WO1994017806A1 - Composition de preparation dermatologique contenant de la prostacycline comme principe actif - Google Patents

Composition de preparation dermatologique contenant de la prostacycline comme principe actif Download PDF

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WO1994017806A1
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dimethyl
methanol
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Atsuo Hazato
Nobuaki Hanajima
Yuji Makino
Toshiaki Takeda
Tamotsu Koyama
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Teijin Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the present invention relates to an external skin treatment composition, and more particularly to an external skin treatment composition containing a proscycycline derivative as an active ingredient.
  • Prostaglandins have various physiological actions such as strong platelet aggregation inhibitory action, vasodilatory blood pressure lowering action, gastric acid secretion inhibitory action, smooth muscle contraction action, cytoprotective action, diuretic action, myocardial infarction, narrowing It is a useful compound for treating or preventing heart disease, arteriosclerosis, hypertension, duodenal ulcer, labor induction, abortion, etc.
  • natural prosthetic cyclin is a local hormone produced in the living body mainly in the vascular endothelium, and its strong physiological activity, for example, platelet aggregation inhibitory activity, vasodilating activity, etc. Attempts have been made to provide it directly as a drug (PJ Lewis, JOGrady, Clinical Pharmacology of Prostaglandin).
  • natural prosyl cyclin has a very easily hydrolyzed enol ether bond in the molecule and is easily deactivated under neutral or acidic conditions. Therefore, it is not a preferred compound as a drug due to its chemical instability.
  • This derivative has potent platelet aggregation inhibitory action and vasodilatory hypotensive action comparable to those of natural prostacyclin, and was useful as a cardiovascular agent (Japanese Patent Application Laid-open No. Nos. 210044 and 61-197518). Disclosure of the invention
  • the present inventors have proposed a stabilized proscine cyclin derivative (isocarbaza). Focusing on the potent platelet aggregation inhibitory activity and vasodilator effect of ecrins), the inventors of the present invention have conducted intensive studies on the potential use as external skin treatment agents such as skin ulcer treatment agents including pressure ulcers. The present inventors have found an activity suggesting the possibility, and have reached the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, -C].
  • Linear be properly represents the cation of branched ⁇ alkyl group or one equivalent
  • R 2 is + CH 2 + 2
  • R 21 or optionally substituted Represents a C 3 to C 10 cycloalkyl group; wherein R 21 is an optionally substituted C, to C 10 linear or branched alkyl group or an optionally substituted
  • R 3 and R 4 are each independently a hydroxyl group or a formula:
  • R 5 represents a straight-chain or branched alkyl group of C 5
  • an active ingredient comprising a proscycycline and / or an enantiomer thereof.
  • a skin treatment composition for external use comprising: BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of increasing skin blood flow by the external skin treatment agent of the present invention.
  • R ′ is a hydrogen atom, C, -C,.
  • Examples of the alkyl group of C, to C, 0 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, Examples include n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group and the like.
  • C 1 to C 6 alkyl groups are preferred.
  • One equivalent of the cation is, for example, an alkali metal cation such as Na + .K + ; a divalent or trivalent metal cation such as 1 2Ca 2+ , 1 Z 2Mg 2 + , 1 Z 3 Al 3 + Ammonium cations such as ammonium ion and tetramethyl ammonium ion;
  • R 1 a methyl group is good or properly, arbitrariness particularly preferred is a methyl group.
  • R 2 is + CH 2 + 2 R 21 or optionally substituted C 3 -C,.
  • R 21 may be replaced by C, to C,.
  • Examples of the C 1 to C 10 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, 2-methylbutyl-4-yl group, 3-methylbutyl-4-yl group, 4-methylbutyl-4-yl , N — hexyl, 2 — methylpentyl-5-yl, 3 — methylpentyl-5 — yl, 4 — methylpentyl — 5 — yl, 5 — methylpentyl-5 — yl Group, n —heptyl group, 2 —methylhexyl— 6 —yl group, 3 —methylhexyl — 6 —yl group, 4 —methylhexyl 6 —yl group, 5 —methylhex
  • alkynyl group examples include ethynyl, 1-propyn-3-yl, pentynyl, pentynyl, hexyl, heptynyl, 3-methylbutynyl, and 3,3-dimethylbutynyl Group, 3-methyl-pentynyl group, 3,3-dimethyl-pentynyl group, 3-ethyl-pentynyl group, 4-methyl-pentynyl group, 4,4-dimethyl-pentynyl group, 3-methyl-hexynyl group , 3,3-Dimethyl-hexynyl group, 5-Methyl-hexynyl group, 5,5-Dimethyl-hexynyl group, 3-Methyl-heptynyl group, 3,3-Dimethyl-heptynyl group, 5-Methyl-heptynyl group,
  • off Tsu-containing, halogen atom such as chlorine: main butoxy group, E butoxy group, a propoxy group, low-grade alkoxy group and butoxy group: cyclo base pentyl group, hexyl consequent opening C 3 as a group
  • Such cycloalkyl group -C 8 thereof Such cycloalkyl group -C 8 thereof. Of these, a lower alkoxy group and a cycloalkyl group are preferred.
  • R 21 preferably represents C, to (: 5 represents a linear or branched alkyl group;
  • the C 5 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a sec-butyl group. Groups, tert-butyl group, n-pentyl group and the like.
  • R 21 is preferably a C 3 -C 5 alkyl group, more preferably an n-propyl group or an n-butyl group, and particularly preferably an n-propyl group.
  • cycloalkyl group in the case where R 2 in the above formula (I) is a C 3 to C 10 cycloalkyl group which may be substituted include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • cycloalkyl group C 3 -C 8 also, arbitrarily particularly preferred are cycloalkyl Le group C 4 -C 7.
  • substituent include C, such as methyl group, ethyl group, propyl group, and hexyl group, a lower alkyl group such as 6 : a halogen atom such as fluorine and chlorine: a methoxy group, and a ethoxy group.
  • a lower alkoxy group such as a group, a propoxy group or a butoxy group; and a halogenated lower alkyl group such as a trifluoromethyl group.
  • R 3 and R 4 are each independently, that is, the same or different, and a hydroxyl group or a formula:
  • R 5 represents a C, to C 5 linear or branched alkyl group, and examples thereof include the same as those of R 2 .
  • R 5 an alkyl group of ⁇ C 3 is preferable, and among them, a linear group is preferable.
  • R 5 is particularly preferably a methyl group.
  • a hydroxyl group is particularly preferred as R 3 and R 4 .
  • the configuration at positions 8, 9, 11, 12, and 15 of the prosuccinyl cyclins represented by the above formula (I) is the same as that of natural prostazyclines. Although it is a particularly useful stereoisomer, the present invention includes a stereoisomer in which the configuration at each position is different, or an arbitrary mixture thereof.
  • Preferred specific examples of the proscine cyclins used in the present invention are as follows, for example.
  • the proscycycline represented by the above formula (I) was used as an external skin treatment agent, particularly as a transdermal agent, it was found to have a strong skin / 1 ulcer treatment activity.
  • an ointment containing prostazacycline represented by the above formula (I) to a lesion site of a skin captive ulcer (a heron decubitus ulcer disease model) created by applying pressure to the back skin of a heron promotes a healing effect. showed that.
  • the skin blood flow including the proscine cyclins represented by the above formula (I) was significantly increased.
  • the active compound should be used as an external skin remedy, especially for skin ulcers, for example, pressure ulcers, burn ulcers, vasculopathy ulcers, diabetic ulcers, peripheral circulatory disorders, ulcers with collagen disease, and other ulcers. Can be.
  • Examples of the dosage form of a transdermal preparation containing the prostazycline represented by the above formula (I) as an active ingredient include an ointment, a cream, a lotion, and a liquid.
  • External skin treatment agent such particular limitation on the active agent concentration in the composition Iga, favored properly 10 to 10 1 wt% based on the total composition, is properly particularly preferred 10_ 5 ⁇ 10 2 wt of the invention %.
  • Examples of the carrier (base) for the external skin treatment agent of the present invention include fatty oils such as castor oil, olive oil, sesame oil, and safflower oil; lanolin; white, yellow or hydrophilic di-serine; Waxes such as salami beeswax, whale mouth unolaffin wax; higher alcohols such as oleyl alcohol, isostearyl alcohol, octyl dodeca alcohol, hexyl decanol; glycerin, diglycerin, ethylene glycol And propylene glycol, sorbitol, and glycols such as 1,3-butanediol. Ethanol and dimethylsulfoxide are also used as solvents for the pro-cyclins.
  • fatty oils such as castor oil, olive oil, sesame oil, and safflower oil
  • lanolin white, yellow or hydrophilic di-serine
  • Waxes such as salami beeswax, whale mouth uno
  • Side or polyethylene glycol may be used. If necessary, use preservatives such as paraoxybenzoate, sodium benzoate, salicylic acid, sorbic acid, and boric acid; use antioxidants such as butylhydroxyanisole and dibutylhydroxytoluene. Is also good.
  • preservatives such as paraoxybenzoate, sodium benzoate, salicylic acid, sorbic acid, and boric acid
  • antioxidants such as butylhydroxyanisole and dibutylhydroxytoluene. Is also good.
  • an absorption enhancer such as diisopropyl adipate, getylsenoquoate, ethyl cap ⁇ -ate, ethyl laureate and the like may be added.
  • Ointments can be manufactured by usual methods. For example, process cyclins are added to fatty oil and dissolved. This solution can be added separately to the heated and melted wax, then mixed uniformly and cooled.
  • the cream can be produced by a usual method. For example, there is a method of heating and dissolving prostacyclin and oil phase components (fatty oil, surfactant), adding a heated water / glycol mixture with stirring, and cooling. .
  • dosage forms such as lotions, liquids, pastas, cataplasms, aerosols and the like can be mentioned.
  • Such a preparation can be produced by a usual method.
  • the dose of prostacyclin varies depending on the type of the compound, the disease state, etc., but is usually administered in an amount of about 1 ng to about 1 mg Zsite. Therefore, the amount of proscine cyclin to be included in the drug for transdermal administration is determined by the dose.
  • the drug for transdermal administration of the present invention containing proscine cyclin as an active ingredient administers the drug locally to the skin, its action site is limited and its pharmacological activity is limited to a specific site. Can be expressed Noh.
  • the major axis X minor axis of the ulcer surface (ulcer creation date)
  • Table 1 shows the results. Lesions to which the ointment containing proscine cyclin represented by the above formula (I) was applied were significantly reduced on day 3, 5, and 7 compared to the control area, and the therapeutic effect was confirmed. .
  • the numerical value of the wound area ratio is the average soil standard error.
  • the topical skin treatment agent containing the prostazacyclines represented by the formula (I) of the present invention as an active ingredient exhibits excellent therapeutic effects.

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Description

明 細 書 プロス夕サイク リ ン類を活性成分として含有する外用皮膚治療剤組 成物 技術分野
本発明は、 外用皮膚治療剤組成物に関し、 さらに詳しく はプロス 夕サイク リ ン誘導体を活性成分として含有する外用皮膚治療剤組成 物に関する。
背景技術
プロスタグラ ンジン類は、 強い血小板凝集抑制作用、 血管'拡張性 血圧降下作用、 胃酸分泌抑制作用、 平滑筋収縮作用、 細胞保護作用、 利尿作用等多彩な生理作用を有しており、 心筋梗塞、 狭心症、 動脈 硬化、 高血圧症、 十二指腸潰瘍、 分娩誘発、 中絶等の治療または予 防に有用な化合物である。
一方、 皮膚潰瘍、 特に床ズレと俗称される褥瘡は各種疾患治療対 象者の高齢化に伴い、 近年増加傾向にある。 たとえば、 現在の老人 人口約 1200万の約 5 %相当の 60万人がいわゆる寝たきり老人であり - これらの人々に高頻度で褥瘡が発症しているといわれている。 従来 より褥瘡を含む皮膚潰瘍に対する治療は、 抗生物質や抗菌剤、 酵素 等を含有した軟膏、 皮膚清拭液または吸水性の高分子の粉末、 創傷 被覆剤等による局所状態の改善が、 その他の治療法、 すなわち、 病 変部位への圧迫の除去 · 軽減、 壊死組織除去のための外科的デブリ 一ドメ ン、 全身状態改善のための輸血、 経腸栄養、 I VH、 とともに 試みられているが、 これらの治療効果はなお十分とは言えない状況 である。 一方、 局所への塗布による皮膚潰瘍の改善を目的としたプ ロスタグラ ンジン E類、 プロスタグラ ンジン F類及びプロスタグラ ンジン I , 類の経皮吸収型製剤が褥瘡を含む皮膚潰瘍に適用しょう と試みられているが、 主薬の安定性、 軟膏からの主薬の放出性、 皮 膚刺激性及び効力の点で必ずしもすベての臨床上の要求をみたすも のではない。
ところで天然プロス夕サイク リ ンは、 生体において、 主として血 管内皮で産生される局所ホルモンであり、 その強力な生理活性、 例 えば血小板凝集抑制活性、 血管拡張活性等を利用して、 このものを 直接医薬品として供する試みが行われている（P.J.Lewis, J.O.Grady, Clinical Pharmacology of Prostaglandin) 。 しカヽし、 天然プロス 夕サイク リ ンは分子内に非常に加水分解され易いエノールエーテル 結合を有するため、 中性または酸性条件下で容易に失活してしまう。 従って、 医薬品としてはその化学的不安定性のために好ま しい化合 物とはいえない。 このため天然プロス夕サイク リ ンと同様の生理活 性を有し、 化学的に安定な合成プロスタサイク リ ン誘導体の合成研 究が鋭意行われてきた （Synthesis, 1984, 449) 。 本発明者らは、 プロス夕サイク リ ンの 6 , 9位の酸素原子をメチン基 （— CH- ) に 置き換えることにより、 化学的安定性を充分に満足するプロスタザ イク リ ン類である 9 (0) —メタノ ー厶 一プロスタグラン ジン I 2 類 （ィソカルバサイク リ ン類） の合成に成功した （特開昭 59— 210044号参照） 。 この誘導体は、 天然プロスタサイク リ ンに匹 敵する強力な血小板凝集抑制作用、 血管拡張性血圧降下作用等の生 物活性を有しており、 循環器用剤として有用であった （特開昭 59 - 210044号、 同 61 - 197518号各公報参照） 。 発明の開示
本発明者らは、 安定化プロス夕サイク リ ン誘導体 （ィソカルバサ イク リ ン類） の強力な血小板凝集抑制活性及び血管拡張作用に注目 し褥瘡を含む皮膚潰瘍治療剤等の外用皮膚治療剤としての可能性を 鋭意検討した結果、 本発明におけるイソカルバサイク リ ンにその可 能性を示唆する活性を見いだし、 本発明に到達した。
すなわち、 本発明に従えば、 式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 は水素原子、 〜C】。の直鎖状もしく は分岐状のァ ルキル基または 1当量のカチオンを表わし、 R2 は +CH2 + 2R21 又は置換されていてもよい C3 〜C 10のシクロアルキル基を表わし. こ こで R 21は置換されていてもよい C , 〜C 10の直鎖状もしく は分 岐状のアルキル基又は置換されていてもよい C 2 〜C ,。の直鎖状も しく は分岐状のアルケニル基もしく はアルキニル基を表わし、 R3 及び R4 は各々独立に水酸基または式 ：
-OCR5
II
0
(こ こで R5 はじ！ 〜C 5 の直鎖状または分岐状のアルキル基を表 わす） を表わす） で表わされるプロス夕サイク リ ン類及び/または その鏡像体からなる活性成分と、 担体とを含んでなる外用皮膚治療 剤組成物が提供される。 図面の簡単な説明
図 1 は本発明の外用皮膚治療剤による皮膚血流量増加効果を示す グラフ図である。 発明を実施するための最良の形態
上記式 （ I ) において、 R ' は水素原子、 C , 〜C ,。の直鎖状あ るいは分岐状のアルキル基または 1当量のカチオンを表わす。 C , 〜 C , 0のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 iso—プロピル基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル 基、 n—ォクチル基、 n—ノニル基、 n—デシル基等のものを挙げ ることができる。 なかでも C , 〜 C 6 のアルキル基、 特に C , 〜 C のアルキル基が好ま しい。 1当量のカチオンとしては例えば、 Na+ . K + 、 などのアルカ リ金属カチオン ； 1ノ 2Ca2+、 1 Z 2Mg2 +、 1 Z 3 Al3 +などの 2価もしく は 3価の金属カチォン ； アンモニゥ厶 イオン、 テ トラメチルアンモニゥムイオンなどのアンモニゥ厶カチ オンなどが挙げられる。 R 1 としては特に水素原子、 メチル基が好 ま しく、 特にメチル基が好ま しい。
上記式 （ I ) において、 R2 は +CH2+2R21 又は置換されてい てもよい C3 〜C ,。のシクロアルキル基を表わす。 ここで R21は置 換されていてもよい C , 〜C ,。の直鎖状あるいは分岐状のアルキル 基又は置換されていてもよい C 2 〜C】。の直鎖状もしく は分岐状の アルケニル基もしく はアルキニル基を表す。 R21に関する非置換の
C , 〜C 10のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 iso—プロピル基、 n—ブチル基、 sec—ブチル 基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 2—メチルブチルー 4 —ィ ル基、 3—メチルブチルー 4ーィル基、 4ーメチルブチルー 4 ーィ ル基、 n —へキシル基、 2 — メチルペンチルー 5 —ィル基、 3 — メ チルペンチルー 5 —ィル基、 4 — メチルペンチル— 5 —ィル基、 5 — メチルペンチルー 5 —ィル基、 n —へプチル基、 2 — メチルへキ シル— 6 —ィル基、 3 —メチルへキシル— 6 —ィル基、 4 —メチル へキシルー 6 —ィル基、 5 —メチルへキシルー 6 —ィル基、 6 — メ チルへキシルー 6 —ィル基等のものを挙げるこ とができる。 これら の中でも、 C , 〜C 8 のアルキル基、 特に C 5 〜C 8 のアルキル基 が好ま しい。
また R 21に関する非置換の C 2 〜C 1 ()のアルケニル基と しては、 例えば 1 —メチルビニル基、 ビニル基、 1 一プロぺニル基、 1 ーブ テニル基、 1 —ペンテニル基、 1 一へキセニル基、 1 —ヘプテニル 基、 ァ リ ル基、 メ タ リ ル基、 2 —ブテニル基、 2 —ペンテニル基、 2 —へキセニル基、 2 —ヘプテニル基、 1 一ペンテン— 2 —ィル基 、 3 —メチルー 1 ーブテン一 1 —ィル基、 3 — メチル _ 1 一ペンテ ン一 1 ーィル基、 4 ー メチルー 1 —ペンテン一 1 —ィル基、 3 — メ チル一 1 —へキセン一 1 ーィル基、 4 ーメチル— 1 一へキセン— 1 ーィル基、 3 — メチルー 1 —ヘプテン一 1 ーィル基、 5 —メチル— 1 —ヘプテン一 1 ーィル基、 3， 3 —ジメチル— 1 一ヘプテン一 1 —ィル基、 2 —ペンテン一 3 —ィル基、 3 —メチル— 2 —ブテニル 基、 4 ー メチルー 2 —ペンテニル基、 4 —メチルー 2 —へキセニル 基、 5 — メチルー 2 —ヘプテニル基、 4 , 4 一ジメチルー 2 —へキ セニル基、 1 ーブテン— 4 —ィル基、 2 —メチル— 1 ーブテン一 4 —ィル基、 3 —メチルー 1 ーブテン— 4 ーィル基、 2 —ペンテン一 4 ーィル基、 3 —へキセニル基、 3 —ヘプテニル基、 3 , 3 —ジメ チルー 1 ーブテン一 4 —ィル基、 1 一ペンテン一 5 —ィル基、 4 — メチルーペンテン一 5 —ィル基、 4 , 4 —ジメチルーペンテン一 5 —ィル基、 3 — メチル—ペンテン一 5 —ィル基、 2 —メチルーペン テン一 5 —ィル基、 2 —へキセン一 6 —ィル基、 2 — メチルー 2 — へキセン— 6 —ィル基、 5 ―メチルー 2 —へキセン— 6 —ィル基、 5， 5 —ジメチルー 2 —へキセン— 6 —ィル基、 4 ーェチルー 3 — へキセニル基、 4 — メチルー 3 —へキセニル基、 2 — メチルー 2 — ペンテン基、 2 —メチルー 3 —へキセニル基、 5 — メチル— 3 —へ キセニル基、 2 — メチルー 3 —ヘプテニル基、 6 —メチルー 3 —へ プテニル基、 2， 5 —ジメチルー 2 —へキセン— 6 —ィル基、 2 — メチル— 2 —ヘプテン一 6 —ィル基、 2 , 6 —ジメチル— 2 —ヘプ テン _ 6 —ィル基、 3 —ヘプテン一 7 —ィル基、 3 — メチル—ヘプ テン一 7 —ィル基、 3 —ェチルーヘプテン— 7 —ィル基、 5 — メチ ルーヘプテン— 7 —ィル基、 6 —メチルーヘプテン一 7 —ィル基、 6 , 6 —ジメチルーヘプテン一 7 —ィル基などをあげるこ とができ る。 これらの中でも、 C 2 〜C 8 のアルケニル基、 特に C 5 〜C 8 のアルケニル基が好ま しい。
更に R 2 1に関する非置換の C 2 〜C I。アルキニル基としては、 例 えばェチニル基、 1 一プロ ピン— 3 —ィル基、 プチ二ル基、 ペンチ ニル基、 へキシェル基、 ヘプチニル基、 3 — メチルーブチニル基、 3 , 3 —ジメチルーブチニル基、 3 —メチル—ペンチニル基、 3 , 3 —ジメチルーペンチニル基、 3 —ェチルーペンチニル基、 4 ー メ チル—ペンチニル基、 4 , 4 ージメチル—ペンチニル基、 3 —メチ ルーへキシニル基、 3 , 3 —ジメチルーへキシニル基、 5 — メチル —へキシニル基、 5 , 5 —ジメチルーへキシニル基、 3 — メチルー ヘプチニル基、 3， 3 —ジメチルーへプチニル基、 5 —メチルーへ プチニル基、 5 —ェチルーへプチニル基、 5， 5 —ジメチルーヘプ チニル基、 1 —プロ ピン一 3 —ィル基、 1 ーブチン一 3 —ィル基、 2 —ペンチン一 3 —ィル基、 2 -ブチン— 1 ーィル基、 2 —ペンチ ンー 1 —ィル基、 4 ー メチルー 2 —ペンチン— 1 —ィル基、 4 , 4 ージメチル一 2 —ペンチン一 1 ーィル基、 2 —へキシン一 1 ーィル 基、 4 一 メチル— 2 —へキシン— 1 ーィル基、 4 —ェチルー 2 —へ キシン一 1 —ィル基、 4 , 4 ージメチル— 2 —へキシン— 1 ーィル 基、 2 —ヘプチン一 1 ーィル基、 3 —ォクチン一 2 —ィル基、 4 一 メチルー 2 —ヘプチン— 1 —ィル基、 4 ， 4 ー ジメチル— 2 —ヘプ チン— 1 —ィル基、 5 ， 5 —ジメチル— 2 —ヘプチン— 1 —ィル基、 5 —ェチル— 2 —ヘプチン一 1 —ィル基、 3 —ヘプチン一 2 —ィル 基、 1 —ブチン— 4 —ィル基、 1 一ペンチン一 4 —ィル基、 3 —メ チル— 1 —ブチン一 4 ーィル基、 2 —ペンチン一 5 —ィル基、 3 — へキシン一 1 ーィル基、 5 — メチル— 3 —へキシン一 1 ーィル基、 2 — メチル一 3 —へキシン一 1 ーィル基、 5 , 5 —ジメチルー 3 — へキシン— 1 —ィル基、 2， 2 —ジメチルー 3 —へキシン— 1 —ィ ル基、 3 —ヘプチン一 1 —ィル基、 4 一才クチン一 2 —ィル基、 2 —メチルー 4 一才クチン一 2 —ィル基、 2， 2 —ジメチル一 3 —へ プチン— 1 —ィル基、 2 — メチル— 3 —ヘプチン一 1 ーィル基、 5 一メチル一 3 —へプチン— 1 —ィル基、 2 —へキシン一 5 —ィル基、
5 —ェチル— 3 —ヘプチン一 1 —ィル基、 6 — メチルー 3 —へプチ ン一 1 ーィル基、 6 , 6 —ジメチルー 3 —ヘプチン一 1 —ィル基、
1 —ペンチン一 5 —ィル基、 1 一へキシン一 5 —ィル基、 4 ー メチ ルー 1 —ペンチン一 5 —ィル基、 4 , 4 —ジメチルー 1 一ペンチン 一 5 —ィル基、 3 —メチルー 1 一ペンチン— 5 —ィル基、 3 ， 3 — ジメチルー 1 一ペンチン一 5 —ィル基、 2 —へキシン— 6 —ィル基.
2 —ヘプチン一 6 —ィル基、 5 —メチルー 2 —へキシン一 6 —ィル 基、 5 , 5 —ジメチルー 2 —へキシン一 6 —ィル基、 4 ー メチル— 2 —へキシン一 6 —ィル基、 4 , 4 一ジメチルー 2 —へキシン一 6 ーィル基、 3 —ヘプチン— 7 —ィル基、 3 —ォクチン一 7 —ィル基
6 — メチルー 3 —ヘプチン一 7 —ィル基、 6 , 6 —ジメチル— 3 — ヘプチン一 7 —ィル基、 5 —メチル— 3 —ヘプチン一 7 —ィル基、 2 —メチルー 3 —ヘプチン一 7 —ィル基、 2 , 2 —ジメチル— 3 — ヘプチン— 7 —ィル基、 1 一へキシン一 6 —ィル基、 1 一ヘプチン 一 6 —ィル基、 6 —メチルー 1 —ヘプチン一 6 —ィル基、 5 —メチ ル一 1 —へキシン一 6 —ィル基、 5， 5 —ジメチルー 1 —へキシン — 6 —ィル基、 4 —メチルー 1 一へキシン一 6 —ィル基、 3 —メチ ル一 1 一へキシン一 6 —ィル基、 3 , 3 —ジメチル _ 1 —へキシン — 6 —ィル基、 2 —ヘプチン一 7 —ィル基、 2 —ォクチン— 7 —ィ ル基、 7 _メチル _ 2 —才クチン一 7 —ィル基、 5 , 5 —ジメチル 一 2 —ヘプチン— 7 —ィル基、 4 —メチル— 2 —ヘプチン— 7 —ィ ル基、 4 , 4 ージメチル— 2 —ヘプチン一 7 —ィル基、 1 一へプチ ンー 7 —ィル基、 1 一才クチン一 7 —ィル基、 7 —メチルー 1 一才 クチン— 7 —ィル基、 5 —メチルー 1 一ヘプチン— 7 —ィル基、 4 一メチル— 1 _ヘプチン一 7 —ィル基、 3 —メチルー 1 —ヘプチン 一 7 —ィル基、 3 , 3 —ジメチルー 1 一ヘプチン— 7 —ィル基、 4 , 4 —ジメチルー 1 —ヘプチン一 7 —ィル基などをあげるこ とができ る。 これらの中でも、 C 2 〜C 8 のアルキニル基、 特に C 5 〜C 8 のアルキニル基が好ま しい。
これらの R21の置換基としては、 フ ッ素、 塩素などのハロゲン原 子 ： メ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの低 級アルコキシ基 ： シクロべンチル基、 シク口へキシル基などの C 3
〜C 8 のシクロアルキル基などがあげられる。 その中でも低級アル コキシ基、 シクロアルキル基が好ま しい。
上記式 （ I ) の R 2 に関する " "CH2- )~2R21 において、 R 21は好 ま しく は C , 〜(： 5 の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基を表わす, C , 〜C 5 のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 iso—プロ ピル基、 n —ブチル基、 sec—ブチル 基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基等のものを挙げることができ る。 中でも R21としては、 C3 〜C 5 のアルキル基が好ま しく、 更 には n—プロピル基、 n—ブチル基が好ましく、 特に n—プロピル 基が好ま しい。
また上記式 （ I ) に関する R 2 が置換されていてもよい C 3 〜 C 10のシクロアルキル基の場合のシクロアルキル基の具体例として は、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などがあげられ、 なかで も C3 〜C8 のシクロアルキル基、 特に C4 〜C7 のシクロアルキ ル基が好ま しい。 なお、 その置換基としては、 例えばメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 へキシル基等の C , 〜（： 6 の低級アルキル基 フッ素、 塩素などのハ口ゲン原子 ： メ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロ ポキシ基、 ブトキシ基等の低級アルコキシ基 ： ト リ フルォロメチル 基などのハロゲン化低級アルキル基等があげられる。
上記式 （ I ) における R2 としては、 ~^CH2^"2R21 が好ま しい ものとしてあげることができる。
また前記式 （ I ) において、 R3 及び R4 は、 各々独立であり、 すなわち同一または異なり、 水酸基または式 ：
— OCR5
II
0 を表わす。 こ こで R5 としては、 C , 〜C 5 の直鎖状あるいは分岐 状のアルキル基を表わし、 その例としては R2 の例と同様のものが 挙げられる。 かかる R 5 としては、 〜C3 のアルキル基が好ま しく、 なかでも直鎖状が好ま しい。 なお R5 としては、 特にメチル 基が好ま しい。 また R3 , R 4 として特に水酸基が好ま しい。
上記式 （ I ) で表わされるプロス夕サイク リ ン類の 8位、 9位、 11位、 12位、 15位の立体配置は天然プロスタザイ ク リ ンと同一であ り、 特に有用な立体異性体であるが、 本発明ではそれぞれの位置の 立体配置が異なるこ とによる立体異性体、 あるいはそれらの任意の 混合物を含むものである。
本発明において用いられるプロス夕サイ ク リ ン類の好ま しい具体 例を挙げれば、 例えば次のとおりである。
( 1 ) 9 (0) - メ タノ ー厶 6 (9" ) —プロスタグラ ンジン I ,
( 2 ) 20—メチルー 9 (0) —メ タノ ー厶 6 " " > -プロスタグラ ンジン I ,
( 3 ) 19 20—ジノル一 9 (0) —メタノ 一 6 ( 9 " ) 一プロス夕 グラ ンジン I ,
( 4 ) 20—ノル一 9 (0) —メタノ 一 Δ6(8" ) —プロスタグラ ン ジン I ,
( 5 ) 19—メチルー 9 (0) —メタノ ー厶 6 ( 8 " > 一プロスタグラ ンジン I ,
( 6 ) 18—メチルー 9 (0) —メ タノ ー 6 " " ) —プロス夕グラ ンジン I ,
( 7 ) 20—ェチルー 9 (0) —メ タノ ー厶 6 " " ) —プロスタグラ ンジン I ,
( 8 ) 20—イ ソプロ ピル一 9 (〇） 一メタノ ー厶 6 " " ) —プロス タグラ ンジン I ,
( 9 ) 20-メチル一 20—ェチル一 9 (0) —メ タノ ー厶 6 " " ) 一 プロスタグラ ンジン I ,
(10) 19-メチルー 20—ェチルー 9 (0) —メ タノ ー Δ 6 " α > 一 プロスタグラ ンジン I j
(11) 18—メチル一20—ェチル一 9 (0) — メタノ ー厶 6 > 一 プロスタグラ ンジン I ！
(12) 20—プロ ピル一 9 ( 0 ) — メタノ ー△ 6 ( a " ) 一プロスタグ ラ ンジ ン I ,
(13) 22— メ チル一20—プロ ピル一 9 (0) — メ タ ノ 一 厶 6 " " )
一プロスタ グラ ンジン I ,
(14) 21-メ チル一20—プロ ピル一 9 (0) —メ タ ノ ー △ 6 )
—プロスタ グラ ンジン I ,
(15) 20— メ チル一20—プロ ピル一 9 (0) — メ タ ノ — △ 6 )
一プロスタ グラ ンジン I j
(16) 19—メ チルー 20—プロ ピル一 9 (0) — メ タ ノ ー 厶 6 " " )
—プロスタ グラ ン ジン I ,
(17) 18— メ チル一20—プロ ピル一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー厶 6 " " )
一プロスタ グラ ンジン I ,
(18) 20—ノ ル一 18—メ チ レ ン一 9 ( 0 ) — メ タ ノ ー Δ6 (9 ) ― プロスタ グラ ンジン I ,
(19) 20— ノ ル一 18， 19 - ジデヒ ドロ 一 9 (0) - メ 夕 ノ ー 厶 6 ( 9 " ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
(20) 18, 19-ジデヒ ドロ ー 9 (0) —メ タ ノ ー 6 ( 9 " ) —プロ スタ グラ ン ジン I ,
(21) 18, 19—ジデヒ ドロ 一 20—メ チル一 9 (0) — メ タ ノ ー
Δ 6 (9 α ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
(22) 18, 19—ジデヒ ドロ 一 20—ェチル一 9 (0) —メ タノ ー
厶 6 ( 9 α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(23) 18, 19—ジデヒ ドロ 一 20—プロ ピル一 9 (0) — メ タ ノ 一
△ —プロスタ グラ ンジン I ,
(24) 18， 19一ジデヒ ドロ 一 20—プチルー 9 (0) — メ タ ノ ー
△ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(25) 18—メ チ レ ン一 20— メチルー 9 (0) — メ タ ノ 一 厶 6 " " ) 一プロスタ グラ ンジン I , (26) 18， 19一 ジデヒ ドロ ー 20, 20— ジメチル一 9 (0) — メ 夕 ノ - Δ 6 (9 α } —プロスタ グラ ンジン I ,
(27) 18， 19— ジデヒ ドロ— 20— メ チル—20—ェチルー 9 (0) 一 メ タ ノ ー Δ6(9α ) —プロスタ グラ ンジン I ！
(28) 18, 19— ジデヒ ドロ ー 20—イ ソプロ ピル— 20—ェチル— 9 (〇） 一 メ タ ノ 一 —プロスタ グラ ンジン I ,
(29) 18, 19—ジデヒ ドロ ー 20—メ チルー 20—ブチル— 9 (0) — メ タ ノ 一 厶 6 (9 α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(30) 18, 19— ジデヒ ドロ一 20— ( 1 — メチルプロ ピル） — 9 (〇） 一 メ 夕 ノ 一 Δ6(9 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(31) 18, 19— ジデヒ ドロ 一 20—メ チル一20—プロ ピル一 9 (〇） — メ タ ノ ー Δ6 (8 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(32) 18, 19—ジデヒ ドロ ー 20， 20— ジメチル一 20—ブチル一 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (9 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(33) 19, 20— ジデヒ ドロー 9 (0) - メ タノ 一 6 " " ) 一プロ スタ グラ ンジン I ,
( 34) 19, 20—ジデヒ ドロ ー 20—メ チルー 9 (0) — メ タ ノ ー
△ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ン ジ ン I ,
(35) 19, 20—ジデヒ ドロ ー 19ー メ チルー 9 (〇） 一 メ タ ノ 一
Δ 6 ( 9 α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(36) 19， 20— ジデヒ ドロ一20—ェチルー 9 (0) — メ タ ノ ー
△ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジ ン I ,
(37) 19, 20— ジデヒ ドロ ー 20—プロ ピル一 9 ( 0 ) 一 メ タ ノ ー
△ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(38) 19, 20— ジデヒ ドロ ー 20—ブチル一 9 (〇） 一 メ タ ノ 一
Δ 6 ( 9 α ' 一プロスタ グラ ンジン I ,
(39) 19, 20-ジデヒ ドロ 一 18, 20—ジメチルー 9 C 0 ) - メ タ ノ - Δ 6 ( 9 α 5 —プロスタ グラ ン ジ ン I ュ
(40) 19 20— ジデヒ ドロ ー 20— ( 1 — メ チルプロ ピル） 一 9 (〇） ー メ タ ノ 一 Δ6 (9 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(41) 19, 20— ジデヒ ドロ ー 20—イ ソプロ ピル一 9 ( 0 ) ーメ タ ノ - Δ 6 (9 α ' —プロスタ グラ ンジン I ,
(42) 19, 20— ジデヒ ドロ — 20— （ 2— メ チルプチル） — 9 (〇） — メ タ ノ 一 Δ6 (3 > —プロスタ グラ ンジン I ,
(43) 19, 20— ジデヒ ドロ 一 20— ( 1 , 1 ー ジメチルプロ ピル） 一
9 (0) — メ タ ノ 一厶 β (9 α ) —プロスタ グラ ンジ ン I 】
(44) 20— メ チ レ ン一 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (9α ) —プロスタ グ ラ ンジン I 】
( 45) 20— メ チル一 20— メ チ レ ン一 9 (〇） 一 メ タ ノ 一 厶 6 ( 9 " )
一プロスタ グラ ンジン I ,
(46) 19-メチルー 20— メチ レ ン一 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (9α )
—プロスタ グラ ンジン I ,
(47) 20—ェチ リ デンー 9 (0) — メ タ ノ ー 6 ( 9 " ) —プロス夕
グラ ンジン I ,
( 48) 20 -プロ ピ リ デンー 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (9"〉 一プロス タ グラ ンジン I ,
( 49) 20—ブチ リ デンー 9 ( 0) — メ タ ノ ー Δ 6 (9 —プロス夕
グラ ンジン I ,
( 50) 20- ( 1 ーェチルブチ リ デン） 一 9 (0) — メ タ ノ _ A 6 (s ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(51) 20- ( 1 ー メ チルブチ リ デン） 一 9 (0) 一 メ タ ノ ー 厶 6
一プロスタ グラ ンジン I ,
(52) 20- ( 1 —メチルェチ リ デン） 一 9 (0) 一 メ タ ノ ー 厶 6 " " ) 一プロスタ グラ ンジン I , (53) 19— メ チル一 20—プロ ピ リ デン一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー Δ6 (8" ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
(54) 20- ( 2— メチルプロ ピ リ デン） 一 9 (0) ー メ タ ノ 一 Δ 6 (9 一プロスタ グラ ンジン I ,
(55) 19— メチルー 20—ブチ リ デンー 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 "" ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 56) 20- ( 3— メ チルブチ リ デン） 一 9 (0) — メ タ ノ ー
—プロスタ グラ ンジン I ！
(57) 19, 19—ジメチル一 20— メチ レ ン一 9 (0) — メ タ ノ ー
△ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 58) 20— ビニルー 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一 Δ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ. ンジン I j
(59) 19一 メ チル一20— ビニルー 9 (0) — メ タ ノ ー 厶 6 (9" ) ― プロスタ グラ ンジン I ,
(60) 19, 19—ジメ チル一 20— ビニルー 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (9 ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
(61) 20—メチルー 20— ビニルー 9 (0) 一 メ タ ノ ー 6 " " ) 一 プロスタ グラ ンジン I ,
(62) 20- ( 1 — メチルビニル） - 9 (0) - メ タ ノ - 厶 6 " " ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
(63) 20- ( 1 —プロべニル） 一 9 (0) ー メ タ ノ 一 一 プロスタ グラ ンジン I ,
(64) 20- ( 2— メチル一 1 一プロぺニル） 一 9 (0) — メ タ ノ 一
△ 6 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(65) 19— メ チル一20— （ 1 —プロぺニル） 一 9 (0) — メ タ ノ —
△ 6 " " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(66) 19, 19ー ジメ チル— 20— ( 1 —プロべニル） 一 9 (0) - メ 夕 ノ ー —プロスタ グラ ンジ ン I ,
(67) 19一 メ チル— 20— （ 2— メ チルー 1 一プロぺニル） 一 9 (〇） ー メ タ ノ 一 Δ6 (9 ) -プロスタ グラ ンジン I ,
(68) 18— メ チルー 20— （ 2— メ チルー 1 一プロぺニル） _ 9 (〇） — メ タ ノ ー Δ6 (9α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(69) 18 18— ジメ チル— 20— ( 2— メ チルー 1 —プロぺニル） ― 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6(9" ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(70) 20- ( 1 -ブテニル） _ 9 ( 0 ) - メ タ ノ — △ —プ ロスタ グラ ンジン I ,
(71) 20- ( 2 - メチルー 1 ーブテニル） 一 9 (〇） 一 メ タ ノ 一 —プロスタ グラ ン ジ ン I ,
(72) 20- ( 2—ェチル - 1 ーブテニル） 一 9 (0) — メ タ ノ ー —プロスタ グラ ンジン I ,
(73) 20— メ チル—20—ブテニルー 9 (0) — メ タ ノ ー △
—プロスタ グラ ンジン I ,
(74) 19—メチルー 20—ブテニルー 9 (0) — メ タ ノ ー
一プロスタ グラ ンジン I ,
(75) 19, 19— ジメ チル一 20—ブテニル一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー
△ 6 " " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(76) 20—ノ ル一 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ 一 9 (0) — メ タ ノ ー —プロスタ グラ ンジ ン I ,
(77) 18 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 9 (0) 一 メ タ ノ ー 一 プロスタ グラ ンジン I ,
(78) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 20—メ チル一 9 (0) — メ タ ノ 一 Δ 6 ( 9 α 5 一プロスタ グラ ンジン I ,
(79) 18, 19ーテ ト ラデヒ ドロ 一 20—ェチル一 9 (0) - メ タ ノ ー Δ 6 ( 9 α ' 一プロスタ グラ ンジン I , (80) 18， 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 20—ブチルー 9 (0) — メ タ ノ 一 厶 6 (9" ) —プロスタ グラ ンジ ン I ,
(81) 18， 19ーテ ト ラデヒ ドロ ー 20—プロ ピル一 9 (0) — メ 夕 ノ — △ 6 ( 9 " ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
(82) 18, 19-テ ト ラデヒ ド口 一 20, 20—ジメチルー 9 (0) - メ 夕 ノ ー -プロスタ グラ ンジン I ,
(83) 18， 19—テ ト ラデヒ ドロー 20, 20， 20— ト リ メ チル— 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一 Δ6 (9 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(84) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 20—メ チルー 20—ェチル一 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一 厶 6 (a a ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(85) 18， 19ーテ ト ラデヒ ドロ ー 20， 20— ジメチルー 20—ェチル一 9 (0) — メ タ ノ 一 Δ6(8" ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(86) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 20， 20— ジェチルー 9 (〇） ー メ タ ノ 一 Δ6 (9 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(87) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ 一 20—イ ソプロ ピル一 9 (0) — メ タ ノ 一 Δ6 (9" ) —プロスタ グラ ンジン I 】
(88) 18, 19ーテ ト ラデヒ ドロ一 20— t一ブチル一 9 (0) — メ タ ノ — 厶 6 "" ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(89) 18， 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— メチル一 20—プロ ピル一 9 (〇） 一 メ 夕 ノ 一 Δ6 (9 > —プロスタ グラ ンジン I ,
(90) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロー 20， 20— ジメチルー 20—プロ ピル 一 9 (0) — メ タ ノ 一 Δβ(8" ) —プロスタ グラ ンジン Ι ι
(91) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ 一20— （ 2— メ チルプロ ピル） 一 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (9 > —プロスタ グラ ンジン I 】
(92) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— （ 2, 2— ジメ チルプロ ピル） 一 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (8 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(93) 18, 19ーテ ト ラデヒ ドロ ー 20— メチルー 20—ブチル— 9 (〇） — メ タ ノ 一 Δ 6 (9 α ) —プロスタ グラ ンジン I i
(94) 18， 19—テ ト ラデヒ ド口一 20， 20— ジメ チルー 20—プチルー 9 ( 0) — メ タ ノ ー —プロスタ グラ ンジン I ,
(95) 18, 19—テ ト ラデヒ ドロ — 20- ( 2 — メチルブチル） 一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー 厶 6 (9" ) —プロスタ グラ ンジ ン I ,
(96) 18， 19—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— ( 2 —ェチルプチル） — 9 ( 0) — メ タ ノ ー 厶 6 (8" ) —プロスタ グラ ンジ ン I i
(97) 18， 19ーテ ト ラデヒ ドロ ー 20— ( 2 , 2 — ジメ チルブチル） 一 9 ( 0) — メ タ ノ ー Δ 6 (9 ) —プロスタ グラ ン ジ ン I ,
( 98) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 9 (0) 一 メ タ ノ ー 厶 6 (9" ) — プロスタ グラ ンジン I ,
( 99) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロ 一 18—メチル一 9 (〇） 一 メ タ ノ 一
Δ 6 ( 9 α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 100) 19, 20-テ ト ラデヒ ドロー 18, 20—ジメチルー 9 (〇） 一 メ タ ノ ー 厶 6 ( 8 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(101) 19， 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20—メ チルー 9 ( 0) — メ タ ノ - Δ 6 ( 9 α ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
(102) 19， 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20—ェチルー 9 ( 0) — メ タ ノ — △ 6 ( 9" ) —プロスタ グラ ンジン I 】
(103) 19， 20-テ ト ラデヒ ドロ ー 20—イ ソプロ ピル一 9 (〇） - メ タ ノ 一 厶 6 ( 9 <¾ ) —プロスタ グラ ンジン I ,
(104) 19， 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— t —ブチルー 9 ( 0) — メ タ ノ — Δ 6 ( 9 ) —プロスタ グラ ンジン I 】
( 105) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロ 一 20—プロ ピル一 9 ( 0) — メ タ ノ — △ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I 】
( 106) 19， 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— （ 1 — メ チルプロ ピル） ― 9 (〇） ー メ タ ノ 一 厶 6 ( 9" ) —プロスタ グラ ン ジ ン I 】 7) 19， 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— ( 1 —ェチルプロ ピル） 一 9 (0) — メ タ ノ ー Δ6 (9α ) —プロスタ グラ ンジ ン I ,
8) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロ 一 20— ( 1 , 1 一ジメ チルプロ ピ ル） 一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー Δ6 (9 ) —プロスタ グラ ン ジン I ,9) 19, 20-テ ト ラデヒ ドロ ー 20—ブチルー 9 (0) — メ タ ノ — △ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
0) 19， 20—テ ト ラデヒ ドロ 一 18—ジメ チルー 20—ブチル— 9 (〇） 一 メ タ ノ ー Δ6 (9α ) —プロスタ グラ ンジン Ι ι
1) 19， 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— ( 1 — メ チルブチル） 一 9 (〇） ー メ タ ノ 一 Δ6 (3α ) —プロスタ グラ ンジン I 】
2) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— ( 1， 1 ー ジメチルブチル） — 9 (0) — メ タ ノ 一 Δ6(9" ) —プロスタ グラ ンジン し
3) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロ ー 20— （ 2, 2—ジメ チルブチル） — 9 (0) —メ タ ノ ー Δ6"" ) —プロスタ グラ ンジ ン I ,4) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロ— 20— （ 2—ェチルブチル） — 9 (0) —メ タ ノ ー —プロスタ グラ ンジン I ,
5) 19, 20—テ ト ラデヒ ドロー 18— メチルー 20—プロ ピル一 9 (0) —メ タ ノ ー Δ6 (9 ) —プロスタ グラ ンジン Ι ι
6) 20—メチ リ ジン一 9 (0) — メ タ ノ 一 6 ( 9 " ) —プロス タ グラ ンジン I ,
7) 20— メ チ リ ジン一 18—メチルー 9 (0) —メ タ ノ ー
—プロスタ グラ ンジン I ,
8) 20—メチ リ ジン一 20—メチル一 9 (0) — メ タ ノ ー 厶 s ( s " ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
9) 20—ェチ リ ジン一 9 (0) — メ タ ノ ー 6 ( 9 " ) —プロス タ グラ ンジン I ,
0) 20—プロ ピ リ ジン一 9 (〇） 一 メ タ ノ 一 厶 ^ " " ) 一プロ スタ グラ ンジ ン I ,
(121) 20- ( 2 — メ チルプロ ピ リ ジン） 一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー
Δ 6 (9 α ' —プロスタ グラ ンジン I j
( 122) 20—プロ ピ リ ジン一 19—メ チルー 9 ( 0) — メ タ ノ 一
厶 —プロスタ グラ ンジン I ,
( 123) 20- ( 2， 2 — ジメ チルプロ ピ リ ジン） 一 9 ( 0 ) — メ タ ノ ー 厶 6 ( 3 な ） 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 124) 20—プロ ピ リ ジ ン一 19， 19—ジメ チル一 9 (〇） 一 メ 夕 ノ
- Δ 6 (9 α —プロスタ グラ ン ジン I ,
( 125) 20—プチ リ ジ ン一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー 厶 6 ( ） 一プロス
タ グラ ンジ ン I 1
( 126) 20—ブチ リ ジ ン一 18— メ チル一 9 (0) — メ タ ノ 一 厶 6 " " ) 一プロスタ グラ ンジ ン I 】
( 127) 20—プチ リ ジン一 18, 18— ジメチルー 9 (0) — メ タ ノ 一
Δ 6 ( 9 α } 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 128) 20—プチ リ ジン一 18， 18— ジメチルー 9 (0) - メ タ ノ 一
△ 6 ( 9" ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 129) 20—ブチ リ ジン一 19， 19-ジメ チルー 9 ( 0) — メ タ ノ 一
△ 6 " " ) —プロスタ グラ ン ジ ン I ,
( 130) 20—プチ リ ジン一 19ー メチルー 9 ( 0) — メ タ ノ 一 A 6 "" )
—プロスタ グラ ンジン I ,
(131) 20- ( 2 — メ チルプチ リ ジン） 一 9 ( 0) 一 メ タ ノ ー
Δ 6 ( 9 α } 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 132) 20- ( 2 —ェチルプチ リ ジン） 一 9 ( 0) — メ タ ノ ー
Α 6 30ί ' —プロスタ グラ ンジン I ,
( 133) 20- ( 3 — メ チルプチ リ ジン） 一 9 ( 0) — メ タ ノ 一
Δ 6 ( 9 α ) —プロスタ グラ ンジン I 】 ( 134) 20- ( 3 , 3—ジメ チルブチ リ ジ ン） 一 9 (0) — メ タ ノ — △ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I 】
( 135) 20— （ 3 , 3— ジメチルブチ リ ジン） 一 9 (〇） 一 メ タ ノ
— Δ6 (8α ) —ブロスタ グラ ンジン I 】
( 136) 20—ェチニルー 9 (0) —メ タ ノ ー Δ6 (9 ) —プロス夕 グラ ンジン I ,
( 137) 20—ェチニル一 18—メ チルー 9 (〇） 一 メ タ ノ ー
—プロスタ グラ ンジン I ,
( 138) 20—ェチニルー 19ー メチルー 9 (0) —メ タ ノ ー厶 6 "" )
—プロスタ グラ ンジン I ,
( 139) 20—ェチニルー 19， 19一ジメ チルー 9 (0) — メ タ ノ 一
Δ 6 (9α ' 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 140) 20—ェチニルー 20— メ チルー 9 ( 0 ) - メ タ ノ 一
一プロスタ グラ ンジン I ！
(141) 20—ェチニルー 20， 20— ト リ メチルー 9 (0) — メ タ ノ 一
Δ 6 (9 α } 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 142) 20- ( —プロ ピニル） 一 9 (0) —メ タ ノ ー 厶 e ( 9 o 一プロスタ グラ ンジン I
( 143) 20- ( —プロ ピニル） — is一メ チル— 9 (0) - メ タ ノ
— Δ 6 ( 9 〉 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 144) 20 - ( 一プロ ピニル） 一 一メチル一 9 (0) ー メ タ ノ 一 6 ( 9 α ) 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 145) 20- ( 一プロ ピニル） 一19， 19ー ジメチル一 9 (0) - メ タ ノ ー Δ (9 a } —プロスタ グラ ン ジン し
( 146) 20- ( 一プロ ピニル） 一20— メ チルー 9 (0) — メ タ ノ _ A 6 ( 9 α ) 一プロスタ グラ ンジン I 】
( 147) 20- ( —プロ ピニル） 一 20, 20—ジメチルー 9 (0) ― メ タ ノ 一 Δ 6 (3α ) —プロスタ グラ ン ジン I ,
( 148) 20- ( 1 一プチニル） 一 9 (0) ー メ タ ノ 一 厶 6 ( 9 " ) — プロスタ グラ ンジン I ,
( 149) 20- ( 1 —プチニル） 一 18— メチル _ 9 ( 0) — メ タ ノ ー
Δ 6 (9 α } —プロスタ グラ ンジン I ,
( 150) 20— ( 1 —プチニル） 一 19—メチルー 9 ( 0) — メ タ ノ ー
A 6 ls a ' 一プロスタ グラ ンジン I ,
(151) 20- ( 1 ーブチニル） 一 19， 19一 ジメチルー 9 (〇） ー メ タ ノ — Δ 6 "α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 152) 20— ( 1 —プチニル） 一 20— メチルー 9 ( 0) - メ タ ノ ー △ 6 ( 9 " > —プロスタ グラ ンジン I ,
( 153) 20- ( 3 — メ チル一 1 —プチニル） 一 9 (〇） 一 メ タ ノ ー 厶 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 154) 20- ( 3 , 3 — ジメチルー 1 一プチニル） — 9 ( 0 ) — メ タ ノ — 厶 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 155) 20— （ 2 —プチニル） 一 9 (0) ー メ タノ — Δ β (8 ) — プロスタ グラ ンジン I ,
( 156) 20— （ 2 —プロ ピニル） 一 18— メチル— 9 ( 0) — メ 夕 ノ 一 Δ 6 " " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 157) 20— （ 2 —プロ ピニル） — 18, 18— ジメ チルー 9 ( 0) — メ タ ノ 一 Δ 6 (3 ） 一プロスタ グラ ンジ ン I ,
( 158) 20- ( 2 —プロ ピニル） 一 19—メ チル一 9 (0) — メ タ ノ — △ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 159) 20- ( 2 —プロ ピニル） — 19, 19—ジメ チル - 9 (〇） 一 メ タ ノ ー Δ 6 (3 > —プロスタ グラ ンジン I ,
( 160) 20— （ 2 —プロ ピニル） 一20—メチルー 9 ( 0) — メ タ ノ ー 厶 6 ( 3 " ) —プロスタ グラ ンジン I 】 (161) 20— （ 1 一メチル一 2—プロ ピニル） 一 9 ( 0) — メ タ ノ 一 Δ 6 ( 9 (V ) プロスタ グラ ンジン I
( 162) 20— ( 1 , 1 —ジメチルー 2 _プロ ピニル） 一 9 ( 0 ) - メ タ ノ 一 Δ 6 (8 ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 163) 20- ( 2 —プチニル） 一 9 (0) — メ タノ ー厶 6 " " ) ― プロスタ グラ ンジン I j
( 164) 20- ( 2 —プチニル） 一 18—メ チル一 9 (0) — メ タ ノ ー
△ 6 一プロスタ グラ ンジン J ,
( 165) 20- ( 2 —プチニル） — 18, 18—ジメ チルー 9 (0) ー メ タ ノ 一 Δ 6 (9α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 166) 20- ( 2 —プチニル） 一 19, 19— ジメ チル一 9 ( 0) — メ タ ノ — Α 6 ( 9 α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 167) 20— ( 2 —プチニル） 一 20, 20— ジメチル一 9 (0) — メ 夕 ノ ー Δ 6 (9 α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 168) 20— （ 1 —メチルー 2—プチニル） 一 9 (0) —メ タ ノ ー
Δ 6 (9 α } 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 169) 20- ( 1， 1 —ジメチルー、 2—ブチニル） 一 9 (〇） ー メ 夕 ノ ー Δ 6 (9α ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 170) 20— （ 3 —プチニル） 一 9 (0) 一メ タツ ー 厶 6 "な > ― プロスタ グラ ンジン I ,
(171) 20- ( 3 —プチニル） 一 18—メチル一 9 ( 0) — メ タ ノ ー
△ 6 ( 9 " ) —プロスタ グラ ンジン I ,
( 172) 20— （ 3 —ブチニル） 一 18, 18—ジメ チルー 9 (〇） - メ タ ノ — —プロスタ グラ ンジン I ,
( 173) 20- ( 3 —プチニル） 一 20-メ チルー 9 ( 0) — メ タ ノ 一
Δ 6 <9α } 一プロスタ グラ ンジン I ,
( 174) 20- ( 1 —メ チル一 3 —プチニル） 一 9 ( 0) - メ 夕 ノ ー Δ 6 (9 α } 一プロスタグラ ンジン I ,
( 175) 20- ( 2— メチルー 3—ブチニル） 一 9 (〇） 一 メ タノ 一 △ 6 " " ) —プロスタグラ ンジン I ,
( 176) 20- ( 2， 2—ジメチル一 3—ブチニル） 一 9 (0.) — メ タノ —厶 6 (9" ) —プロスタグラ ンジン I ,
( 177) 20— （ 1， 1 ージメチル— 3—プチニル） - 9 (〇） ーメ 夕ノ ー 6 (9" ) —プロスタグラ ンジン I ,
( 178) 16, 17, 18, 19， 20—ペン夕ノ ル一 15—シクロペンチルー 9 (0) 一メ タノ ー Δ6 "" ) —プロスタグラ ンジン I ,
(179) 16， 17, 18， 19， 20—ペン夕ノル一 15—シクロへキシルー 9 (0) 一 メ タノ ー A6"a ) -プロスタグラ ンジン し
(180) 16, 17, 18， 19, 20—ペンタノ ルー 15— ( 2—クロロシク 口ペンチル） 一 9 (0) —メ タノ ー厶 6 ( 9 " ) 一プロスタグラ ン ジン I ,
(181) 16， 17, 18， 19, 20—ペン夕ノル一15— ( 3— ト リ フルォ ロメチルシクロへキシル） 一 9 (0) — メ タノ ー厶 6 (9" > — プロスタグラ ンジン I ,
(182) 17—エ トキシー 9 (0) —メタノ _厶 6 " " ) 一プロス夕 グラ ンジン I 】
(183) ( 1 ) 〜 （182)のェチルエステル
(184) ( 1 ) 〜 （182)のブチルエステル
(185) ( 1 ) 〜 （182)のナ ト リ ウム塩
(186) ( 1 ) 〜 （182)の力 リ ウム塩
(187) ( 1 ) 〜 （ 182)のァンモニゥム塩
などを挙げるこ とができるが、 これに限定される ものではない。 上記式 （ I ) で表わされるプロス夕サイ ク リ ン類は、 公知の方法 により容易に製造され、 その製造方法は、 例えば特開昭 59 - 210044 号及び同 61— 197518号公報等に詳しく記載されている。
上記式 （ I ) で表わされるプロス夕サイク リ ン類を外用皮膚治療 剤、 特に経皮投与剤として用いたところ強い皮/ 1潰瘍治療活性を有 することが明らかとなった。 例えば、 ゥサギ背部皮膚に加圧して作 製した皮虜潰瘍 （ゥサギ褥瘡病態モデル） に対して上記式 （ I ) で 表わされるプロスタザイク リ ン類を含む軟膏の病変部位への塗布は 治癒促進効果を示した。 また、 上記式 （ I ) で表わされるプロス夕 サイ ク リ ン類を含む皮膚血流量を顕著に増加した。
上記活性化合物は外用皮膚治療剤、 特に皮膚潰瘍、 例えば褥瘡、 熱傷潰瘍、 血管障害性潰瘍、 糖尿病性潰瘍、 末梢循環障害、 膠原病 を伴う潰瘍、 及びその他の潰瘍に対する治療剤として使用するこ と ができる。
上記式 （ I ) で表わされるプロスタザイク リ ン類を有効成分とす る経皮投与剤の剤型としては、 軟膏剤、 ク リーム剤、 ローショ ン剤. 液剤等が挙げられる。
本発明の外用皮膚治療剤組成物中の活性剤濃度には特に限定はな いが、 好ま しく は全組成物基準で 10 〜 10— 1重量％、 特に好ま しく は 10_ 5〜 10- 2重量％である。
本発明の外用皮膚治療剤の担体 （基剤） としては、 例えばヒマシ 油、 ォリーブ油、 ゴマ油、 サフラワー油などの脂肪油 ； ラノ リ ン ； 白色、 黄色もしく は親水ヮセリ ン ； ミ ツロウ、 サラシミ ツロウ、 鯨 口ウノ ラフィ ンワ ッ クスなどのワ ッ クス類 ； ォレイルアルコール、 イ ソステア リ ルアルコール、 ォクチル ドデカアルコール、 へキシル デカノールなどの高級アルコール類 ； グリセリ ン、 ジグリセ リ ン、 エチレングリ コール、 プロピレングリ コ一ル、 ソルビトール、 1 ， 3 —ブタンジオールなどのグリ コール類などが挙げられる。 またプ ロス夕サイク リ ン類の可溶剤としてエタノール、 ジメチルスルホキ シ ド、 ポリエチレングリ コールなどを用いてもよい。 また必要に応 じて、 パラォキシ安息香酸エステル、 安息香酸ナ ト リ ウム、 サリチ ル酸、 ソルビン酸、 ホウ酸などの保存剤 ； ブチルヒ ドロキシァニソ ール、 ジブチルヒ ドロキシ トルエンなどの酸化防止剤等を用いても よい。 その他、 油分、 界面活性剤、 水、 保湿剤、 増粘剤、 香料、 色 素等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる c プロスタザイク リ ン類の経皮吸収促進をはかるため、 ジイ ソプロ ピルアジペー ト、 ジェチルセノくゲー ト、 ェチルカプ αエー ト、 ェチ ルラウレ一 トなどの吸収促進剤を加えてもよい。
軟膏剤は通常の方法によって製造することができる。 例えばプロ ス夕サイク リ ン類を脂肪油に加え、 溶解する。 この溶液を別に加温 溶融させたワッ クス類に添加したのち、 均一に混合し、 冷却する方 法などがあげられる。
ク リ一ム剤は通常の方法によつて製造することができる。 例えば プロスタサイク リ ン類と油相成分 （脂肪油、 界面活性剤） を加熱し 溶解し、 これに加熱した水、 グリ コール類の混合液を攪拌しながら 添加し、 冷却する方法などが挙げられる。
これらの剤型以外でも、 ローショ ン剤、 液剤、 パスタ剤、 パップ 剤、 エアゾール剤等の剤型が挙げられる。 かかる製剤は通常の方法 によつて製造することができる。
プロスタザイク リ ン類の投与量は、 化合物の種類、 病態等によつ て異なるが、 通常約 1 ngから約 1 mg Z s i teの量で投与される。 従つ て経皮投与用薬剤に含有せしめるプロス夕サイク リ ンの量は、 かか る投与量によって決定される。
本発明のプロス夕サイク リ ン類を有効成分とする経皮投与用薬剤 は前述した如く、 皮膚に局所的に薬剤を投与するため、 その作用部 位が限定され、 特定の部位にのみ薬理活性を発現せしめるこ とが可 能である。
本発明によれば、 上記式 （ I ) で表わされるプロス夕サイク リ ン 類は皮膚潰瘍に対して治癒効果を示すことが明らかとなった。 なお 本発明の外用皮膚治療剤は特に急性毒性が認められなかつた。 実施例
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例 1
以下の組成の軟膏剤 100gを調製した。
9 ( 0) — メ タ ノ ー厶 6 (9 " ) —プロスタ グラ ン ジン I 】 0.05mg ミ ツロウ 33 g 植物油 77g 実施例 2
以下の組成のク リーム剤 100gを調製した。
9 ( O) - メ タ ノ ー Δ 6 " ) —プロスタ グラ ンジン I ！ 0.05mg ミ ツロウ 10 g パラ フ ィ ンワッ クス 6 g ラ ノ リ ン 3 g イ ソプロピル ミ リ スティ ト 6 g スク ヮ ラ ン 8g 流動パラ フ ィ ン 25 g ソルビタ ンモノ ステア レー ト 4g ポリ オキシエチ レ ンソルビタ ンモノ ステア レー ト 2g 防腐剤 適量 プロ ピレ ングリ コール 2 g 水 30 g 実施例 3
9 ( 0) —メタノ ー A 6 (8" ) —プロスタグランジン I , の経皮皮 膚潰瘍治療効果
ゥサギ背部皮膚に加圧して作製した皮膚潰瘍 （ゥサギ褥瘡病態モ デル） に対して 9 (0) ーメタノ 一厶 6 ( 9 " ) —プロスタグランジ ン I , を含む軟膏の病変部位への塗布は治癒促進効果を示した。 す なわち、 15〜20日間絶食した日本白色種雄ゥサギの左右の第 Π転子 上の皮膚を除毛し、 この部位を加圧し、 皮膚潰瘍を作製した。 その 後、 各個体について右病巣にプロス夕サイク リ ン類を含む軟膏を、 また、 左病巣にはヮセリ ンを 1 日 1 回、 それぞれ 0.02 gZ部位の量 を塗布した。 病変の治癒過程については、 府川の方法 （応用薬理、
7 , 1305, 1973) に従い、 次式の面積比で求めた。
潰瘍面の長径 X短径 （観 察 日）
面積比 （％) = X 100
潰瘍面の長径 X短径 （潰瘍作製日）
その結果を表 1 に示した。 上記式 （ I ) で表わされるプロス夕サ イク リ ン類を含む軟膏を塗布された病巣は 3 , 5 , 7 日目で対照部 位と比較し、 有意に縮小し、 治療効果が確認された。
表 1
Figure imgf000030_0001
創傷面積比の数値は平均値土標準誤差。
N ： 使用動物数
a ) 右側 ：検体塗布
b ) 左側 （対照） ： ヮセリン塗布
* ：左側 （対照） との比較で 5 %有意 c
* * ：左側 （対照） との比較で 1 %有意 c
実施例 4
9 ( O ) —メタノ ー —プロスタグランジン I , の経皮 皮膚血流量増加作用
9 (0) —メタノ 一厶^ "" ) —プロスタグランジン I , を含む 軟膏は図 1 に示すようにへアーレスラッ トにおいて投与部皮膚にお ける皮膚血流量を顕著に増加した。
本発明の式 （ I ) で表わされるプロスタザイク リ ン類を活性成分 とする外用皮膚治療剤は、 優れた治療効果を示す。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000032_0001
(式中、 R1 は水素原子、 o C co n 〜
R, C ,。の直鎖状もしく は分岐状のァ
5
ルキル基または 1当量のカチオンを表わし、 R2 は " ~CH2 + 2R21 又は置換されていてもよい C3 〜C ,。のシクロアルキル基を表わし ここで R 21は置換されていてもよい C , 〜C 10の直鎖状もしく は分 岐状のアルキル基又は置換されていてもよい C2 〜C ,。の直鎖状も しく は分岐状のアルケニル基もしく はアルキニル基を表わし、 R3 及び R4 は各々独立に水酸基または式 ：
(こ こで R5 はじ , 〜C5 の直鎖状または分岐状のアルキル基を表 わす） を表わす） で表わされるプロス夕サイク リ ン類及び Zまたは その鏡像体からなる活性成分と、 担体とを含んでなる外用皮膚治療 剤組成物。
2. 上記式 （ I ) において R' が水素原子またはメチル基である 請求の範囲第 1項に記載の外用皮膚治療剤組成物。
3. 上記式 （ I ) において R2 がペンチル基である請求の範囲第 1項または第 2項に記載の外用皮膚治療剤組成物。
4. 上記式 （ I ) における外用皮膚治療剤が経皮剤である請求の 範囲第 1 項〜第 3項のいずれか 1項に記載の外用皮膚治療剤組成物,
5. 外用皮膚治療剤が褥瘡、 熱傷潰瘍、 血管障害性潰瘍、 糖尿病 性潰瘍、 末梢循環障害、 膠原病を伴う潰瘍又はその他の潰瘍の治療 剤である請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の外用皮 膚治療剤組成物。
PCT/JP1994/000164 1993-02-03 1994-02-03 Composition de preparation dermatologique contenant de la prostacycline comme principe actif Ceased WO1994017806A1 (fr)

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