WO1995009171A1

WO1995009171A1 - Novel cephalosporin derivative

Info

Publication number: WO1995009171A1
Application number: PCT/JP1994/001618
Authority: WO
Inventors: Sohjiro Shiokawa; Kunio Atsumi; Katsuyoshi Iwamatsu; Atsushi Tamura; Seiji Shibahara
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1993-09-29
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 1996-03-29
Also published as: US5827845A; ES2157989T3; EP0723965A1; JP3777191B2; EP0723965B1; DE69427365T2; DE69427365D1; EP0723965A4

Description

明細書

新規セファロスポリン誘導体技術分野

本発明は有用な抗菌活性を有する新規なセフユム化合物、詳しくはセファロスポリン誘導体及びその製薬学的に許容される塩とエステルに関する。

背景技術

セファロスポリン系抗生物質は細菌に優れた抗菌活性を有しかつ哺乳類に対して低い毒性を有することから哺乳類の細菌感染症の治療に極めて有効な薬剤である。

グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広い抗菌活性を示す種々の半合成セファロスポリン誘導体がすでに合成され市販されて、各種の細菌の感染性疾病の治療剤として臨床に用いられている。しかしながら、既知のセファ α スポリン誘導体のなかで、緑膿菌ゃ変形菌に対してすぐれた抗菌活性を示す誘導体は数少ない。また既知のセファロスポリン誘導体の多くは耐性菌により産生されるーラクタマーゼに対して不安定であり、現在臨床上問題とされている各種の耐性菌に対する抗菌活性が低い欠点及びその他の欠点がある。また、既存のセフエム系の抗菌性化合物の多くは、注射剤として開発されたものが主であるから、経口投与した場合、体内への吸収率が悪く、充分な治療有効性を示さないという欠点も有していた。近年、セフエム環の 7 位にァミノチアゾリルァセチル基を有するセファロスポリン誘導体の数多くが強い抗菌力と ^ ーラクタマーゼに対する安定性を持つことから、研究され開発されてい.る。

例えば、セフエム環の 7位にアミノチアゾリルァセチル基を有し且つ 3位に） 3 —（置換又は非置換）ビニル基を有する既知のセフエム化合物には、次式（A)

(A)

CHzCOOH で示されるセフィキシム（Cef ixime) と、次式（B〉

(B)

で示されるセフジニール（Cef dinir)がある

また、次の一般式（C)

〔式中、 R¹はァミノ基又は保護されたァミノ基であり R²は低級アルキル基、カルボキメチル基又は保護されたカルボキシメチル基であり； R³は水素原子、塩生成カチオン又はカルボキシル保護基であり、：そして Aはフヱニル基、低級アルキルーフヱニル基、低級ァルコキシーフエニル基又はハローフエニル基、あるいはフリノレ基、' ニトローフリノレ基、又はハローフリル基、あるいはチアゾリル基、低級アルキル一チアゾリル基又はハローチアゾリル基、若しくはチアゾリル環上の 3位以外の位置に低級アルキル基の 1 個を置換基として有することができ且つチアゾリオ基中の 3位の第 4 級窒素原子に配位する陰イオン性のカウンターイオンを有する 3—低級アルキル一チアゾリオ基を表わす〕で示されるセフエム化合物（シン異性体）又はその塩又はそのエステルが知られている（特公平 3-64503号，欧州特許第 Q175610号及び米国特許第 4，839， 350号参照）。一般式（C) の化合物の一例には、 7 — 〔 2 —メトキシィミノー 2 — （ 2—ァミノチアゾールー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾ一ノレ一 5 — ィノレ〉ビニノレ〕一 3 — セフエムー 4 — 力ノレボン酸（シン異性体、シス異性体）（以下、 ME 1206化合物と略記される）がある。この ME1206化合物のピパロィルォキシメチルエステル（以下、 ME 1207化合物と略記される）は一般名セフジトレンピボキシル

(Cef ditoren pivoxil) として知られる。

更に、次の一般式（D)

〔式中、 R¹は低級（C 〜C₆)アルキル基であり、 R²は生体内で加水分解により脱離できるエステル形成基であり、しかも 4-メチルチアゾリル基とセフエム環とは、セフヱム環の 3位にある置換ビニル基の炭素一炭素 2 重結合に関してシス位にある〕で示されるセフエム化合物のシン異性体は経口投与時の吸収性が髙いことが知られる（米国特許第 4， 918， 068号及び欧州特許第 023 6231号参照）。

本発明者らは、セフィキシム、セフジニール及び ME 1206化合物よりも向上された抗菌活性をもち且つその他の優れた性資をもつ新規なセファロスポリン誘導体を提供することを目的として鋭意研究を統けた。その結果、セフエム環の 3位に — （ 4一置換又は非置換チアゾールー 5 — ィル）ビュル基を有し且つセフエム環の 7位に 2 — （ 2 —ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド基又は 2 — （ 5—アミノー 1 ， 2 , 4 — チアジアゾールー 3 —ィル）ァセトアミド基を有し、しかも 7 位の側鎖中のァシル基のひ位にヒドロキシィミノ基（保護されていてもよい）を置換基として導入してあるセファロスポリン誘導体であって、後記の一般式（I ) で総括的に表しうる新規なセファロスポリン誘導体を合成す.ることに成功した。

そして本発明者らは後記の一般式（I) で示される新規セファロスポリン系化合物は極めて広範囲の抗菌スベクトルを有すること、そしてグラム陽性菌及びグラム陰性菌並びに各種の耐性菌に対しても強い抗菌活性を示し、またセフィキシム，セフジニール及び ME1206 化合物よりも優れた抗菌活性を有すること、特に黄色ブドウ球菌のみならず、前記の 3 種のセフエム化合物が抗菌活性を実質上示さない腸球菌フエ力リス (Enterococcus faecal is ) に対しても極めて強レヽ抗菌活性を示すことを見出した。これらの知見に基いて本発明を完成した。

発明の開示

すなわち、第 1 の本発明によると、次の一般式（I)

〔式中、 Xは CHもしくは Nであり、 R¹はァミノ基又は保護されたァミノ基であり、 R²は水素原子であるか又はヒドロキシィミノ基の保護基であり、. R³は水素原子、塩形成カチオン又はカルボキシル保護基であり、 R⁴は水素原子であり、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハロー（低級）アルキル基又はハロ.ゲン原子を表わす〕で示されるセフヱム化合物のシン異性体、又はその製薬学的に許容できる塩又はエステルが提供される。

式（I ) の本発明化合物において、セフエム環の 3位に置換したビル基の位に結合しているチアゾリル基は、そのチアゾール環上に全く置換基を持たないチァゾールー 5 —ィル基であるか、若しくは 4一低級ァルキルチアゾーノレ一 5 — ィル基、 4一ノヽロチアゾール一 5一ィル基あるいは 4一ノヽロ（低級）アルキルチアゾ一ルー 5 —ィル基であることができる。式（I ) の本発明化合物には、 3位の置換ビニル基の置換基の位置に依存する（E)異性体（すなわちトランス異性体）と（Z) 異性体（すなわちシス異性体）があり、本発明は（E)異性体、又は（Z )異性体又はそれらの混合物を包含する。

上記及び下記の説明において示される種々の用語の定義と、それら定義された用語に含まれる適当な例を詳細に説明すると次のとおりである。

用語「低級アルキル基」又は「低級アルコキシ基」における「低級 j なる語は特にことわりのないかぎり炭素原子 1〜 6個のものであることを意味するものとする。式（I ) の化合物において R ¹が保護されたァミノ基である場合、ァミノ基の保護基とは、第 3級ブトキシカルポニル基のごとき低級アルコキシカルボニル基、又はホルミル基、クロロアセチル基のごときハロー低級アルカノィル基、もしくはトリチル基などの、酸加水分解又は加水素分解により容易に脱離できる通常のァミノ保護基である。 R²がヒドロキシィミノ基の保護基である場合、これはトリチル基、メトキシメチル基のごとき低級アルコキシ一低級アルキル基、又はメトキシェトキシメチル基のごとき低級アルコキシ一低級アルコキシ低級アルキル基のような酸加水分解により容易に脱離できるヒドロキシィミノ保護基である。

R³が塩形成カチオンである場合、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩等のカチオンが挙げられる。また R³がカルボキシル保護基である場合、かかる保護基として、ァリル（al ly l )基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルチオメチル基、低級アル力ノィルォキシメチル基又は低級アルコキシ置換ベンジル基（例えば p—メトキシベンジル基）である、セファロスポリンの 4位カルボキシル基の保護に通常用いられるカルボキシル保護基が挙げられる。

式（I ) の本発明化合物がエステルの形である場合には、 R ³は生体内で加水分解できて脱離できる代謝的に不安定なエステル形成基として、低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基、低級アルキルカルボニルォキシアルキル基、及び置換基（例えば 5 —低級アルキル基）を有してもよい（ 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル基その他が举げられる。 R ⁵ がハロー（低級）アルキル基又はハロゲン原子である場合、かかるハロ置換基又はハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、フッ素原子または塩素原子が好ましい。第 1 の本発明による式（ I ) のセフヱム化合物又はその塩又はエステルは、下記に示す式（la) のセフエム化合物、式（lb) のセフム化合物及び式（Ic) のセフエム化合物、あるいはこれらの塩又はエステルを包含する。

(1) 次式（la)

〔式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハロー（低級）アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示されるセフヱム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる塩又はエステル。

(2) 次式（lb)

〔式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハロー（低級）アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示されるセフヱム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる塩又はエステル

〔式中、 Xは CHもしくは Nであり、 Aはアルコキシ力ルポニル基、ホルミル基、ノヽロー（低級）アルカノィル基及びトリチル基から選ばれる酸加水分解又は加水素分解により容易に脱離できるァミノ保護基であり、 R^2a はトリチル基、低級アルコキシ一低級アルキル基及び低級アルコキシ一低級アルコキシ一低級アルキル基より選ばれる酸加水分解により容易に脱離できるヒドロキシィミノ保護基であり、 R^3a はァリル基、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノィルォキシメチル基及び低級アルコキシ置換べンジル基から選ばれるカルポキシル保護基であり、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハロー（低級）アルキル基又はハロゲン原子である〕で示される官能基が保護されたセフヱム化合物。

式（la) のセフエム化合物又はその塩又はそのエステルの具体的な例には、 7 — [ 2—ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 — ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトァミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4一クロ口チアゾーノレ一 5—ィル）ビニノレ〕一 3 —セフエムー 4 - カルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2—ヒド π キシイミノー 2 — （ 2—アミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4一トリフルォロメチルチアゾールー 5 —ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —ァミノチアゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕ー 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチァゾールー 5 —ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4一カルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2 · - ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— （チアゾール一 5 —ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）；又は 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —ァミノチアゾールー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— （チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3—セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（トランス異性体又はシス異性体とトランス異性体との混合物）；あるいはこれらセフエム化合物のナトリゥム塩、あるいはピパコイルォキシメチルェステル、ァセトキシメチルエステル、 1 ーァセトキシェチルエステル、 1 一（エトキシカルボニルォキシ）ェチノレエステノレ、（ 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレンー 4一ィル）メチルエステル又は（ 5—メチルー 2 一ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4 ーィノレ）メチルエステルがある。

式（lb) のセフエム化合物又はその塩又はそのエステルの具体的な例には、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 5 —アミノー 1 ， 2 ， 4 ーチアジアゾールー 3 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 一クロ口チアゾール 5 —ィル）ビエル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2 ーヒドロキシイミノー 2 — （ 5 —アミノー 1 , 2 ， 4 ーチアジアゾールー 3 — ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 一トリフルォロメチルチアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 5 —アミノー 1 ， 2 ， 4 ーチアジアゾール — 3 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー 5 — ィル）ビエル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）；又は 7 一〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 5 —アミノー 1 ，

2 ， 4 —チアジアゾールー 3 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （チアゾールー 5 —ィル）ビニル〕一 3 ーセフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）；あるいはこれらセフエム化合物のナトリゥム塩、あるいはピノロイルォキシメチルエステル、ァセトキシメチノレエステノレ、 1 ーァセトキシェチノレエステノレ、 1 — (エトキシカノレポニノレオキシ）ェチルエステノレ、 ( 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル）メチルエステル又は（ 5 — メチルー 2 —ォキソ一 1 ， 3 一ジォキソレン一 4 ーィノレ）メチルエステルがある。式（Ic) のセフエム化合物の具体的な例には、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4一クロ口チアゾールー 5—ィル）ビュル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸 p — メトキシベンジルエステル（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルアミノチァゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4一トリフノレオロメチルチアゾーノレ一 5 — ィル）ビ -ル〕一 3—セフエムー 4 一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステル（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー 5—ィル）ビニル〕一 3—セフエムー 4 一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステル（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルアミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — (チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステル（シン異性体）（シス異性体又はトランス異性体又はシス体とトランス体との混合物）； 7 — 〔 2— トリチルォキシィミノ一 2 — ( 5— トリチルアミノー 1 , 2 ， 4 ーチアジアゾールー 3—ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 一（ 4 ーメチルチアゾールー 5—ィル）ビニル〕一 3 ーセフエムー 4 一力ルボン酸 p — メトキシベンジルェステル（シン異性体）（シス異性体）；又は 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 5— トリチルアミノー 1， 2， 4 ·^チアジアゾールー 3—ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4一トリフルォロメチルチアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルポン酸 P —メトキシベンジルエステル（シン異性体）（シス異性体）等がある。

第 1 の本発明による一般式（I ) のセフエム化合物は、式（l a ) の化合物及び式（lb ) の化合物を含めて、それらの製薬学的に許容できる塩の形であることができる。そのような製薬学的に許容される塩の適当な例は、通常の製薬学的に許容できる非毒性の塩であり、そのような塩にはアルカリ金属、たとえばナトリウム、力リウムとの塩、及びアルカリ土類金属、たとえばカルシゥム、マグネシウムとの塩のような金属塩、アンモニゥム塩、製薬学的に許容できる有機塩基、たとえばトリェチルァミン、トリメチルァミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロへキシルァミン、 N， N ' -ジベンジルエチレンジァミンとの塩、ならびに製薬学的に許容できる有機酸、たとえば酢酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸との塩、またはアミノ酸、たとえばアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸との塩が含まれる。本発明の一般式（I) のセファロスポリン誘導体は、各種の病原性細菌類に対する強い抗菌活性を有するものである。また経口投与時にかなり良い吸収性を示し、さらに投与後の高い血中濃度を与えて保持する性質を持っている若干の化合物例をも包含する。以下に本発明化合物の有利な薬理学的性質を若干の代表的化合物について試験例で説明する。

試験例 1

本例では、本発明の一般式（I) の化合物のうちの下記の代表例の試験化合物の抗菌活性を、常法の倍数希釈法で測定された各種の細菌に対する最小発育阻止濃度（MIC, g/ml)を示すことにより例証する。この際の測定は、感性ディスク用培地 N ( 日水製薬社製）に供試菌を 10⁶CFU/ml で接種し、 35 °Cで 18〜 20時間培養後に評価して行われた。試験化合物は下記の化合物 A 〜化合物 Fのナトリゥム塩である。

(1) 化合物 A ：

7 - 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 一クロ口チアゾールー 5 — ィル）ビ -ノレ〕一 3 — セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体，シス異性体） (後記の実施例 2参照）

(2) 化合物 B ：

7 - 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —アミノチァゾールー 4 ーィノレ）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 一トリフルォロメチルチアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体，シス異性体）（後記の実施例 5参照）

(3) 化合物 C ：

7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 ーメチルチアゾールー 5 — ィル）ビュル〕一 3 — セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体，シス異性体） (後記の実施例 8参照）

(4) 化合物 D ：

7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —アミノチァゾ一ルー 4 一ィル〉ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — (チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体，シス異性体）（後記の実施例 11参照）

(5) 化合物 E ：

7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕ー 3 — 〔 2 — (チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 —カルボン酸（シン異性体，トランス異性体）（後記の実施例 13参照）

(6) 化合物 F ：

7 - 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 5 —アミノー 1 ， 2， 4 ーチアジアゾールー 3 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー 5 —ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体，シス異性体）（後記の実施例 16参照）

上記の化合物 A〜 Fの最小発育阻止浪度（MIC, μ g /ml ) の測定値を表 1 に示す。また、比較のため、同様に測定された ME 1206化合物（Na塩），セフジニール

(Na塩）（CFDNと略記）及びセフィキシム（Na塩）（CFIX と略記）の MIC値（ iig/ml) も表 1 に示す。

最小癸育阻止濃度 ( g/ ml)

商 Ά ME1206 CFDN CFIX 化合物 A 化合物 B 化合物 C 化合物 D 化合物 E 化合物 F

(比 ¥乂） (比較） (比較）スタフィ π π ッカス '了フレフ 0.10 0.39 0.20 0.10 0.20 0.39 0.39 0.20 12.5

(Sta aureus) 209P JC- i

スタフイロコッカス.ァゥレウス 6.25 6.25 6.25 3.13 6.25 3.13 25 6.25 100

(Sta. aureus) M133*

スタフイロコッカス.ァゥレウス 25 25 25 25 25 50 100 > 100 > 100

(Sta. aureus) Ml 26*

ェンテロコッカス.ヒラエ 12.5 6.25 6.25 12.5 25 25 50 50 > 100

(Ent. hirae) ATCC 8043

ェンテロコッカス.フエカリス 6.25 12.5 12.5 1.56 3.13 25 100 25 > 100

(Ent. faecalis) W-73

ェシヱリキア .コリ（E. coli) 255 12.5 6.25 12.5 6.25 6.25 25 12.5 50 > 100 ェシエリキア .コリ（E. coli) GN206 1.56 1.56 3.13 1.56 0.78 6.25 0.78 25 50 モルガネラ 'モルガ二 12.5 1.56 1.56 12.5 6.25 25 25 25 50

(M. morganii) 1510

ェンテロノ ίクタ一.クロァカェ 1.56 1.56 0.78 0.78 0.78 1.56 1.56 6.25 0.78

(E. cloacae) G- 0008

セラチア .マルセセンス 1.56 1.56 1.56 0.78 0.78 3.13 0.39 25 0.78

(oer. marcescens No.l

(注） *印はメチシリン耐性黄色ブドゥ球菌 (MRSA)であることを示す <

試験例 2

化合物 Cのピパロィルォキシメチルエステル（後記の実施例 9 の化合物）と化合物 Dのピパロィルォキシメチルエステル（後記の実施例 12の化合物）を、供試化合物としてマウス（ICR系、雄性、 4週令， 1 群 3 匹）に 1 匹当り 0.5mgの投与量で経口投与した。投与方法として供試化合物を 0.2 %CMC水溶液に懸濁した液を経口投与した。

なお、供試化合物（エステル体）はいずれも投与後に消化器から吸収されて生体内で 4位カルボキシル基上のエステル形成基が容易に脱離して、対応する遊離のカルボン酸の形となる。投与後 0 〜 4 時間の間に尿中に排泄された遊離のカルボン酸の形の本発明化合物を定量し、尿中回収率を算定した。

定量方法：高速液体クロマトグラフィ一法（カラム： Licrosorb RP18 4 φ X 150ram ； UV - detector 270nm で検出）で行った。

得られた結果（ 3例平均）を表 2 に示す。

2

試 3 本例では、本発明化合物の代表例として前記の化合物 A， B , C , D , E及び Fが皮下注射時に高い血中濃度を維持することを下記の試験法で例証する。

試験方法は次の通りである。すなわち、 4 週令の Jcl ； ICR (ォス）マウスに、注射用蒸留水にとかした

2.5mg/ral の供試化合物の水溶液を、皮下投与で 0.2ml ずつ（0.5mg/マウス）投与した。投与後 5， 15, 30, 60, 120 分間の時点で腋下から採血した。採取した血液は室温で約 2時間放置し、遠心分離機で 10分間遠心し、血清を採取した。得られた血清にメタノールを等量加え混和し、 1200 Orpra 3分間遠心し、上清をフィルター (サンプレップ LCR13-LH)に通し、 HPLC用血清サンプルとした。 HPLCを行って供試化合物の血清中濃度を測定した。

供試化合物について、薬動力学パラメーターである血中半減期と血中濃度曲線下面積（AUC) (Area under the plasma Concentration - 1 irae curve ) を Gauss - New ton法で算出した。

比較のために、 ME 1206化合物も同様に試験した。得られた結果を表 3 に示す。表 3

第 1 の本発明による一般式（I ) のセフエム化合物のうち、官能基の保護基を脱離された化合物、すなわち前記の式（l a)と式（l b)のセフエム化合物又はその製薬学的に許容される塩またはエステルは、これを細菌感染症の治療の目的で投与するにあたっては、上記化合物を有効成分として含有し、経口投与、非経口投与又は外用に適した有機または無機質の固体又は液体の担体と混合されて抗菌剤組成物の形に製剤化されうる。

この組成物は慣用の製剤の形であることができる。この様な製剤としては、カプセル、錠剤、軟膏、座薬溶液、懸濁液、乳剤などが挙げられる。さらに必要により前記製剤に捕助剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、緩衝剤その他の通常使用される添加剤を含有させることができる。

従って、第 2 の本発明によると、次式（la )

(式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハ口 - (低級）アルキル基又はハロゲン原子を表す）で示されるセフェム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる塩又はエステル、あるいは次式（lb )

(式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハ π - (低級）アルキル基又はハロゲン原子を表わす）で示されるセフヱム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる塩又はエステルの少なくとも 1 つを、有効成分として含み、しかも有効成分が製薬学的に許容し得る固体状又は液体状の担体と混和されていることを特徵とする、抗菌性組成物が提供される。

第 2 の本発明による抗菌性組成物は注射剤、経口剤または坐剤などの製剤の形で投与される。賦形剤および担体としては製薬学上許容されるものが選ばれ、その種類は投与経路や投与方法によって決まる。例えば、液状担体として水、アルコールもしくは大豆油、ゴマ油、ミネラル油などの動植物油、または合成油などが用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシゥシムなどの有機酸塩などが使用される。

注射剤として製剤する場合には、一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール類が望ましい。また、イノシトール、マンニトール、グルコース、マンノース、マルトース、シュクロースなどの糖類、フエニルァラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤と共に、凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸溶液などの静脈投与用液体に溶解して用いることもできる。

製剤された組成物中における式（l a ) 又は式（l b)のセフヱム化合物の含量は製剤型により種々異なるが、通常は 0 . 1〜 9 9重量％、好ましくは 1 〜 9 0重量％である。例えば注射液の場合には、通常 0 . 1〜 1 0重量％の有効成分化合物を含むようにすることがよい。経口投与の場合には、前記固体担体もしくは液状担体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、液剤、シロップ剤などの形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に有効成分化合物の含量は 3 〜 9 9重量％、好ましくは 5 〜 9 0重量％であり、残部は担体である。本発明による式（I ) の有効成分セフエム化合物またはその塩またはエステルの投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的などにより決定されるが、投与量は感染した細菌を殺滅するのに有効な量である。しかし、その投与量は動物試験の結果など種々の状況を勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的または間けつ的に投与できる。

非経口投与の場合におけるその総投与量は投与方法、患者の状況、例えば年令、体重、性別、食事、併用薬剤などに応じて適宜変更して投与することはもちろんである。一定の条件下における適量と投与回数は、上記の指針を基にして専門医の決定によらなければならない。これらの投与条件は経口投与においても同様である。

本発明の別の要旨においては、前記の式（l a ) のセフエム化合物又は式（lb ) のセフエム化合物あるいはこれの製薬学的に許容できる塩又はエステルを抗菌剤の製造に用いる使用が提供される。

発明を実施するための最良の形態

次に、式（I ) の本発明の化合物の製造方法を説明する。これは種々の方法によって製造できるが、下記の反応式で図式的に示した工程 1 、工程 2 および工程 3 からなる製造法 A、もしくは後記に示す製造法 Bで製造するのが便利である。製造法 A

化合物（ I )

上記の反応式で X , R¹, R², R³, R 及び R⁵ は前記と同じであり、 R⁶はァリール基、例えばフエニル基であり、 Wはハロゲン原子を意味する。

製造法 Aの各工程について詳しく説明すると、次のとおりである。 '

工程 1

—般式（I I ) で示される化合物またはその塩に一般式（I I I ) で示されるトリ置換ホスフィンを作用させる。化合物（I I ) の適当な塩としては、化合物（I ) について例示したものと同じ塩基との塩類が使用できる。

この反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリゥム等のアル力リ金属ハラィドの様な金属ハライド共存下に実施することが望ましい。反応は、アセトン、 N， N — ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチルまたはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されないが、室温が望ましい。反応生成物として一般式（IV ) で示される化合物が生成し、これは必要であれば単離してもよい。

工程 2

一般式（IV ) で示される化合物またはその塩に塩基を作用させる。化合物（IV ) の適当な塩類としては、化合物（ I ) で例示したものと同じ塩基との塩類が使用できる。この工程で使用する塩基としては炭酸水素アルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸アルカル金属（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（たとえば炭酸カルシウムなど）などの無機塩基類、またはトリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルァミン、トリェチルァミン）、ピリジン、 N— (低級〉アルキルモルホリン、 N， N — ジ（低級）了ルキルベンジルァミン等が挙げられる。この反応は、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、水またはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されないが、室温が望ましい。反応生成物として一般式（V ) で示される化合物が生成し、これは必要であれば単離してもよい。

工程 3

一般式（V ) で示される化合物またはその塩に一般式

(V I ) で示されるアルデヒドを作用して縮合させる。化合物（V ) の適当な塩としては、化合物（I ) について例示したものと同じ塩基との塩類が使用できる。この反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジォキサンまたはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されないが、反応は通常、冷却下ないし室温付近で行われる。これによつて、目的とする式（I ) の化合物が生成される。また工程 2 と工程 3 は順次行なうことなく、化合物（I V ) に塩基とアルデヒド（V I ) を同時に作用させてもよい。製造法 B

化合物（ I )

製造法 Bにおいては、上記の反応式で示すように式 (VII) (式中、 R³， R⁴及び R⁵は前記と同じ意味である）で示される化合物、もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩に、式（VIII) (式中、 X R¹および R²は前記と同じ意味である）で示される化合物、もしくはその力ルポキシル基における反応性誘導体またはそれらの塩を反応せしめる。

製造法 Bの方法で用いられる化合物（VII)のァミノ基における反応性誘導体の適当な例としては、化合物 (VII ) と、アルデヒド、ケトンなどのようなカルボ二ル化合物との反応によって生成したシッフ塩基型のィミノ誘導体またはその互変異性体であるェナミン型異性体；あるいは化合物（VII) とビス（トリメチルシリル）ァセトアミドなどのようなシリル誘導体；あるいは化合物（V I I ) と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成した誘導体などが挙げられる。化合物 (V I I ) および化合物（VI I I ) の適当な塩としては、有機酸との塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又は無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）のような酸付加塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）のような金属塩；アンモニゥム塩；有機アミン塩（たとえばトリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩など）などが举げられる。

化合物（VI I I ) のカルボキシル基における反応性誘導体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。さらに詳細には、酸塩化物、酸臭化物、置換リン酸（たとえばジアルキルリン酸、ジベンジルリン酸、ノヽロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チォ硫酸、硫酸、炭酸アルキル（たとえば炭酸メチル、炭酸ェチルなど）、脂肪族カルボン酸（たとえばピパリン酸、吉草酸、ィゾ吉草酸、トリクロ口酢酸など）又は芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）のような酸との混合酸無水物；ィミダゾール、ジメチルビラゾール、トリァゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；又は活性エステル（たとえばシァノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ビエルエステノレ、プロノノレギノレエステノレ、 p — 二トロフエニノレエステル、 2 , 4 —ジニトロフエニルエステノレ、トリクロ口フエニノレエステノレ、ペンタクロロフエニノレエステノレ、メシノレフエニノレエステノレ、フエニノレアゾフエ二ノレエステノレ、フエニノレチォエステノレ、 p — 二トロフエニノレチォエステル、 p — クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニルエステル、ピリジルェステルなど〉、もしくは N— ヒドロキシ化合物（たとえば N ， N —ジメチルヒドロキシルァミン、 1 — ヒド口キシー 2 — ( 1 H ) — ピリドン、 N — ヒドロキシスクシンイミド、 N— ヒドロキシフタルイミド、 1 ーヒドロキシー 6 — クロロー 1 H —ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどが挙げられる。これらの反応誘導体は使用すべき反応剤（V I I I ) の種類によって適宜選択される。

製造法 Bの方法においては、化合物（V I I ) と化合物 (V I I I ) の反応は、通常、水、アセトン、ジォキサン、ァセトニトリノレ、クロ口ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 N， N —ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又はこの反応に影饗を与えない他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合して使用してもよい。

この反応において、化合物（V I I I ) を遊離の形または塩の形で使用する場合、縮合剤としては、たとえば N , N ' — ジシクロへキシルカノレボジイミド； N—シクロへキシルー N ' —モルホリノェチルカルボジイミド； N—シクロへキシルー N ' — （ 4 ージェチルアミノシクロへキシル）カルポジイミド； N ， N ' ージェチルカルボジイミド； N ， N ' — ジイソプロピル力ノレポジイミド； N—ェチルー N ' — （ 3 — ジメチルアミノプロピル）カルポジイミド； N ， N ' —カルボニルビス（ 2 — メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン一 N—シクロへキシノレイミン；ジフエニノレケテン一 N—シクロへキシノレイミン；エトキシアセチレン； 1 ーァノレコキシ一 1 一クロ口エチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸ェチル；ポリリン酸イソプロピル；ォキシ塩化リン；三塩化リン；塩化チォニル；トリフエ二ノレホスフィン； N ， N—ジメチルホルムアミドと塩化チォニル、ホスゲン、ォキシ塩化リンとの反応によって得られるいわゆるビルスマイヤー試薬などが举げられる。

この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行なっていてもよい。このような塩基の例としては、炭酸水素アルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（たとえば炭酸カルシウムなど）などの無機塩基類、またはトリ（低級）アルキルァミン（たとえばトリメチルァミン、トリェチルァミン）、ピリジン、 N—（低級）アルキルモルホ 'リン、 N， N —ジ（低級）ァノレキルべンジルァミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下ないし加温下に行なわれる。この反応によって、目的とする式（I ) の化合物が生成される。

なお、以上の方法で得られた本発明による一般式（I ) で表され且つ保護基をもつセフエム化合物において、必要であれば常法に従い、保護基の除去を行なってもよい。カルボキシル保護基又はァミノ保護基又はヒド口キシィミノ保護基の除去の方法は、脱離される保護基の種類により適宜選択される。ァミノ保護基の脱離反応には加水分解又は加水素分解を行うことができ、またアミノ保護基がァシル基である化合物に対してはィミノハロゲン化剤、次いでィミノエーテル化剤を作用させた後、必要に応じて加水分解する方法等の慣用される任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解の方法はアミノ保護基を脱離させる一般的な方法の一つであり、例えばアルコキシ力ノレボニル基、ホルミル基、トリチル基等の基の脱離に適用される。また使用される酸としては、ギ酸、トリフルォロ酢酸、塩酸等がァミノ保護基の種類に応じて適宜選択される。反応は無溶媒下でもまたは水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶媒の存在下でも行うことができる。またトリフルォロ酢酸を用いる場合はァニソールの存在下に反応を行ってもよい。カルボキシル保護基の脱離反応には加水分解、還元等の慣用される任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解の方法はカルボキシル保護基を脱離させる一般的な方法の一つであり、例えばシリル基、' ジフエニルメチル基及び p —メトキシべンジル基等のの如きカルボキシル保護基の脱離に適用される。ヒドロキシィミノ基の保護に用いるメトキシェトキシメチル基のような低級アルコキシ一低級アルコキシ一低級アルキル基は塩化メチレン溶液中で四塩化チタンで処理することにより脱離できる。

上記の製造法で得られた式（I) のセフエム化合物が遊離カルボン酸の形である場合には、また必要に応じてカルボキシル基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換をおこなってもよい。代謝上不安定なエステルへの変換の方法はそれ自体公知の慣用されるエステル化方法、たとえばカルボン酸の形のセフエム化合物に導入すべきエステル形成基の反応性誘導体（例えばョーダイドなどのハライド）を溶媒中で反応させる方法である。

以下、本発明を参考例と実施例により説明する。

参考例 1

4 - トリフルォロメチル一 5 —チアゾールアルデヒドの製造

4一トリフルォロメチルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチノレエステノレ〔L. F. Lee et al . , J. Heterocycl . Chem. , 22. 1621 ( 1985 ) 〕 2000mg のトルエン溶液 25ml を一 75 °Cに冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド 1.58mlを滴下した。同温度で 30分間撹拌した後、水 3 mlを加えて室温まで昇温した。 1N塩酸を加えて撹拌後酢酸ェチ'ルで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。滅圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 )で精製して、標題化合物 0.30mg (収率 19%) を得た。

NMR (CDC1₃) ： δ 9.14(1H, s), 10.29(lH,s)

実施例 1

p ーメトキシベンジノレ 7 — [ 2— トリチルォキシイミノー 2 — （ 2— トリチルァミノチアゾ一ルー 4一ィノレ）ァセトアミド〕一 3 — [ 2 — （ 4一クロ口チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 — セフエムー 4 — 力ルポキシレート（シン異性体）（シス異性体）の製造

(製造法 Aによる）

P — メトキシベンジル 7 — 〔 2— トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2— トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — クロロメチル一 3 — セフェムー 4一カルボキシレート 1532mgと卜リフエニルホスフイン 413mg のァセトン溶液 12ralに室温にてヨウ化ナトリゥム 263mgを加え 2 時間撹拌した。

反応液を滅圧下に濃縮乾固し次に塩化メチレン 15ml を加える。得られた溶液に 4一クロロー 5 —チアゾールアルデヒド〔米国特許第 4， 839， 350号明細書に示される〕 243 mgを加え、次いで 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 12.6mlを加えた。室温で 2時間撹拌後に分液し、水層は塩化メチレンにて抽出した。抽出液を有機層と混合して飽'和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に滅圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ^" (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2 ) で精製して、標題化合物 1266mg (収率 76 % ) を得た。

NMR (CDC1₃) ： δ 3.04(lH, d, J=18.9Hz) ,

3.43 (1H, d, J=18.9Hz), 5.15(3H,m), 6.11(lH，m)，

6.36 (1H, d, J=12.8Hz), 6.44(1H, m),

6.64 (1H， d， J=12.8Hz)， 6.84(2H,m), 7.26 ( 30H, in) , 8.43 (1H, s)

実施例 2

7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2—アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — [ 2 — ( 4一クロ口チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 — セフエムー 4 一力ルボン酸ナトリゥム塩（シン異性体） (シス異性体）の製造

実施例 1 で得た p — メトキシベンジル 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルアミノチァゾール— 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4一クロ口チアゾーノレ一 5 — ィノレ）ビエル〕一 3 — セフヱムー 4一カルボキシレート（シン異性体）（シス異性体） 920mgと 4 ーメトキシフエノール 205 Orag のァ二ソール溶液 1.5mlに氷冷下トリフルォロ酢酸 7 ralを滴下した。氷冷下にて 1 時間撹拌後に、冷却したイソプロピルエーテルを加えた。

生じた沈'澱を濾取しイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた後、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。これを非イオン性吸着樹脂、ダイヤイオン H P 一 2 0 のカラムで精製し、目的物を含む画分を集めて滅圧下濃縮後に凍結乾燥して、標題化合物 240mg (収率 57% ) を得た。

NMR (D₂0) ： δ 3.41 (1H, d, J=18.5Hz) ,

3.68 (1H, d, J=18.5Hz), 3.81(3H,s),

5.43 (1H, d, J = 4.8Hz) , 5.92 (1H, d, J = 4.8Hz) ,

6.43(1H， d， J=ll.5Hz), 6.70 ( 1H, d, J = 11.5Hz),

7.03 (1H, s) , 8.87 (1H, s )

実施例 3

7 — [ 2 — ヒドロキシイミノー 2 — ( 2 —アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 一クロ口チアゾールー 5 — ィル）ビエル ] 一 3 — セフエムー 4 一力ルボン酸ピパロィルォキシメチルェステル（シン異性体）（シス異性体）の製造

実施例 2 で得た 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — ( 2 — ァミノチアゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 一クロ口チアゾールー 5 —ィル）ピニル〕一 3 —セフエム一 4 一力ノレボン酸ナトリウム塩 (シン異性体）（シス異性体） 40mgを N， N—ジメチルホルムアミド 1 ralに溶解した。得られた溶液に氷冷下ョ一ドメチルピパレート 18.8 mgを加え米冷下の温度で 1 時間撹拌した。

反応液を'酢酸ェチルで希釈し少量の氷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に 0.5ml まで滅圧下浪縮した。濃縮液に冷却したイソプロピルエーテルを加え、生じた沈澱を濂取しイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物 15nig (収率 31 % ) を得た。醒（CDC1₃) ： δ 1.14 (9Η, s) , 3.35 (1Η, d, J=18.0Hz) , 3.58 (1H, d, J=18.0Hz), 5.18 (1H, d, J=5. Hz) ,

5.77 (1H, d, J=5.1Hz) , 5.85 (1H, d, J=5.1Hz),

5.98 (1H, dd, J = 5.4, 9.0Hz), 6 · 45 (1H， d， J= 11.7Hz )， 6.72 (1H, d, J=ll.7Hz) , 7.10(lH,br), 8.01 (1H, s) 8.65 (1H, s) , 10.78 (1H, br)

実施例 4

p—メトキシベンジル 7 — 〔 2— トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド： I — 3 — [ 2 — （ 4一トリフルォ α メチルチアゾ一ノレ一 5 — ィル）ビニノレ〕一 3 —セフェムー 4一カルボキシレート（シン異性体）（シス異性体）の製造

ρ — メトキシベンジル 7 — 〔 2— トリチルォキシイミノー 2 — （ 2— トリチルァミノチアゾールー 4一ィノレ）ァセトアミド〕一 3 — クロロメチルー 3 — セフェムー 4一カルボキシレ一卜 919mg ，トリフエニルホスフイン 259mg; ヨウ化ナトリウム 148rag，及び参考例 1 により製造した 4 一トリフルォロメチルー 5—チアゾールアルデヒド 179mg を用いて、実施例 1 と同様に反応と精製'を行い、標題化合物 700mg (収率 64% ) を得た。

顏 (CDC1₃) ： δ 2.98 (1H, d, J=18.6Hz) ,

3.14(1H, d, J=18.6Hz), 3.90(3H, s),

5.10(1H, d, J = 4.9Hz) , 5.17 (2H, s) ,

6.10(1H, dd, J = 9.2, 4.9Hz) , 6.43 (1H, s) ,

6.53 (1H, d, J=ll.9Hz), 6.88(3H,ra),

7.06 (1H, d, J=9.2Hz) , 7.29 (33H,ra), 8.48(1H, s) 実施例 5

7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2—アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド ] 一 3 — [ 2 — ( 4 - 卜リフノレオロメチルチアゾールー 5 —ィノレ）ピ二ル:！一 3 —セフエムー 4 一力ルポン酸ナトリゥム塩 (シン異性体）（シス異性体）の製造

実施例 4 で得た p — メトキシベンジル 7 — [ 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルアミノチァゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — [ 2 —

( 4一トリフルォロメチルチアゾールー 5 —ィノレ）ビ二ノレ〕一 3 —セフエムー 4 一力ルポキシレート（シン異性体）（シス異性体） 700mgを用いて、実施例 2 と同様に反応と精製を行い、標題化合物 166rag (53% ) を得た。 NMR (D₂0) ： δ 3.36 (1Η, d, J=17.9Hz) ,

3.63 (1H, d, J=17.9Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.9Hz) ,

5.90 (1H, d, 4.9Hz) , 6.59 (1H, d, J = ll.9Hz) ,

6.86 (ΙΗ,-d, J=ll.9Hz), 6.99(1H, s), 8.94(lH，s) 実施例 6

7 - 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 一トリフルォロメチルチアゾーノレ一 5 — ィル）ビニル] 一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸ピノ口イノレオキ _シ_メチルエステル（シン異性体 )丄シス ¾ 生体）の！ _L 実施例 5 で得た 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — ( 2 —ァミノチアゾールー 4 ーィノレ）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 一トリフルォロメチルチアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ノレボン酸ナトリウム塩（シン異性体）（シス異性体） 40mgを用いて、実施例 3 と同様にョードメチルピノレートとの反応と精製を行い、標題化合物 13mg(27% ) を得た。 NMR (DMS0 - d₆) ： δ 1.13 (9Η, s),

3.68 (1H, d, J=18.0Hz), 3.84(1H, d, J=18.0Hz) , 5.53 (1H, d, J=5.1Hz) , 5.91 (1H, d, J=5.1Hz) ,

5.98 (1H, d, J=5.3Hz) , 6.17 (1H, dd, J=5.3, 9.0Hz) , 6.88 (1H, d, J=ll.7Hz) , 7.07(1H, d, J=ll.7Hz), 7.40(1H, br), 9.44(1H, s) 9.80(1H, d, J=9.0Hz), 11.6 (1H, s) 実施例 7

ΐ) ーメトキシベンジル 7 — 〔 2— トリチルォキシイミノー 2 — （ 2— トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）ァセ.トアミド〕一 3 — [ 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー 5 — ィル）ビニル ] 一 3 —セフエムー 4 一力ルポキシレート（シン異性体）（シス異性体）の製造 (製造法 Bのよる）

2 — （ 2— トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）一 2 — トリチルォキシィミノ酢酸（シン異性体） 1000 mgの塩化メチレン溶液 15mlに、氷冷下 N， N—ジシク口へキシルカルポジイミド 322mg 及びヒドロキシペンズトリァゾール 21 lragを加え、室温で 3 時間撹拌した。次に p —メトキシベンジル 7—アミノー 3 — 〔 2 — ( 4 ーメチルチアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 — セフエムー 4一カルボキシレート（シス異性体） 660mg を加え 5 °Cにて 12.5時間放置した。不溶物を濾去し、滅圧下に濃縮して得た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3 ) で精製して、標題化合物 1128rag (69% ) を得た。

N R (CDC1₃) ： δ 2.45(3H，s), 3.10(1H, d, J=18. Hz) ,

3.44(lH,d, J=18.4Hz), 3.83(3H,s), 5.15(3H,ra), 6.11 (1H, m) , 6.32 (1H, d, J=ll.8Hz), 6.44(1H, s), 6.56 (1H, d, J=ll.8Hz), 6.83(3H,m), 7.30 (33H, m) , 8.49 (1H, s)

実施例 8 7 - 〔 2—ヒド π キシイミノー 2 — （ 2—アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 ーメチルチアゾールー 5 — ィル）ピエル〕一 3 — セフエムー 4 一力ルボン酸ナトリゥム塩（シン異性体） (シス異性体）の製造

実施例 7 で得た p —メトキシベンジル 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルアミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 ーメチルチアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 — セフエムー 4一カルボキシレート（シン異性体）（シス異性体） 1128mgを用いて、実施例 2 と同様に反応と精製を行い、標題化合物 234rog (46 % ) を得た。

NMR (D₂0) ： δ 2.39(3H， s)， 3.36 (1H, d, J = 17.9Hz) , 3.62 (1H, d, J=17.9Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.9Hz),

5.89 ( 1H, d, J = 4.9Hz) , 6.32 (1H， d, J= 11.6Hz )，

6.68 (1H， d， J=ll.6Hz)， 7.00(lH, s), 8.79 (1H, s ) 実施例 9

7 - 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2—アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド：！一 3 — 〔 2 — ( 4—メチルチアゾールー 5—ィル）ビニル ] 一 3 — セフエムー 4 一力ルボン酸ピノロイルォキシメチルェステル（シン異性体）（シス異性体）の製造

実施例 8 で得た 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — ( 2—ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕 — 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー 5—ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸ナトリゥム塩 (シン異性体）（シス異性体） 40mgを用いて、実施例 3 と同様にョードメチルピパレートとの反応と精製を行い、標題化合物 13mg(27% ) を得た。

NMR (DMSO-de) ： δ 1.15 (9Η, s) ,

3.68 (1H, d, J=18.0Hz), 3.84(1H, d, J=18.0Hz) , 4.15(1H, d, J=5.3Hz) , 5.72 (1H, d, J = 5.1Hz) ,

5.79 (1H, d, J=5.1Hz) , 5.92 (1H, dd, J=5.3, 9.0Hz) , 6.38 (1H， d， J=ll.5Hz)， 6.75 ( 1H, d, J = 11.5Hz), 8.10(lH,br), 8.98(1H, s) 9.60 (1H, d, J=9.0Hz) ,

11.50(1H, s)

実施例 10

p—メトキシベンジル 7 — 〔 2— トリチルォキシイミノー 2 — （ 2— トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— （チアゾールー 5 一ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4一カノレポキシレ一ト（シン異性体）（シス異性体及びトランス異性体）の製造（製造法 Aによる）

p —メトキシベンジル 7 — 〔 2— トリチルォキシイミノー 2 — ( 2— トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — クロロメチルー 3 —セフェムー 4一カルボキシレート 1156mg、トリフエニルホスフイン 256mg、ヨウ化ナトリウム 185mg及び 5—チアゾールアルデヒド 640mg を用いて、実施例 1 と同様に反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：トルエン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製して、標題化合物のシス異性体 400mg と、トランス異性体 200rag と、シス異性体及びトランス異性体の混合物 300ragとを'得た（総収率 93% ) 。

シス異性体

NMR (CDC1₃) ： S 3.09 (1H, d, J=18.6Hz) ,

3.34(1H, d, J=18.6Hz), 3.80(3H，s), 5.15(3H,ra), 6.10 (1H， dd， J = 5.2, 9.0Hz) , 6.29 (1H, d, J=ll.8Hz) , 6.45(lH， s)， 6.65(lH,d, J=ll.8Hz), 6.79(lH，br)， 6.85 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.25 (33H,m), 7.72(lH，s)，

8.58 (1H, s)

トランス異性体

NMR (CDCls) ： δ 3.49 (2Η, s) , 3.82 (3H, s) ,

5.08 (1H, d, J = 4.9Hz) , 5.28 (2H, s) ,

6.03 (1H, dd, J = 4.9, 8.8Hz)， 6.44 (1H, s) ,

6.82 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.91 (3H, m) , 7.30 (34H,m), 7.80 (1H, s) , 8.68 (1H, s)

実施例 11

7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド：！一 3 — 〔 2 —

(チアゾールー 5 —ィル）ビエル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルポン酸ナ卜リゥム塩（シン異性体）（シス異性体）の製造

実施例 10で得た P —メトキシベンジル 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルアミノチァゾールー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — (チアゾールー 5 — ィル）ビニノレ〕一 3 —セフエムー 4 一力ルポキシレ一ト（シン異性体）（シス異性体） 400 mgを用いて、' 実施例 2 と同様に反応と精製を行い、標題化合物 120rag (68% ) を得た。

NMR (D₂0) ： δ 3.41 (1H, d, J=18.3Hz) ,

3.69 (1H, d, J=18.3Hz), 5.45 (1H, d, J=4.8Hz) ,

5.93 (1H, d, J = 4.8Hz) , 6.33 (1H, d, J=ll.5Hz),

6.77(lH,d, J=11.5Hz), 7.03(lH,s), 7.81(lH,s), 8.89 (1H, s)

実施例 12

7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2—アミノチァゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド ] 一 3 — 〔 2 — (チアゾールー 5 — ィル）ビエル ] 一 3 —セフエムー 4 一力ノレボン酸ピノロイノレォキシメチルエステル（シン異性体）（シス異性体）の製造

実施例 11で得た 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4 ーィノレ）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— （チアゾールー 5—ィル）ピニル〕一 3 ーセフエムー 4 一力ルボン酸ナトリウム塩（シン異性体）（シス異性体） 22ragを用いて、実施例 3 と同様にョ一ドメチルピパレートとの反応と精製を行い、標題化合物 8 mg(30% ) を得た。

NMR (DMS0-d₆ ) ： δ 1.14(9H, s),

3.66 ( 1 H， d， J=18.0Hz) , 3.85 ( 1H , d , J = 18.0Hz), 5.38 (1H, d, J=5.3Hz) , 5.68 (1H, d, J=5.1Hz) ,

5.74(1H, d, J=5.1Hz) , 5.90 (1H, dd, J = 5.3, 8.7Hz) , 6.32 (1H, d, J=ll.2Hz), 6.71 (1H, s),

6.82 (1H, d, J=ll.2Hz) , 7.95(1H, br) , 9.05 (1H, s) 9.65 (1 H, d, J=8.7Hz)

実施例 13

7 — [ 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2—アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — (チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 —セフヱムー 4 一力ルボン酸ナトリウム塩（シン異性体）（卜ランス羼性体体）の製造

実施例 10で得た P — メトキシベンジル 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルアミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — [ 2 — (チアゾールー 5—ィル）ビエル〕一 3 —セフエムー

4 一カルボキシレート（シン異性体）（トランス異性体） 200mgを用いて、実施例 2 と同様に反応と精製を行い、標題化合物 80mg (93% ) を得た。

NMR (D₂0) ： 5 3.70(1H, d, J=18. OHz),

3.75 ( 1 H, d, J=18. OHz) , 5.29 (1H， d， J = 4.9Hz)，

5.87 (1H, d, J = 4.9Hz) , 6.91 (1H, d, J=16.2Hz) ,

6.98 (1H, s) , 7.12 (1H, d, J=16.2Hz), 7.80(1H, s), 8.81 (1H， s )

実施例 14

7— ェ 2—ヒドロキシイミノー 2 — _{ 2—アミノチァゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — (チアゾールー 5 — ィル）ビニル〕一 3 — セフエム一 4 一力ルボン酸ピパロィルォキシメチルエステル（シン異性体）（トランス異性体）の製造

実施例 13で得た 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 —

( 2 —ァミノチアゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （チアゾールー 5 —ィル）ビニル〕一 3 ーセフヱムー 4 一力ルボン酸ナトリゥム塩（シン異性体）（トランス異性体） 30mgを用いて、実施例 3 と同様にョードメチルピパレートとの反応と精製を行い、標題化合物 12mg (34% ) を得た。

醒 (DMS0-d₆ ) ： δ 1.16(9H,s),

3.74(1H, d, J=18.5Hz), 4.17 (1H, d, J=l 8.5Hz),

5.28 (1H, d, J=5.2Hz) , 5.84 (1H, dd, J = 5.0, 8.7Hz) , 5.86 (1H, d, J=5.4Hz) , 5.9 (1H, d, J = 5.4Hz) ,

6.71 (1H, s) , 7.16 (1H, d, J=16.4Hz) , 7.95(lH,br) , 9.08 (1H, s) , 9.54(1H, d, J=8.7Hz)

実施例 15

p — メトキシベンジル 7 — 〔 2 — メトキシェトキシメチルォキシイミノー 2 — （ 5 — トリチルアミノー 1 , 2 , 4 —チアジアゾールー 3 —ィル）ァセトアミド：！一 3 — [ 2 — （ 4 —メチルチアゾールー 5 —ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ノレボキシレート（シン羼性体）（シス異性体）の製造（製造法 B による）

2 — （ 5 — トリチルアミノー 1 ， 2 , 4 —チアジアゾール一 3—ィル）一 2—メトキシエトキシメチルォキシィミノ酢酸（シン異性体） 900ragと 7 —アミノー 3 - 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー 5—ィル）ビニル〕一 3—セフムー 4 一力ルボン酸（シス異性体） 827rag の塩化メチレン溶液 20mlに、一 20°Cにてピリジン 0.63 ralおよびォキシ塩化リン 0.19mlを順次加えた。同じ一 20 °Cの温度にて 1 時間撹拌後、氷水及び塩化メチレンを加え撹拌後に有機層を分離した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に滅圧下溏縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸ヱチル = 1 ： 4 ) で精製して、標題化合物 1435rag (88% ) を得た。

NMR (CDC1₃) ： δ 2.41 (3Η, s) , 3 · 23 ( 1H， d， J = 18.2Hz )， 3.30 (3H, s) , 3.47(1H, d, J=18.2Hz), 3.54(2H,m), 3.80 (3H, s) , 3.91 (2H, m) , 5.12 (2H, s) ,

5.13 (1H, d, J = 4.8Hz) , 5.30 (1H, d, J = 7.5Hz) ,

5.41 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.01 (1H, dd, J = 5.1, 8. Hz) ,

6.31 (1H, d, J=ll.8Hz) , 6.58 (1H, d, J =l 1.8Hz),

6.82 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.28 (17H,ra), 7.48(lH,s), 8.05 (1H, d, J=8.5Hz) , 8.56 (1H, s)

実施例 16

7 — [ 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 5—アミノー 1 , 2 , 4 —チアジアゾールー 3—ィル）ァセトアミド ] 一 3 — [ 2 — ( 4—メチルチアゾール 5—ィル）ビニル] 一 3 —セフエム一 4 —力ノレボン酸ナトリゥム塩（シン異性体）（シス異性体）の製造

実施例 15で得た p —メトキシベンジル 7 — 〔 2 — メトキシエトキシメチルォキシイミノー 2 — （ 5 — トリチルアミノー 1 ， 2， 4 ーチアジアゾール一 3 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾ一ルー 5 — ィル）ビニル〕一 3 — セフエムー 4一カルボキシレート（シン異性体）（シス異性体） 700mg の塩化メチレン溶液 10mlに 1.0M四塩化チタンの塩化メチレン溶液 2. Omlを氷冷下で滴下し、 1.5時間撹拌した。メトキシェトキシメチル基の脱離の反応が行われた。反応液 5 mlをとり、実施例 2 と同様な反応剤を加えて同様に反応と精製を行い、標題化合物 35mgを得た。

NMR (D₂0) ： 6 2.41(3H，s)， 3.37(1H, d, J=18.2Hz) , 3.65 (1H, d, J=18.2Hz) , 5.41 ( 1H, d , J = 4.8Hz) , 5.94(1H, d, J=4.8Hz) , 6.34(1H, d, J=ll.8Hz),

6.69 (1H, d, J=ll.8Hz), 8.83 (1H, s )

産業上の利用可能性

以上のように、本発明においては、各種の細菌に対して高い抗菌活性を有する新規なセファロスポリン誘導体が得られた。これらセファロスポリン誘導体は細菌感染症の治療に抗菌剤として有用である。

Claims

' 請求の範囲

(式中、 Xは CHもしくは Nであり、 R¹はァミノ基又は保護されたァミノ基であり、 R²は水素原子であるか又はヒドロキシィミノ基の保護基であり、 R³は水素原子、塩形成カチオン又はカルボキシル保護基であり、 R⁴は水素原子であり、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハロー（低級）アルキル基又はハロゲン原子を表わす）で示されるセフエム化合物のシン異性体、又はその製薬学的に許容できる塩又はエステル。

2 . 請求の範囲 1 に記載の式（I) のセフエム化合物が次式（la)

(式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハ口 - (低級）アルキル基又はハロゲン原子を表す〕で示されるセフェム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる.塩又はエステルである請求の範囲 1 に記載の化合物。

3 . 請求の範囲 1 に記載の式（I) のセフエム化合物が次式（lb)

(式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハ口 - (低級）アルキル基又はハロゲン原子を表わす）で示されるセフエム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる塩又はエステルである請求の範囲 1 に記載の化合物。

4 . 請求の範囲 1 に記載の式（I) のセフエム化合物が次式（Ic)

(式中、 Xは CHもしくは Nであり、 Aはアルコキシ力ルポニル基、ホルミル基、ノ、ロー（低級）アルカノィル基及びトリチル基から選ばれる酸加水分解又は加水素分解により容易に脱離できるァミ人保護基であり、 R^2a はトリチル基、低級アルコキシ一低級アルキル基及び低級アルコキシ一低級アルコキシ一低級アルキル基より選ばれる酸加水分解により.容易に脱離できるヒドロキシィミノ保護基であり、 R^3a はァリル基、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノィルォキシメチル基及び低級アルコキシ置換べンジル基から選ばれるカルボキシル保護基であり、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ノヽロー（低級）アルキル基又はハロゲン原子である）で示される官能基が保護されたセフエム化合物である請求の範囲 1 に記載の化合物。

5. 請求の範囲 1 に記載の式（I) のセフエム化合物の塩又は請求の範囲 2 に記載の式（la) のセフヱム化合物の塩又は請求の範囲 3 に記載の式（lb) のセフエム化合物の塩が製薬学的に許容できるアル力リ金属、アル力リ土類金属又はアンモニゥムのカチオンとの塩である請求の範囲 1 、 2又は 3 に記載の化合物。

6 . 請求の範囲 1 に記載の式（I) のセフエム化合物のエステル又は請求の範囲 2 に記載の式（la) のセフェム化合物のエステル又は請求の範囲 3 に記載の式 (lb) のセフエム化合物のエステルが低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基、低級アルキルカルボ二ルォキシアルキル基及び置換基を有してもよい（ 2 — ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4 一ィル）メチル基から選ばれる、生体内で加水分解できて脱離できるェステル形成基との製薬学的に許容し得るエステルである請求の範囲 1 、 2又は 3 に記載の化合物。

7 . 式（la) のセフヱム化合物又はその塩又はそのエステルが 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 — ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4一クロ口チアゾールー 5—ィル）ビニル〕一 3 —セフヱムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； '7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 — ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 —

〔 2 — （ 4一トリフルォロメチルチアゾールー 5 — ィノレ）ピエル〕一 3 —セフヱムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 — ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー 5 — ィル）ビ -ル〕一 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2—ヒドロキシィミノー 2 — （ 2 — ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 - (チアゾールー 5—ィル）ビニル〕一 3—セフエムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）

(シス異性体）；又は 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 一（ 2—ァミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— （チアゾールー 5—ィル）ビエル〕一 3 ーセフヱムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（トランス異性体）；あるいはこれらセフエム化合物のナトリウム塩、あるいはビバロイルォキシメチルエステル、ァセトキシメチルエステル、 1 ーァセトキシェチルエステル、 1 一（エトキシカルボニルォキシ）ェチルエステル、（ 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 ーィル）メチルエステル又は（ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルエステルである請求の範囲 2 に記載の化合物。

8. 式（lb) のセフエム化合物又はその塩又はそのエステルが' 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 5 — アミノー 1 , 2， 4 ーチアジアゾールー 3—ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4一クロ口チアゾールー 5 —ィル）ピ -ル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸 (シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 5—アミノー 1， 2， 4 ーチアジアゾ一ルー 3—ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4一トリフルォロメチルチアゾールー 5 —ィル）ビニル〕一 3 —セフヱムー 4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）； 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — ( 5 — ァミノ一 1， 2 , 4 —チアジアゾールー 3—ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 ーメチルチアゾールー

5 —ィル）ビニル〕一 3 —セフエムー 4 —力ノレボン酸 (シン異性体）（シス異性体）；又は 7 — 〔 2—ヒドロキシイミノー 2 — （ 5—アミノー 1 , 2 , 4 —チアジァゾールー 3—ィル）ァセトアミド〕一 3 — [ 2 — (チアゾールー 5—ィル）ビニル〕一 3—セフエムー

4 一力ルボン酸（シン異性体）（シス異性体）；あるいはこれらセフエム化合物のナトリゥム塩、あるいはピノロイルォキシメチルエステル、ァセトキシメチルェステノレ、 1 ーァセトキシェチノレエステル、 1一（エトキシカルボニルォキシ）ェチルエステル、（ 2—ォキソー 1 ， 3 — ォキソレン一 4一ィル）メチルエステル又は（ 5 —メチルー 2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4一ィル）メチルエステルである請求の範囲 3 に記載の化合物。

9 . 次式（la )

(式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハ口 - (低級）アルキル基又はハロゲン原子を表す）で示されるセフェム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる塩又はエステルあるいは次式（lb )

(式中、 R⁵は水素原子、低級アルキル基、ハ口 - (低級）アルキル基又はハロゲン原子を表わす）で示されるセフエム化合物のシン異性体、又はその 4位カルボキシル基における製薬学的に許容できる塩又はエステルの少なくとも 1 つを、有効成分として含み、しかも有効成分が製薬学的に許容し得る固体状又は液体状の担体と混和されていることを特徴とする、抗菌性組成物。

10. 請求の範囲 2 に記載の式（la) のセフエム化合物又は請求の範囲 3 に記載の式（lb) のセフエム化合物、あるいはこれの製薬学的に許容できる塩又はエステルを抗菌'剤の製造に用いる使用。