WO1987005215A1 - Agent anti-allergique - Google Patents

Description

明 柳 抗ア レ ルギー剤 技 術 分 野

本発明は新規抗ァ レ ルギ一剤に関す る。 背 景 技 術

イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン は甘草油出物に含ま れ、 抗潰瘍作用を 示 し、 胃潰瘍の治療に使用 さ れてい る と の報告があ る （特公昭

4 8 — 8 4 8 5 号公報） 。 し か し なが ら 、 従来イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ンがア レ ルギー疾患を改善さ せる 作 があ る こ と は全 く 知 られてい なか つ た。 発 明 の 開 示

本発明者ら は、 鋭意研究を重ねた結果、 イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンが優れた抗ア レ ルギー作用を示 し、 し か 長期間投与 し て も 副作用が少な い こ とを新たに見出 し、 本究明をなすに至 っ た。

すなわ ち、 本発明は イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンを有効成分と し て 含有す る 抗ア レ ルギー剤に係る 。

本発明の イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンは、 必要に応 じ てその塩 と し て提供す る こ と も可能であ る。

本発明に従い イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンを抗 I 型ア レルギー剤と し て、 喘息、 ア レルギー性皮 If 疾患、 異所性およ びア ト ピ ー性 皮廣炎、 ア レルギー性鼻炎、 じん ま疹、 食品ア レルギー な どの 治療、 処置及び予防の ため に、 柽ロ又は非経口投与 （例えば静 注、 皮下投与、 直腸投与な ど） す る こ と がで き 、 投与に際 し て は、 それぞれの投与方法に適し た剤型に調製す る こ と がで き る ： 例えば、 こ の 種の薬剤に通常使用 さ れ る 無毒性の陚形剤、 锆合 剤、 滑沢剤、 崩壞剤、 防腐剤、 等張化剤、 安定化剤、 分散剤、 酸化防止剤、 着色剤、 香味剤、 緩衝剤等の添加物を使用 し て公 知の方法によ り 製剤化す る こ と がで き る。

かか る薬剤は、 そ の用途に応 じ て锭剤、 カ プセ ル剤、 泣剤、 散剤、 細泣剤、 丸剤、 ト ロ ー チ錠、 坐剤、 软膏、 注射剤、 乳剤 懸蜀剤、 シ ロ ッ プな どの いずれかの製剤形態に調製す る こ と が でき る。 而 して使用 し得る 無毒性の上記添加物と しては、 列え ば、 でん粉、 ゼ ラ チ ン、 ブ ド ウ 糖、 乳耱、 果镲、 マ ル ト ー ス 、 炭酸マ グ ネ シ ウ ム、 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン マ グ ネ シ ウ ム、 メ チ ルセ ル ロ ー ス、 カ ル ボキ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ア ラ ビ ア ゴム 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル、 ワ セ リ ン 、 カ ー ボ ワ ッ ク ス、 グ リ セ リ ン 、 エ タ ノ ー ； 'レ 、 シ ロ ヅ プ 、 塩化ナ ト リ ウ ム、 亜硫酸ナ ト リ ウ ム 、 リ ン 酸ナ ト リ ウ ム 、 ク ェ ン 酸、 ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン、 水な どが挙げら る - 該製剤は、 ま た 治療学的に有用な他の薬剤を含有する こ と も で き る 。

該製剤中にお け る イ ソ リ ク イ リ チゲニ ン 含有量は、 その剤 型に応 じて異な る が、 一般に 0 . 1 ~ 〖 0 0 重量％の濃度で含 有 し て い る こ と が望ま し い。

本発明製剤の投与量は、 対象と する 人間をは じめ と する 温血 動物の種鎮、 症状の軽重、 医師の診断な どに よ り 広範に変え る こ と がで き る が、 一般に 1 日 当 た り 0 . 0 1 〜 3 0 0 m g / k g と する こ と がで き る 。 し か し 、 患者の症状の軽重、 医師の診断に 応 じて投薬範囲を変え る こ と も可能であ る。 上記投与量は 1 日 1 回又は数回に分けて投与す る こ と がで き る ₃ 発明を実施す る た め の最良の形態

以下、 本発明をそ の薬理効果の実施例お よ び処方実施例に基 づき説明する し か し 、 こ れ ら実施例は何 ら 本発明を限定す る も の で な い こ と ；ま言 う ま で も な い 。

実施例 1 〔 毒性〕

5 週令の dd Y 雄性マ ウ ス δ 匹に、 イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンを径 口 及び腹腔内に投与 し た。 その結果、 最少致死量は 3 0 0 0 mg / kg以上（経口）及び 1 0 0 0 mg_ kg以上：腹腔）で あ っ た。

実施洌 2 〔 抗ア レ ルギー作用 〕

イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン が抗ア レ ルギ ー反 を有す る こ と を シ ュ ル ツ · デー ル テ ス ト （Schultz-Dale test) 及び 4 8 / 8 0 化合 物に よ る ヒ ス タ ミ ン遊離に対す る 本願化合物の抑制効果に よ り 説明す る 。

1 . シ ュ ル ツ ♦ デー ル反応

( 1 ) 抗原卵白 ア ルブ ミ ン （ E W A )に よ る モ ル モ ッ ト の能動

感作

1 0 mg kgの E W A生理食塩水を フ ロ イ ン ド完全ア ジ ュ パ ン ト と の等量混合乳液と な し、 体重約 3 0 0 g のハー ト レ イ 系雄 性モ ルモ 'ソ ト の大腿筋肉内に 0 . 2 m2/ i 0 O gの割合で分散投 与 し た。 さ ら に 1 、 2 及び 3 週間後に E W A 4 mg / mi2生理食塩 水と フ ロ イ ン ド完全ア ジ ュ バ ン 卜 の等量混合乳液を 0 . 1 mfi/ 1 0 0 g の割合で筋注に追加感作を行い、 最終感作 〖 週間後よ り シ ュ ルッ · デー ル反応に供 し た。

( 2 ) シ ュ ル ツ * デ ー ル反 E

上記（ 1 )で能動感作 し たモ ル モ ッ 卜 の回腸を摘出 し 直 ち に 夕 イ ロ一 ド液に つ け長さ 1 5 mmの標本と な し 、 3 7 ° C に 保 ism. たマ グヌ ス管（ 1 0 miD中に 1 . 5 gの張力で懸垂 し た ₃ 回腸も 1 0 Ϊ -8モ ルの ヒ ス タ ミ ン * 2 H C 1 に よ り 数回収縮を操 り 返 収縮が一定 し た時点でイ ソ リ ク イ リ チゲニ ンの 0 . 2 % 炭酸水 素ナ ト リ ウ ム含有生理食塩水を添加 し、 約 2 分間ブ レ イ ンキ ュ ベー シ ヨ ン し た後、 マ グヌ ス管中 1 0 g / mi? の E W Aを添加 し、 回腸の収縮を記録 し た。 対照 と し て、 イ ソ リ ク イ リ チゲ二 ン の 0 . 2 % 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム含有生 食塩水を適用 し な い 阻 C

以外、 上記と 同様な操作に よ り 回腸の収 を測定害％ し た。 そ α

率

果を下記第 1 表に示す。 収縮率は、 ヒ ス ク ミ ン 1 0 -^sモ ルの収 縮率を 1 0 0 % と し た と き の値を示す .：

供試物質 収縮率

(% )

対照 1 0 4 . 1

： 本物質 1 0 . 9 0 . 2

： ( 1 0 モ ル） 上記の锆果か ら 、 イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン は ヒ ス タ ミ ン ¾ぴ S

R S - Aに よ る モ ル モ ッ ト 回腸の収縮を抑制す る こ と が明 ら か に の る 。

2 . 4 8 / 8 0 化合物に よ る ヒ ス タ ミ ン遊離に対す る薬物の 抑制効果

( 1 ) ラ ッ ト 腹腔侵出細胞の調製

ゥ シ血清アルブ ミ ン 0 . 1 %を含ん だ ロ ッ ク 液 1 0 m2 を放血致 死せ し め た ラ ッ ト の腹腔内に注射 し 、 gく マ ッ サー ジ し た後開 腹 し腹腔液を採取 し た。 さ ら に同液 5 m2で腹腔内を洗净 し た後 該液を採取 し先の腹腔液と混合 し た。 該腹腔液を 5 0 0 rpm で 5 分間遠心分雜 し、 沈渣に冷ロ ッ ク 液 5 ^を加え洗浄 し た後、 再度冷口 ッ ク 液 3 m0加え ラ ッ ト 腹腔侵出 ¾胞液と し た。

( 2 ) 4 8 X 8 0 化合物に よ る ヒ ス タ ミ ン遊離に対す る 薬物の 抑制効果

上記（ I )で得た ラ 'ソ ト 腹腔侵出細胞液 0 . 3 mfi に σ .ソ ク 液 0 5 m≤¾び下記第 2 表に示す濃度に調製 し イ ソ リ ク イ リ チゲニ ン溶液（イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンを 1 % 炭酸水素ナ ト リ ウ ム含有 生理食塩水に溶解 し た後、 口 ッ ク 液で希釈す る） 〖 . 0 m(2を く わ え 3 1 。 Cで 5 分間イ ンキ ュベー ト し た - 次いで 4 8 / 8 0 化 合物の 口 ッ ク 溶液（ 1 nig/ 1 0 0 ηιβ)を 0 . 2 m2ずつ加え 3 Ί 。

Cで i 0 分間イ ン キ ュ ベ ー ト し た。 冷却す る こ と に よ り 反応を 停止さ せた後、 2 5 0 0 rpm で 1 0 分間違心分離 し、 1 . 7 ηιβ の上澄部と 0 . 3 m2の沈渣部に分離し た。 上澄部に水 0 . i mfiと 1 0 0 ？ ト リ ク ロ ル詐酸 0 . 2 mi! を加え、 沈渣部に は ロ ッ ク 液 1 . δ m2 と 1 0 0 % ト リ ク ロ ル酢酸を加え、 室温で 3 0 分間放 置 し た後 3 , 0 0 0 rpmで 1 δ 分間遠心分離 し た - 上澄部 ¾び沈 渣郞の各上澄を 0 . 3 5 m(2ずつ取り 、 各々 に水 〖 . 6 5 m , 1 X 水酸化ナ ト リ ゥ ム 0 .4 πι を順次加え、 さ ら に 0 . 5 % 0 Ρ Τ (ォ ル ト フ タ ル ア ルデ ヒ ド）メ タ ノ ー ル溶液 0 . 1 ιηβを力 Πえ 、 4 分間 室温で反応さ せた。 次いで 2 Μ ク ェ ン酸 0 . 2 m!2 も加え ' 応を 停止さ せた後、 それ ぞれの蛍光を蛍光光度計に よ り 測定 し た。

尚、 コ ン ト ロ ール と し て、 イ ソ リ ク イ リ チゲニ ン溶液の ί弋ゎ り に ロ ッ ク 液を、 ブ ラ ン ク にはイ ソ リ ク イ リ チゲニ ン及び 4 8 / 8 0 化合物の代わ り に ロ ッ ク 液を加え る 以外、 上記と 同様に 操作 し た。

4 8 / 8 0 化合物によ る ヒ ス 夕 ミ ン遊離に対す る イ ソ リ ク イ リ チゲニ ン の阻害率：ま下記式に よ り 算出 る ₃

ヒ ス タ ミ ン遊離率 （％ ) - P s 1 0 0 = A

P s— P r

P s； 遊離 ヒ ス タ ミ ン量（上澄部）

P r; 残存ヒ ス タ ミ ン量（沈渣部：;

阻害率 （％ ) = 1 0 0 - ~ —— X 1 0 0

― o

I ； イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン の A値

C ； コ ン ト ロ ー ルの A値

B ； ブ ラ ン ク の A値

そ の結果を下記第 2 表に示す。 イ ソ リ ク ィ リ ヒ ス タ ン . 阻害率 ：

' チ ゲニ ン濃度

遊離率 (% ) ： (% )

, コ ン ト ロ ー ル 8 ί . 4 ；

1 0 0 7 1 . 0 1 2 1 ！

3 0 0 3 2 . 7 7 0

1 0 0 0 9 . 2 1 0 0 ！

！ ブ ラ ン ク 9 . 3 ； 上記結果か ら、 イ ソ リ ク イ リ チゲニ ン ： i肥満钿胞 （マ ス ト セ ル） か らの 4 8 / 8 0 化合物に よ る ヒ ス ク ミ ン の遊離を抑制す る こ とが明 ら かであ る - 以上の薬理実験锆果ょ り 明 ら かな よ う に、 本発明 イ ソ リ ク ィ リ チゲニ ンは I 型ァ レ ルギ一 に対 し て優れに抗ア レルギー作用 を示 し、 し か も 極めて底毒性であ る ので、 医薬と し て有用でる ·¾ =

実施例 3

1 锭当 た り 5 mg及び 2 5 mgの イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンを含有す る 锭剂を以下の処方に よ り 調製 し た。

処方例 1 δ mg錠

イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン 5

乳耱 1 3 7

でん ぷん 4 0 カ ルボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス

カ ル シ ウ ム 1 0

タ ル ク 2

ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 1

2 0 0 mgZ綻

処方例 2 2 5 mg錠

イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン 2 5

乳饍 1 2 0

でん ぷん 2

力 ルボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス

カ ル シ ウ ム 1 0

夕 ル ク 2

ス テ ア リ ン 酸マ グネ シ ウ ム I

2 0 0 mg/綻 調製方法の詳細 ':ま以下の と お り であ る。

イ ソ リ ク イ リ チゲニ ン の锆晶を粉砕 し 、 それに乳耱及びでん ぷん を加え混合す る - 1 0 %のでん ぷん り を上記の混合体に 加え、 攪拌 し顆粒を製造する。 乾燥後粒 ί圣を約 8 5 0 ミ ク ロ ン に整泣 し 、 こ れ に タ ル ク 及びス テ ア リ ン 酸マ グ ネ シ ゥ ム を混合 し 、 打錠 し た。 処方列 3 2 0 mgカ プセ ル イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン 2 0

乳糖 5 3

でん ぷん 2 δ

ス テ ア リ ン 酸マ グネ シ ウ ム 2

1 0 0 mg

イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン を よ く 粉砕 し 、 でん ぷん ，乳糖お よ び ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム を加 え 、 充分に混合 し た後カ プセ ル に充填 し た。

実施例 4 注射液 イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン 1 0 mg

マ ク ロ ゴー ル 4 0 0 0 2 0 mg

塩化ナ ト リ ウ ム 9 mg

注射用 蒸留水で l ni l と す る イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンをマ ク ロ ゴー ル 4 0 0 0 及び塩化ナ ト リ ウ ム の処方量を含む蒸留水に溶解さ せ、 P Hを 7 . 0 付近に調 整 し た後ア ン プルに充填熔封 し た。 産業上の利 用可能性

本発明の ィ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ンを有効成分と し て含有する 抗 ア レルギー剤によれば、 毒性が少な く 、 抗ア レルギー性に優れ た抗ア レ ルギー剤を提供す る こ と がで き る。

Claims

請 求 の 範 囲 . イ ソ リ ク イ リ チ ゲニ ン を有効成分 と し て含有す る こ と を特 徵と す る 抗ア レ ルギー剤。

. さ ら に、 通常使用 さ れる 無毒性の陚形剤、 結合剤、 滑沢剤 , 崩壞剤、 防腐剤、 等張化剤、 安定化剤、 分散剤、 酸化防止剤. 着色剤、 香味剤お よ び緩衝剤の少な く と 1 つを添加剤と し て含有す る こ と を特徵と する 請求の範囲第 1 項記載の抗ァ レ ルギー剤。

. 前記添加剤が、 でん ぷん 、 ゼ ラ チ ン 、 ブ ド ウ 糖、 乳糖、 果 耱、 マ ル ト 一 ス 、 炭酸マ グネ シ ウ ム 、 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 メ チ ルセ ル ロ ー ス 、 ア ラ ビ ア ゴム 、 ポ リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ル、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル、 ワ セ リ ン 、 カ ー ボ ワ ッ ク ス、 グ リ セ リ ン 、 エ タ ノ ー ル、 シ ロ ッ プ、 塩化ナ ト リ ゥ ム、 亜硫酸ナ ト リ ウ ム、 リ ン酸ナ ト リ ウ ム、 ク ェ ン酸、 ポ リ ビニル ピ ロ リ ド ン、 水の少な く と も i つであ る こ と を特徵 と す る 請求の範囲第 2 項記載の抗ア レ ルギー剤- . 前記イ ソ リ ク イ リ チゲニ ン が 0 . 1 〜 1 0 0 重量％ 含有 さ れてい る こ と を特徵と す る 請求の範囲第 1 項〜第 3 項の いず れか 1 項に記載の抗ァ レ ルギー剤。

. イ ソ リ ク イ リ チゲニ ンを有効成分と し て含有す る 抗ア レ ル ギー剤を経口又は非経口投与す る こ と を特徵と す る投与方法 . 前記非経口投与が静注、 皮下投与又は直腸投与であ る こ と を特徵と す る 請求の範囲第 5 項記載の投与方法。