JPH0545585B2 - - Google Patents

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JPH0545585B2
JPH0545585B2 JP59167336A JP16733684A JPH0545585B2 JP H0545585 B2 JPH0545585 B2 JP H0545585B2 JP 59167336 A JP59167336 A JP 59167336A JP 16733684 A JP16733684 A JP 16733684A JP H0545585 B2 JPH0545585 B2 JP H0545585B2
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JP
Japan
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acid
pyridazinone
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tetrahydrofuran
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Hiromi Okujima
Akihiro Narimatsu
Makio Kobayashi
Rikizo Furuya
Yoshi Kitada
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Mitsubishi Chemical Corp
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Mitsubishi Chemical Industries Ltd
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用であり、かつ血管拡
張作用、降圧作用を有する新規なピリダジノン誘
導体またはその塩類に関する。 強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強め
る作用を有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に
使用されている。 しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度
に狭く不整脈の原因となつたりあるいはその強心
作用が一過性でかつ経口投与に適さないといつた
不都合を有するものが多い。 本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果
の持続性が十分発揮できる化合物の探索を行ない
本発明に到達した。 すなわち本発明の要旨は、下記一般式（）： （上記式中で、R1、R2およびR3は水素原子、水
酸基または炭素数５以下のアルコキシ基（メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ等）を表わす。なお、R1、R2およびR3の
うちの２つが一緒になつて、−Ｏ−CH2−Ｏ−ま
たは−Ｏ−CH2−CH2−Ｏを形成してもよい。
R4はアルキル基（好ましくは炭素数５以下のア
ルキル基）を示す。また、ｎは０〜４の整数を表
わし、点線は一重結合または二重結合を表わす。）
で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に
存する。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明方法におけるピリダジノン誘導体は例え
ば次の様な経路で合成できる。 （上記式中で、R1、R2、R3、R4および点線は既
に定義したとおりである。） すなわちカルボン酸（）またはその誘導体と
アミン（）との通常のアミド結合生成反応によ
り上記一般式（）の化合物を製造できる。 例れば(イ)混合酸無水物法、すなわちカルボン酸
（）にアルキルハロカルボン酸を反応させ、混
合酸無水とし、これにアミン（）を反応させる
方法、(ロ)カルボジイミド法、すなわちカルボン酸
（）とアミン（）をジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどの脱水剤の存在下縮合させる方法、
(ハ)その他、カルボン酸ハライド法、活性エステル
法などが挙げられるが、混合酸無水物が好まし
い。 混合酸無水物は、塩基性化合物（トリエチル、
アミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン
（DBU）などの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムなどの無機塩基）の存在下カルボン酸
（）とアルキルハロカルボン酸をテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルム、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セタミドなどの混合酸無水物法に慣用の溶媒中ま
たはそれらの混合溶媒中で反応させることにより
製造される。 反応温度は、−20℃〜100℃程度、反応時間は５
分〜10時間程度である。得られた混合酸無水物は
通常単離することなくアミン（）と反応させる
ことができる。アミンとの反応は−20℃〜100℃
にて、５分〜10時間程度行なわれる。 カルボン酸（）は、ジヤーナルオブメジシナ
ルケミストリー（J.Med.Chem.）17巻281−286頁
（1974年）によつて公知の化合物である。アミン
（）は良く知られたピペラジン誘導体である。 上記反応によつて得られる本発明のピリダジノ
ン誘導体として例えば次のような化合物があげら
れる。 上記化合物は、置換基R4がメチル基の場合で
あるが、R4がエチル、プロピル、ブチル、ペン
チル基等である化合物も、本発明化合物に包含さ
れる。 また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類
も本発明の範囲に包含される。上記の塩類として
は塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の鉱
酸の塩および乳酸、酢酸、シユウ酸等の有機酸の
塩が挙げられる。これらの化合物はいずれも強心
剤として有用であり、また、血管拡張作用および
降圧作用も有する。 本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合
は、経口、非経口の適当な投与方法により投与す
ることができる。 この場合、提供される形態としては、経口投与
用には例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、
カプセル、液剤等、非経口投与用には例えば座
剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液
等が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態
でも提供しうる。 製剤化に際しては、この分野における定法によ
ることができる。また、本発明化合物を強心薬と
して投与する量は、年令、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期・間隔、病状の程度、
体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有効成分の
種類などを考慮して、医師により決定される。 例えば、経口投与の場合、体重１Kg１日当り、
0.1〜10mg／Kg程度の投与量が選ばれるが、もち
ろんこれに制限されない。 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下
の実施例に限定されない。 実施例 １ ６−〔４−〔４−（４−メトキシベンジル）−１−
ピペラジニルカルボニル〕フエニル〕−４，５
−ジヒドロ−５−メチル−３（2H）−ピリダジ
ノン ４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル）ベンゼン
カルボン酸0.23ｇとトリエチルアミンのテトラヒ
ドロフラン溶液0.5ml（トリエチルアミン0.10ｇ
含有）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml、テ
トラヒドロフラン６mlの混合物を−20〜−30℃に
冷却する。冷却後、撹拌しながらクロロギ酸エチ
ルのテトラヒドロフラン溶液（クロロギ酸エチル
0.11ｇ含有）を、約１分で添加する。 添加後、更に同じ温度で20分撹拌した後、同じ
温度でｐ−メトキシベンジルピペラジン0.21ｇの
ジクロロメタン３ml溶液を添加する。 その後、室温まで徐々に温度を上げ、１時間
後、反応混合物にテトラヒドロフラン／メタノー
ル＝１／１、10mlを添加し、均一溶液にし、更に
シリカゲル１ｇを加えエバポレーターで濃縮乾固
する。 得られた目的物を吸着したシリカゲルを、30ｇ
のシリカゲルを充填したカラム上に乗せ、クロロ
ホルム／メタノール系溶媒（クロロホルム単独−
10／１まで）でカラムクロマトグラフイ精製を行
なつた。 目的物を含むフラクシヨンを、蒸発し、得られ
た目的物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlと
エタノール10mlに溶解し、1N−塩酸／エタノー
ル1.5mlを加え、更にエチルエーテル50mlとｎ−
ヘキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取し、乾
燥し、目的物６−〔４−〔４−（４−メトキシベン
ジル）−１−ピペラジニルカルボニル〕フエニル〕
−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（2H）−ピ
リダジノンの塩酸塩0.26ｇを得た。（収率58％）I.
R.：1635cm-1 実施例 ２ ６−〔４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）−１−ピペラジニルカルボニル〕フエ
ニル〕−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３
（2H）−ピリダジノン ４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル）ベンゼン
カルボン酸0.23ｇとトリエチルアミンのテトラヒ
ドロフラン溶液0.5ml（トリエチルアミン0.10ｇ
含有）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml、テ
トラヒドロフラン６mlの混合物を−20〜−30℃に
冷却する。冷却後、撹拌しながらクロロギ酸エチ
ルのテトラヒドロフラン溶液（クロロギ酸エチル
0.11ｇ含有）を、約１分で添加する。 添加後、更に同じ温度で20分撹拌した後、同じ
温度で２，３，４−トリメトキシベンジルピペラ
ジン0.27ｇのジクロロメタン３ml溶液を添加す
る。 その後、室温まで徐々に温度を上げ、１時間
後、反応混合物にテトラヒドロフラン／メタノー
ル＝１／１ 10mlを添加し、均一溶液にし、更に
シリカゲル１ｇを加えエバポレーターで濃縮乾固
する。 得られた目的物を吸着したシリカゲルを、30ｇ
のシリカゲルを充填したカラム上に乗せ、クロロ
ボルム／メタノール系溶媒（クロロホルム単独−
10／１まで）でカラムクロマトグラフイ精製を行
なつた。 目的物を含むフラクシヨンを、蒸発し、得られ
た目的物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlと
エタノール10mlに溶解し、1N−塩酸／エタノー
ル1.5mlを加え、更にエチルエーテル50mlとｎ−
ヘキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取し、乾
燥し、目的物６−〔４−〔４−（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕フエニル〕−４，５−ジヒドロ−５−メチル
−３（2H）−ピリダジノンの塩酸塩0.21ｇを得た。
（収率41％）I.R1635cm-1 試験例 実施例１および２で得られた化合物の強心剤と
しての有用性を、標準の薬理学試験方法で、例え
ば犬の摘出乳頭筋及びモルモツトの摘出左心房筋
の収縮力の有意な増加を起こし、また麻酔した犬
の心臓収縮力の有意な増加を起こす点における有
効性により実証する。薬理試験方法につき以下に
述べる。 １ 犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法 犬摘出乳頭筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方
法〔アメリカンジヤーナルオブフイジオロジー
（Amrican J.Physiol.）218巻、1459−1463頁、
1970年、アメリカ参照〕に従い作製した。溶媒
に溶解した化合物を、標本に近接動注し、乳頭
筋の収縮力に対する作用を記録した。 ２ モルモツト摘出左心房を用いる方法 体重200〜300ｇの雄性モルモツトの後頭部を
殴打し、ただちに左心房を摘出した。左心房室
口の部分を、35℃に保温したクレブスーヘンス
ライト液30mlを満した臓器浴の底部に固定し
た。臓器浴中のクレブスーヘンスライト液には
95％のO2と５％のCO2とからなる混合ガスを通
気した。左心房の心耳に糸をとりつけてその糸
の他端をトランスデユーサーにつなぎ、等尺性
張力を測定した。標本には0.5ｇの静止張力を
かけた。標本を２本の白金電極を介して持続１
ミリ秒、閾値の1.5倍の電圧の矩形波により１
秒間に２回の割合で電気的に駆動した。標本作
製後30分間安定させた後、溶媒に溶解した化合
物を臓器中に加え、反応を記録した。 ３ 麻酔した犬を用いる方法 体重８〜15Kgの雌雄雑犬を用いた。犬は30
mg／Kg（静注）のベントバルビタールナトリウ
ムで麻酔し、人工呼吸を行つた。左第四および
第五助骨を開胸し、第五助骨は切除した。心の
う膜を切開し、心臓を露出した。上行大動脈に
電磁流量計のプローブをとりつけ大動脈血流量
を測定し、それを心泊出量（CO）の概指数と
して使用した。左心室にカテ先マノメーターを
挿入し、左心室内圧を測定し、それにより電気
的に左心室内圧の変化率（dp／dt）を求めた。
右心室壁に歪測定ゲージをとりつけ、右心室筋
の収縮力（Cont）を測定した。全身血圧は左
大腿動脈から測定した。心拍数は心電図（第
誘導）より測定した。溶媒に溶解した化合物
は、左大腿静脈より静脈内投与した。 上記した薬理試験を行つたとき、本発明に係る
強心剤はいずれも犬乳頭筋、モルモツト左心房筋
の収縮力を増加させ、また麻酔犬の左心室内圧変
化率の最大値（dp／dtmax）、Cont、COの増加、
すなわち心臓収縮性の増加を引き起こした。これ
らの化合物を30μｇを投与したときの犬乳頭筋収
縮力の増加率、10-5ｇ／ml投与したときのモルモ
ツト左心房収縮力の増加率、および10および30μ
ｇ／Kgを投与したときの麻酔犬のdp／dtmax、
Cont、COの増加率を表１に示す。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： （上記式中でR1、R2およびR3は水素原子、水酸
    基または炭素数５以下のアルコキシ基を表わす。
    なお、R1、R2およびR3のうちの２つが一緒にな
    つて、−Ｏ−CH2−Ｏ−または−Ｏ−CH2−CH2
    −Ｏ−を形成してもよい。R4はアルキル基を示
    す。また、ｎは０〜４の整数を表わし、点線は一
    重結合または二重結合を表わす。）で示されるピ
    リダジノン誘導体またはその塩類。
JP59167336A 1984-08-10 1984-08-10 ピリダジノン誘導体またはその塩類 Granted JPS6144873A (ja)

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