JPH0456035B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なジアゾリルアルカノール類、
それらの製造方法および抗糸状菌剤としてのそれ
らの使用に関する。 ヒドロキシプロピルイミダゾール類、たとえ
ば、２−（４−ビフエニリル）−１−（２，４−ジ
クロロフエニル）−３−（イミダゾル−１−イル）
−２−プロパノール、または１−ヒドロキシエチ
ル−アゾール誘導体類、たとえば、２−（４−ク
ロロフエノキシメチル）−３，３−ジメチル−１
−（イミダゾル−１−イル）−２−ブタノールもし
くは２−（２−メチルフエノキシメチル）−３，３
−ジメチル−１−（１，２，４−トリアゾル−１
−イル）−および（イミダゾル−１−イル）−２−
ブタノールはすぐれた抗糸状菌活性を有すること
は、すでに開示されている（ドイツ国特許出願公
開明細書第2820489号およびドイツ国特許出願公
開明細書第3018865号参照）。しかしながら、これ
らの化合物の作用は、とくに生体内で、常に満足
すべきものであるというわけではない。 一般式 式中 ＡおよびＢは窒素原子を表わし、そして Ｒは(a)アルケニル部分に２個の炭素原子を有し
且つフエニル部分が随時１もしくは２個のハロゲ
ン原子によつて置換されていてもよいフエニルア
ルケニル基、または(b)アルキニル部分に２個の炭
素原子を有し且つフエニル部分が随時１もしくは
２個のハロゲン原子もしくは１〜２個の炭素原子
を有するアルキルチオ基によつて置換されていて
もよいフエニルアルキニル基を表わす、 の新規なジアゾリルアルカノール類およびそれら
の生理学的に許容しうる酸付加塩類が見出され
た。さらに、式（）のジアゾリルアルカノール
類は、 式 式中 Ｒは前述の意味を有し、そして Hal′はハロゲンを表わす、 のジハロゲノアルカノール類を式 式中 Ａは前述の意味を有し、そしてＭは水素または
アルカリ金属を表わす、 のアゾール類と、希釈剤の存在下にそして必要が
応じて酸結合剤の存在下に、反応させると得られ
る。 適当ならば、このようにして得られる化合物に
酸を引き続いて加えることができる。 式（）の新規なジアゾリルアルカノール類
は、強い抗糸状菌特性を示す。これに関して、本
発明による化合物は、驚ろくべきことには、密接
に関連する化合物である、既知の化合物、２−
（４−ビフエニリル）−１−（２，４−ジクロロフ
エニル）−３−（イミダゾル−１−イル）−２−プ
ロパノール；２−（４−クロロフエノキシメチル）
−３，３−ジメチル−１−（イミダゾル−１−イ
ル）−２−ブタノールおよび２−（２−メチルフエ
ノキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル）−および（イミ
ダゾル−１−イル）−２−ブタノールよりもすぐ
れた、治療上有用な生体効果を示す。従つて本発
明による物質は薬学を豊かにするものである。 さらに、新規なジアゾリルアルカノール類は興
味ある中間生成物である。すなわち、たとえば、
一般式（）の化合物はヒドロキシル基において
常法により対応するエーテルに変えることができ
る。さらに、一般式（）の化合物のアシルまた
はカルバモイル誘導体は、たとえば、ハロゲン化
アセチルまたはハロゲン化カルバモイルとの反応
により、原理的には既知の方法において得ること
ができる。 たとえば、４−クロロ−３−クロロメチル−３
−ヒドロキシ−１−フエニル−１−ブチンおよび
１，２，４−トリアゾールを出発物質として使用
し、そして炭酸カリウムを酸結合剤として使用す
ると、本発明による方法の反応過程は、次の反応
式により表わすことができる。 本発明の方法において出発物質として使用する
ジハロゲノアルカノール類は、式（）により一
般に定義される。この式において、Ｒは好ましく
は本発明による式（）の物質の説明に関連し
て、これらの置換基についてすでに述べた置換基
を表わす。Hal′は好ましくは塩素を表わす。 式（）のジハロゲノアルカノール類はまだ開
示されていない。それらは、一般に既知の方法に
おいて、１，３−ジハロゲノアセトン、とくに
１，３−ジクロロアセトンを適当なグリニヤール
試薬と反応させることにより得ることができる
（これに関して、J.Org，Chem.27，2242（1961）
および製造例も参照）。 本発明による方法においてまた出発物質として
使用するアゾール類は、式（）により一般に定
義される。この式において、Ａは好ましくは本発
明の定義において述べた意味を表わす。Ｍは好ま
しくは水素、ナトリウムまたはカリウムを表わ
す。 式（）のアゾール類は、有機化学において一
般に既知の化合物である。アルカリ金属塩は、イ
ミダゾールまたは１，２，４−トリアゾールをナ
トリウムメチラートまたはカリウムメチラートと
反応させるか、あるいはイミダゾールまたは１，
２，４−トリアゾールを等量の対応するアルカリ
金属水素化物と反応させることにより得られる。 本発明による方法に適当な希釈剤は、好ましく
は不活性溶媒である。このような溶媒には、ケト
ン類、とくにアセトンおよびメチルエチルケト
ン；ニトリル類、とくにアセトニトリル；アルコ
ール類、とくにエタノールおよびイソプロパノー
ル；エーテル類、とくにテトラヒドロフランまた
はジオキサン；ホルムアミド類、とくにジメチル
ホルムアミド；および芳香族炭化水素およびハロ
ゲン化炭化水素が包含される。 本発明による方法は、必要に応じて、酸結合剤
の存在下に実施する。すべての普通に用いられて
いる無機または有機の酸結合剤を加えることがで
き、それらの例は次のとおりである；アルカリ金
属炭酸塩、たとえば、炭酸ナトリウムおよび炭酸
カリウム；低級第三アルキルアミン、シクロアル
キルアミンまたはアラルキルアミン、たとえば、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキ
シルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルベンジルアミン、またピリジンおよびジ
アザビシクロオクタン。また、適当に過剰量のイ
ミダゾールまたはトリアゾールも酸結合剤として
用いることができる。 本発明の方法を実施するとき、反応温度は広い
範囲内で変えることができる。一般に、この方法
は約20〜約150℃、好ましくは20〜120℃において
実施する。 本発明による方法を実施するとき、式（）の
ジハロゲノアルカノールの１モルにつき、２〜４
モルの式（）のアゾールおよび必要に応じて２
〜４モルの酸結合剤を使用する。式（）の化合
物の単離は常法により実施することができる。 ＡがＢに等しくない式（）の化合物を製造す
る本発明による特性の実施態様においては、初め
に１モルの式（）のアゾールのアルカリ金属塩
を式（）のジハロゲノアルカノールの１モルに
つき使用し、対応する２−アゾリルメチルキシラ
ンを生成せしめ、次いで１〜４モルの式（）の
他のアゾールおよび必要に応じて１〜４モルの酸
結合剤を使用する。式（）の化合物の単離は、
同様に常法において実施することができる。 すべての生理学的に許容しうる酸が、式（）
の化合物の酸付加塩の製造のために適する。これ
らの酸には、好ましくはハロゲン化水素酸、とく
に塩酸、さらに臭化水素酸、硝酸、硫酸、一塩基
及び二塩基カルボン酸及びヒドロキシカルボン
酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン
酸、乳酸、及びスルホン酸例えばｐ−トルエンス
ルホン酸及び１，５−ナフタレンジスルホン酸が
含まれる。 式（）の化合物の塩は、通常の塩生成法によ
る単純な方法で、例えば式（）の化合物を適当
な不活性溶媒に溶解しそして酸例えば塩酸を添加
することによつて製造することができ、次いで既
知の方法、例えば過によつて分離することがで
き且つ適当ならば不活性有機溶媒で洗浄すること
によつて精製することができる。 本発明に従い使用できる式（）の化合物およ
びそれらの酸付加塩は、抗微生物作用、特に強力
な抗糸状菌作用を示す。それらは、特に皮膚糸状
菌（dermotophytes）及び分芽菌
（blastomyces）並びに二相菌（biphase）に対し
て、例えばカンジダ属例えば鵞口瘡カンジダ菌
（Candidaalbicans）、表皮菌属
（Epidermorphyton）例えば有毛表皮菌
（Epidermorphton flocco−sum）、アスペルギル
ス属（Aspergillus）例えば黒色麹菌クロカビ
（Aspergillus nigar）及び烟色麹菌ケムカビ
（Aspergi−llus fumigatus）、白癬菌属
（Trichoph−ton）例えば毛瘡白癬菌
（Trichophyton mentagrophytes）、小胞子菌属
（Micro−sporon）例えば猫小胞子菌
（Microsporon felium）及びペニシリウム
（Penicillium）例えばペニシリウム・コムネ
（Penicillium commune）に対して広い抗糸状菌
活性を有する。これらの微生物の表示は、駆除し
うる細菌を限定するものでなく、単なる例示にす
ぎない。 人間の医薬における適用分野について挙げうる
例は次の通りである：毛瘡白癬菌（Trichophy−
ton mentagrophytes）および白癬菌属
（Trichophyton）の他の種、小胞子菌属
（Microsporon）の種有毛表皮菌（Epi−
dermophyton floccosum）、分芽菌属
（blastomyces）および二相菌（biphasefungi）
ならびにカビによつて起こされる皮膚糸状菌症お
よび全身的糸状菌症。 獣医薬における適用分野について挙げうる例は
次の通りである：すべての皮膚糸状菌症および全
身的糸状菌症、特に前述の病原菌によつて引き起
こされるもの。 本発明は、無毒の不活性の製薬学的に適当な賦
形剤に加えて、１種またはそれ以上の本発明の活
性化合物を含有するか、あるいは１種またはそれ
以上の本発明の活性化合物を含有する薬剤、なら
びにこれらの薬剤の調製方法を包含する。 本発明は、また、投与単位の薬剤を包含する。
このことは、薬剤が個々の部分、たとえば、錠
剤、被覆錠剤、カプセル剤、ピル、坐薬およびア
ンプルの形であり、これらにおいて活性化合物の
含量が個々の投与量の約数または倍数であること
を意味する。投与単位は、個々の投与量の、たと
えば、１，２，３または４倍あるいは1/2，1/3ま
たは1/4を含有することができる。個々の投与単
位は好ましくは１回の投与において与えられる量
の活性化合物を含有し、この量は通常１日当りの
投与量の全部、半分、３分の１または４分の１に
相当する。 無毒の、不活性の製薬学的に適当な賦形剤と
は、すべての種類の固体、半固体または液体の希
釈剤、充填剤および配合助剤であると理解すべき
である。 錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、ピル、粒剤、坐
薬、溶液、懸濁液および乳濁液、ペースト、軟
膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤およびス
プレーを好ましい薬剤として述べることができ
る。 錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、ピルおよび粒剤
は、活性化合物と普通の賦形剤を含有できる。賦
形剤の例は次のとおりである： (a)充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラクトー
ス、スクロース、マンニトール及びシリカ；(b)結
合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース、ア
ルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン；(c)潤滑剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤例え
ば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム；
(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収促進
剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表面活
性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノ
ステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン及び
ベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ステア
リン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム
及び固体のポリエチレングリコール、または(a)〜
(i)の物質の混合物。 錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、ピルおよび粒剤
は普通の被覆、エンベロプ及び保護基質を含むこ
とができ、これらは不透明化剤を含むことができ
る。それらは活性成分のみを或いは好ましくは腸
管の特定の部分において優先的に、任意に長時間
に亘つて放出するように構成することができる。
使用できる埋込み組成物の例は重合体物質または
ロウである。 また、活性成分を上記賦形剤の１種または数種
と共にマイクロカプセル状につくることができ
る。 坐薬は、活性化合物に加えて、普通の水溶性ま
たは水溶性の賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール及び脂肪（例えば、ココア油及び高級エステ
ル〔例えばC₁₆−脂肪酸とC₁₄−アルコール〕）ま
たはこれらの物質の混合物であることができる。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルは、活性化合
物に加えて、普通の賦形剤、例えば動物性及び植
物性脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク
及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含有
することができる。 粉剤及びスプレーは、活性化合物に加えて、例
えば普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム
及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物
を含有することができる。スプレーは例えば普通
の噴射基剤例えばクロルフルオロ炭化水素をさら
に含有することができる。 溶液及び乳液は、活性化合物に加えて、普通の
賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含有す
ることができる；かかる賦形剤の特定の例は、
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭素エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油、ことに綿実油、南京豆油、トウモ
ロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ
油、グリセロール、グリセロール−ホルマール、
テトラヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル
またはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液は、活性化合物に加えて、普通の賦形
剤、例えば液状希釈剤、例えば水、エチルアルコ
ールまたはプロピレングリコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビツト及びソルビタンエステ
ル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの混合物を含有することができる。 また、全ての本発明による薬剤には着色剤及び
保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばはつか
油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカリ
ン）を含ませることができる。 治療上活性な化合物は、薬物中に0.1〜99.5重
量％、好ましくは0.5〜95重量％の濃度で存在す
べきである。 本発明の化合物に加えて、前述の薬剤は他の薬
剤的に活性な化合物を含有することができる。 更に、本発明は、本発明の活性化合物、および
本発明の１種またはそれ以上の活性化合物の、人
間の医薬および獣医薬における、前述の病気の軽
減および／または治療のための使用を包含する。 活性化合物または薬物は、局所的、経口的、非
経口的、腹腔内および／または経直腸的、好まし
くは非経口的、特に静脈内に投与することができ
る。 人間の医療および獣医薬において、所望の成果
を得るために、10mg〜300mg、好ましくは50mg〜
200mg／Kg体重／24時間の合計量の本発明の活性
化合物を、いくつかの個々の投与の形態におい
て、投与することが有利であることがわかつた。 しかしながら、時には上記の投薬量からはずれ
る必要があり、殊にそのことは処置を受ける人間
または動物の性質及び体重、処置に対する個々の
反応、活性成分を投与する調製物のタイプ及び投
与方法、並びに病気の進行時点または投与間隔に
依存する。かくして或る場合には活性化合物の上
記の投薬量より少ない量を用いて十分であり、一
方他の場合には所望の成果を得るために活性化合
物の上記の量を超えなければならない場合も起る
であろう。要求される特定の最適投与量および活
性化合物の投与の形態は、当業者は自己の専門知
識に基づいて容易に決定できるであろう。 製造例 実施例 １ 22.9ｇ（0.1モル）の４−クロロ−３−クロロ
メチル−３−ヒドロキシ−１−フエニル−１−ブ
チンを、300mlのアセトン中の27.6ｇ（0.4モル）
の１，２，４−トリアゾールと55.2ｇ（0.4モル）
の炭酸カリウムとの混合物に滴下する。この反応
混合物を還流下に12時間放置する。冷却後、それ
を過する。液を真空蒸発し、そして油状残留
物をクロマトグラフイー（シリカゲル60Merk、
クロロホルム）により精製する。８ｇ（理論値の
27％）の３−ヒドロキシ−１−フエニル−４−
（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−３−（１，
２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１−ブ
チン、融点140℃、が得られる。 出発生成物の製造 ジエチルエーテル中の臭化フエニルアセチレニ
ルマグネシウムの懸濁液−500mlのジエチルエー
テル中の12ｇ（0.5モル）のマグネシウム、54.5
ｇ（0.5モル）の臭化エチルおよび51ｇ（0.5モ
ル）のフエニルアセチレンから製造した−を、
300mlのジエチルエーテル中の63.5ｇ（0.5モル）
の１，３−ジクロロアセトンの溶液に−60℃にお
いて滴下する。２時間後、反応混合物を０℃に加
温し、49.3ｇ（0.82モル）の酢酸を加え、約20℃
までのそれ以上の加温が起こる。200mlの水の添
加後、エーテル相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空蒸発する。114ｇ（理論
値の99％）の４−クロロ−３−クロロメチル−３
−ヒドロキシ−１−フエニル−１−ブチン、屈折
率n^20/D＝1.5575、が得られる。 対応する方法において、本発明による方法に従
い、次の一般式（） の化合物が得られる。

【表】

【表】 次の一般式（ａ） の中間生成物が、実施例１に従い得られる：

【表】 使用例 次の実施例において、後述する化合物を比較実
験において使用する： 実施例 Ａ マウスのカンジダ症（Candidosis）の抗糸状菌
生体内活性（経口） 実験の説明： 生理的塩化ナトリウム溶液に懸濁させた１〜２
×10⁶個の対数的に生長するカンジダ（Candi−
da）細胞を、SPF−CF₁種のマウスに感染させ
た。この感染の１時間前及び感染の７時間後に、
各々の場合50〜100mg／体重Kgの処方物で、各動
物を経口的に処置した。 結 果： 処置してない動物は感染から３〜６日後に死亡
した。感染から６日目の生存割合は処置してない
対照群の動物の場合約５％であつた。既知の化合
物(A)〜(D)よりも、本発明による化合物はすぐれた
効果を示した。 記号の説明 ＋＋＋＋＋＝非常にすぐれた効果
＝感染後６日目の生存率90％ ＋＋＋＋＝すぐれた効果
＝感染後６日目の生存率80％ ＋＋＋＝効果 ＝感染後６日目の生存率60％ ＋＋＝弱い効果 ＝感染後６日目の生存率40％ ＋＝わずかの効果
＝生存率40％未満の極めて弱い効果 N.E.＝効果なし

【表】 １
３ ＋＋＋＋＋
実施例Ｂ／配合物 １ 溶液 式（）の活性化合物 10ｇ アルコール、純粋（96％） 300ｇ イソプロピルミリステート 526ｇ 836ｇ ２ クリーム 式（）の活性化合物 10ｇ Arlacel 60 20ｇ （ソルビタン−モノステアレート） Tween 60 15ｇ （ポリオキシエチレン（20）− ソルビタンモノステアレート） 人工鯨ろう 30ｇ （飽和C₁₄〜C₁₈脂肪族と C₁₄〜C₁₈脂肪族アルコール とのエステルの混合物） Lanette Ｏ 100ｇ （セチルアルコールと ステアリルアルコールとの 混合物） Entanol Ｇ 135ｇ （２−オクチル−ドデカノール） ベンジルアルコール 10ｇ 脱イオン水 680ｇ 1000ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 Ｒは(a)アルケニル部分に２個の炭素原子を有し
   且つフエニル部分が随時１もしくは２個のハロゲ
   ン原子によつて置換されていてもよいフエニルア
   ルケニル基、または(b)アルキニル部分に２個の炭
   素原子を有し且つフエニル部分が随時１もしくは
   ２個のハロゲン原子もしくは１〜２個の炭素原子
   を有するアルキルチオ基によつて置換されていて
   もよいフエニルアルキニル基を表わす、 で示されるジアゾリルアルカノール類およびそれ
   らの生理学的に許容しうる酸付加塩類。 ２ ３−ヒドロキシ−１−（ｐ−クロロフエニル）
   −４−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−３
   −（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−
   １−ブチンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ 式 式中、 Ｒは(a)アルケニル部分に２個の炭素原子を有し
   且つフエニル部分が随時１もしくは２個のハロゲ
   ン原子によつて置換されていてもよいフエニルア
   ルケニル基、または(b)アルキニル部分に２個の炭
   素原子を有し且つフエニル部分が随時１もしくは
   ２個のハロゲン原子もしくは１〜２個の炭素原子
   を有するアルキルチオ基によつて置換されていて
   もよいフエニルアルキニル基を表し、そして Hal′はハロゲンを表わす、 のジハロゲノアルカノール類を式 式中、 Ｍは水素またはアルカリ金属を表わす、 のアゾール類と、希釈剤の存在下にそして必要に
   応じて酸結合剤の存在下に反応させることを特徴
   とする一般式 式中、 Ｒは前記の意味を有する、 で示されるジアゾリルアルカノール類の製造方
   法。