas con actividad antiproliferante de las cinasas dependientes de ciclina 1 (cdk1).
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
MX2007004302A (es) * 2004-10-12 2007-06-07 Applied Research Systems Inhibidores de pi3 cinasa gamma para el tratamiento de anemia.
AU2005293831B2 (en) * 2004-10-14 2011-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel Azaindole thiazolinones as anti-cancer agents
CN101039939B (zh) * 2004-10-14 2010-07-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cdk1抑制剂的喹唑啉基亚甲基噻唑啉酮类
EP1805174A1 (en) * 2004-10-14 2007-07-11 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,5-naphthyridine azolidinones having cdk1 antiproliferative activity
US7304074B2 (en) * 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
TW200716132A (en) * 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
JP2008545690A (ja) * 2005-05-23 2008-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
PE20070083A1 (es) * 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
US20080194466A1 (en) * 2005-06-08 2008-08-14 Duffy Kevin J (5Z)-5-(6-Quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,4,6-Trichlorophenyl)Amino]-1,3-Thiazol-4(5H)-One
TW200745066A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel PTP1B inhibitors
WO2007056683A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
EP1993535A4 (en) * 2006-03-02 2011-04-20 Glaxosmithkline Llc THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR
EP1993538A4 (en) * 2006-03-02 2010-05-19 Glaxosmithkline Llc THIAZOLONES AS INHIBITORS OF P13-KINASES
KR100752757B1 (ko) * 2006-04-05 2007-08-29 한국과학기술연구원 2-페닐이미노-1,3-티아졸린을 포함하는 미백 조성물
JP2009536622A (ja) * 2006-04-25 2009-10-15 ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション Ｒｎアーゼｌを活性化する抗ウイルス剤
MX2009005048A (es) * 2006-11-23 2009-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevo proceso para la preparacion de derivados de 2-imino-tiazolidin-4-ona.
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
CN101274918A (zh) * 2007-03-30 2008-10-01 中国科学院上海药物研究所 一类取代五元杂环化合物,其制备方法和医学用途
EP2423204A4 (en) 2009-04-20 2013-01-09 Sbi Biotech Co Ltd THIAZOLIDINONDERIVAT
WO2014021337A1 (ja) 2012-07-30 2014-02-06 国立大学法人京都大学 精神神経疾患又は悪性腫瘍に関する化合物及び医薬組成物
SMT202000298T1 (it) 2012-08-17 2020-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo per la produzione di (2z,5z)-5-(3-cloro-4((r)-2,3-diidrossipropossi) benziliden)-2-(propilimmino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-one e intermedio usato in detto processo
RU2521390C1 (ru) * 2013-03-14 2014-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний
RS63107B1 (sr) * 2014-05-28 2022-04-29 Univ Bern Jedinjenja tiazolidinona i njihova upotreba u lečenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije, posebno neuroinflamacije
CN104370852B (zh) * 2014-11-26 2016-04-20 山东大学 一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604530A (uk) * 1967-06-06 1971-11-29
JPS5545648A (en) 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation
HU188852B (en) * 1983-03-16 1986-05-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
SU1611216A3 (ru) * 1986-12-29 1990-11-30 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени производных тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
US4971996A (en) 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
JPH0197926A (ja) 1987-10-09 1989-04-17 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機非線型光学材料
DD270072A1 (de) 1988-03-14 1989-07-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 5-aryliden- hoch 2-thiazolin-4-onen
US5306822A (en) * 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5145753A (en) * 1989-09-12 1992-09-08 Mitsubishi Jukogyo Kabushiki Kaisha Solid electrolyte fuel cell
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
JPH052200A (ja) 1990-09-28 1993-01-08 Toshiba Corp 有機非線形光学材料
WO1992013561A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-20 Pro-Neuron, Inc. Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
JP3155050B2 (ja) 1991-02-28 2001-04-09 富士通株式会社 荷電粒子ビームを用いた露光方法
EP0554834B1 (en) 1992-02-03 1998-06-03 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for dispersing dyestuff and silver halide photographic material containing dyestuff
JP2835246B2 (ja) 1992-06-02 1998-12-14 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
EP0587229B1 (en) 1992-09-11 2002-05-08 Agfa-Gevaert Photographic element containing a filter dye for rapid processing applications
EP0587230B1 (en) 1992-09-11 2003-11-26 Agfa-Gevaert Photographic element containing a filter dye for rapid processing applications
JPH06128234A (ja) 1992-10-19 1994-05-10 Fuji Photo Film Co Ltd 不斉炭素原子を有する化合物およびそれからなる非線形光学材料
US5554767A (en) * 1993-05-21 1996-09-10 Warner-Lambert Company Alpha-mercaptoacrylic acid derivatives having calpain inhibitory activity
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
JP3871354B2 (ja) 1994-07-29 2007-01-24 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体
JPH08109176A (ja) 1994-10-07 1996-04-30 Torii Yakuhin Kk イソローダニンｎ酢酸誘導体
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
BR9609744A (pt) * 1995-07-31 1999-03-02 Shionogi & Co Derivados de pirrolidina tendo atividade inibitória de fosfolipase a2
US5618835A (en) * 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JPH09255669A (ja) 1996-03-22 1997-09-30 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なベンジリデン誘導体
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
UY24886A1 (es) 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6211209B1 (en) * 1997-08-08 2001-04-03 Warner-Lambert Company Method of inhibiting connective tissue degradation
WO1999059586A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
WO2000018748A1 (en) 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6221613B1 (en) * 1998-12-31 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
US6689491B1 (en) * 1999-02-08 2004-02-10 Fuji Photo Film Co., Ltd. Luminescent device material, luminescent device using the same, and amine compound
WO2001002394A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Geron Corporation Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer
JP2001348520A (ja) 2000-04-03 2001-12-18 Fuji Photo Film Co Ltd メチン化合物、固体微粒子分散物、インクジェット用記録液、およびインクジェット記録方法
CA2384041A1 (en) 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmaceuticals Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
US6410734B1 (en) * 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
DE10115227A1 (de) * 2001-03-28 2002-12-19 Bayer Ag Optischer Datenträger enthaltend in der Informationsschicht eine lichtabsorbierende Verbindung mit mehreren chromophoren Zentren
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
AR037714A1 (es) * 2001-12-06 2004-12-01 Maxia Pharmaceuticals Inc Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer

Also Published As

Publication number Publication date
MY140132A (en) 2009-11-30
OA12963A (en) 2006-10-13
EP1567112A2 (en) 2005-08-31
JP2006509765A (ja) 2006-03-23
DK1567112T3 (da) 2009-02-09
AR045407A1 (es) 2005-10-26
AU2003298693A1 (en) 2004-06-18
CA2507256A1 (en) 2004-06-10
TW200418819A (en) 2004-10-01
PL377564A1 (pl) 2006-02-06
ES2315566T3 (es) 2009-04-01
SI1567112T1 (sl) 2009-02-28
AP1967A (en) 2009-03-10
CN1742010A (zh) 2006-03-01
MXPA05005406A (es) 2005-08-03
WO2004047760A2 (en) 2004-06-10
AP2005003304A0 (en) 2005-06-30
IS2659B (is) 2010-08-15
NO20052928D0 (no) 2005-06-15
CY1108655T1 (el) 2014-04-09
ECSP055808A (es) 2005-09-20
TWI309648B (en) 2009-05-11
US7767701B2 (en) 2010-08-03
KR20050085115A (ko) 2005-08-29
AU2003298693B2 (en) 2010-09-30
CN100579978C (zh) 2010-01-13
EP1567112A4 (en) 2006-11-15
MA27701A1 (fr) 2006-01-02
ATE411302T1 (de) 2008-10-15
NZ539873A (en) 2008-09-26
WO2004047760A3 (en) 2004-10-21
HK1083443A1 (en) 2006-07-07
US20060293338A1 (en) 2006-12-28
EP1567112B1 (en) 2008-10-15
PT1567112E (pt) 2009-01-08
IS7879A (is) 2005-06-02
BR0316502A (pt) 2005-10-04
DE60324178D1 (de) 2008-11-27
EA008865B1 (ru) 2007-08-31
NO20052928L (no) 2005-08-17
EA200500856A1 (ru) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6225187B2 (ja) アポトーシス誘発剤
EP1417196B1 (en) Dna-pk inhibitors
EA008865B1 (ru) Производные 2-имино-4-оксотиазолидина
EP2766361B1 (en) 8-carbamoyl-2-(2,3-disubstituted pyrid-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2768830B1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2406263B1 (fr) Derivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en thérapeutique
ES2766498T5 (es) Cierto inhibidor de proteína quinasa
US7642254B2 (en) ATM inhibitors
JP2022529700A (ja) サイクリン依存性キナーゼ１２（ｃｄｋ１２）の分解剤およびその使用
EA005287B1 (ru) Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ
MX2011006514A (es) Compuesto y metodo de uso.
KR20110102473A (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 사용 방법
CZ374692A3 (en) Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives
CN108779117B (zh) 一类激酶抑制剂
JP2013545750A (ja) Ｎａｍｐｔ阻害剤
CZ293825B6 (cs) ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
KR20190082212A (ko) 세균성 아미노아실-tRNA 합성효소의 억제제로서의 2-아미노-N-(아릴설피닐)-아세트아미드 화합물
CN110997657A (zh) 咪唑烷化合物
KR20200089219A (ko) 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물
KR20060098374A (ko) 티아졸리디논, 그의 제조 및 의약으로서의 용도
AU2219599A (en) Platelet adp receptor inhibitors
US7105518B2 (en) Thiopyrane-4-ones as DNA protein kinase inhibitors
WO2017133663A1 (en) Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors
US20160102088A1 (en) Piperidylpyrimidine derivatives as modulators of protein kinase inhibitors and of vascular endothelial growth factor receptor 2
HK1248705A1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases