WO1991003471A1 - Ascorbic acid derivatives - Google Patents

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Toshio Satoh
Yasunori Niiro
Hisao Kakegawa
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and improving organ dysfunction, particularly an ascorbic acid derivative useful as a drug having an effect of preventing and improving organ dysfunction caused by reactive oxygen species and / or active organic radical species caused by ischemia or the like.
  • an agent for preventing and improving organ dysfunction particularly an ascorbic acid derivative useful as a drug having an effect of preventing and improving organ dysfunction caused by reactive oxygen species and / or active organic radical species caused by ischemia or the like.
  • Organ dysfunction in the heart, brain, kidney, liver, etc. which has increased in recent years, occurs when ischemic conditions (poor circulation) cause poor supply of energy sources and metabolic changes, and when blood flow is perfused again It has been shown that various tissue-damaging factors are caused by the destruction or damage of cells and tissues whose resistance has been reduced by the metabolic changes.
  • Compounds such as SOD (superoxide dismutase), ⁇ -tocopherol, and ascorbic acid may be considered as substances that scavenge these active oxygen species or active organic radical species, and treatment using these compounds is being studied. ing.
  • SOD has a short half-life in vivo and is an enzyme
  • antigenicity may be a problem depending on the method of acquisition and the route of acquisition.
  • Tocoprol has the drawback of weak action in vivo.
  • ascorbic acid has a disadvantage that it is easily decomposed and has poor stability.
  • JP-A-61-263969 discloses that 2-0 monosubstituted ascorbic acid has the ability to eliminate the above active species and is useful as an agent for preventing and improving circulatory dysfunction, which is one of the organ dysfunctions.
  • this 2-0-substituted ascorbic acid also has a disadvantage that it is easily decomposed and has poor stability.
  • a first object of the present invention is to provide a novel and novel method for preventing and improving organ dysfunction caused by active oxygen species and organic or organic radical species caused by ischemia or the like.
  • a second object is to provide a method for producing the above-described novel ascorbic acid derivative.
  • a third object is to provide a method for producing the above-mentioned novel ascorbic acid derivative.
  • Another object of the present invention is to provide an agent for preventing and improving organ dysfunction, which comprises as an active ingredient a known ascorbic acid derivative. Disclosure of the invention
  • the ascorbic acid derivative of the present invention has the general formula (la)
  • the terminal alkyl group is an alkylcarbonyl lower alkyl group having 7 to 15 carbon atoms.
  • R is an alkylcarbonyl lower alkyl group having a terminal alkyl group having 7 to 15 carbon atoms.
  • agent for preventing or improving organ dysfunction of the present invention has the general formula (IA):
  • R 2 is an alkylcarbonyl lower alkyl group having a terminal alkyl group having 7 to 15 carbon atoms, an alkyl group having 9 to 17 carbon atoms, and a terminal alkoxy group having 7 to 20 carbon atoms.
  • a group selected from the group consisting of alkoxycarbonyl lower alkyl groups is there)
  • Ri is a kind of alkylcarbonyl lower alkyl group
  • R 2 is a total of three kinds including this one (alkylcarbonyl lower alkyl group, An alkyl group and an alkoxyl lower alkyl group).
  • novel ascorbic acid derivative of the present invention has the general formula (Ia)
  • Ri H 3-0 substituted ascorbic acid.
  • R i in the formula is limited to an alkylcarbonyl lower alkyl group having a terminal alkyl group having 7 to 15 carbon atoms.
  • the reason for limiting the number of carbon atoms in the terminal alkyl group to 7 or more and 15 or less is that, as is clear from the test examples described below, when the number of carbon atoms is 6 or less or 16 or more, the reactive oxygen species or active organic radical species The elimination ability is low, organ dysfunction prevention and improvement effect is low.
  • “Lower alkyl group” means a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkylcarbonyl lower alkyl group as R 1 is a group represented by the following general formula:
  • R 3 is a lower (C 1 -C 4) alkylene group, which may optionally have a branch, and R 4 is an alkyl group having 7 to 15 carbon atoms. . Optionally, it may have a branch.
  • alkyl lower alkyl groups are octylcarbonylmethyl, decylcarbonylmethyl, dodecylcarbonylmethyl, tetradecylcarbonylmethyl, etc.
  • the starting material is represented by the general formula (II)
  • R 1 X (IV) (where 1 ⁇ is the same as in general formula ( ⁇ ), and X is a halogen atom)
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) obtained above is used as a starting material, which is treated with an acid, and the acetal group in the compound is converted to Vic-glycol.
  • Examples of the acid used in this reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the reaction is preferably carried out by adding a necessary amount of water to one or more organic solvents selected from methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxetane.
  • the agent for preventing or improving organ dysfunction according to the present invention comprises General formula (IA)
  • the ascorbic acid derivative of the formula (IA) also includes known compounds.
  • the group R 2 contains the same substituent as the group R i (an alkylcarbonyl lower alkyl group having a terminal alkyl group having 7 to 15 carbon atoms), but additionally having 9 to 17 carbon atoms.
  • the following alkyl groups for example, decyl group, dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl group
  • lower alkoxy groups having 7 to 20 carbon atoms in the terminal alkoxy group for example, decyloxycarbonylmethyl group, dodecyloxy group
  • Carbonylmethyl group includes two kinds of substituents such as tetradecyloxycarbonylmethyl group, hexadecyloxycarbonylmethyl group, and octyldecyloxycarbonyl group.
  • the reason that the number of carbon atoms of the alkyl group defined as group R 2 is limited to 9 or more and 17 or less is that when the number of carbon atoms is 8 or less or 18 or more, the active enzyme species or the active organic radical species is used. This is because the erasing ability of the device becomes low.
  • the reason why the number of carbon atoms of the terminal alkoxy group of the alkoxycarbonyl lower alkyl group defined as the group R 2 is limited to 7 or more and 20 or less is also that the number of carbon atoms is 6 or less or 21 or more. This is because the erasing ability of the active enzyme species or the organic radical species becomes low.
  • these ascorbic acid derivatives represented by the general formula (IA) are excellent in the ability to scavenge reactive oxygen species or active organic radical species, they inhibit biological membrane damage caused by these active species and prevent organ dysfunction. It is preferably used as an improver. It is also advantageous in that it has better stability than 2-0-substituted ascorbic acid, which is a conventional ascorbic acid derivative.
  • the dosage form of the agent for preventing or improving organ dysfunction of the present invention is not particularly limited, and may be an oral solid preparation such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and syrups. It can be made into various dosage forms such as oral liquid preparations or injections.When formulating, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. of It can be produced by a conventional method using a pharmaceutical carrier.
  • the dosage of the agent for improving or preventing organ dysfunction of the present invention cannot be specified because it varies depending on the presence / absence of the disease, the degree of the disease state, the administration method, the age and health of the affected patient, etc.
  • the desired effect can be obtained by administering the ascorbic acid derivative of the general formula (IA) at a rate of about 0.1 to 500 mg / kg /.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 50 Oml of ethyl acetate was added to the obtained residue and mixed. .
  • Rat liver microsomes were obtained by a conventional method, and then suspended in 1.15% KCl to obtain a microsome suspension.
  • Test compound inhibits solvent
  • Table 1 shows the following.
  • the terminal alkyl group of the alkylcarbonyl lower alkyl group as R 1 has 8 to 14 carbon atoms.
  • the terminal alkyl group of the alkylcarbonyl lower alkyl group represented by has 6 and 16 carbon atoms, respectively.
  • Compound (I a 1), (I a 2). (I a 3) (I a 4) and the comparative compound (I) appeared a marked difference in question lipid peroxidation suppression ratio (the mouth) This clearly shows the significance of limiting the number of carbon atoms in the terminal alkyl group of the alkylcarbonyl lower alkyl group to 7 or more and 15 or less.
  • these compounds have an excellent inhibitory effect on biological membrane damage caused by reactive oxygen species or reactive organic radical species.
  • the chest was opened under artificial respiration, the left anterior descending coronary artery was ligated for 5 minutes, then reperfused, and the frequency of the resulting ventricular arrhythmia was observed for 10 minutes.
  • test compound was suspended in a physiological saline solution containing 1% olive oil and 1% Tween 80, and the suspension was adjusted so that the amount of the compound became a desired amount.
  • a physiological saline solution containing 1% olive oil and 1% Tween 80, and the suspension was adjusted so that the amount of the compound became a desired amount.
  • the total time of arrhythmia appearance is the total time during which arrhythmia was observed at an observation time of 10 minutes (600 seconds).
  • ventricular arrhythmias represented by ventricular vein (VT) and ventricular fibrillation (VF), occur.
  • VT ventricular vein
  • VF ventricular fibrillation
  • each mouse was anesthetized by intraperitoneal injection of pentobarbital sodium, the bilateral carotid artery was exposed, and the artery was threaded. The skin was sutured with the end of the thread out of the body. ⁇ 3 days after suturing the skin, bilateral carotid arteries were ligated for 3 minutes and reperfusion was performed to obtain an ischemic brain model mouse, and bilateral carotid artery ligation-reperfusion The survival rate in each group was determined 24 hours after the operation.
  • test compound was suspended in a physiological saline solution containing 1% olive oil and 1% Tween (80), and the amount of the compound was adjusted to 100 nigZlig.
  • the cloudy solution was orally administered 1 hour before bilateral carotid artery ligation. The results are as shown in the table
  • the test compound was 1% olive oil and 1% twine.
  • Unit is unitZl.
  • the compound (Ia3) significantly reduced the GOT activity value and the GPT activity value by oral administration of 10 OnigZkg or more. Since in the CC 1 4 hepatitis CC 1 4 corresponds to the active organic radical species, of compound (I a 3) is disabled liver function by active organic radical species It can be seen that it has a preventive and ameliorating effect on harm.
  • Test example 5
  • a group of 4 male Wistar rats (weight: about 20 ⁇ g) was used, and each rat was anesthetized with pentobarbital sodium and the right kidney was removed. 100 ⁇ ⁇ ⁇ / kg was administered into the tail vein. Eight minutes after the administration of heparin, the left renal artery was ligated with a suture, and the suture was released and reperfused 60 minutes after the ligation to cause ischemic acute renal failure in each rat.
  • test compound was suspended in a physiological saline solution containing 1% olive oil and 1% Tween (Tveen) 80, and the suspension was added 10 minutes before administration of sodium pentovalpital. Ten minutes before reperfusion, the test compound was administered intravenously in the tail vein so that the amount of the test compound was 10 mg / kg and 30 mg Z kg.
  • test compound in a solution ⁇ left at room temperature was measured over time, and its stability was measured.
  • mice Male 3- ICR mice (10 weeks old) were used. Of compound (I a 2), was administered (I a 3) and (IA 2) to each 30 MgZkg and 1 00 MGZ kg intravenously, was 1 week symptoms observed after administration. Sedation was observed in the compound (IA 2 ) 100 mgZkg administration group, but recovered within 1 ° min. There were no deaths in either group during the one week observation period.
  • a novel ascorbic acid derivative having an effect of preventing and improving organ dysfunction caused by reactive oxygen species and active organic radical species has been provided. Further, according to the present invention, there is provided a method for producing the above novel ascorbic acid derivative. Further, according to the present invention, there is provided an agent for preventing and improving organ dysfunction comprising the above novel ascorbic acid derivative and / or other known ascorbic acid derivatives as active ingredients.

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Description

明 細 書 ァ ス コ ル ビ ン酸誘導体 技 術 分 野
本発明は、 臓器機能障害予防改善剤、 特に、 虚血等 によって生じる活性酸素種及び/又は活性有機ラジカ ル種による臓器機能障害に対する予防改善作用を有す る薬剤と して有用なァスコルビン酸誘導体に関する。 背 景 技 術
近年増加している心臓、 脳、 腎臓、 肝臓等における 臓器機能障害は、 虚血状態 （血行不良） によってエネ ルギ一源の供給不良と代謝変化が生じ、 再度血流が灌 流された時に生じる様々な組織障害性因子が前記代謝 変化によつて抵抗力の低下した細胞や組織を破壊又は 損傷することによって引き起こされることが明らかに なっている。
近年、 この組織障害性因子の研究が進み、 活性酸素 種あるいは活性有機ラジ力ル種が、 その因子と して大 きな役割を占めている こ とが明らかとなってきた。
[ I . Fridovj ch , Archives of Biochemistry and Bi o- physics，第 247 号、 第 1 頁 （1986) ； B.Hal 1 iwel 1. Biochemical Journal ,第 219 号、 第 1 頁 ( 1984) ； J . M . McCord , Advance in Free Radical Biology and Medicine, 第 2卷、 第 325 頁 （ 1986) ] 。
これらの活性酸素種あるいは活性有機ラジ力ル種が 虚血 -再灌流時に発生し、 内因性の抵抗因子が低下す ることが臓器機能障害の上で重要な意味をもっと考え られる。
これらの活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種を 消去する物質と して、 S O D (superoxide dismutase) や、 α— トコフエロール、 ァスコルビン酸などの化合 物が考えられ、 これらの化合物を用いた治療が検討さ れている。
しかしながら S O Dは生体内半減期が短く 、 また酵 素であることから、 入手法や入手経路によっては抗原 性が問題となる。 また — トコフヱロールは、 生体内 ( in vivo ) に於いての作用が弱いという欠点がある。 さ らにァスコルビン酸は分解しやすく安定性に劣ると いう欠点がある。
また特開昭 61— 263969号公報には、 2— 0 一置換ァスコルビン酸が上記活性種消去能を有し、 臓 器機能障害の 1つである循環系機能障害の予防改善剤 と して有用であることが開示されているが、 この 2— 0—置換ァスコルピン酸も分解しやすく安定性に乏し いという欠点がある。
したがって本発明の第 1の目的は、 虚血等によって 生じる活性酸素種及びノ又は活性有機ラジカル種によ る臓器機能障害に対する予防改善作用を有する新規な ァスコルビン酸誘導体を提供することにあり、 第 2の 目的は、 上記の新規なァスコルビン酸誘導体の製造方 法を提供することにあり、 さ らに第 3の目的は、 上記 の新規なァスコルビン酸誘導体及び/又はその他の既 知のァスコルビン酸誘導体を有効成分と して含む臓器 機能障害予防改善剤を提供することにある。 発明の開示
すなわち本発明のァスコルビン酸誘導体は、 一般式 ( l a )
(l a)
Figure imgf000005_0001
H
(式中 は、 末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基であ る）
で示される新規なァスコルビン酸誘導体である。
又、 本発明のァスコルビン酸誘導体の製造方法は、 一般式 （Π)
Ri
Figure imgf000005_0002
(式中 R は、 末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキル力ルボニル低級アルキル基であ る）
で示される化合物を酸で処理し、 該化合物のァセ夕一 ル基を V i c _ダリ コール基にすることを特徴とする、 一般式 （ l a )
Figure imgf000006_0001
(式中 Ri は、 式 （Π) における と同一である） で示されるァスコルビン酸誘導体の製造方法である。
さ らに本発明の臓器機能障害予防改善剤は、 一般式 ( I A)
(I A)
Figure imgf000006_0002
H
(式中 R 2 は、 末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基、 炭 素数 9以上 1 7以下のアルキル基及び末端アルコキ シ基の炭素数が 7以上 20以下のアルコキシカルボ ニル低級アルキル基からなる群から選択される基で ある）
で示されるァスコルビン酸誘導体を有効成分と して含 むことを特徴とする ものである。
なお、 本発明の新規ァスコルビン酸誘導体を示す一 般式 （ I a ) 中の基 と、 本発明の臓器機能障害予 防改善剤を構成するァスコルビン酸誘導体を示す一般 式 （ I A) 中の基 R2 とでは、 そこに定義された置換 基の数が異なり、 Ri はアルキルカルボニル低級アル キル基の 1種である力《、 R 2 はこの 1種を含む合計 3 種 （アルキルカルボニル低級アルキル基、 アルキル基 及びアルコキシ力ルポニル低級アルキル基） である。 このことは新規でない既知のァスコルビン酸誘導体も 本発明の臓器機能障害予防改善剤として使用し得るこ とを意味する ものである。 発明を実施するための最良の形態 先ず、 本発明の新規ァスコルビン酸誘導体について 説明する。
本発明の新規ァスコルビン酸誘導体は、 一般式 （ I a )
(I a)
Ri
Figure imgf000007_0001
H で示される 3— 0 —置換ァスコルピン酸である。 式中 の R i は、 末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下 のアルキルカルボニル低級アルキル基に限定される。
末端アルキル基の炭素数を 7以上 1 5以下に限定し た理由は、 後述の試験例より明らかなように、 炭素数 が 6以下又は 1 6以上であると、 活性酸素種又は活性 有機ラジカル種の消去能が低く 、 臓器機能障害の予防 改善効果が低いからである。 なお本明細書において
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1〜4個の直鎖又は 分岐アルキル基を意味する。
R 1 と してのアルキルカルボニル低級アルキル基と しては、 一般式
- R 3 - C - R
II
0
(式中 R 3 は、 低級 （炭素数が 1〜4の） アルキレ ン基であり、 場合により分岐を有していても良く 、 R 4 は、 炭素数 7以上 1 5以下のアルキル基であり . 場合により分岐を有していても良い）
で表わされるものが挙げられ、 特に好ま しいアルキル 力ルポニル低級アルキル基は、 ォクチルカルボニルメ チル基、 デシルカルボニルメチル基、 ドデシルカルポ ニルメチル基、 テ トラデシルカルボニルメチル基等で ある o
次に、 上記一般式 （ l a ) の新規ァスコルビン酸誘 導体を製造するための本発明のァスコルビン酸誘導体 の製造方法について説明する。
本発明のァスコルビン酸誘導体の製造方法において は、 出発原料と して、 一般式 （Π)
Figure imgf000009_0001
(式中 Ri は一般式 （ I a ) における Ri と同一で ある）
で示される化合物を使用する。
この一般式 （Π) の化合物は、 ァスコルビン酸を常 法によりァセタール化する ことにより、 式 （ΙΠ)
H
Figure imgf000009_0002
で示される 5 , 6— 0—イ ソプロ ピリ デンァスコルビ ン酸を得た後、 これを、 一般式 （IV)
R 1 X (IV) (式中 1^ は、 一般式 （Π) における と同一で あり、 Xはハロゲン原子である）
で示される有機ハラィ ドと反応させて、 式 （m) の化 合物の 3位の水酸基をエーテル化することによって得 られる。
本発明のァスコルビン酸誘導体の製造方法によれ ば、 上で得られた一般式 （Π ) の化合物を出発原料に し、 これを酸で処理し、 該化合物中のァセタール基を V i c —グリ コール基にすることにより、 目的とする 一般式 （ l a )
Figure imgf000010_0001
(式中 R は上で定義した通りである）
で示されるァスコルビン酸誘導体 （ 3— 0—置換ァス コルビン酸） を得る。
この反応に用いられる酸と しては、 塩酸、 硫酸、 酢 酸、 p— トルエンスルホン酸、 メ タンスルホン酸等が 挙げられる。
また反応はメ タノール、 エタノール、 ジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタ ンから 選ばれる 1種又は 2種以上の有機溶媒に、 必要量の水 を加え行なう ことが好ま しい。
次に、 本発明の臓器機能障害予防改善剤について説 明する。
本発明の臓器機能障害予防改善剤は、 上述の如く一 般式 （ I A )
Figure imgf000011_0001
で示される 3— O —置換ァスコルビン酸からなるもの であり、 式中の基 R g は既に述べた様に新規ァスコル ビン酸誘導体を示す一般式 （ I a ) の基 より も広 く、 従って一般式 （ I A ) のァス コルビン酸誘導体は 既知化合物をも包含する。
すなわち、 基 R 2 は基 R i と同様の置換基 （末端ァ ルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボ ニル低級アルキル基） を含むが、 これ以外に更に炭素 数 9以上 1 7以下のアルキル基 （例えばデシル基、 ド デシル基、 テ トラデシル基、 へキサデシル基） 、 末端 アルコキシ基の炭素数が 7以上 2 0以下のアルコキシ 力ルボニル低級アルキル基 （例えばデシルォキシカル ボニルメチル基、 ドデシルォキシカルボニルメチル基. テ トラデシルォキシカルボニルメチル基、 へキサデシ ルォキシカルボニルメチル基、 ォク夕デシルォキン力 ルポニルメチル基） の 2種の置換基を包含する。
基 R 2 と して定義されたアルキルカルボニル低級ァ ルキル基の末端アルキル基の炭素数を 7以上 1 5以下 に限定した理由は、 既に述べたように、 炭素数 6以下 又は 1 6以上であると、 活性酵素種又は活性有機ラジ カル種の消去能が低く なり、 臓器機能障害の予防改善 効果が低いからである。
また基 R 2 と して定義されたアルキル基の炭素数を 9以上 1 7以下に限定した理由も、 炭素数が 8以下又 は 1 8以上であると、 活性酵素種又は活性有機ラジカ ル種の消去能が低く なるからである。
さ らに基 R 2 と して定義されたアルコキシカルボ二 ル低級アルキル基の末端アルコキシ基の炭素数を 7以 上 2 0以下に限定した理由も、 炭素数が 6以下又は 2 1以上であると、 活性酵素種又は有機ラジ力ル種の 消去能が低く なるからである。
一般式 （ I A ) で示されるこれらのァスコルビン酸 誘導体は、 活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種の 消去能に優れているので、 これら活性種により発生す る生体膜損傷を抑制し、 臓器機能障害予防改善剤と し て好ま しく用いられる。 又、 従来のァスコルビン酸誘 導体である 2— 0—置換ァスコルビン酸に比べ安定性 に優れている点でも有利である。
本発明の臓器機能障害予防改善剤の剤形は特に限定 される ものではなく 、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等の経口用固形剤やシロ ップ剤 などの経口用液体剤、 あるいは注射剤など、 種々の剤 形とすることができ、 製剤化の際には、 賦形剤、 結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤等、 通常の 製剤坦体を用いて常法により製造することができる。 また本発明の臓器機能障害予防改善剤の投与量は、 発症の有無、 病状の程度、 投与方法、 罹患者の年齢及 び健康状態等により異なるため特定することはできな いが、 有効性分である一般式 （ I A) のァスコルビン 酸誘導体を概ね 0. 1〜 500 mg/kg/曰の割合で投 与することにより、 所望の効果を得ることができる。
以下、 本発明の実施例について説明する。
製造実施例 1
[新規ァスコルビン酸誘導体 （ l a ) の製造例] (1) 出発物質である 3— 0— ドデシルカルボニルメチ ル— 5 ,— 6— p —イ ソプロ ピリ デンァスコルビン酸 の合成
5 , 6 — 0— イ ソプロ ピ リ デンァスコスレビン酸 4. 7 gを 4 0 mlの D M S Oに溶解し、 N a H C 03 1. 8 g-を加え撹拌した。
これに臭化メチルドデシルケ ト ン 6. 3 gを加え 60 °Cに加温し 20時間撹拌してエーテル化した。 反応液に酢酸ェチル 500 ml、 H I 0 200ml を加え、 振とう し、 有機層を分取した。
有機層を、 水洗、 乾燥後、 減圧下に濃縮して得ら れた残渣をシ リ 力ゲルク ロマ ト グラフ ィ 一に付し、 ベンゼン ： 酢酸ェチル （ 1 : 5) で溶出し、 出発物 質である 3— 0— ドデシルカルボ二ルメ チルー 5 , 6— 0—イ ソプロ ピリ デンァスコルビン酸 [上記一 般式 （Π) において Ri = ドデシルカルボ二ルメ チ ル基] を得た。 収量は 6. 0 gであった。
(2) 目的物質である 3— 0— ドデシルカルボニルメチ ルァスコルビン酸の合成
(1) で得られた 3— 0— ドデシルカルポニルメチ ルー 5， 6— 0—イ ソプロ ピリ デンァスコノレビン酸 5. 5 gをメ タノール ： テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 : 2 ) 混液 300 mlに溶解し、 2 N— H C 1 1 00 mlを加え 50 °Cで 1時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチ ル 50 Omlを加え混和した。.
この有機層を H 2 0、 希 N a H C 03 、 H 2 0で 順次洗い、 乾燥し、 減圧下に濃縮して、 白色粉末 4. 9 gを得た。 この粉末を塩化メチレン ： n—へ キサンから再結晶し、 目的物質である 3— 0— ドデ シルカルボニルメ チルァスコルビン酸 {上記一般式 ( I a ) において R がドデシルカルポニルメチル 基の化合物 [以下この化合物を化合物 （ I a 3 ) と いう ] } を得た。 収量は 1 0 gであった。
融点 ： 1 1 3〜 1 14 C
NMR (TM S， M e O H d 4 ) ：
0. 89 ( 3 H, t ) , 1. 29 ( 20 H, m) ,
2. 5 1 (2 H, t ) ， 3. 69 (2 H, m) ,
3. 9 3 (H， m) , 4. 88 (H, d ) ,
5. 1 1 (2 H, d d ) 製造実施例 2〜4
[その他の新規ァスコルビン酸誘導体 （ l a ) の製造 例]
製造実施例 1 に準じて、 一般式 （ I a ) において R 1 がォクチルカルポニルメチル基である化合物 （ I a 1 ) , R 1 がデシルカルボニルメチル基である化合 物 （ I a 2 ) 及び R 1 がテ トラデシルカルボ二ルメチ ル基である化合物 （ I a 4 ) を得た。 これらの化合物 の融点は表— 1にまとめて示した。
製造参考例 1
[ァスコルビン酸誘導体 （ I A) に含まれる既知のァ スコルビン酸誘導体の製造例]
(1) 3 - 0 - ドデシルー 5—， —6二 Q—イ ソプロ ピリ デ ンァスコルビン酸の合成
5 , 6 — 0—イ ソプロ ピ リ デンァスコノレビン酸 4. 3 gを 30 mlの D M S 0に溶解し、 微細に粉砟 した N a H C O s 1. 8 gを加えた。 室温にて、 約 0. 5時問撹拌し、 臭化ドデシル 5. 6 ff を加えた, 50〜60 °Cに加温し、 1 C！〜 20時問撹柠-を続け た。 反応液を水冷後、 H2 0 1 00ml. 酢酸ェチ ル 1 0 0mlを加え振とう し、 有機層を分取した。 水 層を更に 2回酢酸ェチル 1 00mlと振とう し、 有機 層を分取し、 水洗し、 乾燥後減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルクロマ トグラフィ ーに付し、 ベンゼン ： 酢酸ェチル （8 : 1 ) で溶出し、 3— 0— ドデシル - 5 , 6 — 0— イ ソプロ ピ リ デンァス コルビン酸 4. 6 grを得た。
(2) 3 - 0 - ドデシルァスコルビン酸の合成
(1) で得られた 3— 0— ドデシル— 5， 6— 0— イ ソプロ ピリ デンァスコルピン酸 4. O g:を T H F 1 5 ml—メ タノール 6 nH混液に溶解し、 6 miの 2 Ν - H C 1 を加え室温にて 1 0〜 20時間 （ 50 °C〜 70 °Cにて 2〜4時間） 撹拌した。 減圧下に低沸点 成分を除去し、 飽和 N a H C O s 溶液にて p H 3に 調整した。 倍量の酢酸ェチルと 3回振とう し、 有機 層を分取、 水洗、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣に石 油エーテル、 塩化メチレンを加え析出した白色沈殿 を濾取した後、 塩化メチレン— η—へキサンで再結 晶して、 3— 0— ドデシルァスコルビン酸 （上記一 般式 （ I A ) において R 2 が ドデシル基の化合物 [以下この化合物を化合物 （ I A2 ) という] } を 得た。 収量は 3. 2 g:であった。
融点 ： 86〜 88。C
製造参考例 2
[ァスコルビン酸誘導体 （ I A) に含まれるその他の 既知のァスコルビン酸誘導体の製造例]
製造参考例 1に準じて、 一般式 （ I A) において R2 がデシル基である化合物 （ I A ) 、 R2 がテ ト ラデシル基である化合物 （ I A3 ) 、 R 2 がへキサデ シル基である化合物 （ I A 4 ) 、 R 2 がデシルォキシ カルボニルメチル基である化合物 （ I As ) 及び R 2 がォクタデシルォキシカルボニルメチル基である化合 物 （ I A6 ) を製造した。 これらの化合物の融点も表 — 1にまとめて示した。
試験例 1
[ラ ッ ト肝ミ クロゾームの脂質過酸化抑制作用] ラ ッ ト肝ミ クロゾームを常法により得た後、 1. 1 5 % K C 1 に懸濁し ミ クロゾーム懸濁液を得た。
タ ンパク量と して 2 mg相当量の前記ミ クロゾ一ム懸 濁液を、 それぞれの最終濃度が 0. 2 mMの N A D P H、 I mMの A D P及び l O yw Mの F e C l a となる 様に加えた ト リスー H C 1ノくッファ （ p H 7. 4 ) に 添加した。
試験化合物のジメチルホルムア ミ ド （DMF) 溶液 1 0 l又は DMF 1 0 // 1 を加えて全量 l mlとした 後、 37 °Cで 20分問加温した。 なお、 試験化合物は 最終濃度 1 0_5 Mとなる様に添加した。
その後、 チォバルビツール酸法により、 過酸化脂質 の生成量を測定した。 試験化合物の抑制作用は溶媒
(DMF) 添加群と比較し、 抑制率 （％) で表した。 結果は表— 1に示す。
(以下余白） 化 合 物 名 製 造 方 法 Ri ま た は R2 融 点 脂質過酸化
CO 抑制率 （％) 比較化合物 （ィ CHz CO (CH2 ) 5 CH3 99-100 27 化合物 ( I a 1 製造実施冽 2 CHz CO (CHE ) 7 CH3 109 110 64 " ( I az 〃 CHz CO (CHZ ) ？ CH3 105 106 88
" ( I a 3 製造実施例 1 CHg CO (CHZ ) nCH3 114 85 " ( I a4 製造鐵例 2 CHz CO (CHz ) 13CH3 6-117 65 比較化合物 （口 CHZ C O (CHE ) 15CH3 113-116 43 比較化合物 （ハ (CH2 ) 7 CH3 58-60 40 化合物 （I A】 製造参考例 2 (CHE ) ？ CH3 73-75 9
" (I A2 製造参考例 1 (CHz ) 11CH3 86 88 91
〃 (I A3 製造参考^ 2 (CHg ) 13CH3 68 69 81 (I A4 (CHz ) 15CH3 73-74 74 比較化合物 （二 (CHe ) 17CH3 02-103 45 化合物 (I A5 製造参考冽 2 CHg COO (CHz ) 9 CH3 110 72 化合物 (I AB 〃 CHz COO (CH2 ) 17CH3 92 93 73
表一 1 より以下のことが明らかとなった。
i) 新規ァスコルビン酸誘導体である化合物
( I 1 ) , ( I a 2 ) , ( 1 3 3 ) 、 ( I a 4 ) は、 脂質過酸化抑制率が 64〜8 8 %で優れた効果 を示したのに対し、 比較化合物 （ィ） 、 （口） は抑 制率がそれぞれ 2 7 %、 4 3 %であり、 効果に劣つ ていた。
表— 1 に示した様に、 化合物 （ I a ) 、
( I a 2 ) 、 （ I a 3 ) 、 （ I a 4 ) においては、 R 1 であるアルキルカルボニル低級アルキル基の末 端アルキル基の炭素数が 8〜 1 4個であるのに対し、 比較化合物 （：ィ） 、 （口） においては であるァ ルキルカルボニル低級アルキル基の末端アルキル基 の炭素数がそれぞれ 6個、 1 6個である。 化合物 ( I a 1 ) , ( I a 2 ) . ( I a 3 ) ( I a 4 ) と比較化合物 （ィ） 、 （口） との問に脂質過酸化抑 制率に顕著な相違が現れたことは、 アルキルカルボ ニル低級ァルキル基の末端アルキル基の炭素数を 7 以上 1 5以下に限定した意義を明瞭に示すものであ o
(ii)既知ァスコルビン酸誘導体である化合物
( I A 1 ) . ( I A 2 ) 、 （ I A 3 ) 、 ( I A 4 ) は、 脂質過酸化抑制率が 7 3〜 9 1 %で優れた効果 を示したのに対し、 比較化合物 （ハ） 、 （二） は抑 制率がそれぞれ 4 0 %、 4 5 %であり、 効果に劣つ ていた。
表 _ 1に示した様に、 化合物 （ I A ) 、
( I A 2 ) 、 （ I A 3 ) 、 （ I A 4 ) においては、 R 2 であるァルキル基の炭素数が 1 0〜 1 6個であ るのに対し、 比較化合物 （ハ） 、 （二） においては、 R 2 であるアルキル基の炭素数がそれぞれ 8個、 1 8個である。 化合物 （ I A ） 、 （ I A 2 ) 、 ( I A 3 ) 、 （ I A 4 ) と比較化合物 （八） 、 （二） との間に脂質過酸化抑制率に顕著な相違が現れたこ とは、 アルキル基の炭素数を 9以上 1 7以下に限定 した意義を明瞭に示すものである。
(i i i) 同様に、 一般式 （ I A ) において R 2 がデシル ォキシカルボニルメチル基である化合物 （ I A 5 ) 、 ォク夕デシルォキシカルボニルメチル基である化台 物 （ I A 6 ) も、 抑制率が 7 2〜 7 3 %であり、 優 れた効果を示した。
以上の結果から、 本発明のこれら化合物は、 活性酸 素種又は活性有機ラジカル種の消去能に優れているこ とが明らかとなった。
したがってこれら化合物は、 活性酸素種又は活性有 機ラジカル種により発生する生体膜損傷に対して優れ た抑制効果を有している。
試験例 2
[ラ ッ ト心臓の冠動脈閉鎖一再灌流時における心室性 不整脈の発生抑制作用] 雄性ウイスター系ラ ッ 卜 （体重 2 3 0〜4 6 0 g ) を 1群 5〜 1 0個体使用し、 各ラ ッ トをペン 卜バルビ タールナ ト リ ウムで麻酔し、 標準第 Π誘導で心電図を 記録した。
人工呼吸下に開胸し左冠動脈前下行枝を 5分間結紮 した後、 再灌流し、 生じる心室性不整脈の発現頻度を 1 0分間観察した。
尚、 試験化合物は 1 %オ リ 一ブ油と 1 %ツイ 一 ン ( Tween ) 8 0とを含む生理食塩液に懸濁し、 該化合 物の量が所望量となるように、 この懸濁溶液を冠動脈 閉鎖の 2分前に大腿静脈内投与、 又は冠動脈閉鎖の 1 時間前に経口投与した。
結果は表— 2に示す通りである。
(以下余白）
表一 2
Figure imgf000022_0001
* 1 ビークル （vehicle ) としては、 1 %オリ一プ油と 1 %ツイ一ン （Tween ) 8 0とを含む生理食塩液を投与した。
* 2 i . v. '静脈内投与
P . v. '経口投与
不整脈出現の総和時間は、 1 0分 （6 0 0秒） の観察時間において不整脈 の認められた時間の総和を示す。 左冠動脈前下行枝を 5分間閉鎖した後、 再灌流した 時、 心室性频脈 （V T) 及び心室性細動 （V F ) で代 表される心室性不整脈が発生する。
表— 2から明らかなように、 ビ一クル投与群では再 灌流後 V T及び V Fが 1 0分間の観察期間中、 発作的 に繰り返しみられた。 一方、 化合物 （ I a 2 ) は 1 mg Zkgの静脈内投与で、 化合物 （ I a 3 ) は l mgZkg以 上の静脈内投与及び 1 Omg/kg以上の経口投与で、 化 合物 （ I A〗 ) は 1 mgZkg以上の静脈内投与で、 化合 物 （ I A 2 ) は 1 0 mgZkgの静脈内投与で、 この不整 脈の発生を有意に抑制した。
試験例 3
[虚血脳モデルマウスの生存率に対する作用]
I C R系雄性マウスを 1群 1 3〜 56個体使用し、 各マウスにペン トバルビタールナ ト リ ゥムを腹腔内投 与して麻酔し、 両側頸動脈を露出させ、 その動脈に糸 をかけ、 糸の端を体外に出した状態で皮膚を縫合した < 皮膚の縫合 3日後に両側頸動脈を 3分間結紮した後 再灌流させて虚血脳モデルマウスを得、 両側頸動脈結 紮 -再灌流操作の 24時間後の各群における生存率を 求めた。
尚、 試験化合物は 1 %オ リ 一ブ油と 1 %ツイ ー ン (Tween ) 8 0とを含む生理食塩液に懸濁し、 該化合 物の量が 1 0 0 nigZligとなるように、 この懸濁溶液を 両側頸動脈結紮の 1時間前に経口投与した。 結果は表 に示す通りである
表一
Figure imgf000024_0001
* 1 ： ビ一クノレ （vehicle ) としては、 1 %ォリ一ブ 油と 1 %ツイ 一ン （Tween ) 80とを含む生理 食塩液を投与した。 表— 3から明らかなように、 化合物 （ I a 3 ) を投 与した群の生存率及び化合物 （ I A， ） を投与した群 の生存率はビークル投与群の生存率より も有意に高く 化合物 （ I a 3 ) 及び化合物 （ I A〗 ) は、 両側頸動 脈結紮 -再灌流に伴う脳機能障害に対する予防改善作 用を有している。
試験例 4
[C C 1 肝障害に対する作用]
I C R系雄性マウスを 1群 14〜 1 7個体使用し、 各マウスの背部皮下にォリ一ブ油に溶解させた 1 0 % C C 1 4 溶液を 1 0 ml /kg投与して急性肝炎を発症さ せ、 投与 48時間後に採血した血液を遠心分離して得 られた血清について、 G O T (グルタ ミ ン酸ォキザ口 酢酸ァ ミ ノ基転移酵素） 活性及び G P T (グルタ ミ ン 酸ピルビン酸ア ミ ノ基転移酵素） 活性を自動分析装置
(ォリ ンパス㈱製 A U 5 50 ) を用いて測定した。
尚、 弑験化合物は 1 %オ リ ーブ油と 1 %ツイ ー ン
(Tween ) 80とを含む生理食塩液に懸濁し、 該化合 物の量が 1 0 0 mgノ kgZ回となるように、 この懸濁溶 液を C C 1 4 投与直後と翌日の朝夕 2回の計 3回経口 投与した。
結果は表— 4に示す通りである。
表一 4
Figure imgf000025_0001
* 1 ： ビークル （vehicle ) としては、 1 %ォリーブ油と 1 %ツイーン （Tween )
80とを含む生理食塩水を投与した。
*2：単位は unitZl。 表一 4から明らかなように、 化合物 （ I a 3 ) は 1 0 OnigZkg以上の経口投与で G 0 T活性値及び G P T活性値を有意に減少させた。 C C 1 4 肝炎において は C C 1 4 が活性有機ラジカル種に相当するため、 化 合物 （ I a 3 ) は活性有機ラジカル種による肝機能障 害に対する予防改善作用を有していることがわかる。 試験例 5
[虚血性急性腎不全に対する作用]
雄性ウイスター系ラッ ト （体重約 2 0◦ g ) を 1群 4個体使用し、 各ラ ッ トをペン トバルビタールナ ト リ ゥムで麻酔して右腎を摘出した後、 直ちにへパ リ ン 1 0 0 Ι ϋ/ kgを尾静脈内投与した。 へパリ ンの投与 8 分後に縫合糸で左腎動脈を結紮し、 結紮から 6 0分後 に縫合糸を解いて再灌流して、 各ラッ トに虚血性急性 腎不全を発症させた。
ペン トバルビタールナ ト リ ウム投与の直前、 再灌流 の 7 2時間後に尾動脈から採血した血液を遠心分離し て得られた血清それぞれについて、 腎不全の指標とさ れている血中尿素窒素 （B U N ) 量及びク レアチニン 量を自動分析装置 （ォリ ンパス㈱製 A U 5 5 0 ) を用 いて測定した。
尚、 試験化合物は 1 %ォ リ 一ブ油と 1 %ツイ 一ン (Tveen ) 8 0とを含む生理食塩液に懸濁し、 この懸 濁溶液をペン トバルピタールナ ト リ ウムの投与 1 0分 前と再灌流の 1 0分前に、 試験化合物の量が 1 O mg / kg及び 3 0 mg Z kgとなるように尾静脈内投与した。
結果は表— 5に示す通りである。 表一 5
Figure imgf000027_0001
* 1： ビークル （vehicle ) としては、 1 %オリ一ブ油と 1 %ツイ一ン （Tween )
80とを含む生理食塩水を投与-した。
*2： ビークル投与- fiMこおけるず-術前の値。
*3：単位は mgZcllo 表一 5から明らかなように、 化合物 （ I a 3 ) を投 与した群では、 再灌流の 72時間後における B U N量 及びク レアチニン量がビークル投与群に比べて有意に 少ない。 このことから、 化合物 （ I a 3 ) は虚血性腎 不全に対する予防作用を有していることがわかる。
試験例 6 [安定性試験]
化合物 （ I a 2 ) 、 （ I a 3 ) 、 （ I A2 ) 及び化 合物 （ I A 2 ) の位置異性体 2— 0— ドデシルァスコ ルビン酸のそれぞれのアルコール溶液に、 1 00倍量 の p H 9. 0の ト リス一 H C 1ノく ッファを加えた。
室温下に放置した溶液 Φの試験化合物を経時的に定 量し、 その安定性を測定した。
その結果、 室温下に、 2— 0— ドデシルァスコルビ ン酸は、 9〜 1 2時間後に完全分解したのに対し、 化 合物 （ I a 2 ) 、 （ I a 3 ) 、 （ I A 2 ) では 24時 問後に於いても、 各々 69 %以上、 80 %以上、 75
%以上が残存していた。
試験例 8 [マウスにおける急性毒性試験]
雄性 3— I C R系マウス （ 10週齢） を用いた。 化 合物 （ I a 2 ) 、 （ I a 3 ) 及び （ I A2 ) を各々 30 mgZkg及び 1 00 mgZ kg静脈内に投与し、 投与後 1週間症状観察を行った。 化合物 （ I A2 ) の 100 mgZkg投与群で鎮静状態が認められたが、 1◦分以内 に回復した。 1週間の観察期間中、 いずれの群とも死 亡例はなかった。
以上説明したように、 本発明によれば、 活性酸素種 及び活性有機ラジカル種による臓器機能障害に対する 予防改善作用を有する新規なァスコルビン酸誘導体が 提供された。 また本発明によれば、 上記の新規なァス コルビン酸誘導体の製造方法が提供された。 さ らに本 発明によれば、 上記の新規なァスコルビン酸誘導体及 びノ又はその他の既知のァスコルビン酸誘導体を有効 成分と して含む臓器機能障害予防改善剤が提供された

Claims

請求の範囲
1. —般式 （ l a )
Figure imgf000029_0001
(式中 Ri は、 末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基で ある）
で示されるァスコルビン酸誘導体。
2. アルキルカルボニル低級アルキル基が、 ォクチル カルボニルメチル基、 デシルカルポニルメチル基、 ドデシルカルボニルメチル基及びテ トラデシルカル ボニルメチル基からなる群より選択される基である 請求の範囲 1記載のァスコルビン酸誘導体。
3. —般式 （Π )
Figure imgf000029_0002
(式中 は、 末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基で ある） で示される化合物を酸で処理し、 該化合物のァセ夕 一ル基を V i C—グリ コール基にすることを特徴と する、 一般式 （ l a )
(I a)
Figure imgf000030_0001
H
(式中 は式 （Π) における Ri と同一である） で示されるァスコルピン酸誘導体の製造方法。
4. 酸と して、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 p— トルエンスル ホン酸、 メ タンスルホン酸からなる群より選択され る 1種を用いる、 請求の範囲 3記載のァスコルビン 酸誘導体の製造方法。
5. 反応を、 メ タノール、 エタノール、 ジォキサン、 テ卜ラ ヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン力、 らなる群より選択される 1種又は 2種以上の有機溶 媒の存在下で行う、 請求の範囲 3記載のァスコルビ ン酸誘導体の製造方法。
6. —般式 （ I A)
(IA)
Rz
Figure imgf000030_0002
H (式中 R 2 は、 末端アルキル基の炭素数が 7以上 1 5以下のアルキルカルボニル低級アルキル基、 炭素数 9以上 1 7以下のアルキル基及び末端アル コキシ基の炭素数が 7以上 2 0以下のアルコキシ 力ルポニル低級アルキル基からなる群から選択さ れる基である）
で示されるァスコルビン酸誘導体を有効成分として 含むことを特徴とする臓器機能障害予防改善剤。
. アルキルカルボニル低級アルキル基が、 ォクチル カルボニルメチル基、 デシルカルボニルメチル基、 ドデシルカルボニルメチル基及びテ トラデシルカル ボニルメチル基からなる群より選択される基である, 請求の範囲 6記載の臓器機能障害予防改善剤。
. アルキル基が、 デシル基、 ドデシル基、 テ トラデ シル基及びへキサデシル基からなる群より選択され る基である、 請求の範囲 6記載の臓器機能障害予防 改善剤。
. アルコキシカルボニル低級アルキル基が、 デシル ォキシカルボニルメチル基、 ドデシルォキシ力ルポ ニルメチル基、 テ トラデシルォキンカルボ二ルメチ ル基、 へキサデシルォキシカルボニルメチル基及び ォク夕デシルォキシカルボニルメチル基からなる群 より選択される基である、 請求の範囲 6記載の臓器 機能障害予防改善剤。
0 . 活性酸素種及びノ又は活性有機ラ ジカル種によ る、 心臓、 脳、 腎臓及び肝臓からなる群より選択さ れる少なく とも 1つの臓器の機能障害に対する予防 改善作用を有する、 請求の範囲 6記載の臓器機能障 害予防改善剤。
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