WO1995008334A1 - Antimalarial - Google Patents

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antimalarial
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Ivan Havlik
Yutaro Kaneko
Tohru Mimura
Goro Chihara
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Ajinomoto Co Inc
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an antimalarial agent containing a sulfated polysaccharide as an active ingredient, and an antimalarial agent using a sulfated polysaccharide and quinine in combination.
  • Malaria is a disease caused by the malaria parasite, which is caused by bowel disease.
  • Typical drugs currently in use include quinine and black Although there are oral kin, primaquine, etc., protozoa resistant to these drugs have appeared, and sufficient therapeutic effects have not always been obtained.
  • Sulfated polysaccharides have anticoagulant and antiretroviral activities (see
  • an object of the present invention is to provide a novel antimalarial agent having a high therapeutic effect.
  • the present inventors have made various studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that sulfated polysaccharides have antimalarial activity and that sulfated polysaccharides have It has been found that the combination use of polysaccharide and quinine has a synergistic effect on antimalarial activity, and the present invention has been completed based on such findings.
  • the present invention provides an anti-malarial agent characterized by containing a sulfated polysaccharide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an anti-malarial agent comprising the same.
  • the present invention relates to such an anti-malarial agent, which is characterized by further containing quinine as an active ingredient.
  • an antimalarial agent characterized by containing the former, that is, a sulfated polysaccharide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. explain .
  • the sulfated polysaccharide used as an active ingredient of the antimalarial agent of the present invention includes cardran sulfate, dextrin sulfate, and chondroitic.
  • Examples include synthetic or natural sulfated polysaccharides such as sulfuric acid, heparin, and carrageenan.
  • cardran sulfate is preferred because it has low anticoagulant activity, which is a side effect.
  • Sulphated polysaccharides have a sulfur content of 5 to 25% by weight, preferably 10 to 20% by weight, particularly preferably 12 to 17% by weight.
  • the weight-average molecular weight determined by the gel filtration method (GPC) is 50,000 to 50,000. It is advisable to use 10,000, preferably 20,000 to 200,000, particularly preferably 50,000 to 120,000.
  • salts of sulfated polysaccharides include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and the like. Can be obtained.
  • the dosage form of the antimalarial agent of the present invention can be made into an appropriate dosage form such as an injection, a drip, a suppository and the like.
  • Lactose, glucose, mannitol, maltose, amino acids, gelatin, and distilled water can be carried out in the usual way, using excipients or carriers such as ethanol.
  • the dosage of the antimalarial agent of the present invention varies depending on the age, body weight, medical condition, and administration method of the patient, but is effective; usually, it is 1 to 1,000 mg in terms of the ingredient, and Preferably it is 10 to 500 mg / kg body weight • day.
  • the antimalarial agent of the present invention can be administered continuously or repeatedly.
  • the antimalarial agent of the present invention exerts an antimalarial effect by being administered before or after infection with malaria.
  • the latter ie, the sulfated polysaccharide or its pharmaceutically acceptable
  • an anti-malarial agent characterized by containing a salt and quinine as an active ingredient.
  • the sulfated polysaccharide and quinine have a synergistic effect on the antimalarial activity. That is, the sulfated polysaccharide used in the present invention is used alone in combination with quinine, which is a conventional antimalarial agent, so that each of them can be used alone. It shows a higher therapeutic effect compared to the sum of the therapeutic effects when used (see Test Example 2 below).
  • the dosage ratio of sulfated polysaccharide to quinine is 20: 1 to 20: 000: 1 (sulfated polysaccharide: quinine), and the dosage is as follows. Is 0.5 to 500 mg Z kg body weight per day, preferably 5 to 200 mg Z kg body weight per day in terms of the total amount of both active ingredients.
  • Figures 1 to 3 show the results in Test Examples 1 to 3, respectively. (Best mode for carrying out the invention)
  • CRDS cardial sulfate
  • mice erythrocytes infected with a mouse scivid spider Plasmodium berghei (P. berghei) on a bulb C mouse (female) weighing about 25 g. 1 0 6 were inoculated intraperitoneally, were infected.
  • the CRDS (same as in Test Example 1) was set to 0, 50, 100. And 200 mg / kg / day for 4 minutes each, and administered subcutaneously every 6 hours.
  • an excellent novel therapeutic agent for malaria is provided.

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Description

明 Sim
糊 抗 マ リ ァ 剤
(技術分野）
本発明 は、 硫酸化多糖を有効成分 と す る 抗マ ラ リ ア剤並びに 硫酸化多糖 と キ ニ ー ネ を併用 し た抗マ ラ リ ア剤 に 関す る 。
(背景技術）
マ ラ リ ア は マ ラ リ ア 原虫 に よ り 弓 I き 起 こ さ れ る 病気で あ り 、 現在用 い ら れて い る 代表的な薬剤 と し て は、 キ ニ ー ネ、 ク ロ 口 キ ン 、 プ リ マ キ ン等が あ る が、 こ れ ら 薬物 に耐性を示す原虫 も 出現 し 、 必ず し も 充分な治療効果 は得 ら れて い な い。 ま た、 硫 酸化多糖 は、 抗血液凝固活性、 .抗 レ ト ロ ウ イ ル ス活性 （特開昭
6 2 — 2 1 5 5 2 9 号公報） 等を有す る こ と が知 ら れて い る 。
こ の よ う な従来技術の背景下に、 本発明の 目 的 は、 治療効果 の高い新規 な抗マ ラ リ ァ剤を提供す る こ と で あ る 。
(発明 の 開示）
本発明者 は、 上記課題を解決す る た め に種 々 検討を行 っ た結 果、 硫酸化多糖が抗マ ラ リ ア 活性を有す る こ と 、 お よ び硫酸化 多糖 と キ ニ ー ネ と の併用 が抗マ ラ リ ァ 活性につ い て相乗効果を 奏す る こ と を見い だ し 、 こ の よ う な知見に基い て本発明 を完成 し た。
す な わ ち 、 本発明 は、 硫酸化多糖 ま た は そ の薬学上許容 さ れ る 塩を有効成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る 抗マ ラ リ ァ剤 並びに こ の よ う な抗マ ラ リ ァ剤で あ っ て更 に キ ニ ー ネ を も 有効 成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る 抗マ ラ リ ア 剤 に 関す る も の で あ る 。
先ず、 前者、 すな わ ち 、 硫酸化多糖 ま た は そ の薬学上許容 さ れ る 塩を有効成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る 抗マ ラ リ ァ 剤 に つ い て説明す る 。
本発明の抗マ ラ リ ァ剤の有効成分 と し て用 い ら れ る 硫酸化多 糖 と し て は、 カ ー ド ラ ン硫酸、 .デキ ス ト リ ン硫酸、 コ ン ド ロ イ チ ン硫酸、 へパ リ ン、 カ ラ ギナ ン等の合成 ま た は天然の硫酸化 多糖を挙げ る こ と がで き る 。 中で も 、 カ ー ド ラ ン硫酸 は副作用 で あ る 抗血液凝固活性が低 く 、 好 ま し い。 硫酸化多糖 は、 そ の 硫黄含量が 5 〜 2 5 重量％、 好 ま し く は 1 0 〜 2 0 重量％、 特 に好 ま し く は 1 2 〜 1 7 重量％の も の で あ っ て、 そ の ゲル濾過 法 （ G P C ) に よ り 求め た重量平均分子量 は 5 ， 0 0 0 〜 5 0 万、 好 ま し く は 2 万〜 2 0 万、 特に好 ま し く は 5 万〜 1 2 万の も の を使用 す る と よ い。
硫酸化多糖の薬学上許容 さ れ る 塩 と し て は、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 カ ル シ ウ ム塩、 マ グネ シ ウ ム塩等の無機塩な どが 挙げ ら れ得 る 。
本発明の抗マ ラ リ ア剤の剤形 に は特別の制限 は な く 、 注射剤 点滴剤、 座剤 な どの適宜な剤形 と す る こ と がで き る 。
本発明の有効成分の製剤化 に も 特別の制限 は な く 、 乳糖、 ぶ ど う 糖、 マ ン ニ ト ー ル、 マ ル ト ー ス 、 ア ミ ノ 酸、 ゼ ラ チ ン、 蒸 留水、 エ タ ノ ー ルな どの賦形剤 ま た は担体を用 い て、 通常の方 法に よ り 行な う こ と がで き る 。
本発明の抗マ ラ リ ア剤の投与量 は患者の年齢、 体重、 病状、 投与方法に よ り 異な る が、 有効.成分換算で通常 1 〜 1 , 0 0 0 m g Z k g 体重 ' 日 、 好 ま し く は 1 0 〜 5 0 0 m g / k g 体重 • 日 で あ る 。 本発明の抗マ ラ リ ア剤 は連続 ま た は繰 り 返 し 投与 さ れ得 る 。
本発明の抗マ ラ リ ァ剤 は、 マ ラ リ ァ 感染前 ま た は 感染後 に投 与す る こ と に よ り 、 抗マ ラ リ ア 効果を あ ら わす も の で あ る 。
次 に、 後者、 す な わ ち 、 硫酸化多糖 ま た は そ の薬学上許容 さ れ る 塩及びキ ニ ー ネ を有効成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る 抗マ ラ リ ァ剤につ い て説明す る 。
先に述べた よ う に、 本発明者の知見に よ れば、 硫酸化多糖 と キ ニ ー ネ と は、 抗マ ラ リ ア 活性 に 関 し て相乗効果を奏す る 。 す な わ ち 、 本発明で用 い ら れ る 硫酸化多糖は、 従来の抗マ ラ リ ア 剤であ る キ ニ ー ネ と 併用す る こ と に よ り 、 そ れぞれを単独で用 い た場合の治療効果の和 と 比較 し て、 よ り 高 い治療効果を示す (後掲試験例 2参照） 。
こ の場合の硫酸化多糖 と キ ニ ー ネ の投与量の比率 は 2 0 ： 1 〜 2 0 , 0 0 0 ： 1 (硫酸化多糖 ： キ ニ ー ネ ） で あ り 、 投与量 と し て は、 両有効成分の合計量 に換算 し て 0 . 5 〜 5 0 0 m g Z k g体重 ' 日 、 好 ま し く は 5 〜 2 0 0 m g Z k g体重 ' 日 で め る o
(図面の簡単な説明）
図 1 〜 3 は、 そ れぞれ、 試験例 1 〜 3 に お け る 結果を示す。 (発明 を実施す る た め の最良の形態）
以下実施例 に よ り 本発明を具体的 に説明す る が、 本発明の技 術的範囲 は こ れ ら に 限定 さ れ る も の で は な い。 試験例
ク ロ 口 キ ン耐性マ ラ リ ア原虫 プ ラ ス モ デ ィ ゥ ム · フ ァ ノレ シ ルム （ P . f a 1 c i p a r u m ) F C R 3 株由来の メ ロ ゾィ ト の ヒ ト 赤血球へ の 感染 に 対す る 力 一 ド ラ ン 硫酸 ナ ト リ ゥ ム
( C R D S 、 分子量 8 万で硫黄含量 1 4 . 5 % ) の影響を調べ
9 6 穴マ イ ク ロ プ レ ー ト に L a m b r o s , V a n d e r b e r g 法に よ り 同調 さ せ た メ ロ ゾィ ト 感染 ヒ ト 赤血球 （感染率 0 . 5 %、 へ マ ト ク リ ッ ト 1 % ) と 各種濃度の C R D S を加え 1 0 , 4 g の R P M I 1 6 4 0 5 . 9 g の H E P E S フ ァ ー 、 4 . 0 g の グル コ ー ス及び 4 4 m g の ヒ ポ キサ ン チ ン を水 1 L に溶解 し 、 ゲ ン 夕 ミ シ ン （ g e n t a m i c i n ) を 5 0 m g / m l の濃度に な る よ う に加え た培地を用 い て常法 に 従い 3 7 °Cで 7 8 時間培養を行 っ た。 ト リ チ ウ ム （ 3H ) ラ ベ ル ヒ ポ キサ ン チ ン の取 り 込み に よ り メ ロ ゾィ ト の増殖を 測定 し C R D S に よ る 感染の 阻害を調べた。
試験 を 3 回 実施 し 、 そ れ ぞ れ 5 0 % 阻害 濃度 （ I C 5。） を 求 め た 。 結 果 を 図 1 に 示 す 。 I C 5。は、 そ れぞれ、 2 . 9 5 . 5 お よ び 4 . 9 5 g / m 1 で あ っ た。 試験例 2
力 一 ド ラ ン硫酸 （ C R D S ) と キ ニ ー ネ の ク ロ 口 キ ン耐性プ ラ ス モ デ ィ ゥ ム · フ ア ル シパルム F C R 3 株 に対す る 併用効果 を調べ る た め、 試験例 1 と 同様な方法で両者の比率を変え な が ら 、 そ れぞれの比率での I C 5。を求め た。
9 6 穴マ イ ク ロ プ レ ー ト に L a m b r o s , V a n d e r b e r g 法に よ り 同調 さ せた メ ロ ゾィ ト 感染 ヒ ト 赤血球 （感染率 0 . 5 %、 へマ ト ク リ ッ ト 1 % ) と 、 あ る 一定比率の C R D S (試験例 1 に お け る と 同 じ も の） と キ ニ ー ネ と を濃度を変え て 加え、 試験例 1 に お け る と 同 じ 培地を用 い て常法 に従い 3 7 °C で 7 8 時間培養を行 っ た。 ト リ チ ウ ム （ 3H ) ラ ベル ヒ ポ キ サ ン チ ン の取 り 込み に よ り メ ロ ゾィ 卜 の増殖を測定 し 、 C R D S と キ ニ ー ネ と の併用 に よ る 感染の 阻害を調べた。
そ れ ぞ れ の 比率 に お い て増殖を 5 0 %阻害す る C R D S と キ ニ ー ネ の 濃度 を 求 め 、 各薬物単 独 で の I C 5。 （ C R D S ：
4 . 9 5 /i g Z m l 、 そ し て キ ニ ー ネ ： 4 6 n M ) に対す る 相対値を プ ロ ッ ト し、 イ ソ ポ ロ グ ラ ム を作成 し た。 こ れを図 2 に示す。 各 プ ロ ッ 卜 が各薬物単独での I C 5。を結ん だ直線の 下に位置す る こ と か ら 、 C R D S と キニ ー ネ と の相乗効果を が 認め ら れた。
試験例 3
カ ー ド ラ ン硫酸 （ C R D S ) の マ ラ リ ア 感染阻害を マ ウ ス モ デルを用 い て調べた。
体重 2 5 g 程度のバル ブ C マ ウ ス （雌） に マ ウ ス 住血胞子虫 類プ ラ ス モ ア ィ ゥ ム · バ ー ゲ イ ( P . b e r g h e i ) の感染 し た マ ウ ス赤血球 1 0 6 個 を腹腔内 に接種 し 、 感染 さ せ た。 原 虫が増殖 し 、 寄生虫血が全体の 1 0 %前後に な っ た と こ ろ で C R D S (試験例 1 に お け る と 同 じ も の） を 0、 5 0、 1 0 0 お よ び 2 0 0 m g / k g / d a y を そ れぞれ 4 分 し 、 6 時間毎に 皮下投与 し た。
毎 日 、 寄生虫血率を測定 し た。 結果を図 3 に 示す。 C R D S の投与量の増大 に伴い、 感染阻害効果が増大す る こ と が認め ら れた。
(産業上 の利用可能性）
本発明 に よ り 、 優れた新規マ ラ リ ア 治療剤が提供 さ れ る こ と ろ と な っ た。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 硫酸化多糖 ま た は そ の薬学上許容 さ れ る 塩を有効成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る 抗マ ラ リ ア剤。
2 硫酸化多糖 ま た は そ の薬学上許容 さ れ る 塩及びキ ニ ー ネ を有効成分 と し て含有す る こ と を特徵 と す る 抗マ ラ リ ァ剤
3 硫酸化多糖が力 一 ド ラ ン硫酸で あ る こ と を特徴 と す る 請 求項 1 ま た は 2 記載の抗マ ラ リ ァ剤
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