WO1987005016A1 - Derives de pyridazinone ou leurs sels - Google Patents

Derives de pyridazinone ou leurs sels Download PDF

Info

Publication number
WO1987005016A1
WO1987005016A1 PCT/JP1986/000083 JP8600083W WO8705016A1 WO 1987005016 A1 WO1987005016 A1 WO 1987005016A1 JP 8600083 W JP8600083 W JP 8600083W WO 8705016 A1 WO8705016 A1 WO 8705016A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salts
acid
add
present
pyridazinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1986/000083
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiromi Okushima
Akihiro Narimatsu
Makio Kobayashi
Rikizo Furuya
Yoshimi Kitada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP59167336A priority Critical patent/JPS6144873A/ja
Application filed by Mitsubishi Chemical Industries Ltd filed Critical Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Priority to US07/026,758 priority patent/US4822797A/en
Priority to DE8686901500Q priority patent/DE3683295D1/de
Priority to EP86901500A priority patent/EP0258435B1/en
Priority to PCT/JP1986/000083 priority patent/WO1987005016A1/ja
Priority to AT86901500T priority patent/ATE71089T1/de
Priority to HU861996A priority patent/HU197897B/hu
Publication of WO1987005016A1 publication Critical patent/WO1987005016A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention is useful as a cardiotonic agent]), a novel pyridazinone derivative or a salt thereof having a vasodilatory effect and an antihypertensive effect.
  • Cardiotonic drugs have the effect of directly acting on the heart to increase its contractile force, and various drugs have conventionally been used to treat heart failure.
  • cardiotonic drugs have the disadvantage that the safety margin is extremely narrow and arrhythmia is caused by i9 or its cardiotonic effect is transient and unsuitable for oral administration There are many things.
  • the present inventors have conducted a search for a compound having high activity as a cardiotonic agent and capable of sufficiently exhibiting the sustainability of the effect, and have reached the present invention. Disclosure of the invention
  • the gist of the present invention is the following general formula (I):
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having a carbon number of less than or equal to (methoxy, ethoxy, propoxy, butyl) ⁇ , ⁇ , and ⁇ and ⁇ ⁇ together represent 1 0— GH 2 — 0— or 1 0—CE.
  • R 4 represents an alkyl group (preferably an alkyl group having not more than carbon atoms), and n represents 0 to 2 -CH 2 -0-. Represents an integer, and the dotted line represents a single bond or a double bond.)
  • pyridazinone derivative or a salt thereof In the pyridazinone derivative or a salt thereof.
  • the pyridazinone derivative in the method of the present invention can be synthesized, for example, by the following route.
  • the compound of the above general formula (I) can be produced by the usual amide bond formation reaction between carboxylic acid (E) or a derivative thereof and amide ( ⁇ 1). .
  • the mixed acid-hydrate method that is, the reaction of carboxylic acid ( ⁇ ) with alkyl carboxylic acid to give a mixed acid anhydride, m)
  • the (carbo) carbodimid method that is, carboxylic acid ( ⁇ ) and amide (m) are introduced into the mouth
  • a method of condensation in the presence of a imide such as a 7k complex ij, a carboxylic acid halide method, an active ester method, etc. may be mentioned, but the mixed anhydride method is preferred.
  • Mixed acid anhydrides include basic compounds (triethylamine. Pyridin, diazabicyclo decene (DB-II)), organic bases, and potassium carbonate. In the presence of sodium carbonate or any inorganic base), carboxylic acid ( ⁇ ) and alkylhalocarboxylic acid can be treated with tetrahydrofuran and dioxan. , Toluene, chlorophosolem, gfe acidhole, dimethylene noiromit,,,
  • the reaction temperature ranges from about 1 to about 2 ° C, and the reaction time ranges from about 1 minute to about 1 minute.
  • the resulting mixed acid anhydride can be reacted with the amide ( ⁇ 1) without isolation.
  • the reaction with amimin is one. 2 ⁇ ⁇ . At C, it is performed for about i minutes to hours.
  • Carbonic acid (E) can be obtained from the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) / Volume 7, 2 ⁇ / — 2 ⁇ page (/? 7). Year).
  • Amin (1) is a well-known piperazine derivative.
  • Examples of the pyridazinone derivative of the present invention obtained by the above-mentioned method include the following compounds.
  • the compounds of the present invention include those in which the substituent R 4 is a methyl group.
  • Compounds such as R 4 ethyl, propinole-butynole, and pentinole groups are also included in the compounds of the present invention. Be done
  • salts of the above compounds are included in the scope of the present invention.
  • the salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and nitric acid, and salts of organic acids such as lactic acid, acetic acid, and oxalic acid. All of these compounds are useful as cardiotonic agents, and also have vasodilatory and barolytic effects.
  • the compound according to the present invention when used as a cardiotonic agent, the compound can be administered orally or parenterally. ⁇
  • the form provided may be for oral administration, such as powders, granules, tablets, dragees, pills, capsules, solutions, etc., for non-oral administration.
  • oral administration such as powders, granules, tablets, dragees, pills, capsules, solutions, etc.
  • the amount of the compound of the present invention to be administered as a cardiotonic drug depends on age, gender, body weight, sensitivity difference, administration method, time of administration, interval, degree of medical condition, physical condition, properties of pharmaceutical preparation, preparation, kind, kind of active ingredient: ⁇ Consider a doctor and ask your doctor! ) It is determined.
  • a dose of about 0.1 to about 10% of body weight / day / day is selected, but it is needless to say that the dose is limited to this.
  • New paper Hereafter, according to the examples! ) The present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited to the following examples as long as the gist is not exceeded.
  • the silica gel to which the obtained target substance was adsorbed was placed on a column filled with a 30 f silica gel, and a chloroform / methanol solvent was used. (Up to 1/0 //).
  • the fraction containing the target substance is evaporated, and the obtained target substance is N, N-dimethylformamide? ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ I 0 0 0 N N N N N N N N N N N N / N
  • add 50 mi of xanthine ether and w-n-hexane add 50 mi of xane, precipitate the precipitate B, filter it, dry it, and dry it to obtain the desired product.
  • 1/1 / Pilazinolone force / Nil] Feninole] 1 ⁇ , J "-Ji-Hydr-J-Metinor-J ( 2H) 1 pyridazinone hydrochloride
  • the obtained gel with the target substance adsorbed thereon is placed on a column filled with 40 ⁇ of the gel with a gel, and a black hole solvent / metano mono-solvent is used. (Cross mouth home alone / up to 0 //:
  • New paper was used for column chromatography purification.
  • the fraction containing the target substance is evaporated, and the obtained target substance is N, LT-dimethylmethylformamide? ⁇ And ethanol
  • the pharmacology test method is described below.
  • CO cardiac output
  • the catheter destination Ma Roh menu COMPUTER to the left ventricle, to measure the left ventricular pressure, it'll change rate of the electrically left ventricular pressure the (d P Z) required
  • New paper I did. A strain gauge on the right ventricle wall! ) The right ventricular muscle contraction force (Cont) was measured. Systemic blood pressure was measured from the left femoral artery. Heart rate is ECG (Lead I)]? The compound dissolved in the solvent was intravenously administered to the left femoral vein.
  • the pyridazinone derivative or a salt thereof of the present invention is useful as a cardiotonic agent, and has a vasodilatory effect and a hypotensive effect.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 発明の名称
ピ リ ダジノ ン誘導体ま たはその塩類 技 術 分 野
本発明は強心剤 と して有用であ ]) 、 かっ血管拡張作 用、 降圧作用を有する新規 ¾ ピ リ ダジノ ン誘導体ま た はその塩類に関する。 背 景 技 術
強心剤は心臓に直接作用 してその収縮力を強める作 用を有 し、 従来種々 の薬剤が心不全の治療に使用され て ^る。
しか しな.が ら、 これ らの強心剤は安全域が極度に狭 く 不整脈の原因 と ¾つた i9 あるいはその強.心作用が一 過性でかつ経口投与に適さ いと いった不都合を有す る も のが多い。
本発明者 らは強心剤と して活性が高 く かつ効果の持 続性が十分発揮でき る化合物の探索を行 ¾い本発明に 到達 した。 発明の開示
すなわち本発明の要旨は、 下記一般式 （I ) ：
た
Figure imgf000004_0001
( 上記式中 で、 ， R2 お よ び R3 は水素原子、 水酸基 ま たは炭素数 以下の ア ル コ キ シ基 （ メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 プ ロ ポ キ シ 、 ブ ト キ シ 、 ペ ン チ ノレ 才 キ シ等 ) を 表わす。 ¾ お、 ， お よ び の う ちの 2 つが一緒 に.な っ て 、 一 0— GH2— 0 - ま たは 一 0 - CE2 - C H2 - 0 - を形 成 して も よ い。 R 4 はア ル キ ル基 （ 好ま し く は 炭素数 以下のア ル キ ル基 ） を示す。 ま た 、 n は 0 〜 の整 数を表わ し、 点線は一重結合ま たは二重結合を表わす。） で示される ピ リ ダ ジ ノ ン誘導体ま た はその塩類に存す
発明を実施する ための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 .
本発明方法における ピ リ ダジ ノ ン誘導体は例えば次 の様 ¾ 経路で合成で き る。
Figure imgf000004_0002
( Π ) (1 )
た な.周紙
Figure imgf000005_0001
( 上記式中 で、 ， ， R3 ， および点線は既に定義 した と お ] で あ る。 ）
す ¾ わ ち カ ル ボ ン酸 （E ) ま たはその誘導体 と ァ ミ ン (Π1) と の通常のァ ミ ド結合生成反応に よ D 上記一般式 ( I ) の化合物を製造で き る。
例えば (ィ）混合酸 水物法、 する わ ち カ ル ボ ン酸 （ Π ) に ア ル キ ノレ ハ ロ カ ル ボ ン酸を反応させ、 混合酸無水物 と し、 これに ァ ミ ン （m ) を反応させる 方法、 （口） カ ル ボ ジ ィ ミ ド法、 す ¾ わ ち カ ル ボ ン酸 （π ) と ァ ミ ン （m ) を ジ シ ク 口 へ キ シ ル カ ル ボ ジ ィ ミ ド ¾ どの脱 7k斉 ijの存在 下縮合させる 方法、 その他、 カ ル ボ ン酸ハ ラ イ ド法， 活性エ ス テ ル法 どが挙げ られ るが、 混合漦無水物法 が好ま しい。
混合酸無水物は、 塩基性化合物 （ ト リ ェ チ ル ア ミ ン. ピ リ ジ ン 、 ジ ァ ザ ビ シ ク ロ ゥ ン デ セ ン ( D B ϋ ) ¾ どの 有機塩基 ； 炭酸 カ リ ウ ム 、 炭酸ナ ト リ ウ ム どの無機 塩基 ） の存在下 カ ル ボ ン酸 （Π ) と ア ル キ ル ハ ロ カ ル ボ ン酸を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ト ル エ ン 、 ク ロ ロ ホ ソレ ム 、 gfe酸 ェ チ ノレ 、 ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ 卜、、 、
Ρ=ί ジ メ チル ァ セ タ ミ ド ど混合酸無水物法に慣用の溶媒 中ま たはそれ らの混合溶媒中で反応させる こ と に よ Ϊ) 製造 される。
反応温度は、 一 《2 〜 / り り °C程度、 反応時間は 分〜 / り 眭間程 で あ る。 得 られた混合酸無水物は 通常単離する こ と な く ァ ミ ン （Π1) と 反応させる こ と が で き る 。 ァ ミ ン と の反応は 一 。2 ク 〜 / 。 Cにて、 i " 分〜 / 時間程度行 ¾ われる。
カ ル ボ ン酸 （ E ) は、 ジ ャ ー ナ ル ォ ブ メ ジ シ ナル ケ ミ ス ト リ 一 ( J. Med . Chem. ) / 7巻 2 ε / — 2 ε έ 頁 （ / ? 7 年） に よ って公知のィヒ合物で あ る。 ァ ミ ン (1) は良 く 知 られた ピペ ラ ジ ン誘導体であ る。
上記反 に よ って得 られる 本発明の ピ リ ダ ジ ノ ン誘 導体 と して例えば次の よ う ¾化合物があげ られる。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
新た な用紙 CH30
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
CH3
Figure imgf000007_0005
0
Figure imgf000007_0006
IS
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
CH30
Figure imgf000008_0003
CH3
Figure imgf000008_0004
GH3
Figure imgf000008_0005
CH3
Figure imgf000008_0006
新た な用紙
Figure imgf000009_0001
CH3
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0005
Figure imgf000009_0006
- Ξ
;1. i CH3
CH
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
CH CH30
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000010_0005
Figure imgf000010_0006
新たな ^紙
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000011_0005
CH3
Figure imgf000011_0006
新た な用紙
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
CH3
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000012_0005
上記化合物は、 置換基 R4 が メ チ ル基の場合で あ る 、 R4 力 エ チ ノレ 、 プ ロ ピノレ - ブ チノレ 、 ペ ン チ ノレ基等 で あ る化合物 も 、 本発明化合物に包含される
た な ^紙 ま た、 上記化合物の薬剤的に許容され得 る塩類 も 本 発明の範囲に包含され る。 上記の塩類 と しては塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 硝酸等の鉱酸 の塩お よ び 乳酸、 酢酸、 シ ユ ウ 酸等の有機酸の塩が挙げ られる。 これ ら の化合物はいずれ も 強心剤 と して有用で あ 、 ま た、 血管拡張作用 お よ び 圧作用 も 有する 。
本発 ·明 に係る化合物 を強心剤 と して用いる場合は、 経 口 、 非経口 の適当 な投与方法に よ ] 投与する こ と が で き る。 ―
こ の場合、 提供さ れる 形態 と しては、 経 口投与用 に は例えば散剤、 顆粒、 錠剤、 糖衣鋅、 ピ ル 、 カ ブ セ ル、 液剤等、 非経 口投与用 には伊」えぱ座剤、 懸濁液、 液剤， 乳剤、 ア ン プル お よ び注射液等が挙げ られる。 勿誇 こ れ ら を弒み合わせた形態で も 提供 し う る。
製剤化に際 しては、 こ の分野における 常法に よ る こ と 力 で き る。
ま た、 本発明化合物 を強心薬 と して投与する量は、 年令、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与の時期 • 間隔、 病状の'程度、 体調、 医薬製剤の性質 · 調剤 · 種類、 有効成分の種類： ¾ どを考慮 して、 医師 に よ ！） 決 定さ れる。
例えば、 释 ロ投与の場合、 体重 / ¾ / 日 当 ] 、 0 . 1 〜 / り ^ / 程度の投与量が選ばれ るが、 も ち ろん こ れに制限さ れる い。 新た な ¾紙 以下、 実施例に よ ！）本発明をさ らに詳細に説明する が、 本発明はその要旨を超え い限 ]? 、 以下の実施例 に限定され い。
実施例 / 一 〔 一 〔 ^ 一 （ ^ 一 メ ト キ シ ベ ン ジル：
一 / ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ カ ノレ ポ' 二 ノレ 〕 フ エ 二 ノレ 〕
— ^， ー ジ ヒ ド ロ ー ー メ チ ノレ ー ( 2 H ) 一 ピ リ ダ ジ ノ ン
CH30
Figure imgf000014_0001
f ― ( / ,S , έ — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 一 メ チ ノレ ー 一 才 キ ソ 一 J ー ピ リ タ * ジ ニ ノレ ) ベ ン ゼ ン 力 ノレ ボ ン酸
0.2 3 ^ と ト リ エチル ァ ミ ン の テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶 液 り. " ( ト リ ェ チ ル ア ミ ン . / 0 含有 ） 、 N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ V· 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン の混合物を 一 =2 0〜 一 J O °Cに冷却する。 冷却後、 攪 拌し カ ら ク ロ ロ ギ酸ェ チ ル の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶 液 （ ク ロ 口 ギ酸ェチ ル ク ·/ / ^含有 ） を、 約 / 分で添 加する。
添加後、 更に同 じ温度で 《2 分攪拌 した後、 同 じ温 度で P — メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 0 / の ジ ク ロ ロ メ タ ン j 溶液を添力 Πする。 新たな ¾ その後、 室温ま で徐々 に温度を上げ、 / 時間後、 反 応混合物にテ ト ラ ヒ ト" 口 フ ラ ン / メ タ ノ ー ル =
I り ¾ を添加 し、 均一溶液に し、 更に シ リ 力 ゲ ル / f を加え ェバポ レ ー タ ーで濃縮乾固する。
得 られた 目 的物を 吸着 した シ リ カ ゲ ル を、 3 0 f の シ リ 力 ゲ ル を充 . した カ ラ ム上に乗せ、 ク ロ ロ ホ ノレ ム / メ タ ノ ー ル系溶媒 （ ク σ σ ホ ル 厶単独 一 / 0 / / まで） で カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 精製を行るつた。
目 的物を含む フ ラ ク シ ヨ ン を、 蒸発 し、 得 られた 目 的物を N， N — ジ メ チ ル ホ ル 厶 ァ ミ ド ？^と ェ タ ノ ― ノレ I 0 ni K溶解 し、 / N 一塩酸ノェ タ ノ 一 ノレ / . ？^を カロ え、 更に ェチノレ エ ーテル り w と n —へ キ サ ン 5 0 mi を加え、 析出 した結 B曰を濾取 し 、 乾燥 し、 目 的物 έ 一 〔 一 〔 一 ( 一 メ ト キ シ べ ン ジ ノレ ) 一 / 一 ピ ぺ ラ ジニ ノレ 力 ノレ ボ、 ニ ル 〕 フ ェ ニ ノレ 〕 一 ^， J" ー ジ ヒ ド ロ ― J- ー メ チノレ 一 J ( =2 H ) 一 ピ リ ダ ジノ ン の塩酸塩 り , 2 έ
^ を得た。 （ 収率 <Γ °h ) I . R . ： / 6 3 S cm 1
実施例 《2 έ, 一 〔 ー 〔 一 （ =2， J，^ — ト リ メ ト キ シ ベ ン ジ ル ） 一 / 一 ピ ぺ ラ ジ ニノレ カ ノレ ボ ニ ル 〕 フ ェ 二 ノレ 〕 一 ^， ー ジ ヒ ド ロ ー ー メ チ ノレ ―
3 ( ^ Η - ピ リ ダ ジ ノ ン
Figure imgf000015_0001
新た な用紙 CH3
Figure imgf000016_0001
^ - ( ' , ー テ ト ラ ヒ ド ロ 一 一 メ チル ー 一 才 .キ ン 一 J 一 ピ リ ダ ジニノレ ) ベ ン ゼ ン 力 ノレ ボ ン酸
0.2 と ト リ ェ チ ル ア ミ ン の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶 液 り. ？^ ( ト リ エ チ ノレ ア ミ ン 0.に 0 含有 ) 、 Ν,Ν ― ジ メ チ ノレ ホ ノレ 厶 ア ミ ド 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ？^ の混合物を 一 2 り 〜 一 J 。 cに冷却する。 冷却後、 攪 拌 しな が ら ク ロ ロ ギ酸 ェ チ ノレ の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶 液 ( ク ロ ロ ギ羧ェ チ ル ./ / ^ 含有 ） を、 約 / 分で添 カ卩する。
添加後、 更に同 じ温度で 2 分攪拌 した後、 同 じ温 度で ^ — ト リ メ ト キ シ ベ ン ジノレ ピ ぺ ラ ジ ン 0,1 7
^ の ジク ロ 口 メ タ ン 3 ； ^溶液を添加する。
その後、 室温ま で徐 々 に温.度を上げ、 ノ 時間後、 反 応混合物にテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン / メ タ ノ 一 ル = 1/1 / 0 m£を添加 し、 均一溶液に し、 更に シ リ カ ゲ ル / f を加え ェバポ レ一 タ ー で濃縮乾固する。
得 られた 目 的物 を吸着 した シ リ 力 ゲ ルを 、 4 0 ^ の シ リ 力 ゲ ル を充塡 した カ ラ ム 上に乗せ、 ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ 一ノレ系溶媒 （ ク ロ 口 ホ ル ム単独一 / 0// ま で：
新た な用紙 で カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 精製を行なった。
目的物を含むフ ラ ク シ ョ ンを、 蒸発 し、 得 られた 目 的物を N， LT ー ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド ？^と エ タ ノ ー ル
/ ^に溶解 し、 / N —塩酸 エ タ ノ 一 ノレ / · を方口 え、 更にェ チ ル エ ー テ ル i " り ¾ と n —へ キ サ ン <9 ¾ を加え、 析出 した結晶を濾取 し 、 乾燥し、 目 的物 一 〔 一 〔 ー （ 2，3， ー ト リ メ ト キ ン べ ン ジノレ ) 一 /
— ヒ ぺ ラ ジ ニ ノレ カ ノレ ポ、 二 ノレ 〕 フ ェ ニ ノレ 〕 一 ， ー ジ ヒ ド ロ ー ー メ チ ノレ ー J ( o2 H ) 一ピ リ ダ ジ ノ ン の塩酸 塩 .《2 / ？ を得た。 （ 収率 / % ) ェ. R. ： / έ 3 S cm~ 試 験 例
実施例 / および =2 で得 られた化合物の強心剤 と して の有用性を、 標準の薬理学試験方法で、 例えば犬の摘 出乳頭筋及びモ ル モ ッ ト の摘出左心房筋の収縮力の有 意な増加を起 こ し、 ま た麻酔 した犬の心朦収縮力の有 意る増加を起こす点における有効性に よ 実証する。 薬理試験方法につき 以下に述べる
1 犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法
犬犒出乳頭筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法 〔 ア メ リ カ ン ジャ ー ナル 才 ブ フ ィ ジ 才 ロ ジ ー ( American J . Pliy"siol. ) =2 / <Γ巻、 / ■ S ？ 一 / ^ J 頁、 / 7 年、 ァ メ リ カ参照 〕 に従い作製 した。 溶媒に溶解 した化合物を、 標本に近接動注 し. 乳頭筋の収縮力に対する作用を記録 した
新た な甩紙 モ ル モ ッ ト 摘出左心房を用いる方法
体重 2 0 0 〜 3 0 0 ^ の雄性モ ル モ ッ ト の後頭部 を殴打 し、 ただちに左心房を摘出 した。 左心房室口 の部分を、 3 。Cに保温した ク レ プス ^ ノ ス ラ イ ト 液 ？^を満 した臓器浴の底部に固定 した。 臓器 浴中のク .レ ブ ス 一 へ ン ス ラ イ ト 液には ？ の 0 2 と J" の c o 2 とか ら ¾ る混合ガ スを通気 した。 左心 房の心耳に糸を と つけその糸の他端を ト ラ ン ス デ ユ ー サ一につな ぎ、 等尺性張力を測定 した。 標本に は ^ の静止張力をか-けた。 標本を =2 本の白金電 極を介 して持続 / ミ リ 秒、 閾値の / . 倍の電圧の矩 形波に よ j / 秒間に =2 回の割合で電気的に駆動 した c 標本作製後 j ク分間安定させた後、 溶媒に溶解 した 化合物を朦器浴中に加え、 反応を記録 した。
麻酔した犬を用いる方法
体重 〜 / K の雌雄雑犬を用いた。 犬は 3 0
K ( 静注 ） の ベ ン ト バ ル ビ タ 一 ル ナ ト リ ゥ ム で麻 酔 し、 人工呼吸を行った。 左第四および第五肋骨を 開胸 し、 第五肋骨は切除 した。 心の う 膜を切開 し、 心臓を露出 した。 上行大動脈に電磁流量計の ブロ ー ブを と つけ大動脈血流量を測定し、 それを心拍出 量 （ C O ) の概指数 と して使用 した。 左心室に カテ先 マ ノ メ ー タ ーを揷入 し、 左心室内圧を測定 し、 それ よ 電気的に左心室内圧の変化率 （ dPZ ) を 求
新たな用紙 めた。 右心室壁に歪測定ゲージを と ！） つけ、 右心室 筋の収縮力 （ C ont ) を測定 した。 全身血圧は左大 腿動脈か ら測定 した。 心拍数は心電図 （ 第 Π誘導 ） よ ]? 測定 した。 溶媒に溶解 した化合物は、 左大腿静 脈 よ ]9 静脈内投与 した。
上記 した薬理試験を行った と き 、 本発明に係る強心 剤はいずれも 犬乳頭筋、 モ ル モ ッ ト 左心房筋の収縮力 を増加させ、 ま た麻酔犬の左心室内圧変化率の最大値 ( dp/dt max ) ， Cont , CO の増カロ、 す わち心臓収 縮性の増加を'引 き 起こ した。 これ らの化合物を -3 0 βγ を投与 した と き の犬乳頭筋収縮力の増加率、 / 0 ~5 f/ 投与 した と き のモ ル モ ッ ト 左心房収縮力の増加率、 および / およ び り を投与 した と き の麻酔犬 の dp/ dt max, Cont ^ CO の増力!]率を表 / に示す。
Figure imgf000019_0001
^ ΈΒ ¾K 各測定値の増加 率 （ ） クレ 、ソ
入 孑し 月力 ノ に 麻 酔 犬 ィ匕 合 物
収 縮 力 左心房収縮力 用 量
( \実、施例 k '"ノ p ά t max Cont C 0
、 30 fi i. a. ) ( 1 0~5 ?/m£) ( i. v. )
/ 0 2 ε .7 2 8.7 / 3.2 "h . 2 3.0 V- / .7
3 0 0.2 έ ε 2 / .3
/ 0 3 / . S / 2. /
2 2 2. / 2 7.Ά
3 0 7 0.2 7 S . 2
産業上の利用可能性 本発明の ピ リ ダ ジ ノ ン誘導体ま た はその塩類は強心 剤 と して有用で あ ]9 、 ま た、 血管拡張作用 お よ び降圧 作用 も 有する。
た
な 紙

Claims

の
(1) 下記一般式 （I ) ： 售 求
Figure imgf000022_0001
( 上記式中で Ri , R2 お よ び R3 は水素原子、 水酸基 ま たは炭素数 以下の ア ル コ キ シ基を表わす。 お Ri ， R2 お よ び R3 の う ちの ·2 つが一緒に なつて、. - 0 - CH2 - 0 - ま たは一 0— CH2— CH2— 0 - を形成 して も よ い。 はア ル キ ル基 を 示す。 ま た、 n は り 〜 ^ の整数を表わ し、 点線は一重結合ま たは二重結合を 表わす。 ） で示さ れる ピ リ ダ ジ ノ ン誘導体ま たはそ の塩類
新た な用紙
PCT/JP1986/000083 1984-08-10 1986-02-21 Derives de pyridazinone ou leurs sels Ceased WO1987005016A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59167336A JPS6144873A (ja) 1984-08-10 1984-08-10 ピリダジノン誘導体またはその塩類
US07/026,758 US4822797A (en) 1984-08-10 1986-02-21 Piperazinyl carbonyl phenyl pyridazinone derivatives useful as cardiotonics
DE8686901500Q DE3683295D1 (de) 1984-08-10 1986-02-21 Pyridazinon-abkoemmlinge und deren salze.
EP86901500A EP0258435B1 (en) 1984-08-10 1986-02-21 Pyridazinone derivatives or salts thereof
PCT/JP1986/000083 WO1987005016A1 (fr) 1984-08-10 1986-02-21 Derives de pyridazinone ou leurs sels
AT86901500T ATE71089T1 (de) 1984-08-10 1986-02-21 Pyridazinon-abkoemmlinge und deren salze.
HU861996A HU197897B (en) 1984-08-10 1986-02-21 Process for producing pyridazinone derivatives, the salts thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59167336A JPS6144873A (ja) 1984-08-10 1984-08-10 ピリダジノン誘導体またはその塩類
PCT/JP1986/000083 WO1987005016A1 (fr) 1984-08-10 1986-02-21 Derives de pyridazinone ou leurs sels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1987005016A1 true WO1987005016A1 (fr) 1987-08-27

Family

ID=55359271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1986/000083 Ceased WO1987005016A1 (fr) 1984-08-10 1986-02-21 Derives de pyridazinone ou leurs sels

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4822797A (ja)
EP (1) EP0258435B1 (ja)
JP (1) JPS6144873A (ja)
AT (1) ATE71089T1 (ja)
DE (1) DE3683295D1 (ja)
HU (1) HU197897B (ja)
WO (1) WO1987005016A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0339208A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-02 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO 6-Oxo-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3902316A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Lentia Gmbh Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel
US6432956B1 (en) * 1990-02-12 2002-08-13 William C. Dement Method for treatment of sleep apneas
DE69215439T2 (de) * 1991-06-25 1997-05-22 Eastman Kodak Co Photographisches Element, enthaltend eine Spannung absorbierende, schützende Schicht
TW309520B (ja) * 1994-04-26 1997-07-01 Mitsubishi Chem Corp
DE19929782A1 (de) 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate und ihre Verwendung
WO2002088109A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Mitsubishi Pharma Corporation Crystal of 6-[4-(4-pyridylamino)phenyl]-4, 5-dihydro-3(2h)-pyridazinone hydrochloride trihydrate

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60197660A (ja) * 1984-03-21 1985-10-07 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩類

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3279123D1 (de) * 1981-10-20 1988-11-24 Mitsui Toatsu Chemicals Novel pyridazinone derivatives
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
US4631279A (en) * 1984-10-15 1986-12-23 Eli Lilly And Company 6-(pyridinylphenyl)dihydropyridazinones as inotropic agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60197660A (ja) * 1984-03-21 1985-10-07 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩類

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0339208A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-02 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO 6-Oxo-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4968683A (en) * 1988-04-26 1990-11-06 Heumann Pharma Gmbh & Co. 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0258435A4 (en) 1989-01-18
EP0258435B1 (en) 1992-01-02
US4822797A (en) 1989-04-18
JPS6144873A (ja) 1986-03-04
JPH0545585B2 (ja) 1993-07-09
HU197897B (en) 1989-06-28
EP0258435A1 (en) 1988-03-09
ATE71089T1 (de) 1992-01-15
DE3683295D1 (de) 1992-02-13
HUT45994A (en) 1988-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4404203A (en) Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
JPH0256468A (ja) ピリダジノン誘導体及びその製造方法
Sircar et al. Cardiotonic agents. 9. Synthesis and biological evaluation of a series of (E)-4, 5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl) phenyl] ethenyl]-3 (2H)-pyridazinones: a novel class of compounds with positive inotropic, antithrombotic, and vasodilatory activities for the treatment of congestive heart failure
Okushima et al. A novel class of cardiotonics. Synthesis and pharmacological properties of [4-(substituted-amino) phenyl] pyridazinones and related derivatives
US4508718A (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
JP3083544B2 (ja) 心疾患を予防または治療する薬剤
US4822797A (en) Piperazinyl carbonyl phenyl pyridazinone derivatives useful as cardiotonics
JPS60197672A (ja) ビリダジノン誘導体またはその塩類
EP0145019B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
EP0126651A2 (en) 2,4-Dihydro-5-((substituted)phenyl)-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones, 2,4-dihydro-5-((substituted)phenyl)-4, 4-disubstituted-3H-pyrazol-3-thiones, and a process for producing the same
EP0252422B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
JP5213855B2 (ja) ピラゾロン誘導体
US4886801A (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4656170A (en) N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds
JPS60197660A (ja) ピリダジノン誘導体またはその塩類
JPS61289032A (ja) 強心剤
SU1313346A3 (ru) Способ получени замещенных 6-арил-3(2 @ )-пиридазинонов
JPS63154670A (ja) ピリダジノン誘導体又はその塩類
JPS63154683A (ja) ピリダジノン誘導体又はその塩類
JPS63218666A (ja) ピリダジノン誘導体またはその塩類
KR900007244B1 (ko) 신규 피페리도 벤즈 이미다졸 유도체
JPH0586389B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1986901500

Country of ref document: EP

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): HU SU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL SE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1986901500

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1986901500

Country of ref document: EP