WO1994027976A1 - Triazole derivative or salt thereof, and fungicide containing the same - Google Patents

Triazole derivative or salt thereof, and fungicide containing the same Download PDF

Info

Publication number
WO1994027976A1
WO1994027976A1 PCT/JP1994/000843 JP9400843W WO9427976A1 WO 1994027976 A1 WO1994027976 A1 WO 1994027976A1 JP 9400843 W JP9400843 W JP 9400843W WO 9427976 A1 WO9427976 A1 WO 9427976A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
salt
triazole
solvent
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/000843
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Minoru Tokizawa
Yoshihiko Kanamaru
Noriyuki Kawamoto
Hitoshi Nakazawa
Koji Nashimoto
Kazuki Maebashi
Hideaki Matsuda
Tadayuki Kuraishi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Priority to CA002162488A priority Critical patent/CA2162488A1/en
Priority to EP94916403A priority patent/EP0699669A1/en
Publication of WO1994027976A1 publication Critical patent/WO1994027976A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to a triazole derivative, and more particularly to a novel triazole derivative or salt thereof having excellent antibacterial activity and high safety, and an antifungal agent containing the same as an active ingredient.
  • Mycosis is a skin disease typified by various ringworm, vulgaris, psoriasis, cutaneous candidiasis, etc., and a profound typology represented by fungal meningitis, fungal respiratory tract infections, mycemia, uromycosis, etc. With mycosis fungoides.
  • the present inventors have synthesized a large number of triazole derivatives and salts thereof, and studied the antifungal activity thereof.
  • the triazole derivative represented by the following general formula (1) was obtained.
  • the salt thereof has excellent antibacterial activity and high safety, and completed the present invention.
  • R 1 and R 2 represent a methyl group, or R 1 and R 2 together represent an ethylene group
  • the present invention also provides an antifungal agent containing the triazole derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the triazole derivative (1) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention provides the use of the triazole derivative or a salt thereof as a medicament, particularly a therapeutic drug for fungal infections.
  • the salt of the triazole derivative represented by the formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, hydrochloride, nitrate, hydrobromide, sulfate, p — Toluenesulfonate, methanesulfonate, fumarate, maleate, succinate, lactate, etc.
  • the compound (1) of the present invention has optical isomers based on asymmetric carbon atoms, and includes both racemic forms and optically active forms.
  • the compound (1) of the present invention also includes hydrates, solvates and the like.
  • the triazole derivative (1) or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • the compound (1) is produced by reacting the mixture at room temperature or under reflux conditions for 1 to 30 hours.
  • aluminum hydroxide examples include sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate, and the like. I like it.
  • reaction solvent alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, and tert-butanol are preferred.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, extracted with a solvent such as ethyl acetate, chloroform, and the like. After drying, the solvent is distilled off and the residue is purified by silica gel column chromatography or the like. Thereby, the compound (1) is obtained.
  • the compound (2) is reacted with the optically active sulfinyl compound (3) to obtain two diastereomeric mixtures (4-1a) and (4_b), from which one diastereomer is separated.
  • This compound (4_a) is reacted with acetyl chloride and sodium iodide to give a compound (5), which is epoxidized to give a compound (6).
  • the optically active form (1-a) can be obtained by reacting
  • the optically active compound (1-1b) can be obtained in the same manner from the compound (4-1b).
  • the optically active form (1-b) is the enantiomer of (11-a).
  • the compound (5) is produced by reacting at room temperature for 0.5 to 10 hours.
  • the compound (5) is dissolved in a solvent such as form-form and dichloromethan, and 2 to 20 mol of triethyloxodimethyl trafluoroporate is added, and the mixture is added at 0 ° C or room temperature.
  • the compound (6) is produced by reacting for 0 to 50 hours, adding alkali, and reacting at 0 ° C or room temperature for 0.5 to 5 hours.
  • Sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, etc. can be used as the aluminum hydroxide, and aluminum hydroxide is particularly preferred.
  • the organic phase is separated, dried, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography or the like to obtain the compound (6).
  • a compound (6) 1 mol of a compound (6) is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate nitrile, tert-butanol, etc., and is dissolved in the presence of 1 to 20 mol of alkali.
  • the desired optically active substance (11a) is produced by reacting with 20 moles of triazole at room temperature or under reflux conditions for 1 to 50 hours.
  • alkali sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydrogencarbonate, and the like can be used.
  • triazole derivative (1) of the present invention may be used, if necessary, in the form of hydrochloride, nitrate, hydrobromide, sulfate, p-toluenesulfonate, methansulfonate, fumarate , Maleate, succinate, lactate, etc.
  • the starting compound (2) can be produced, for example, according to the following reaction formula (a) or (b).
  • the compound (2-a) is obtained by halogenating cyclopropyl 41- (trifluoromethyl) phenyl ketone (7) to give a compound (8) and then reacting with triazole.
  • X represents a halogen atom
  • R 1 and R 2 represent a methyl group.
  • the compound of the present invention (1) or a salt thereof obtained as described above includes Mycrosporum (Microsporum), Trichophyton (Trichophyton), Acollion (Achorion), and Evider Mofiton
  • Candida (C andida), Cryptococcus (Cryptococcus), Aspergillus (A spergi 11i), Fuycomyces
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof is used as a medicine, it is usually used as a pharmaceutical composition in combination with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier examples include tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories, and external preparations.
  • the compound of the present invention (1) is mixed with an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a bulking agent, a coating agent and a sugar coating.
  • tablets, granules, powders, capsules, suppositories and the like are preferably prepared in a conventional manner.
  • the compound (1) of the present invention may be previously dissolved, dispersed, emulsified, or the like in an aqueous carrier such as distilled water for injection, or may be dissolved in a powder for injection before use.
  • Administration methods for injections include intravenous administration, intraarterial administration, intraportal administration, intraperitoneal administration, and subcutaneous administration.
  • Example 3 1.5 M cyclohexane solution of lithium diisopropyl amide 34.8 S (—) methyl-p—trisulfoxide dissolved in tetrahydrofuran 40 at room temperature 6.78 g was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours, and then dissolved in tetrahydrofuran 40.
  • (+)-a- (4-Methylbenzosulfinyl) methyl- ⁇ -[[1-1 (1 ⁇ -1,2,4-triazole-1-yl)] cyclopropyl-1- (trifluoromethyl) benzyl alcohol ( 4 — 2) Dissolve 1.30 g in 20 ml of acetate, add 0.70 g of acetyl chloride under ice-cooling, and add 1.54 of sodium iodide. g was added and the mixture was stirred at 0 to 10 ° C for 6 hours. After completion of the reaction, cold water was added, and the mixture was extracted with ether.
  • the compound number (111) is greater than 125 ngZ, and the compound number (113) is
  • a germination inhibitory effect was exhibited at 62.5 ngZ or more.
  • the control drug fluconazol
  • the compound of the present invention showed a stronger germination-inhibiting action on Candidadalbicans than the control drug.
  • a total of 170 mg of tablets having the above composition was produced by a conventional method. These tablets can be made into sugar-coated tablets and film-coated tablets, if necessary.
  • a total of 1000 mg granules having the above composition were produced by a conventional method.
  • Compound (11) 50 mg Light gay anhydride 20 mg Precipitable calcium carbonate 10 mg Lactose 50 mg Starch 70 m A total of 400 mg of a powder having the above composition was produced by an ordinary method.
  • An injection having the above composition was produced by a conventional method.
  • the triazole derivative (1) of the present invention has high antifungal activity, high absorption, and high bioavailability. It is useful for prevention and treatment of the disease.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

明 細 書 ト リァゾール誘導体又はその塩、 及びこれを含有する抗真菌剤 技術分野
本発明はト リァゾール誘導体、 更に詳細には優れた抗菌作用と高い安全性を兼 ね備えた新規な ト リァゾール誘導体又はその塩、 及びこれを有効成分と して含有 する抗真菌剤に関する。 背景技術
真菌症には各種白癬、 頑癬、 乾癬、 皮膚カンジダ症などで代表される皮膚疾患 と、 真菌性髄膜炎、 真菌性呼吸器感染症、 真菌血症、 尿路真菌症などで代表され る深在性真菌症とがある。
このうち、 深在性真菌症は通常の抗生物質や化学療法剤では完治が難しいこと から、 その患者数は増加する傾向にあり、 これらの治療に有効な薬剤が望まれて いた。
斯かる深在性真菌症の治療剤としては、 従来、 ァゾ一ル系のアムホテリ シン B 、 フルコナゾール等が知られているが、 いずれも安全性あるいは抗菌力の点で問題 があり、 安全で抗真菌作用の高い抗真菌剤の開発が望まれていた。 発明の開示
斯かる実状において、 本発明者らは、 数多くの 卜 リアゾール誘導体及びその塩 を合成し、 その抗真菌作用について検討を行なった結果、 後記一般式 （ 1 ) で表 わされる ト リァゾ一ル誘導体又はその塩が優れた抗菌作用を有しながら、 安全性 も高いことを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は次の一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 及び R 2 はメチル基を示すか、 あるいは R 1 と R 2 が一緒になつて ェチレン基を示す〕
で表わされる ト リアゾ一ル誘導体又はその塩を提供するものである。 また、 本発 明はこの ト リァゾール誘導体 （ 1 ) 又はその塩を有効成分とする抗真菌剤を提供 するものである。
更に本発明はこの ト リァゾール誘導体 （ 1 ) 又はその塩及び製薬用担体を含有 する医薬組成物を提供するものである。
更にまた、 本発明はこの 卜 リアゾール誘導体又はその塩の医薬、 特に真菌感染 症治療薬への使用を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の式 （ 1 ) で表される ト リァゾ一ル誘導体の塩としては製薬上許容され る塩であれば特に制限されず、 例えば塩酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 フマル酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物 （ 1 ) には、 不斉炭素原子に基づく、 光学異性体が存在するが. ラセミ体、 光学活性体のいずれもが包含される。 また本発明の化合物 （ 1 ) には. 水和物、 溶媒和物等も包含される。
本発明の 卜 リアゾール誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 例えば次の反応式に従って 製造することができる。
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1 及び R 2 は前記と同じ〕
すなわち、 化合物 （ 2 ) 1 モルに対し、 2〜 5モルのアルカ リ存在下、 1 〜 2 モルの ト リ メチルスルホキソニゥムョーダイ ド等のエポキシ化剤及び 1 ~ 4モル の ト リ ァゾ一ルを用い、 室温ないし還流条件下で 1〜 3 0時間反応させることに より化合物 （ 1 ) が製造される。
アル力 リ と しては水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム、 水酸化バリ ウム、 炭酸 ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム等が使用でき、 特に、 水酸化アル力 リが好ま しい。 反 応溶媒と してはメ タノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブ タノール、 イソブタノール、 s e c —ブタノール、 t e r t ーブタノール等のァ ルコール類が好ま しい。
反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残澄に水を加え、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム 等の溶媒で抽出し、 乾燥後溶媒を留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー 等で精製することにより化合物 （ 1 ) が得られる。
また、 一般式 （ 1 ) において水酸基が結合している炭素原子は不斉原子である ので、 当該不斉原子に基づく二つの光学異性体が存在する。 これらの各々の光学 異性体は、 例えば次の反応式に従って製造することができる。 9
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R ' 及び R 2 は前記と同じ。 化合物 （ 4 — a ) 及び化合物 （ 4 一 b ) は ジァステレオマーである〕
すなわち、 化合物 （ 2 ) に光学活性スルフィ ニル化合物 （ 3 ) を反応させて二 種のジァステレオマ一混合物 （ 4 一 a ) 及び （ 4 _ b ) を得、 この混合物より ジ ァステレオマ一の一種を分離し、 化合物 （ 4 — a ) を得る。 この化合物 （ 4 _ a ) にァセチルクロ リ ド及びョゥ化ナ ト リ ゥムを反応させて化合物 （ 5 ) と し、 これ をエポキシ化して化合物 （ 6 ) と した後、 ト リ ァゾ一ルを反応させることにより 光学活性体 （ 1 — a ) を得ることができる。 化合物 （ 4一 b ) からも同様にして 光学活性体 （ 1 一 b ) を得ることができる。 光学活性体 （ 1 — b ) は （ 1 一 a ) の対掌体である。
以下、 各反応工程ごとに説明する。
化合物 （ 2 ) 1 モルに対し、 1〜 1. 2モルの光学活性スルフィ ニル化合物 ( 3 ) を 1〜 1. 4モルの塩基存在下 0てないし室温で 0. 5〜 5時間反応させ ることにより ジァステレオマー混合物 （ 4 一 a ) 及び （ 4— b) が製造される。 塩基と しては、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム、 t e r t — ブトキシカ リ ウム、 ナ ト リ ウムア ミ ド、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カルシウム等 が使用できるが、 特にリチウムジイソプロピルア ミ ドが好ま しい。 反応溶媒と し ては、 エーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 へキサン等が使用できる。 二種のジァステレオマーを含む反応混合物から目的物を収得するには、 塩化ァ ンモニゥム等で処理し、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム等の溶媒で抽出し、 乾燥後溶 媒を留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一等で精製することにより二種 のジァステレオマーは分離でき、 ジァステレオマ一 （ 4— a) 及び （ 4— b) 力く 得られる。
ジァステレオマ一 （ 4一 a ) 1モルをアセ ト ン等の溶媒に溶解し、 1 ~ 5モル のァセチルクロ リ ド及び 1〜 5モルのョゥ化ナ ト リ ゥムを用い、 一 1 0 °Cないし 室温で 0. 5 ~ 1 0時間反応させることにより化合物 （ 5 ) が製造される。
反応終了後、 水を加え、 エーテル等の溶媒で抽出し、 乾燥後溶媒を留去し、 シ リ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一等で精製することにより化合物 （ 5 ) が得ら れる。 化合物 （ 5 ) 1 モルをク ロ口ホルム、 ジク ロロメ タ ン等の溶媒に溶解し、 ト リ ェチルォキソ二ゥムテ トラフルォロポレー 卜 2〜 2 0モルを加え、 0 °Cないし室 温にて 1 0 ~ 5 0 時間反応させ、 これにアルカ リ を加え、 0 °Cない し室温で 0 . 5 ~ 5時間反応させることにより化合物 （ 6 ) が製造される。
アル力 リ と しては水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸 力 リ ゥム等が使用でき、 特に水酸化アル力 リが好ま しい。
反応終了後、 有機相を分離し、 乾燥後溶媒を留去し、 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一等で精製することにより化合物 （ 6 ) が得られる。
ィ匕合物 （ 6 ) 1 モルをジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ ト 二 ト リル、 t e r t —ブタノール等の溶媒に溶解し、 1 ~ 2 0モルのアルカ リ存 在下、 1 ~ 2 0 モルの ト リ ァゾ一ルを用い、 室温ないし還流条件下で 1 〜 5 0時 間反応させることにより目的とする光学活性体 （ 1 一 a ) が製造される。
アルカ リ と しては水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸 カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ゥム等が使用できる。
反応終了後、 水を加え、 エーテル等の溶媒で抽出し、 乾燥後溶媒を留去し、 シ リ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一等で精製し、 適当な溶媒で再結晶することに より光学活性体 （ 1 一 a ) が得られる。
斯く して得られた本発明の ト リァゾール誘導体 （ 1 ) は必要に応じ、 塩酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、 メ タ ンスルホン酸 塩、 フマル酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩等の塩にすることができる ( なお、 原料化合物 （ 2 ) は、 例えば次の反応式 （ a ) 又は （b ) に従って製造 することができる。
反応式 ( a ) ：
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Xはハロゲン原子を示す〕
すなわち、 シク ロプロ ピル 4一 （ ト リ フルォロメチル） フヱニル ケ 卜 ン ( 7 ) をハロゲン化して化合物 （ 8 ) と し、 次いで、 ト リァゾールを作用させる と、 化合物 （ 2— a ) が得られる。
反応式 （ b ) ：
Figure imgf000009_0002
〔式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R1 及び R2 はメチル基を示す〕
すなわち、 2—ハロー 4 ' - ( ト リ フルォロメチル） イソプチ口フエノ ン （ 9 ) に ト リ ァゾ一ルを作用させると、 化合物 （ 2 _ b) が得られる。
上記の如く して得られた本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 マイ クロスポラム (M i c r o s p o r um) 、 卜 リ コフィ ト ン （T r i c h o p h y t o n) 、 アコ リオン （A c h o r i o n) 、 ェビダーモフィ ト ン
( E p i d e r mo p h y t o n) 、 ケラチノマイセス
(K e r a t i n omy c e s ) 等の皮膚真菌症の病原菌 ； カンジダ (C a n d i d a ) 、 ク リ プトコ ッカス （C r y p t o c o c c u s ) 、 ァスぺ ルギルス （A s p e r g i 1 1 i ) 、 フイ コマイセス
(P h y c omy c e t e s ) 、 スポロ ト リ クス （S p o r o t h r i x) 、 ブ ラス トマイセス （B 1 a s t o my c e s ) 、 ヒス トプラスマ
(H i s t o p l a s m a ) 等の全身性真菌症の病原菌に対して優れた抗真菌作 用を有し、 安全性も高く、 真菌感染症治療用の医薬と して有用である。
本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩を医薬として用いる場合には、 通常、 製薬用担 体と組み合せて医薬組成物として用いられる。 このような医薬組成物の形態 （剤 型） としては、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐剤、 外用 剤等が挙げられる。 固形製剤を製造するには、 本発明化合物 （ 1 ) に賦形剤、 更 に必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 増量剤、 被覆剤. 糖衣剤等を加えた後、 常法により錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 坐剤等にす ることが好ましい。 注射剤を調製する場合は、 本発明化合物 （ 1 ) を注射用蒸留 水等の水性担体にあらかじめ溶解、 分散、 乳化等するか、 又は注射用の粉末にし て用時に溶解等すればよい。 注射剤の投与方法としては静脈内投与、 動脈内投与. 門脈内投与、 腹腔内投与、 皮下投与が挙げられる。
本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩を真菌感染症治療の目的でヒ 卜に投与する場合. 症状、 年令、 体重、 投与経路等によって異なるが、 通常 1〜 1 0 0 O mg 日を 1 〜数回に分けて投与するのが好ましい。 実施例
次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明は何ら これに限定されるものではない。
参考例 1
シクロプロピル 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル ケ ト ン 4 3. 3 gを 酢酸 1 0 に溶解し、 4 0 ° にて臭素 3 8. 8 gを滴下し、 4時間攪拌した。 反応終了後、 冷水を加え、 エーテルで抽出し、 有機相を 1 0 %炭酸カ リ ウム水溶 液、 水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 2， 4 — ジブ口モー 4 ' - ( ト リ フルォロメ チル） プチ口フ エ ノ ンの白色結晶を 6 8. 8 g (収率 9 1 . 4 %) 得た。
画（CDC 3 ) δ ppm：
2.66(dt, 2H), 3.67(t, 2H), 5.46(t, 1H), 7.79, 8.14 (d,各 2H) .
参考例 2
1 ， 2 , 4 — ト リ アゾール 1 2 . 3 g及び 8 5 %水酸化カ リ ウム （粉末） 1 1 . 7 gをァセ トニ ト リル 3 0 0 m£に加え、 氷冷下にてァセ 卜二 ト リル 2 0 0 に溶解した 2 , 4 —ジブ口モー 4 ' 一 （ ト リ フルォロメチル） プチ口フエノ ン 4 . 3 gを滴下した後、 室温にて 2 0時間攪拌した。 反応終了後、 冷水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機相を水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣をクロ口ホルム Z n —へキサン （ 1 : 1 ) を用いたシ リ カゲル カラムクロマ トグラフィ ーに付し、 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾ一ル _ 1 一ィル） シクロプロピル 4 _ ( ト リ フルォロメチル） フエニル ケ ト ンの白色 結晶を 1 6. 9 g (収率 7 4 . 6 ) 得た。 融点 6 8 ~ 7 0 °C。
NMRCCDCi 3) δ ppm：
1.7-1.9, 2.0- 2.2(m,各 2Η)' 7.56(s, 4Η), 7.92, 8.11 (d,各 1Η).
実施例 1
1 - ( 1 H - 1 , 2 , 4 一 ト リ ァゾール一 1 —ィル） シク ロプロ ピル 4 — ( ト リ フルォロメチル） フエニル ケ ト ン 0. 5 6 g、 ト リ メチルスルホキソニ ゥムョーダイ ド 0. 5 8 g、 1， 2 , 4 — ト リアゾール 0. 3 2 g及び 8 5 %水 酸化力 リ ウム （粉末） 0. 3 9 gを t e r t —ブタノール 3 0 miに加え、 8 0 °C にて 6時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣に冷水を加え、 クロロホ ルムで抽出し、 有機相を水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 残渣をクロ口ホルムを用いたシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 2 - ( 1 H - 1 , 2 , 4 — ト リァゾールー 1 —ィル） — 1 一 〔 1 一 （ 1 H— 1 , 2， 4 — 卜 リ アゾ一ルー 1 一ィル） シクロプロピル〕 一 1 一 〔 4 一 （ ト リ フルォ ロメ チル） フ エニル〕 エタ ンー 1 —オール （化合物番号 1 — 1 ) の白色結晶を 0. 4 1 (収率 5 6. 9 %) 得た。 融点 1 6 2 ~ 1 6 4 °C。
IR(KBr) v cm—1 ： 1330, 1120.
NMRCCDCi 3 ) 8 ppm： 0.8-1.7(m, 4H), 4.85, 5.03 (s,各 1H) , 7· 07, 7.49 (s,各 2H)，
7.36, 7.93, 8.01, 8.53(s,各 1H).
参考例 3
2 —プロモー 4 ' 一 （ ト リ フルォロメチル） イ ソプチ口フエノ ン 5. 0 0 gを ァセ トニ ト リ ル 4 0 に溶解し、 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾール 5. 0 0 g及び炭酸 カ リ ウム 2. 3 0 gを加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去 し、 残渣に冷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を水洗した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホルムを用いたシ リ カゲルカラ ムクロマ トグラフィ ーに付し、 2 — （.1 H— 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾ一ルー 1 —ィ ル） 一 4 ' ― ( ト リ フルォロメチル） イ ソプチ口フエノ ンの白色結晶を 3. 9 0 g (収率 7 4. 6 %) 得た。 融点 8 5 ~ 8 7で。
N R(CDC£ 3) 6 ppm：
1.95(s, 6H), 7.42, 7.55(d,各 2H), 7.98, 8.30 (s,各 1H) .
実施例 2
2 — （ 1 H— 1， 2 , 4 一 ト リァゾ一ルー 1 一ィル） — 4 ' - ( ト リ フルォロ メチル） イソプチロフヱノ ン 1. 1 3 g、 ト リ メチルスルホキソニゥムョーダイ ド 0. 9 0 g、 1， 2， 4 ー ト リアゾール 0. 9 0 g及び 8 5 %水酸化カ リ ウム (粉末） 0. 5 0 gをイソプロパノール 3 0 に加え、 2. 5時間加熱還流した, 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣に冷水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を 水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホルム /メ タノール （ 1 0 0 ： 3 ) を用いたシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付 し、 3 —メチル一 1 , 3 — ビス （ 1 H _ 1 , 2 , 4 — ト リァゾ一ル— 1 一ィル） 一 2 — 〔 4 — ( ト リ フルォロメチル） フヱニル〕 ブタ ン一 2 —オール （化合物番 号 1 一 4 ) の白色結晶を 0 . 4 0 g (収率 2 7 . 3 % ) 得た。 融点 1 6 2 ~ 1 6 3 °C。
N RCCDC^ 3 ) δ ppm：
1.63, 1· 81(s,各 3H)， 4.53, 5.35(d，各 1H)， 6.8-7.2(broad, 2H),
7.41(d, 2H), 7.22, 7.87, 7.89, 8.08(s,各 1H).
実施例 3 リチウムジイ ソプロピルア ミ ドの 1 . 5 Mシクロへキサン溶液 3 4. 8 に室 温にてテ トラ ヒ ドロフラ ン 4 0 に溶解した S (—） メチル— p — ト リ ルスルホ キシ ド 6. 7 8 gを滴下し、 2時間攪拌した後、 テ トラ ヒ ドロフラ ン 4 0 に溶 解した 1 — ( 1 H— 1 ， 2， 4 ー ト リ アゾール _ 1 一ィル） シクロプロピル 4 — ( ト リ フルォロメチル） フエニル ケ ト ン 1 1 . 2 4 gを滴下し、 更に 2時間 攪拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機相を水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を トルエン Zn—へキサン （ 1 0 0 ： 3 ) を用いたシリ カゲルカラムクロマ トグラ フ ィ 一に付し、 α — （ 4 一メ チルベンゾスノレフ ィ ニル） メ チノレー α — 〔 1 _
( 1 Η - 1 , 2， 4 — ト リ ァゾール— 1 —ィル） 〕 シクロプロピル— 4 — ( ト リ フルォロメ チル） ベンジルアルコールの二種のジァステレオマー （化合物番号 4 一 1 ) 及び （化合物番号 4 一 2 ) の白色結晶を得た。
化合物 （ 4 — 1 ) 収量 5. 7 7 g (収率 3 3. 2 、 融点 1 8 4 ~ 1 8 5て。
C a ] D20 = - 1 3 2. 6 ° (アセ ト ン、 c = 0. 5 )
IR(KBr) v cm"1 ： 1331， 1120.
N RCCDC 3) δ ppm：
0.9-1.1， 1.3-1.4， 1.6- 1.7， 2.0- 2.2(m，各 1H)， 2.40(s, 3H),
3.15, 3.90(d,各 1H), 6.29(s, 1H)， 6.8-7.6(m, 8H), 7.38, 7.99(s，各 1H). 化合物 （ 4 一 2 ) 収量 3. 9 8 g (収率 2 2. 9 、 融点 7 2〜 7 4 °C。
C a ) D 20= + 0. 3 ° (アセ ト ン、 c = 0. 5 )
IR(KBr) v cm-1 ： 1325, 1128.
NMRCCDCi 3) 6 ppm：
0.9-1. Km, 2H), 1.5- 1.6, 1.6- 1.8 (m，各 1H) , 2.45(s, 3H),
3.33， 3.93(d,各 1H)， 5.94(s, 1H), 7.2-7.7(m, 8H), 7.42, 7.86(s, 各 1H). 実施例 4
(一） - a - ( 4 一メチルベンゾスルフィ ニル） メチル— α— 〔 1 一 ( 1 Η - 1， 2， 4 — ト リ ァゾール一 1 —ィル） 〕 シクロプロピル一 4 一 （ ト リ フルォロ メチル） ベンジルアルコール （ 4 — 1 ) 3. 5 8 gをアセ ト ン 3 0 mlに溶解し、 氷冷下にてァセチルク ロ リ ド 1 . 9 4 g を滴下 した後、 ヨ ウ化ナ ト リ ウム 3. 7 0 gを加え、 0 ~ 1 0 °Cにて 1 時間攪拌した。 反応終了後、 冷水を加え、 ェ一テルで抽出し、 有機相を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和チォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液、 水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 残渣をイソプロピルェ一テル/ n —へキサン （ 1 ： 1 ) より結晶化し、 （―） _ α — 〔 （ 4 —メチルフエニル） チォ〕 メチルー α _ 〔 1 _ ( 1 Η— 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾール— 1 ーィル） 〕 シクロプロピル— 4 一 （ ト リ フルォロメチル） ベ ンジルアルコールの白色結晶を 2. 7 1 (収率 7 8. 6 %) 得た。 融点 1 1 3 ~ 1 1 5 °C。
C a ] D20 = - 5 9. 0 ° (アセ ト ン、 c = 0. 5 )
IR(KBr) v cm"1 ： 1329, 1126.
N RCCDC^ 3) δ ppm：
0.9-1.8(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38, 4.04(d,各 1H), 3.73(s, 1H)，
6.8-7.5(m, 8H), 7.51, 7.87 (s,各 1H) .
実施例 5
(+ ) - a - ( 4 —メチルベンゾスルフィニル） メチル一 α — 〔 1 一 ( 1 Η - 1， 2 , 4 一 ト リァゾールー 1 ーィル） 〕 シクロプロピル一 4 一 （ ト リ フルォロ メチル） ベンジルアルコール （ 4 — 2 ) 1 . 3 0 gをアセ ト ン 2 0 mlに溶解し、 氷冷下にてァセチルク ロ リ ド 0 . 7 0 gを滴下した後、 ヨ ウ化ナ ト リ ウム 1 . 5 4 gを加え、 0〜 1 0 °Cにて 6時間攪拌した。 反応終了後、 冷水を加え、 エーテルで抽出し、 有機相を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和チォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液、 水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 残渣をイ ソプロピルエーテル/" n—へキサン （ 1 ： 1 ) より結晶化し、 （+ ) - a — 〔 （ 4 —メチルフエニル） チォ〕 メチルー α — 〔 1 — ( 1 Η - 1 , 2 , 4 — ト リ アゾール _ 1 —ィル） 〕 シクロプロピル一 4 一 （ ト リ フルォロメチル） ベ ンジルアルコールの白色結晶を 1 . 0 0 8 (収率 7 9. 9 %) 得た。 融点 1 1 3 〜 1 1 5。C。
C a ] D20 = + 5 9. 0 ° (アセ ト ン、 c = 0. 5 )
IR(KBr) v cm一1 ： 1329, 1126.
NMRCCDC^ 3) δ ppm： 1.0- 1.9(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.36, 4.08 (d，各 1H)， 3.78(s, 1H),
6.8-7.5(m, 8H), 7· 56, 7· 90 (s，各 1H) .
実施例 6
(一） - a - 〔 （ 4 一メチルフエニル） チォ〕 メチル一 α — 〔 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4 — 卜 リ アゾ一ルー 1 ーィル） 〕 シクロプロピル一 4 一 （ ト リ フルォロメチ ル） ベンジルアルコ一ル 4 1 9 mgをジクロロメ タ ン 5 miに溶解し、 室温にて ト リ ェチルォキソ二ゥムテ トラフルォロボレ一 卜の 1 Mジクロロメ タ ン溶液 1 を 加え、 4 8時間攪拌した。 次いで、 氷冷下にて 2 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 有機相を分離し、 水洗し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を n—へキサン/ 酢酸 ェチル （ 5 ： 1 ) を用いたシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 （+ ) 一 2 — 〔 1 — ( 1 H— 1 ， 2 , 4 一 ト リ ァゾール一 1 —ィル） 〕 シクロプロピル — 2 — 〔 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル〕 ォキシラ ンの白色結晶を 2 0 6 mg (収率 6 9. 8 %) 得た。 融点 6 1 ~ 6 2で。
〔 a〕 D 20= + 5. 2 ° (アセ ト ン、 c = 0. 2 5 )
IR(KBr) v cm"1 ： 1325, 1124.
NMRCCDC^ 3) δ ppm：
1.1- 1.5(ra, 4H), 2.94， 3.20 (d,各 1H) , 7.25， 7.54 (d,各 2H)，
7.87, 7.92(s，各 1H).
実施例 7
(+ ) - a - [ ( 4 —メチルフエニル） チォ〕 メチルー α — 〔 1 — ( 1 Η - 1 , 2 , 4 一 ト リァゾール一 1 —ィル） 〕 シクロプロピル一 4 _ ( ト リ フルォロメチ ル） ベンジルアルコール 4 1 9 mgをジクロロメ タ ン 5 に溶解し、 室温にて ト リ ェチルォキソ二ゥムテ トラフルォロボレ一 卜の 1 Mジクロロメ タ ン溶液 1 5 m を 加え、 1 8時間攪拌した。 次いで、 氷冷下にて 2 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 有機相を分離し、 水洗し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣を n—へキサン Z酢酸 ェチル （ 5 ： 1 ) を用いたシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 （一） 一 2 — 〔 1 — ( 1 H— 1 ， 2 , 4 一 ト リ ァゾール一 1 —ィル） 〕 シクロプロピル - 2 - 〔 4 一 （ ト リ フルォロ メ チル） フ ヱニル〕 ォキシラ ンの無色油状物を
1 7 O mg (収率 5 7. 6 得た。 融点 6 1〜 6 2 °C。
〔ひ〕 D 2 0 =— 5. 2 ° (アセ ト ン、 c = 0. 2 5 )
IR(neat) v cm—1 ： 1327, 1127.
NMRCCDC^ 3) δ ppm：
1.1-1.5(m, 4H), 2.92, 3.15(d,各 1H), 7.26, 7.58 (d，各 2H)，
7.88, 7.92(s,各 1H).
実施例 8
(+ ) — 2 — 〔 1 — ( 1 H - 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾール一 1 —ィル） 〕 シクロ プロピル一 2 — 〔 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フェニル〕 ォキシラ ン 1 7 3 mg及 び 1， 2 , 4 — ト リ ァゾ一ル 4 0 4 mgをジメチルホルムアミ ド 4 に溶解し、 室 温にて炭酸力リウム 1 7 8 mgを加え、 4 8時間攪拌した。 反応終了後、 冷水を加 え、 エーテルで抽出し、 有機相を水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣をクロ口ホルムを用いたシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 に付し、 更に 4 0 %エタノ一ル水溶液から再結晶し、 （+ ) — 2 — ( 1 H - 1 ,
2 , 4 一 ト リァゾール— 1 —ィル） 一 1 一 〔 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4 — 卜 リアゾ 一ルー 1 一ィル） シクロプロピル〕 一 1 一 〔 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フエ二 ル〕 エタ ンー 1 一オール （化合物番号 1 — 2 ) の白色結晶を 7 9 mg (収率
3 7. 1 %) 得た。 融点 1 5 3〜 1 5 5 °C。
C a ] D20= + 7. 2 ° (アセ ト ン、 c = 0. 2 5 )
IR(KBr) v cm-1 ： 1327, 1120.
NMR(CDC£ 3) δ ppm：
0.9-1.0(m, 3H), 1.5-1.6(m, 1H), 4.85， 5.07(d,各 1H),
7.07, 7.51(d,各 2H)， 7.37, 7.94， 8.02, 8.58(s,各 1H).
実施例 9
(— ) — 2 — 〔 1 — ( 1 H— 1， 2， 4 一 ト リァゾ一ルー 1 —ィル） 〕 シクロ プロピル一 2 — 〔 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル〕 ォキシラ ン 3 2 O mg及 び 1 , 2， 4 — ト リ ァゾール 7 4 8 mgをジメチルホルムアミ ド 4 に溶解し、 室 温にて炭酸カリウム 3 2 8 mgを加え、 4 9時間攪拌した。 反応終了後、 冷水を加 え、 エーテルで抽出し、 有機相を水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣をク口口ホルムを用いたシ リ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ ー に付,し、 更に 4 0 % 'エタノ一ル水溶液から再結晶し、 （―） 一 2 — ( 1 H - 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾールー 1 一ィル） — 1 一 〔 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4 一 ト リ ァゾ ール一 1 —ィル） シクロプロピル〕 — 1 一 〔 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フヱニ ル〕 ェタ ン _ 1 —オール （化合物番号 1 一 · 3 ) の白色結晶を 2 0 9 rag (収率
5 2. 9 %) 得た。 融点 1 5 3 ~ 1 5 5 °C。
〔 a〕 D 20=— 7. 3 ° (アセ ト ン、 c = 0. 2 5 )
IR(KBr) v cm一1 ： 1327, 1120.
N RCCDC 3) δ ppm：
0.9- 1.0(m， 3H)， 1.5-1.6(m, 1H)， 4.84， 5.12(d，各 1H)，
7.10, 7.30(d,各 2H), 7.38， 7.96, 8.04, 8.58(s,各 1H).
実施例 1 0
本発明の代表的な ト リァゾ一ル化合物についての C a n d i d a
a l b i c a n s A T C C 4 4 8 5 9に対する i n v i t r oにおける発芽 抑制作用を測定した。
すなわち、 1 0 %ゥシ胎児血清添加のイーグル基礎培地 （E a g l e ' s m i n i m u m e s s e n t i a l m e d i u m) に C a n d i d a a l b i c a n s A T C C 4 4 8 9 5株を 2 x 1 05 c f uZ となるように 接種し、 炭酸ガスイ ンキュベーターで 3 7 °Cで 2 0時間培養後、 薬剤無添加の場 合及び薬剤を 1 0 0 0 ng/ を最高濃度とし、 公比 2で希釈し、 発芽抑制作用を 試験した。
化合物番号 （ 1 一 1 ) は 1 2 5 ngZ 以上で、 化合物番号 （ 1 一 3 ) は
6 2 . 5 ngZ 以上で発芽抑制作用を示した。 対照薬 （フルコナゾ一ル） は 2 5 0 ngZ 以上で発芽抑制作用を示した。 以上のごと く 、 本発明化合物は C a n d i d a a l b i c a n sに対して対照薬よりも強い発芽抑制作用を示 した。
実施例 1 1 (錠剤）
化合物 （ 1 一 3 ) 5 O mg 結晶セルロース 5 0 mg 乳 糖 5 0 mg ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 8 mg ステァリ計ン酸マグネシウム 2 mg
計 1 7 0 mg 常法により、 上記組成の錠剤を製造した, の錠剤は、 必要に応じ、 糖衣錠、 フィ ルムコ一 ト錠とすることができる。
実施例 1 2 (カプセル剤）
化合物 （ 1 一 3 ) 5 0 mg 軽質無水ゲイ酸 2 5 mg 乳 糖 0 0 mg デンプン 5 0 mg タルク 2 5 rag
2 5 0 rag 上記の成分を 1号カプセルに充填し、 力プセル剤を得た。
実施例 1 3 (顆粒剤）
化合物 （ 1 一 1 ) 5 0 mg 乳 糖 6 0 0 mg コーンスターチ 2 0 0 mg カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム 2 0 mg ヒ—ドロキシプロピルセルロース 1 3 0 mg
計 1 0 0 0 mg 常法により、 上記組成の顆粒剤を製造した。
実施例 1 4 (散剤）
化合物 （ 1 一 1 ) 5 0 mg 軽質無水ゲイ酸 2 0 mg 沈降性炭酸カルシゥム 1 0 mg 乳 糖 5 0 mg デンプン 7 0 m 計 4 0 0 mg 常法により、 上記組成の散剤を製造した,
実施例 1 5 (注射剤）
化合物 （ 1 一 3 ) 5 mg 硬化ヒマシ油 8 5 mg プロピレンダリ コール 6 0 mg ブドゥ糖 5 0 mg
注射用蒸留水で 全量 1 mi
常法により、 上記組成の注射剤を製造した。
実施例 1 6 (注射剤）
化合物 （ 1 一 3 ) 5 mg ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 4 0 mg プロピレンダリ コール 6 0 mg
注射用蒸留水で 全量 1 rd
常法により、 上記組成の注射剤を製造した。 産業上の利用可能性
本発明の ト リァゾ一ル誘導体 （ 1 ) は、 抗真菌活性が高く、 しかも吸収が良く 生体利用率が高いため、 これを有効成分とする抗真菌剤はヒ トを含む哺乳動物の 真菌による感染症の予防及び治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R 1 及び R 2 はメチル基を示すか、 あるいは R 1 と R 2 が一緒になつて ェチレン基を示す〕
で表わされる 卜 リアゾール誘導体又はその塩。
2. 請求項 1記載のト リァゾ一ル誘導体又はその塩を有効成分とする抗真菌剤 (
3. 請求項 1記載の トリァゾ—ル誘導体又はその塩及び製薬用担体を含有する 医薬組成物。 '
4. 請求項 1記載の 卜 リァゾ一ル誘導体又はその塩の医薬への使用。
5. 請求項 1記載の ト リァゾール誘導体又はその塩の真菌感染症治療薬への使 用。
PCT/JP1994/000843 1993-05-31 1994-05-27 Triazole derivative or salt thereof, and fungicide containing the same Ceased WO1994027976A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002162488A CA2162488A1 (en) 1993-05-31 1994-05-27 Triazole derivative or salt thereof, and antifungal agent containing the same
EP94916403A EP0699669A1 (en) 1993-05-31 1994-05-27 Triazole derivative or salt thereof, and fungicide containing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5129406A JPH06340636A (ja) 1993-05-31 1993-05-31 トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
JP5/129406 1993-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994027976A1 true WO1994027976A1 (en) 1994-12-08

Family

ID=15008765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/000843 Ceased WO1994027976A1 (en) 1993-05-31 1994-05-27 Triazole derivative or salt thereof, and fungicide containing the same

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0699669A1 (ja)
JP (1) JPH06340636A (ja)
CN (1) CN1124958A (ja)
CA (1) CA2162488A1 (ja)
WO (1) WO1994027976A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016508492A (ja) * 2013-02-04 2016-03-22 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規な殺微生物剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59175475A (ja) * 1983-03-08 1984-10-04 インペリアル・ケミカル・インダストリ−ズ・ピ−エルシ− 新規のアゾール化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、製薬学的及び獣医学的に抗菌作用を有する組成物
JPS611672A (ja) * 1984-06-07 1986-01-07 フアイザー・コーポレーシヨン トリアゾール抗真菌薬
JPS61109718A (ja) * 1984-11-02 1986-05-28 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 抗糸状菌剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59175475A (ja) * 1983-03-08 1984-10-04 インペリアル・ケミカル・インダストリ−ズ・ピ−エルシ− 新規のアゾール化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、製薬学的及び獣医学的に抗菌作用を有する組成物
JPS611672A (ja) * 1984-06-07 1986-01-07 フアイザー・コーポレーシヨン トリアゾール抗真菌薬
JPS61109718A (ja) * 1984-11-02 1986-05-28 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 抗糸状菌剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0699669A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016508492A (ja) * 2013-02-04 2016-03-22 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規な殺微生物剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2162488A1 (en) 1994-12-08
EP0699669A1 (en) 1996-03-06
CN1124958A (zh) 1996-06-19
JPH06340636A (ja) 1994-12-13
EP0699669A4 (ja) 1996-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0567982B1 (en) Azole compounds, their production and use
US7151182B2 (en) Intermediates for N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
RU2131417C1 (ru) Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство
CZ83096A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6362206B1 (en) Azole compounds, their production and use
EP0659751A1 (en) Optically active azole derivatives, their production and use
JPH01190672A (ja) トリアゾール抗真菌剤
WO1996025410A1 (en) Azole compounds, their production and use
JPS6372687A (ja) （ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ−ル化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
WO1994027976A1 (en) Triazole derivative or salt thereof, and fungicide containing the same
US4987144A (en) 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)2-(4-trifluoromethylphenyl)propan-2-ol useful for the prevention and/or treatment of deep-seated mycosis
JPH0456035B2 (ja)
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
JP3056412B2 (ja) アゾール化合物およびその用途
JP2004518667A (ja) 抗菌剤としてのアゾール化合物
JP2768830B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
JPH01149776A (ja) トリアゾリルアルカノール
WO2003008391A1 (en) Azole compounds as anti-fungal agents
JPH01149780A (ja) 新規なアゾリルメチルカルビノール類
JPWO1994026734A1 (ja) アゾリルアミン誘導体
JPH01151564A (ja) ３−（４−クロロフエニル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブチロニトリル
JPH08104676A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
WO1999033826A1 (en) Triazole derivatives, antimycotic agents, and uses thereof
JPH06271551A (ja) 経口的に活性な新規抗真菌剤
CA2015013A1 (en) Triazole compound, antimycotic preparation containing same, and method for the prevention and/or treatment of deep-seated mycosis by using same

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 94192304.5

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CN KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2162488

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994916403

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1995 549673

Country of ref document: US

Date of ref document: 19951130

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994916403

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994916403

Country of ref document: EP