JPH0338277B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新規な７−置換−３−ビニルセフ
アロスポラン酸およびその塩に関するものであ
る。 さらに詳しく述べると、この発明は、抗菌活性
を有する新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセ
フアロスポラン酸誘導体およびその塩類を製造す
るための中間体である新規な７−置換−３−ビニ
ルセフアロスポラン酸およびその塩に関するもの
である。 従つて、この発明の目的は、多数の病原性微生
物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、
特に経口投与用薬剤として有用な新規な７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体
およびその医薬上許容される塩類を製造するため
の中間体である新規な７−置換−３−ビニルセフ
アロスポラン酸およびその塩類を提供することに
ある。 本発明の目的とする７−置換−３−ビニルセフ
アロスポラン酸は新規化合物であり下記一般式に
より表わすことができる。 ［式中、R¹は式

【式】または R³−CH＝Ｎ− （式中、R³はアリール基、R⁴は低級アルキル基
またはカルボキシもしくは保護されたカルボキシ
で置換された低級アルキル基、R^aは保護された
アミノ基、R^bは保護されたカルボキシ基を意味
し、R^cおよびR^dは結合されてオキソ基または保
護されたオキソ基を形成し、X¹はハロゲンを意
味する） で示される基、R²はカルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基を意味する］ 下記の方法１ないし４中の目的化合物（）お
よび対応する原料化合物（）において、これら
化合物中の不斉炭素原子および二重結合に基づ
き、光学異性体および幾何異性体の如き１個また
は２個以上の立体異性体の対が存在し得るが、こ
れらの異性体は何れもこの発明に包含されるもの
とする。 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類特に慣用される非毒性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機
塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸また
はスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸
との塩類等が含まれる。 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。 適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝
状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、
そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好まし
い。 適当な保護されたアミノとしては、ペニシリン
およびセフアロスポリン化合物で用いられる慣用
アミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキル
のようなアル（低級）アルキル、１−メトキシカ
ルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレ
ン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置
換されたアミノ基が含まれる。 適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、複素環式アシル、および芳香族基または
複素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれ
る。 脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、
非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル、メシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のC₃−C₇シク
ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。 芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル等のアロイル、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル等が含
まれる。 複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリル、カルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニ
ル等が含まれる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、
フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエ
ニルヘキサノイル等のフエニル（低級）アルカノ
イルのようなアル（低級）アルカノイル、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のフエニル（低級）アルコキシカルボニルの
ようなアル（低級）アルコキシカルボニル、フエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとして
は、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾ
リルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニ
リプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等
が含まれる。 これらのアシル基は、さらに１個または２個以
上の適当な基で置換されていてもよい。適当な置
換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキル、塩素、臭素、よう素、ふつ素等のハロ
ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ、ニトロ等が含まれ、このような置換基
を有する適当なアシルとしては、クロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシ
カルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくは
ハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。 適当な保護されたカルボキシとしては、ペニシ
リンまたはセフオロスポリン化合物の３位または
４位で慣用されるエステル化されたカルボキシが
含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−
カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピルエステル等のアミノおよびカル
ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキ
シカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキルエステルのような保護された
アミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アル
キルエステル、２−モードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、プチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個または２個以上の適当な置換基を有していて
もよいモノ（もしくはジ−もしくはトリ）フエニ
ル（低級）アルキルエステルのような１個または
２個以上の置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル、フエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等の１個または２個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル、フタリジルエステル等の複素環式エステ
ル等が含まれる。 適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨ
ード等が含まれる。 適当なアリールとしては、フエニル、トリル、
キシリル、ナフチル等が含まれる。 適当な保護されたオキソとしては、ジメトキ
シ、ジエトキシ、ジプロポキシ等のジ（低級）ア
ルコキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオ
キシ、プロピレンジオキシ、テトラメチレンジオ
キシ、ヘキサメチレンジオキシ等の低級アルキレ
ンジオキシのようなビス（置換オキシ）が含まれ
る。 ここでR⁴のカルボキシで置換された低級アル
キル基の特に好ましい例としては、例えばカルボ
キシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボ
キシエチル、３−カルボキシプロピル、１−カル
ボキシ−１−メチルエチル等のカルボキシ（低
級）アルキルが、また保護されたカルボキシで置
換された低級アルキル基の特に好ましい例として
は、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメ
チル、１−第３級ブトキシカルボニルエチル、３
−第３級ブトキシカルボニルプロピル、１−第３
級ブトキシカルボニル−１−メチルエチル等の低
級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、アセ
トキシメトキシカルボニルメチル、ピバロイルオ
キシメトキシカルボニルメチル、ヘキサノイルオ
キシメトキシカルボニルメチル等の低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル、２−アミノ−２−カルボキシエト
キシカルボニルメチル等のアミノおよびカルボキ
シ置換低級アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ル、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−
ベンズヒドリルオキシカルボニルエトキシカルボ
ニルメチル等の低級アルコキシカルボニルアミノ
およびモノもしくはジもしくはトリフエニル（低
級）アルコキシカルボニル置換低級アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキルが挙げられる。 本発明による、目的化合物（）およびその塩
類は下記反応式の方法により製造される。 ［式中、R¹、R²、R⁴、R^c、R^dおよびX¹はそれぞ
れ前と同じ意味であり、R^c′およびR^d′は結合さ
れて保護されたオキソ基を形成し、R² _aは保護さ
れたカルボキシ基、R⁵はアリール基を意味する］ 目的化合物（）の製造における方法１ないし
４を詳しく説明すると、次の通りである。 方法 １ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類にホルムアルデヒドを反応させる
ことにより製造される。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したのと同種のものが含まれ
る。 この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒
またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし若干加温する程度で反応が行なわれる。 方法 ２ 化合物（−ｂ）またはその塩類は、化合物
（−ａ）またはその塩類をカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造される。 この反応は、加水分解のような慣用される方法
で行なわれる。 加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわれ
る。 適当な酸としては、塩類、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イ
オン交換樹脂等が用いられる。この反応におい
て、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸を用いる場合、アニソール等のカチオ
ン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望まし
い。 この加水分解に適当な酸は、除去される保護基
の種類に応じて選択される。 加水分解は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、第３級ブチルアルコール、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン等のこの反応に悪影響を及ぼさな
い慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわれ、
上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねることができ
る。 加水分解の反応温度は特に限定されないが、通
常冷却下ないし若干加温して反応が行なわれる。 方法 ３ 化合物（−ｄ）またはその塩類は、化合物
（−ｃ）もしくはそのアミノ基における反応性
誘導体またはそれらの塩類に、化合物（）もし
くはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類を反応させることにより製造され
る。 原料化合物（）の適当な塩類としては、化合
物（）について述べたのと同種のものが含まれ
る。 化合物（−ｃ）のアミノ基における適当な反
応性誘導体としては、慣用されるものが含まれ、
例えばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
トリメチルシリルアセトアミド等のシリル化合物
との反応で得られるシリル誘導体、イソシアネー
ト、イソチオシアネート、アミノ基とアセトアル
デヒド、イソペントアルデヒド、ベンズアルデヒ
ド、サリチルアルデヒド、フエニルアセトアルデ
ヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロ
ベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒ
ド、ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラー
ル、チオフエンカルボアルデヒド等のアルデヒド
化合物、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢
酸エチル等のケトン化合物等のカルボニル化合物
との反応で得られるシツフ塩基またはその互変異
性体が含まれる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち好
ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイ
ド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル
燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無
水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭
酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリ
クロロ酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）混合無水物等の混合酸無水
物、対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物
との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，
Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ
−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６
−クロロベンゾトリアゾール等）とのエステル等
の活性エステル等が含まれる。適当な反応性誘導
体は、実際に用いる化合物（−ｃ）、（）の種
類に応じて適宜選択される。 この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等の
アルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のア
ルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。 この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエ
ーテル等のオレフインもしくはアセチレンエーテ
ル化合物、１−（４−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物ス
ルホン酸エステル、トリアルキルホスフアイトも
しくはトリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジ
スルフイドもしくはジアゼンジカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル）
との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、
塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベン
ズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチ
ルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のアミ
ド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ケン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。 この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこ
れらの混合物中で行なわれる。これらの溶媒中、
親水性溶媒は水と混合して用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 方法 ４ 化合物（−ｆ）またはその塩類は化合物（
−ｅ）またはその塩類をオキソ保護基の脱離反応
に付すことにより製造される。 この反応は、加水分解のような慣用される方法
によつて行なわれる。 加水分解の方法および反応条件（反応温度、溶
媒等）については、方法２について説明したのと
同様なので、上記の記載を援用する。 上記方法１ないし４並びにその反応混合物の後
処理において、原料化合物または目的化合物が光
学もしくは幾何異性体を含む場合には、これが他
の光学もしくは幾何異性体に変る場合があるが、
この場合もこの発明に含まれるものとする。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基を４位に
有する場合、この基は常法により塩類に変えるこ
とができる。 抗菌剤として有用な７−アシルアミノ−３−ビ
ニルセフアロスポラン酸は、本発明の目的化合物
（）から、例えば参考例に示す方法により製造
でき、本発明の化合物（）は該抗菌剤の合成中
間体として有用である。 目的化合物（）の有用性を示すために、本発
明の化合物（）を原料化合物として使用して製
造される７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸の中の代表的なものについて抗菌活性
を測定した結果を次に示す。 (1) 試験１：試験管内抗菌活性 ［試験化合物］ No.１ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエ
ニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（化合物Ａ） No.２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）（化合物Ｂ） No.３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（化合物Ｃ） No.４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（化合物Ｄ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁸／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμg／
ml単位で測定した。

【表】

【表】

【表】 (2) 試験２：ラツトに対する抗生物質経口投与後
の血清レベルの測定 ［試験化合物］ 化合物 Ａ ［試験動物］ 生後６週間の雄ラツト、SD系、体重各160ない
し230ｇ ［試験方法］ 一夜絶食させたラツトに試験化合物Ａ（100mg／
Kg）を経口投与した。規定時間毎にラツトをクロ
ロホルム麻酔し、血液試料を心臓から採取した。
各血清試料中の抗生物質レベルをラツト血清で作
つた標準溶液を用いてデイスク法により測定し
た。 ［試験結果］

【表】 (3) 試験３：実験的マウス感染症に対する保護効
果 ［試験化合物］ 化合物 Ａ ［試験動物］ 生後４週間の雄マウス、ICR系、体重各20.0±
1.5ｇ ［試験方法］ 2.5％ムチンにけんだくした菌数1.3×10⁴の病原
性微生物を腹腔内に注射した。注射の１時間後、
化合物Ａを経口投与した。このマウスを４日後に
生死判定し、ED₅₀値を計算した。 ［試験結果］

【表】 この発明の目的化合物（）から得られる７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸を
治療の目的で投与するにあたつては、上記化合物
を主成分として含み、これに医薬上許容される担
体、例えば経口、非経口、または外用に適した有
機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加
えた慣用製剤の形で投与できる。このような製剤
としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固
体、および液剤、けんだく剤、シロツプ、乳剤、
レモネード等の液体が含まれる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。 ７−アシルアミノ−３−ビニル−セフアロスポ
ラン酸の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種
類、および投与化合物の種類により異なるが、一
般に１日当り１mgないし約4000mgまたはそれ以上
の量を患者に投与できる。１回の平均投与量とし
ては、上記化合物約50mg、100mg、250mg、500mg、
1000mg、2000mgを、病原性微生物による疾病の治
療に用いることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 原料化合物の製造 製造例 １ ７−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム（118.6ｇ）を水
（1000ml）およびアセトン（600ml）に溶かした溶
液に、ベンゾイルクロライド（42.1ｇ）を氷冷撹
拌下10℃で、反応混合物を20％炭酸ナトリウム水
溶液でPH6.5ないし7.5に調整しながら滴下する。
同温度で１時間撹拌を続けた後、反応混合物を濃
塩酸でPH6.0に調整し、アセトンを留去し、酢酸
エチル（500ml）で洗浄する。水溶液に酢酸エチ
ル（300ml）を加え、ジフエニルジアゾメタンと
酢酸エチルの溶液を、薄層クロマトグラフイー上
で原料化合物が消失するまで加え、濃塩酸でPH
3.0に調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン
（400ml）にとかし、溶液をジイソプロピルエーテ
ル（4000ml）に滴下する。沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp100−110℃の７−（５−ベンズア
ミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペン
タンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（224.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3270、1770、1730、1660、
1640cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.3−2.7（6H、ｍ）、
3.38（1H、ｓ）、3.63（2H、ｍ）、4.27（2H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、4.67（1H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.77（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.87（1H、ｓ）、6.95（1H、ｓ）、7.43（25H、
ｍ）、7.97（1H、ｍ）、8.87（1H、ｍ） 製造例 ２ ５塩化燐（27.0ｇ）とメチレンクロライド
（200ml）のけんだく液に、ピリジン（10.3ｇ）を
０℃で滴下し、５℃で20分間撹拌する。これに７
−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（21.0ｇ）を−40℃で一度に加
え、−30℃で１時間、−10℃でさらに１時間撹拌を
続ける。反応混合物に−40℃に冷却したメタノー
ル（100ml）を−40℃で一度に加え、−10℃で１時
間撹拌する。溶媒を留去し、残留物にメチレンク
ロライド（100ml）、水（30ml）およびジイソプロ
ピルエーテル（100ml）を加え、混合物を氷冷下
少時撹拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチ
ル（300ml）にけんだくし、炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH8.0に調整する。有機層を分取し、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去すると、mp135−140℃
（分解）の７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（2.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400、1760、1725、1650cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.60（2H、ｑ、Ｊ＝
17Hz）、4.38（2H、ｓ）、4.85（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.95（1H、
ｓ）、7.4（10H、ｍ）、8.8（2H、ｍ） 製造例 ３ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（8.0
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）に
とかした溶液に、モレキユラーシーブ（10ｇ）お
よびベンズアルデヒド（2.1ｇ）を加え、40℃で
40分間撹拌する。これによう化ナトリウム（2.9
ｇ）およびトリフエニルホスフイン（10.1ｇ）を
加え、40℃で１時間撹拌する。反応混合物をジイ
ソプロピルエーテル（200ml）と酢酸エチル（100
ml）の混合物中に滴下し、沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp150−158℃（分解）の［４−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−７−ベンジリデ
ンアミノ−３−セフエム−３−イル］メチルート
リフエニルホスホニウムヨーダイド（16.9ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1705、1635cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.67（2H、ｍ）、5.2
（2H、ｍ）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.30（1H、ｓ）、7.2−
8.3（30H、ｍ）、8.70（1H、ｓ） 製造例 ４ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（100ｇ）をメチレンクロラ
イド（600ml）にとかした溶液に、５塩化燐
（25.6ｇ）を−30℃で一度に加え、ピリジン（9.8
ｇを同温度で滴下する。反応混合物を−20℃で１
時間撹拌し、メチレンクロライド（500ml）と水
（300ml）の混合物中に注入する。有機層を分取
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮乾固すると、mp90−
110℃（分解）の７−（５−ベンズアミド−５−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）
−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（114.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1725、1640cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.3−2.5（6H、ｍ）、
3.67（2H、ｍ）、4.43（2H、ｍ）、4.67（1H、ｍ）、
5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.83（1H、ｍ）、
6.83（1H、ｓ）、7.00（1H、ｓ）、7.4（25H、ｍ）、
7.92（1H、ｍ）、8.90（1H、ｍ） 製造例 ５ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（102ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（150ml）にとかした溶液に、トリフ
エニルスルホスフイン（48.5ｇ）およびよう化ナ
トリウム（18.4ｇ）を加え、混合物を室温で1.5
時間撹拌する。反応混合物をイソプロピルアルコ
ール（5000ml）中に滴下し、沈殿を濾取し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄すると、mp165−175
℃（分解）の［７−（５−ベンズアミド−５−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）
−４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−セ
フエム−３−イル］メチルトリフエニルホスホニ
ウムヨーダイド（123.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1730、1710、1650cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.3−2.6（6H、ｍ）、
4.33（2H、ｍ）、4.67（2H、ｍ）、5.13（1H、ｍ）、
5.33（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.75（1H、ｍ）、
6.33（1H、ｓ）、6.83（1H、ｓ）、7.0−8.3（41H、
ｍ）、8.92（1H、ｍ） 製造例 ６ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（70.08ｇ）をア
セトニトリル（300ml）にとかした溶液に、トリ
エチルアミン（48ｇ）および４−ブロモクロトン
酸第３級ブチルエステル（96.0ｇ）を撹拌下に加
え、混合物を1.5時間加熱還流する。反応混合物
を水（600ml）中に注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾
固し、残留物をｎ−ヘキサンで粉末化する。得ら
れる物質をシリカゲルでカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびジイ
ソプロピルエーテルの混液（容量比５：0.5：
4.5）で溶離し、目的化合物を含むフラクシヨン
を集める。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサン
で粉末化し濾取すると、４−フタルイミドオキシ
クロトン酸第３級ブチルエステル（41.7ｇ）を得
る。 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.45（9H、ｓ）、4.90
（2H、ｍ）、6.09（1H、ｍ）、6.66−7.19（1H、
ｍ）、7.86（4H、ｓ） 製造例 ７ ４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブチ
ルエステル（20.0ｇ）をメチレンクロライド
（140ml）にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物
（5.0ｇ）をメタノール（10ml）にとかした溶液を
撹拌下に加え、室温で15分間撹拌を続ける。不溶
物を濾取し、メチレンクロライドで洗浄する。洗
液と濾液を合わせ、５％塩酸で３回抽出する。抽
出液を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄し、メチ
レンクロライドを加え、28％水酸化アンモニウム
水溶液でPH7.5に調整する。メチレンクロライド
溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、油状の４−アミノオキシクロトン酸第３級
ブチルエステル（11.03ｇ）を得る。 IR（液膜）：3340、3250、2980、2940、1720、
1660cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.43（9H、ｓ）、4.18
（2H、ｍ）、5.85（1H、ｍ）、6.14（2H、ブロー
ドｓ）、6.52−7.06（1H、ｍ） 製造例 ８ ４−アミノオキシクロトン酸第３級ブチルエス
テル（10.0ｇ）にエタノール（150ml）および水
（150ml）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸（11.0ｇ）を撹拌下
徐々に加える。添加中、混合物のPHを10％水酸化
ナトリウム水溶液で５ないし5.5に調整し、室温
で２時間撹拌を続ける。エタノールを留去し、残
留する水溶液に酢酸エチルを加え、10％水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取
し、酢酸エチルで洗浄する。これに酢酸エチルを
加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分
取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化し
濾取する。これにエタノール（50ml）および水
（30ml）を加え、10％水酸化ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。沈殿を濾取し、水とエタノー
ルの混液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。
有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフラン
で粉末化すると、２−（トランス−３−第３級ブ
トキシカルボニルアリルオキシイミノ）−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）（12.01ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150、1720、1650cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.47（9H、ｓ）、4.89
（2H、ｍ）、5.96（1H、ｍ）、6.69−7.16（1H、
ｍ）、7.60（1H、ｓ）、8.57（1H、ｓ）、12.72
（1H、ブロードｓ） 製造例 ９ ２−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニ
ルアリルオキシイミノ）−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（8.0
ｇ）を酢酸エチル（60ml）およびエタノール（60
ml）にとかした溶液に、10％パラジウム炭素
（4.0ｇ）を水（３ml）で湿したものを窒素気流中
で加え、１気圧で４時間接触還元する。触媒を濾
去し、濾液を濃縮する。残留物に水および酢酸エ
チルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗
浄し、さらに酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH
2.0に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を濾去し、残留物をｎ−ヘキサンから
結晶化し濾取すると、２−（第３級ブトキシカル
ボニルプロポキシイミノ）−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）
（1.80ｇ）を得る。 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.44（9H、ｓ）、1.93
（2H、ｍ）、2.33（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz）、4.20
（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz）、7.61（1H、ｓ）、8.61
（1H、ｓ）、12.63（1H、ブロードｓ） 目的化合物の製造 実施例 １ ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
ベンジリデンアミノ−３−セフエム−３−イル］
メチル−トリフエニルホスホニウムヨーダイド
（16.9ｇ）をメチレンクロライド（200ml）および
水（100ml）にとかした溶液に、36％ホルムアル
デヒド水溶液（48ml）を加え、炭酸ナトリウムで
PH9.0に調整する。混合物を室温で１時間撹拌後、
有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、mp124−132℃の７−ベンジリデンアミノ
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（8.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770、1710、1630cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.75（2H、ｑ、Ｊ＝
18Hz）、5.1−5.8（4H、ｍ）、6.75（1H、dd、Ｊ
＝10Hz、18Hz）、6.93（1H、ｓ）、7.1−8.0
（15H、ｍ）、8.58（1H、ｓ） 実施例 ２ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−４−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−３−セフエム−３−
イル］メチル−トリフエニルホスホニウムヨーダ
イド（123.5ｇ）をメチレンクロライド（1000ml）
にとかした溶液に、36％ホルムアルデヒド水溶液
（300ml）を加え、20％炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH9.0に調整する。混合物を25℃で２時間撹拌
後、濃塩酸でPH5.0に調整する。有機層を分取し、
濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加える。沈殿した
結晶を濾取し乾燥すると、mp180−184℃（分解）
の７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（63.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1730、1710、
1650cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.3−2.6（6H、ｍ）、
3.72（2H、ｍ）、4.67（1H、ｍ）、5.1−5.6（2H、
ｍ）、5.7−5.9（2H、ｍ）、6.83（1H、dd、Ｊ＝
12Hz、18Hz）、6.86（1H、ｓ）、7.0（1H、ｓ）、
7.42（25H、ｍ）、7.98（1H、ｍ）、8.92（1H、ｍ） 実施例 ３ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（6.4ｇ）、ト
リメチルシリルアセトアミド（9.8ｇ）および酢
酸エチル（80ml）の溶液に、４−ブロモ−３，３
−ジエトキシ−２−メトキシイミノブチリルクロ
ライド（シン異性体）（5.0ｇ）を−20℃で撹拌下
に加え、−20ないし−５℃で１時間撹拌を続ける。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル
層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると、７−
（４−ブロモ−３，３−ジエトキシ−２−メトキ
シイミノブチルアミド）−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（10.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1720、1610、1510cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.13（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.60（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.76（2H、
ｍ）、3.83（3H、ｓ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.24（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.60（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.70（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、6.93（1H、
ｓ）、7.17−7.60（10H、ｍ）、9.00（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） 実施例 ４ ７−（４−ブロモ−３，３−ジエトキシ−２−
メトキシイミノブチルアミド）−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（6.5ｇ）をメチレンクロライ
ド（60ml）にとかした溶液に、濃塩酸（６ml）を
３ないし５℃で加え、混合物を氷冷ないし室温で
８時間撹拌する。反応混合物にメチレンクロライ
ド（100ml）を加え、水洗し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチル
エーテルで洗浄すると、７−（４−ブロモ−２−
メトキシイミノアセトアセトアミド）−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（3.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3280、1770、1710、1700、
1660、1600、1560cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.78（2H、ｑ、Ｊ＝
18Hz）、4.07（3H、ｓ）、4.63（2H、ｓ）、5.27
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝11
Hz）、5.63（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.93（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.78（1H、dd、Ｊ＝11Hz、
17Hz）、6.98（1H、ｓ）、7.17−7.67（10H、ｍ）、
9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ ７−（４−ブロモ−３，３−ジエトキシ−２−
メトキシイミノブチルアミド）−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（3.36ｇ）、アニソール（2.1
ｇ）およびメチレンクロライド（20ml）の溶液
に、トリフルオロ酢酸（8.0ｇ）を氷冷撹拌下に
加え、室温で１時間撹拌を続ける。溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルと水の混合物にとかす。
酢酸エチル層を分取し、水を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH７に調整する。水層を分取
し、酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH２に調整す
る。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、７−（４−ブロモ−２−メトキ
シイミノアセトアミド）−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.6ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3300−3200、1780、1700、
1675（シヨルダー）、1540cm^-1 実施例 ６ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.48ｇ）とオ
キシ塩化燐（1.0ｇ）から製したビルスマイヤー
試薬を酢酸エチル（20ml）にけんだくし、４−ブ
ロモ−２−メトキシイミノアセト酢酸（シン異性
体）（1.34ｇ）を氷冷下に加え、同温度で半時間
撹拌して活性化された酸溶液を得る。この溶液
を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
（2.15ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド
（3.93ｇ）を酢酸エチル（30ml）にとかした溶液
に−20℃で加え、混合物を−20ないし０℃で1.5
時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（100ml）
および水（100ml）を加え、酢酸エチル層を分取
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエ
ーテルで洗浄すると、７−（４−ブロモ−２−メ
トキシイミノアセトアセトアミド）−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（2.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3280、1770、1710、1700、
1660、1600、1560cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.78（2H、ｑ、Ｊ＝
18Hz）、4.07（3H、ｓ）、4.63（2H、ｓ）、5.27
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝11
Hz）、5.63（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.93（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.78（1H、dd、Ｊ＝11Hz、
17Hz）、6.98（1H、ｓ）、7.17−7.67（10H、ｍ）、
9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 目的化合物を原料とする抗菌剤の製造 参考例 １ ７−ベンジリデンアミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（8.6ｇ）とアニソール（10ml）のけんだく液に、
トリフルオロ酢酸（10ml）を−20℃で滴下し、反
応混合物を撹拌下徐々に室温にし、室温で半時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の
混合物中に注入し、20％炭酸ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチル
（100ml）で洗浄し、濃塩酸でPH7.2に調整し、ア
ルミナ（10ml）でカラムクロマトグラフイーに付
す。15％塩化ナトリウム水溶液で溶離し、目的化
合物を含むフラクシヨンを集め、濃塩酸でPH3.3
に調整する。沈殿する結晶ろ濾取し、アセトンで
洗浄し乾燥すると、mp200−230℃（分解）の７
−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1800、1605cm^-1 NMR δppm（D₂O＋NaHCO₃）：3.67（2H、ｓ）、
4.8−5.8（5H、ｍ）、6.88（1H、dd、Ｊ＝12Hz、
18Hz） 参考例 ２ ２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシン（2.44ｇ）とメチレンクロライド（25
ml）のけんだく液に、塩化水素ガスを５ないし10
℃で５分間吹込む。５酸化燐（3.1ｇ）を加え、
混合物を０ないし10℃で５時間撹拌する。沈殿し
た固体を濾取し、メチレンクロライド（５ml）で
洗浄し、乾燥すると残留物（2.7ｇ）を得る。こ
の残留物を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（1.8ｇ）とトリメチルシ
リルアセトアミド（6.3ｇ）をメチレンクロライ
ド（30ml）にとかした溶液に−15℃で撹拌下に加
え、−５ないし０℃で３時間撹拌を続ける。反応
混合物に水（30ml）を加え、少時振とうする。水
層を分取し、20％炭酸ナトリウム水溶液でPH５に
調整し、減圧下に濃縮乾固し、得られる固体を非
イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（120
ml）でクロマトグラフイーに付す。水洗後、30％
イソプロピルアルコールで溶離し、目的化合物を
含むフラクシヨンを集め減圧濃縮する。残留物を
凍結乾燥すると、７−［２−（３−メタンスルホン
アミドフエニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸（0.47ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3300−3150、1760、1685、
1605cm^-1 参考例 ３ ５塩化燐（15.5ｇ）とメチレンクロライド
（200ml）のけんだく液に、ピリジン（5.9ｇ）を
５ないし10℃で撹拌下に滴下し、５℃で20分間撹
拌を続ける。これに７−（５−ベンズアミド−５
−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（20ｇ）を５℃で一度
に加え、混合物を同温度で２時間撹拌する。反応
混合物にメタノール（120ml）を−40℃で徐々に
加え、−20ないし−10℃で１時間撹拌する。溶媒
を留去し、残留物に酢酸エチル（300ml）おび水
（50ml）を加える。混合物を氷冷下に少時撹拌し、
沈殿した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール
で洗浄すると、mp180−195℃（分解）の７−ア
ミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（8.4ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：1760、1705、1580cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.88（2H、ｑ、Ｊ＝
18Hz）、5.1−5.4（2H、ｍ）、5.58（1H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、5.93（1H、ｍ）、6.97（1H、ｓ）、7.0
（1H、dd、Ｊ＝12Hz、18Hz）、7.42（10H、ｍ）、
9.17（2H、ｍ） 参考例 ４ ２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸（シン異性体）（13.8ｇ）Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（3.66ｇ）、オキシ塩化燐（7.7ｇ）
およびテトラヒドロフラン（80ml）から常法によ
り製した活性化された酸を、７−アミノ−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル塩酸塩（15ｇ）およびトリメチルシ
リルアセトアミド（32ｇ）を酢酸エチル（150ml）
にとかした溶液に−20℃で撹拌下に加え、同温度
で半時間撹拌を続ける。水（100ml）を加えた後、
酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化し洗浄すると、mp101
℃（分解）の７−［２−第３級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（23.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1720、1680、
1540cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.45（9H、ｓ）、3.77
（2H、ｑ、Ｊ＝18Hz）、4.64（2H、ｓ）、5.32
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.2−6.0（2H、ｍ）、
5.97（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.5−7.6
（1H、ｍ）、6.98（1H、ｓ）、7.2−7.8（11H、
ｍ）、8.55（1H、ｓ）、9.68（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、12.71（1H、ブロードｓ） 参考例 ５ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（２ｇ）とアニソール（8.0ml）を
ジオキサン（８ml）および第３級ブチルアルコー
ル（8.0ml）にとかした溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸（2.2ｇ）を加え、60℃で５時間撹拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を
分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルとテト
ラヒドロフランを加え、10％塩酸でPH2.2に調整
する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取する。
これに水を加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で
PH5.5に調整する。水層を非イオン性吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（20ml）でカラムクロマ
トグラフイーに付し、水（40ml）で溶離する。溶
離液に酢酸エチルとテトラヒドロフランを加え、
10％塩酸でPH2.2に調整する。水層を塩化ナトリ
ウムで飽和し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで粉末化し濾取すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.31ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1770、1680、1640cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.70（2H、ｑ、Ｊ＝
18Hz）、4.62（2H、ｓ）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、５−６
（2H、ｍ）、6.82（1H、ｓ）、7.22（2H、ブロー
ドｓ）、6.5−7.5（1H、ｍ）、9.5（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） 参考例 ６ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（2.3
ｇ）を乾燥酢酸エチル（50ml）とトリメチルシリ
ルアセトアミド（4.9ｇ）に40℃でとかす。 一方、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.5ｇ）、オキシ塩化燐（1.1ｇ）および酢酸エチ
ル（2.0ml）から常法により製したビルスマイヤ
ー試薬に、テトラヒドロフラン（20ml）および２
−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（2.1ｇ）を加え、−３
ないし３℃で少時撹拌して活性化された酸溶液を
得る。 この溶液を上記酢酸エチル溶液に−10℃で撹拌
下に加え、−10ないし−５℃で半時間撹拌を続け
る。反応混合物に水を加え、分離した有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化すると、７−［２−（３−第３級ブ
トキシカルボニルプロポキシイミノ）−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（3.63
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3280、3150、1780、1720、
1660cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：1.43（9H、ｓ）、1.97
（2H、ｍ）、2.38（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz）、3.79
（2H、ｑ、Ｊ＝18.0Hz）4.18（2H、ｔ、Ｊ＝6.0
Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝11.0Hz）、5.34（1H、
ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.67（1H、ｄ、Ｊ＝17.0Hz）、
5.97（1H、dd、Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz）、6.82（1H、
dd、Ｊ＝11.0Hz、17.0Hz）、7.00（1H、ｓ）、
7.19−7.73（11H、ｍ）、8.57（1H、ｓ）、9.77
（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ７ ７−［２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロ
ポキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）を参考例５と同様に処理して
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）アセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1760、1660cm^-1 参考例 ８ ７−（４−ブロモ−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（1.2ｇ）、チオ尿素（0.5ｇ）および酢酸ナトリウ
ム（３水化物）（0.7ｇ）を水（20ml）およびテト
ラヒドロフラン（20ml）にとかした溶液を、30℃
で3.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエ
ーテルで粉末化すると、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（1.05ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3230、1780、1710、1650、
1620、1580、1540cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.78（2H、ｑ、Ｊ＝
17Hz）、3.87（3H、ｓ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）5.65（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）、5.72（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.80（1H、ｓ）、6.80（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17
Hz）、6.97（1H、ｓ）、7.20−7.67（10H、ｍ）、
9.67（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 参考例 ９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（0.9ｇ）とメチレンク
ロライド（10ml）およびアニソール（0.66ｇ）の
けんだく液に、トリフルオロ酢酸（2.5ｇ）を氷
冷下に加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物
をジイソプロピルエーテル（100ml）に滴下し、
沈殿を濾取し、酢酸エチルと水の混合物にけんだ
くし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH７に調
整する。分離した水層に塩化ナトリウムを飽和
し、これに酢酸エチルのテトラヒドロフランの混
合溶媒（容量比８：２）を加える。10％塩酸でPH
3.2に調整し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで洗浄すると、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（0.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400−3100、1780、1660、
1630、1540cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.72（2H、ｑ、Ｊ＝
18Hz）、3.87（3H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.58（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、5.78（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.77（1H、ｓ）、6.95（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18
Hz）、9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 参考例 10 ７−（４−ブロモ−２−メトキシイミノアセト
アセトアミド）−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）（1.5ｇ）とチオ尿素
（0.8ｇ）を参考例８と同様に反応させて、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.8
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400−3100、1780、1660、
1630、1540cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.72（2H、ｑ、Ｊ＝
18Hz）、3.87（3H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.58（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、5.78（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.77（1H、ｓ）、6.95（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18
Hz）、9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 参考例 11 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（48
ｇ）、メタノール（250ml）およびアニソール（70
ml）のけんだく液に、ｐ−トルエンスルホン酸
（85ｇ）を加え、混合物を50℃で２時間撹拌する
反応混合物を10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（600ml）および酢酸エチル（700ml）中に注入し、
20％炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。
水層を分取し、酢酸エチル（500ml）で洗浄し、
濃塩酸でPH2.5に調整し、氷冷下に１時間撹拌す
る。沈殿する結晶を濾取し、アセトンで洗浄する
と、mp200−230℃（分解）の７−アミノ−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（15.4
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1800、1605cm^-1 NMR δppm（D₂O＋NaHCO₃）：3.67（2H、ｓ）、
4.8−5.8（5H、ｍ）、6.88（1H、dd、Ｊ＝12Hz、
18Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹は式 【式】または R³−CH＝Ｎ− （式中、R³はアリール基、R⁴は低級アルキル基
   またはカルボキシもしくは保護されたカルボキシ
   で置換された低級アルキル基、R^aは保護された
   アミノ基、R^bは保護されたカルボキシ基を意味
   し、R^cおよびR^dは結合されてオキソ基または保
   護されたオキソ基を形成し、X¹はハロゲンを意
   味する） で示される基、R²はカルボキシ基または保護さ
   れたカルボキシ基を意味する］ で示される化合物またはその塩類。 ２ R¹が式 （式中、R⁴およびX¹は前と同じ意味） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。