ES2344751T3 - Derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-n-(4-feniltiazol-2-il)acetamida utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con trpv1. - Google Patents
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Abstract
Unos derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida que tienen la Fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 es H, alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4) o halógeno; R2 representa 1-3 sustituyentes seleccionados entre H, alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), alquiloxi (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), halógeno, CF3 o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la excepción de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)-acetamida; 2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-acetamida; 2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]-acetamida; 2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metilfenil)tiazol-2-il]-acetamida; y 2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-acetamida.
Description
Derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con TRPV1.
La presente invención se refiere a derivados de
2-(benzoimidazol-1-il-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida,
a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de
los derivados de
2-(benzoimidazol-1-il-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
en el tratamiento de trastornos relacionados con TRPV1.
El receptor vaniloide (VR1 o TRPV1), un canal
catiónico controlado por ligando, no selectivo, que pertenece a la
familia del Canal de Receptor Transitorio (familia PRT) de canales
catiónicos, se expresa altamente en el extremo periférico de
neuronas sensoriales de pequeño diámetro que inervan muchos tejidos,
incluyendo la piel, la vejiga, las vías respiratorias y el tracto
gastrointestinal. Más específicamente, los receptores TRPV1 se
localizan en un subconjunto de fibras A\delta y C, las aferentes
comúnmente relacionadas con la nocicepción (Mezey et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 3655-3660, 2000). La
caracterización de este canal a nivel molecular lo identificó como
la diana de la capsaicina vaniloide el constituyente picante
principal de la pimienta de cayena (Caterina et al., Nature
389, 816-824, 1997). De hecho, la sensibilidad a la
capsaicina se ha usado durante muchos años como un marcador de la
actividad del nociceptor. Estos nociceptores polimodales se activan
por múltiples estímulos nocivos que incluyen químico, mecánico y
térmico. El estudio de las propiedades funcionales de TRPV1
demostró que este receptor comparte muchas propiedades comunes a los
nociceptores, incluyendo activación por estímulos térmicos
(>43ºC) y químicos (incluyendo capsaicina y endovaniloides tales
como N-araquidonoil-dopamina (NADA)
y metabolitos de lipooxigenasa), así como sensibilización y
activación por acidificación. Además, los mediadores inflamatorios
(incluyendo ATP y bradicinina) han demostrado que sensibilizan
funcionalmente TRPV1 in vitro. Esta evidencia sugiere que
TRPV1 tiene un papel esencial en la detección polimodal de
estímulos nocivos y contribuye a la transducción de respuestas de
dolor inflamatorio y potencialmente también daño tisular periférico
(revisado en Di Marzo et al., Curr. Opin. Neurobiol. 12,
372-379, 2002).
Un papel de TRPV1 en la detección de estímulos
dolorosos se infiere también a partir de datos en ratones con genes
knockout. Los ratones son nulos para TRPV1 presentan un desarrollo
atenuado de hiperalgesia térmica conductual después de una lesión
inflamatoria (Caterina et al., Science 288,
306-313, 2000, Davis et al., Nature 405,
183-187, 2000). Las neuronas sensoriales de pequeño
diámetro de estos animales también muestran respuestas alteradas a
estímulos térmicos y ácidos. Además, la expresión y/o actividad
funcional alteradas de TRPV1 se han demostrado tras la inflamación
y la lesión de nervios en modelos animales (Amaya et al.,
Brian Res. 963, 190-196, 2003, Rashid et
al., J. Pharm. Exp. Ther. 304, 940-948, 2003,
Hong & Willey, J. Biol. Chem. 280, 618-627,
2005).
En seres humanos, la exposición intradérmica a
capsaicina conduce primero a la sensación de dolor por quemadura
debido a la excitación neuronal, seguido de un largo periodo de
analgesia que se cree que es consecuencia de la desensibilización
funcional (revisado en Bley, exp. Opin Investig Drugs. 13,
1445-1456, 2004). Esto condujo al desarrollo de
agonistas de TRPV1 como compuestos analgésicos potenciales. Sin
embargo, estos compuestos adolecen de varios aspectos incluyendo
dolor y sensación de quemadura tras la aplicación inicial. Más
recientemente, los antagonistas de TRPV1 incluyendo capsazepina
(Wlaker et al., J. Pharm. Exp. Ther. 304,
56-62, 2003) y BCTC (Promonis et al., J.
Phar. Exp. Ther. 306, 387-939, 2004) han mostrado
ser activos en una diversidad de modelos animales preclínicos de
dolor inflamatorio y neuropático.
Además de un papel en la transducción también
hay una evidencia creciente de un papel para TRPV1 en la regulación
de la función aferente y eferente de nervios sensoriales y en la
función de células no neuronales. De hecho, se ha observado la
función alterada de la vejiga, con una mayor frecuencia de baja
amplitud, contracciones de la vejiga no miccionales y un incremento
en la capacidad de la vejiga en ratones KO TRPV1 (Birder et
al., Nat. Neurosci. 5, 856-860, 2002). Esto
puede implicar TRPV1 neuronal y TRPV1 expresado en células
uroepiteliales. Por lo tanto, hay una clara evidencia que sugiere
que los agentes que modulan la actividad de TRP1 tendrán utilidad
no sólo en estados de dolor y otras enfermedades que implican
inflamación, sino también en afecciones que implican hiperactividad
de fibras sensoriales primarias (por ejemplo, sobreactividad de la
vejiga e incontinencia de urgencia).
En las Solicitudes de Patente Internacional WO
2004/100865 y WO 2006/033620 (AstraZeneca AB) se han desvelado
derivados de
2-(Benzoimidazol-1-il)acetamida
como inhibidores del receptor TRPV1 y útiles en el tratamiento de
trastornos mediados por TRPV1, tal como en el tratamiento de
trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y
crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico y enfermedades
respiratorias. Sigue existiendo una necesidad de compuestos
adicionales que sean útiles en el tratamiento de trastornos mediados
por TRPV1.
\newpage
Con este objetivo, la presente invención
proporciona derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
que tienen la Fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{1} es H, alquilo (C_{1,4}), alquiloxi (C_{1-4}) o halógeno;
- R_{2} representa 1-3 sustituyentes seleccionados entre H, alquilo (C_{1,4}) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), alquiloxi (C_{1-4}) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), halógeno, CF_{3} o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la exclusión de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metilfenil)tiazol-2-il]-acetamida;
y
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace referencia a los compuestos excluidos en
la divulgación de los mismos por S.C. Sharma (Indian J. Chem 4,
33-36, 1966) como anestésicos locales.
La expresión alquilo (C_{1,4}) como se utiliza
en la definición de la Fórmula I se refiere a un grupo alquilo
ramificado o sin ramificar que tiene 1-4 átomos de
carbono, tal como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo,
isopropilo, etilo y metilo.
En la expresión alquiloxi
(C_{1-4}), el alquilo (C_{1-4})
tiene el significado que se ha definido anteriormente.
El término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I.
Los halógenos preferidos son Cl y F.
Hay una preferencia para los derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de fórmula I, en la que R_{1} es H.
Son compuestos especialmente preferidos de la
invención:
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxi-feniltiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-difluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(5-cloro-4-metil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-t-butil-fenilotiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benimidazol-1-il-N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxifenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-dimetilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
y
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-difluorometoxifenil)-tiazol-2-il]-acetamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de la invención se pueden preparar mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica de la química orgánica.
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Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una ruta general ilustrativa para los
compuestos de la presente invención, como se representa en el
Esquema I, el ácido
(1H-benzoimidazol-1-il)
acético 2 intermedio puede prepararse a partir de benzoimidazol, una
base de desprotonación adecuada tal como terc-butóxido
potásico y una alquilación con el nitrilo apropiado tal como
bromoacetonitrilo en un disolvente adecuado tal como etanol (J. Das
et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters
15(2), 337-343, 2005). Después el nitrilo 1
puede hidrolizarse para obtener el ácido deseado con ácido
clorhídrico al 18% y es bien conocido por un experto en la materia.
Se pueden formar varias formas de sal a partir de este intermedio
tales como el clorhídrico y la sal trietilamina. El ácido
carboxílico de fórmula 2 o sus formas de sal (tales como
clorhidrato trietilamina) pueden convertirse en la amida de la
fórmula 3 a través de su conversión en una forma activada, es
decir, una acil azida de acilo por tratamiento con
difenilfosforilazida (DPPA), un cloruro de acilo por tratamiento
con cloruro de tionilo o el éster activado por tratamiento con
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y un tratamiento más con la apropiada amina
H_{2}N-Ar_{1}-Ar_{2} de
fórmula 4 (J. Am. Chem. Soc, Vol. 108, No.22,
6950-6960, 1986), en la que
-Ar_{1}-Ar_{2} representa
4-feniltiazol-2-ilo
apropiadamente sustituido.
Los métodos alternativos de acoplamiento de
aminas de fórmula 4 con el ácido 2 incluyen, pero sin limitación,
el uso de reactivos de acoplamiento de péptidos tales como
1,3-dicylohexilcarbodiimida (DCC),
1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC) o
hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP). Los
disolventes adecuados son disolventes apróticos polares tales como
dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo aunque se pueden utilizar
otros disolventes. Se pueden utilizar bases tales como aminas
terciarias, por ejemplo, trietilamina, así como bases
heteroaromáticas tales como, por ejemplo, piridina. La temperatura
puede estar entre 0 y 100ºC usando calentamiento convencional o por
microondas y el tiempo de reacción puede estar entre 1 h y 30 h. Los
compuestos diana de la fórmula 3 pueden existir en varias formas de
sal tales como sales hidrocloruro y sales del ácido
trifluoroacético.
Los intermedios de amina representados por la
formula 4 se pueden preparar usando una diversidad de métodos
conocidos por los expertos en la materia, uno de los cuales se
detalla en el Esquema II. Las alfa bromo cetonas de fórmula 5 se
pueden convertir en el aminotiazol 6 con tiourea usando una química
convencional detallada por J. Brienholt et al., J.
Heterociclic Chemistry 38, 569, 2001.
\newpage
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener sales farmacéuticamente
aceptables de los derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de la invención mediante el tratamiento de una base libre de un
compuesto de Fórmula I con un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o
un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido
succínico, ácido propiónico, ácido acético y ácido
metanosulfónico.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma no solvatada así como en forma solvatada con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En
general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las
formas no solvatadas para el propósito de la invención.
Algunos de los derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de Fórmula I y sus sales pueden contener al menos un centro de
quiralidad, y por lo tanto existen como estereoisómeros, incluyendo
enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluye los
estereoisómeros mencionados anteriormente dentro de su alcance y
cada uno de los enantiómeros R y S individuales de los compuestos de
Fórmula I y sus sales, sustancialmente libres, es decir, asociados
con menos del 5%, preferentemente menos del 2%, en particular menos
del 1% del otro enantiómero, y mezclas de tales enantiómeros en
cualquier proporción incluyendo las mezclas racémicas que contienen
cantidades sustancialmente iguales de los dos enantiómeros. Los
métodos para la síntesis asimétrica o separación quiral mediante
los que se obtienen los estereoisómeros puros son bien conocidos en
la técnica, por ejemplo, síntesis con inducción quiral o partiendo
de sustratos quirales adecuados disponibles en el mercado, o por
separación de estereoisómeros, por ejemplo, usando cromatografía en
medios quirales o por cristalización con un contraión quiral.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de acuerdo con la Fórmula general I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclado con auxiliares farmacéuticamente
aceptables, y opcionalmente mezclado con otros agentes terapéuticos.
El término "aceptable" significa que es compatible con los
otros ingredientes de la composición y no nocivo para los receptores
del mismo. Las composiciones incluyen, por ejemplo, las adecuadas
para la vía de administración oral, sublingual, subcutánea,
intravenosa, epidural, intratecal, intramuscular, transdermal,
pulmonar, local o rectal, y similares, todo en forma de dosis
unitaria de administración.
Para la administración oral, el ingrediente
activo puede estar presente en forma de unidades individuales,
tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones,
suspensiones y similares.
Para la administración parenteral, la
composición farmacéutica de la invención puede estar presente en
envases monodosis o multidosis, por ejemplo, líquidos inyectables
en cantidades predeterminadas, por ejemplo en recipientes sellados
y ampollas, y se puede guardar también en un estado secado por
congelación (liofilizado) que sólo requiere de la adición de un
líquido estéril, tal como, por ejemplo agua, antes de su uso.
El agente activo se puede comprimir mezclado con
auxiliares farmacéuticamente aceptables, como se describe, por
ejemplo, en la referencia convencional, Gennaro, A.R. et al.,
Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª Edición,
Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente la
Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), en unidades de dosificación
sólidas tales como píldoras o comprimidos, o se puede procesar en
capsulas, supositorios o parches. Por significa que en líquidos
farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede aplicar como
una composición fluida, por ejemplo, como una preparación
inyectable, en forma de una solución, suspensión, emulsión, o como
una pulverización, por ejemplo, una pulverización nasal.
Para la fabricación de unidades de dosificación
sólidas se contempla el uso de aditivos convencionales tales como
cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general
se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que
no interfiera en la función de los compuestos activos. Los vehículos
adecuados con los que se puede administrar el agente activo de la
invención en forma de composiciones sólidas incluyen lactosa,
almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos,
usadas en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral
pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y
soluciones inyectables estériles, que contengan agentes
dispersantes farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes,
tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención también incluye una composición
farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en este documento,
junto con material de empaquetado adecuado para dicha composición,
incluyendo dicho material de empaquetado instrucciones de uso de la
composición para el uso tal como se ha descrito anteriormente.
Se descubrió que los derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de la invención tienen propiedades antagonistas en el receptor
vaniloide determinadas mediante un ensayo de afluencia de calcio
funcional utilizando una línea celular de ovario de hámster chino
en la que un receptor VR1 recombinante humano se había expresado de
forma estable. Los métodos para la construcción de tales líneas de
células recombinantes son bien conocidos en la técnica (Sambrook
et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, utlima edición).
Por lo tanto los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento de trastornos mediados por TRPV1, tal como
en el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico, dolor
neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico y
enfermedades respiratorias. Los compuestos de la invención pueden
administrarse a seres humanos en una cantidad suficiente y durante
una cantidad de tiempo suficiente para aliviar los síntomas. De
manera ilustrativa, los niveles de dosificación para seres humanos
pueden estar en el intervalo de 0,001-50 mg por kg
de peso corporal, preferentemente en una dosis de
0,01-20 mg por kg de peso corporal.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
benzoimidazol (10 g, 0,085 mol) N,N-dimetilformamida seca
(500 ml) se le añadió en prociones terc-butóxido potásico
(9,6 g, 0,085 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h y después se le añadió en una porción bromoacetonitrilo
(6 ml, 0,086 mol) y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla se
inactivó con dióxido de carbono sólido seguido agua y los extractos
orgánicos se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron
adicionalmente con agua (100 ml x 5) y con salmuera (100 ml x 1),
se combinaron, se secaron con (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a sequedad. El residuo se pasó a través de una columna
de gel de sílice eluyendo con diclorometano: etanol (etanol del 1%
al 6%) para dar un sólido de color amarillo (12 g, 89%). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 5,08 (2H, s),
7,36-7,43 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,85
(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,93 (1H, s).
Se disolvieron
(1H-benzoimidazol-1-il)acetonitrilo
(35 g, 0,23 mol) (Ejemplo 1A) en ácido clorhídrico al 18% (500 ml)
y se calentó a reflujo durante 5 h. Después la solución se evaporó a
sequedad a presión reducida usando acetonitrilo como
co-disolvente para eliminar por destilación
azeotrópica todo el disolvente. Se añadió acetona y el sólido
(NH_{4}Cl) se filtró y se lavó con acetona. Después el filtrado se
dejó reposar en frío durante 24 h y los cristales de color pardo
claro se recolectaron y se secaron (45 g, 100%). RMN ^{1}H (400
MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 5,47 (2H, s),
7,68-7,70 (2H, m), 7,88-7,92 (2H,
m), 9,51 (1H, s). MS (ES) m/z 177,4 [M+H]^{+}.
A una solución de ácido
(1H-benzoimidazol-1-il)acético
(1 g, 5,68 mmol) (Ejemplo 1B) en N,N-dimetilformamida (25
ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,4 ml, 5,56 mmol)
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
h. A la mezcla de reacción se le añadieron
2-amino-4-(4-clorofenil)tiazol
(1,15 g, 5,46 mmol) y piridina (4 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 17 h. Después, la mezcla de reacción se concentró
al vacío, se añadió diclorometano y se transfirió a un embudo de
decantación en el que los extractos orgánicos se lavaron con ácido
clorhídrico 0,1 M y con solución al 10% de hidróxido de amonio. Las
capas orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro sódico
acuoso saturado, se secaron (Mg_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna utilizando sílice y eluyendo con metanol
al 0-10% en diclorometano, proporcionando el
compuesto del título (93,7 mg, 4,5%). RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 5,34 (2H, s),
7,19-7,27 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59
(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,71 (1H, s), 7,93
(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,25 (1H, s), 12,79 (1H, s). MS (ES)
m/z: 369,0 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
2-Bromo-1-(3,5-dicloro-2-metoxi-fenil)-etanona
(200 mg, 0,746 mmol), tiourea (100 mg, 1,3 mmol) en etanol (2 ml) y
se calentó a 165ºC durante 300 s en un microondas Emrys optimizer
EXP. El disolvente volátil se retiró y el residuo se disolvió en
agua y se ajustó a pH 7 con hidróxido sódico. La mezcla acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se evaporó a sequedad
para dar un residuo oleoso. Después, éste se usó sin purificación
adicional en la siguiente etapa.
Se disolvió ácido
(1H-benzoimidazol-1-il)acético
(50 mg, 0,28 mmol) (Ejemplo 1B) en tolueno y
N,N-dimetilfor-
mamida. Después se añadió trietilamina (0,03 ml, 0,42 mmol) seguido de difenilfosforilazida (DPPA) (0,07 ml, 0,36 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después se añadió en una porción 4-(3,5-dicloro-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamina (57 mg, 0,21 mmol) (Ejemplo 2A) en una porción y la mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y se añadió DMSO (1 ml) antes de la purificación por LCMS preparativo para dar un residuo oleoso (8,9 mg, 7%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 3,81 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,29-7,36 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,25 (1H, s). MS (ES) m/z. 434,3 [M+H].
mamida. Después se añadió trietilamina (0,03 ml, 0,42 mmol) seguido de difenilfosforilazida (DPPA) (0,07 ml, 0,36 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después se añadió en una porción 4-(3,5-dicloro-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamina (57 mg, 0,21 mmol) (Ejemplo 2A) en una porción y la mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y se añadió DMSO (1 ml) antes de la purificación por LCMS preparativo para dar un residuo oleoso (8,9 mg, 7%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 3,81 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,29-7,36 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,25 (1H, s). MS (ES) m/z. 434,3 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el método del ejemplo
Ejemplo 2A usando
2-bromo-3,4-difluoro-acetofenona
(4,4 g, 0,018 mol) en lugar de
2-bromo-1-(3,5-dicloro-2-metoxi-fenil)-etanona.
El producto se aisló en forma de un sólido de color blanco (3,7 g,
93%) RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 5,01 (2H, s a),
6,67 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,4 y 18,5 Hz),
7,47-7,50 (1H, m), 7,57-7,62 (1H,
m). MS (ES) m/z. 213,3 [M+H].
Se disolvió ácido
(1H-Benzoimidazol-1-il)acético
(3,1 g, 0,017 mol) (Ejemplo 1B) en acetato de etilo. Después se
añadió trietilamina (9 ml, 0,064 mmol) seguido de
4-(3,4-difluorofenil)-tiazol-2-ilamina
(Ejemplo 3A) (3,7 g, 0,017 mol) y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. Después se añadió gota a gota una solución al 50% en
peso de anhídrido propilfosfónico en acetato de etilo (PPA) (10,8
ml, 0,017 mol) y la mezcla se agitó durante 24 h a temperatura
ambiente. Después la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una
solución de carbonato sódico y se lavó con carbonato sódico (3 x
100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El sólido se
trituró con metanol para proporcionar un sólido de color blanco
(3,1 g, 48%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 5,65
(2H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,4 y 18,9 Hz), 7,47 (1H, s),
7,66-7,74 (3H, m), 7,79-7,84 (1H,
m), 7,88-7,94 (2H, m), 9,49 (1H, s). MS (ES)
m/z. 371,2 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la actividad funcional de los
compuestos en el receptor TRPV1, usando un Dispositivo Molecular
FlexStation II basado en un ensayo de flujo de entrada de Ca^{2+},
empleando un colorante fluorescente sensible a Ca^{2+} y una
línea celular CHO (células de ovario de hámster chino) estable que
expresaba TRPV1 humano (VR1).
Los compuestos de ensayo se prepararon como una
solución madre en DMSO y se ensayaron para determinar su actividad
sobre varias unidades logarítmicas (que variaban de 100 \muM a 100
\muM). Los compuestos se diluyeron adicionalmente en tampón de
ensayo según fue necesario para la determinación del valor
CI_{50}.
Las células CHO-K1, que expresan
de forma estable VR1 recombinante humano, bajo el control de un
promotor de CMV, se sembraron (30.000 células/pocillo) en placas de
96 pocillos de fondo negro transparente (Costar) 24 h antes del
ensayo. Las células se mantuvieron a 37ºC/5% de CO_{2} en medio de
crecimiento normal (medio de Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM/NUT.MIX.F-12
GLUTA-MAX-1 (1:1) con PIRIDOXINA)
complementado con suero Fetalclone II al 10% y 0,4 mg/ml de G418,
todo de Invitrogen). Antes del ensayo, las células se lavaron una
vez con tampón de ensayo (150 \mul, solución salina tamponada con
Hepes pH 7,4, complementada con Glucosa 10 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgCl_{2} 1 mM y Probenicid 0,5 mM). Las células se incubaron
después en la oscuridad con 100 \mul de Fluo-3AM
5 \muM (Calbiochem) preparado en tampón de ensayo durante 1 h a
37ºC/5% de CO_{2}. El exceso de colorante se eliminó mediante
lavado de las células dos veces más con tampón, antes de la
pre-incubación (10 min, TA) con una concentración
apropiada de compuesto de ensayo o tampón solo. Las respuestas de
VR1 se evaluaron después de la adición, en el Flexstation II, de
agonista (capsaicina) a una concentración de CE_{80} y flujo de
entrada de Ca^{2+} determinado midiendo la emisión de
fluorescencia (488 nm/525 nm). Las respuestas de fluorescencia
iniciales se midieron durante aproximadamente 20 s (16 lecturas a
intervalos de 1,28 segundos) antes de la adición de capsaicina. Los
incrementos en la emisión de fluorescencia tras la adición de
capsaicina se midieron durante 40 s más (31 lecturas a intervalos
de 1,28 segundos). Las respuestas se registraron como fluorescencia
Máx-Mín. Los aumentos de [Ca^{2+}] intracelular
mediados por la inhibición de TRPV1 inducida por antagonista se
determinaron con respecto a los pocillos de la misma placa a la que
se le añadió capsaicina en ausencia de antagonista (es decir
pre-incubación en tampón solo). Los valores típicos
de CI_{50} medidos en el ensayo in vitro descrito
anteriormente son 3 \muM o menos. Para varias realizaciones de la
invención, se observó que el valor CI_{50} era inferior a 100
nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos antinociceptivos de los compuestos
ensayados se determinaron en el ensayo de formalina en patas de
ratones. Este modelo evalúa respuestas conductuales para
estimulación continua y nociva, generada por tejidos lesionados. La
inyección de solución diluida de formalina en la pata posterior del
ratón produce dos fases distintas de comportamiento nociceptivo en
diversas especies (Dubuisson and Dennis, Pain, 4 (2),
161-174 1977). El primer periodo comienza
inmediatamente después de la inyección de formalina y dura de 4 a 5
minutos. Esta primera fase se sigue de un periodo de
10-15 minutos de comportamiento inactivo, después
del cual tiene lugar una segunda fase de comportamiento
nociceptivo. Esta fase continúa durante 20-30
minutos más. El método de ensayo más común de evaluación conductual
en ratones es registrar el tiempo que emplean en lamer o morder la
pata inyectada. Se habituaron ratones ICR macho
(22-30 g; n = 6-10 por dosis) a su
medio de ensayo, poniéndolos, individualmente, en cajas de
observación transparentes Perspex durante una hora antes de la
administración del medicamento el día del experimento. Se preparó
la solución de formalina, al 0,3% en solución salina estéril, en
forma de una solución renovada diariamente. Los compuestos de ensayo
se disolvieron en solutol al 5% en agua y se administraron por vía
intravenosa (i.v.), 10 ml\cdotkg^{-1}, 5 minutos antes de la
inyección subcutánea en la superficie dorsal de una pata trasera de
20 \mul de solución de formalina. El número de recuentos de
comportamiento nociceptivo mostrado para cada animal se midió
utilizando un sistema automatizado. El comportamiento nociceptivo
se midió durante dos periodos de tiempo después de la inyección de
formalina; 0-5 minutos (Fase 1) y
20-30 minutos (Fase 2). Para cada compuesto se
calcularon los valores de DE_{50} para cada una de las dos fases
de lamido usando una curva sigmoidal de respuestas a la dosis con
ajuste de regresión no lineal (Xlfit, IDDBs).
Un valor de DE_{50} típico en la fase II del
ensayo de Formalina es 50 \mumol/kg o menor. Se descubrió que
para varios derivados de
2-(benzoimidazol-1-il-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de la invención el valor de DE_{50} era inferior a 15
\mumol/kg.
Claims (8)
1. Unos derivados de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
que tienen la Fórmula general I
en la
que
- R_{1} es H, alquilo (C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4}) o halógeno;
- R_{2} representa 1-3 sustituyentes seleccionados entre H, alquilo (C_{1-4}) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), alquiloxi (C_{1-4}) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), halógeno, CF_{3} o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la excepción de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metilfenil)tiazol-2-il]-acetamida;
y
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de la reivindicación 1, en el que R_{1} es H.
3. El derivado de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{2} representa
1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo
(C_{1-4}), CF_{3}, metoxi, cloro y flúor.
4. El derivado de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de la reivindicación 1, que se selecciona entre:
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxi-fenilrtiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-difluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(5-cloro-4-metil-2-metoxi-fenil}-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-t-butil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxifenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-dimetilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
y
-
2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-difluorometoxifenil)-tiazol-2-il]-acetamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El derivado de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para
uso en terapia.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en
una mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
7. El uso de un derivado de
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida
de Fórmula I, incluyendo
2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]-acetamida;
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metilfenil)tiazol-2-il]-acetamida;
y
2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-acetamida,
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos mediados TRPV1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de la reivindicación 7, en el que el
medicamento es para el tratamiento de trastornos de dolor crónico,
dolor neuropático crónico y agudo, dolor inflamatorio crónico y
agudo y enfermedades respiratorias.
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