WO1993000921A1 - Remedy for osteoporosis - Google Patents

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Takuji Hanamura
Lyang-Ja Lee
Yasushi Matsuoka
Masanori Sugiura
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Morinaga Milk Industry Co Ltd
Tanabe Pharma Corp
GC Biopharma Corp
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Green Cross Corp Japan
Morinaga Milk Industry Co Ltd
Green Cross Corp Korea
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for osteoporosis containing monocyte-macrophage colony formation stimulating factor (M-CSF) as an active ingredient.
  • M-CSF monocyte-macrophage colony formation stimulating factor
  • Osteoporosis is a disease in which bone loss is reduced due to metabolic disorders, endocrine disorders, and aging, resulting in a loss of bone balance and bone formation, resulting in bone porosity. Symptoms include severe back pain and fractures due to bone erosion, which can lead to bedridden and fatal elderly people.
  • osteoporosis treatment agents drugs that have effects of alleviating back and back pain, suppressing bone resorption, and promoting bone formation can be considered, but all currently used drugs such as calcitonin, vitamin D, and calcium are effective.
  • estrogen is known as a drug that promotes bone formation. There is a problem with long-term use because of the side effects on the uterus and the risk of carcinogenicity. Therefore, there is a need for a drug that normally promotes bone formation with reduced side effects in order to cure osteoporosis.
  • colony formation stimulating factor is an endogenous factor that promotes the proliferation and proliferation of granulocytes and macrophages.
  • CSF acts on granulocyte stem cells (GM-CFU) in bone marrow, and 1) G-CSF (granulocyte-CSF) that forms granulocytes, 2) M-CSF (macrophage one) that forms monocytes and macrophages CSF) and 3) GM-CSF, which also forms both granulocytes and macrophages.
  • GM-CFU granulocyte stem cells
  • G-CSF granulocyte-CSF
  • M-CSF macrophage one
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for osteoporosis which normally promotes osteogenesis with reduced side effects in order to cure osteoporosis.
  • the present invention is a therapeutic agent for osteoporosis comprising a monocyte-macrophage colony formation stimulating factor as an active ingredient.
  • the M-CSF of the present invention is not particularly limited as long as it is a protein factor that promotes the growth and differentiation of macrophages.
  • M-CSF examples include known M-CSF and CSF-HU (also referred to as human urine-derived CSF), which promote the proliferation of monocyte-macrophage and increase the number of monocytes.
  • Examples of the method for preparing M-CSF include purification from human urine, culture of M-CSF-producing cells, and gene engineering.
  • a peptide fragment having M-CSF activity or a derivative of the fragment can also be used.
  • the fragmentation method deglycation by a known enzyme treatment, decomposition fragmentation treatment, or the like may be performed.
  • an M-CSF active peptide fragment produced by a gene recombination technique may be used.
  • M- CSF of the present invention for example, physiological saline for injection, intravenous and dissolved at a 1 0 3 ⁇ 1 0 s units Zml in distilled water for injection, infusion, intramuscular injection, subcutaneous injection, etc. Is administered.
  • the dosage may be, for example, about 100,000 to 200,000 units per adult once or several times a day, or about 1 to 14 days, but may be increased or decreased as appropriate depending on the symptoms.
  • This M-CSF is a colony stimulating factor purified from human urine, commonly called myrimostim. It has a molecular weight of about 84,000 and 2 14 amino acid residues
  • Group 3 M-CSF low dose group (500,000 units Zkg)
  • Group 4 M-CSF high dose group (500,000 units / kg)
  • Bone mineral content was measured and analyzed using a bone mineral analyzer. Data analysis was performed by the DEXA method, and total bone mineral density (BMC), total area (AREA), and average bone mineral density (BMD) were calculated.
  • the volume, dry weight (Dry wt) and ash weight (Ashtw) were measured. The results are shown as values corrected for volume.
  • the results of this experiment are shown in the following table.
  • the mean bone mineral density (BMD) was higher in Group 3 than in Group 2 and in Group 4 than in Group 3, and the values in Group 4 were close to those in Group 1.
  • the dry weight and ash weight of the third group are higher than those of the second group, and the fourth group is higher than the third group. I was These results indicate that M—CSF is effective in treating osteoporosis Strength ⁇ perceived c bone mineral content
  • the present invention provides a clinically useful therapeutic agent for osteoporosis (

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Description

明 細 書
骨粗鬆症治療剤
技術分野
本発明は、 単球一マクロファージコロニー形成刺激因子 （M— CSF) を有効 成分とする骨粗鬆症治療剤に関する。 背景技術
骨粗鬆症は、 代謝障害、 内分泌障害、 加齢により骨吸収と骨形成のバランスが くずれたために骨量が減少し、 骨の粗鬆化をきたす疾病である。 症状は激しい腰 背痛と骨の粗鬆化に起因する骨折を呈し、 老人の場合これを契機として寝たきり となり、 死亡に至ることもある。
骨粗鬆症治療剤としては、 腰背痛の緩和作用、 骨吸収抑制作用、 骨形成促進作 用を有する薬剤が考えられるが、 現在使用されているカルシトニン、 ビタミン D 、 カルシウム剤などの薬剤はいずれも作用機序力《腰背痛の緩和、 骨吸収抑制であ り、 骨形成を積極的に促進するものではない。 骨形成は本来、 骨吸収に伴ってバ ランスをもつて行われるものであり、 骨吸収を抑制することは骨形成も行われな くなる危険性がある。 また、 骨形成を進める薬剤として、 エストロゲンが知られ ている力 子宮への副作用や発癌性の危険のため、 長期使用には問題がある。 そ こで、 骨粗鬆症を根治治療するために副作用の軽減された骨形成を正常に進める 薬剤が求められている。
一方、 コロニー形成刺激因子 （以下、 CSF) は顆粒球やマクロファージの増 殖と分ィヒを促進する内因性因子である。 C S Fは骨髄の顆粒球 'マクロファージ の幹細胞 （GM— CFU) に働き、 1) 顆粒球を形成する G— CSF (顆粒球— CSF) 、 2) 単球一マクロファージを形成する M— CSF (マクロファージ一 CSF) 、 3) 顆粒球とマクロファージも両方形成する GM— CSFなどに分類 される。
本発明の目的は、 骨粗鬆症を根治治療するために副作用の軽減された骨形成を 正常に進める骨粗鬆症治療剤を提供することにある。
本発明者らは上記の事情に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 M— CSFが骨粗鬆 症の治療に有用なことを見出して本発明を完成した。 発明の開示
本発明は、 単球—マクロファージコロニ一形成刺激因子を有効成分とする骨粗 鬆症治療剤である。
本発明の M— CSFは、 マクロファージの増殖と分化を促進する蛋白質因子で あれば特に限定されない。
このような M—CSFとして、 公知の M— CSF、 CSF-HU (人尿由来 C SFともいう） のうち、 単球一マクロファージの増殖と分ィヒを促進するものなど 力《例示される。
M— CSFの調製方法としては、 人尿からの精製、 M— CSF産生細胞の培養 、 遣伝子工学法などの手段が挙げられる。
具体的には、 特開昭 54— 1 407 07、 同 6 3— 5 43 9 8、 同 6 3— 2 9 0 9 0 0、 同 63— 1 9 8 7 00、 同 6 3— 25 040 0、 特開平 1 - 2 28 9 9等で開示されたもの力例示される。
また、 本発明においては M— C S F活性を有するぺプチド断片又は当該断片の 誘導体も利用できる。 断片化法としては既知酵素処理による脱糖化、 分解断片化 処理等を施してもよい。 あるいは遺伝子組換え技術によって作られる M— CSF 活性べプチド断片を利用してもよい。
本発明の M— C S Fは、 例えば、 注射用生理食塩水、 注射用蒸留水等に 1 03 〜1 0 s 単位 Zmlとなるように溶解して静注、 点滴、 筋注、 皮下注などで投与 される。
投与量としては、 成人 1回当たり 1 0万〜 2 0 0 0万単位程度 1日 1〜数回、 1〜1 4日間程度が例示されるが、 症状によっては適宜、 増減が可能である。 発明を実施するための最良の形態
本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが、 本発明はこれらによつ て何ら限定されるものではない。
C実験方法:） 7― 8ヶ月齢の雌ラッ卜に卵巣摘除および両側座骨神経切除手術を施行し、 骨 粗鬆症ラットを作製した。 手術の翌日より M—CSF (5 0または 5 0 0万単位 /k g) を 2日毎に皮下注射した。
この M— CSFは一般名ミリモスチムと呼ばれるヒト尿より精製されるコロニ 一形成刺激因子である。 分子量約 8万 4千であり、 2 1 4個のアミノ酸残基
(C, H. N 703 S ) からなる蛋白質のホモ 2量体で構成される糖蛋白質 である。 「基礎と臨床」 Vo l, 22, No. 8， p 6 6〜7 8 (1 9 8 8) を 骨粗鬆症群 （Os t e op o r o s i s群） と偽手術群 （S h am群） には、 Ve h i c 1 eのみを投与した。 1 2週間後、 大腿骨を摘出し、 これを 7 0 %ェ 夕ノールにて 2週間固定した。 固定の後に周囲の筋肉を取り除き大腿骨のみとし 、 骨塩量および骨重量を測定した。 なお、 1群は 5匹とした。
第 1群：偽手術群
第 2群：骨粗鬆症群
第 3群： M— CSF 低投与群 （ 5 0万単位 Zk g)
第 4群： M—CSF 高投与群 （5 0 0万単位/ kg)
①骨塩量測定
骨塩量解析装置により骨塩量の測定、 解析を行った。 データの解析は DEXA 法にて行い、 総骨塩量 （BMC) 、 総面積 (AREA) 、 平均骨塩量 （BMD) を算出した。
②骨重量測定
体積、 乾燥重量 (D r y wt) および灰重量 （As h w t ) を測定した。 結果は体積で補正した値で示した。
(実験結果）
この実験の結果は、 次表の通りであった。 平均骨塩量 （BMD) については第 2群よりも第 3群、 第 3群よりも第 4群が高値であり、 第 4群の値は第 1群の値 に近似していた。 骨重量についても同様であり、 乾燥重量及び灰重量ともに第 2 群よりも第 3群、 第 3群よりも第 4群が高値であり、 第 4群の値は第 1群の値に 近似していた。 これらの結果から M— C S Fが骨粗鬆症の治療に有効であること 力《認められた c 骨塩量
BMC AREA BMD
(mg) (cm2 ) (mg cm2 ) 第 1群 320.7±14.9 2.106±0.044 151.9±4.7 第 2群 229.9± 12.4 2.090±0.086 109.8±2.1 第 3群 276.0±10.1 2.131±0.060 129.5±3.1 第 4群 315.6土 6.8 2.151±0.033 146.7±2.3
Dr y w t/v o 1 As h w t/v o 1 (mg/cm3 ) (mgZcm3 ) 第 1群 1 1 9 8 ±2 1 79 3 ±24 第 2群 9 5 3 ±25 6 6 5 ± 1 6 第 3群 9 9 8 ± 1 5 72 2 ± 1 4 第 4群 1 1 0 8 ±2 1 78 7 ±1 3
産業上の利用可能性
本発明により、 臨床上有用な骨粗鬆症治療剤が提供される (

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 単球一マクロファージコロニ一形成刺激因子を有効成分とする骨粗鬆症治療 剤。
2 . 単球—マクロファージコロニ一形成刺激因子を用 、て骨粗鬆症を治療する方法 0
3 . 骨粗鬆症に対する治療上の適用を目的とした医薬の製造のための単球一マクロ ファージコロニー形成刺激因子の使用。
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CA2090453A1 (en) 1993-01-09
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