WO1995011902A1 - Quinolinecarboxylic acid derivative and salt thereof - Google Patents

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Hideto Fukui
Tetsuo Shibata
Hisato Senda
Tetsuro Maejima
Yayoi Watanuki
Tadashi Arika
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel quinoline carboxylic acid derivative and a salt thereof having an antibacterial activity useful as a medicament, an animal drug, a marine medicine, an agrochemical, a preservative, an industrial bactericide, and the like, and a synthetic intermediate for a quinoline carboxylic acid derivative. And a salt thereof.
  • quinoline antibacterial agents have the disadvantage that they do not have strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria such as Streptococcus phenococcus, and their antibacterial activity against resistant bacteria such as MRSA is still satisfactory. Instead, the development of new drugs was desired.
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide an excellent synthetic antibacterial agent with the above-mentioned requirements improved, and as a result, the following quinoline carboxylic acid derivatives and salts thereof have a wide antibacterial activity, In particular, they have found that they have strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and their drug-resistant bacteria, especially MRSA, and have completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention is a.
  • R 2 is a hydrogen atom; halogen
  • hydroxyl group which may be protected, an amino group or Arukiruamino group having 1 to 6 carbon atoms; dialkyl ⁇ amino group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is hydrogen or C A is a nitrogen atom or
  • A is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, a cyano group or a nitro group, and A ′ is May form a ring together with the ring, and the ring may further contain an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a constituent atom, and may be replaced by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • X represents a hydroxymethyl group; an aminomethyl group or an amino group which may be protected.
  • X represents a hydroquinmethyl group; an aminomethyl group or an amino group which may be protected.
  • a salt thereof. is there.
  • the present invention provides an antibacterial agent containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient, and a bacterial infection using the compound represented by the general formula (I). It provides a method of treatment.
  • a feature of the compound of the present invention is that a pyrrolidine residue having a trifluoromethyl group binds to quinoline carboxylic acid, whereby the compound can be used for a wide range of antibacterial spectrum, particularly against Gram-positive bacteria containing MRSA. It has a strong antibacterial activity.
  • examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and a tert-butyl group.
  • examples include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a hydroxyl group and a lower alkoxyl group.
  • Specific examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted include, for example, a difluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-hydroquinethyl group, and a 2-methoxethyl group.
  • Examples of the optionally substituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms include an isopropyl group and a 2-fluoroisopropenyl group.
  • Examples of the optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group and a 2-fluorocyclopropyl group.
  • the aryl group which may be substituted is selected from the group consisting of, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a lower alkoxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkyl group and a nitro group.
  • Examples thereof include a phenyl group which may be substituted by up to three groups, and specific examples thereof include a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, and a 2-phenyl group. Examples thereof include a droxyphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-methylphenyl group, a 412 trophenyl group, and a 2,4-dinitrophenyl group.
  • Examples of the halogen atom represented by R 2 include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the protecting group for the hydroxyl group which may be protected include, for example, an acetyl group
  • Examples of the protecting group for an amino group which may be protected and an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms include a acetyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • Examples of the optionally protected alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms and dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group and the like.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 3 include a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group.
  • Examples of the halogen atom represented by A ′ include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group and an ethyl group.
  • Examples of the optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, an ethoxy group, a 1-fluoroethoxy group, a 2-fluoroethoxy group and the like.
  • Examples of the tricyclic quinoline skeleton containing a ring which A 'can form together with include 2,3-dihydro-7-hydroxyl7H-pyrido [1,2,3-de] [1, 41 Benzoxazines, 2,3-dihydro-7-oxo-17H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzothiazines and the like.
  • Examples of the optionally protected aminomethyl or amino group-protecting group represented by X include, for example, an acetyl group and a tert-butynecarbonyl group.
  • the quinolinecarboxylic acid derivative (I) of the present invention can form an acid addition salt or a base addition salt.
  • Examples of the acid addition salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
  • base addition salts include salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as magnesium and calcium, ammonium salts, trimethylamine, pyridine, N-methylbiperidine, and N-methyl.
  • Examples thereof include salts with nitrogen-containing organic bases such as rumorpholine, getylamine, benzylamine, and N, N-dimethylethanolamine.
  • the quinoline carboxylic acid derivative (I) of the present invention has an asymmetric carbon at the 3- and 4-positions of the pyrrolidine ring, and thus has an optically active form. Frequently, all the optically active substances and mixtures thereof are NH-containing in the compounds of the present invention, and can be separated by applying a known method.
  • the compound of the general formula (I) is produced by condensing a quinoline derivative (III) with a pyrrolidine derivative (II).
  • examples of the halogen atom represented by Y include a fluorine atom and a chlorine atom
  • examples of the sulfonic acid residue include a methanesulfonic acid residue, a p-toluenesulfonic acid residue, and 2,4,6-triisopropyl Examples include benzenesulfonic acid residues.
  • the condensation reaction includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol,
  • the reaction is carried out in a non-protonic polar solvent such as ethers such as hydrofuran, dioxane or monoglyme, and acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or sulfolane.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 200 ° C, and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours.
  • the condensation reaction is usually carried out in the presence of a deoxidizing agent using 1 to 5 equivalents of the pyrrolidine derivative (II) per 1 equivalent of the quinoline derivative (III).
  • the deoxidizing agent include alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxide hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium carbonate and hydrogen carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate carbonate or hydrogen carbonate carbonate, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-7-ene (DBU) Organic bases.
  • the amount of the deoxidizing agent used varies depending on the amount of the pyrrolidine derivative (II), and is usually 1 to 7 equivalents to 1 equivalent of the quinoline derivative (III).
  • [Production Method 2] Production method of compound of general formula (I) wherein R 3 is a hydrogen atom
  • R 2 , A and X are the same as described above, and R 3 ′ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound of the general formula (Ia) can be produced by hydrolyzing a compound of the general formula ( ⁇ ) in which R 3 ′ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, It can be carried out under any of acidic and acidic conditions.
  • reaction temperature is usually 0'c to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 5 hours.
  • reaction When the reaction is carried out under acidic conditions, hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. or a mixture thereof is used as the acidic reactant, and usually a lower alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or water is used as a solvent. I do.
  • the reaction temperature is generally 0 to 130'c, and the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours.
  • R 2 , R 3 , A, X and Y are the same as described above, and L represents a fluorine atom or an acetoxyl group.
  • the compound of the general formula (Ia) is converted into a boron chelate compound (IV) by adding a boron reagent to a quinoline derivative (III), and then condensed with a pyrrolidine derivative (II) to form a boron chelate compound. After (V), it can be produced by treating with a base.
  • boron reagent examples include hydrofluoric acid, boron trifluoride-ethyl ether complex, a mixture of boric acid and acetic anhydride, and the like.
  • the boron reagent is used in an amount of 1.2 equivalents to a large excess with respect to the quinoline derivative (III), and is used in water or an ether-based solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc. at 20 ° C. as needed. Performed with heating up to 'C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the condensation reaction of the boron chelate compound (IV) with the pyrrolidine derivative (II) is carried out by lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran and monoglyme, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl
  • the reaction is carried out in an aprotic polar solvent such as sulfoxide or sulfolane, and is usually carried out in the presence of a deoxidizing agent using 1 to 5 equivalents of a pyrrolidine derivative (II) to 1 equivalent of a boron chelate compound (IV).
  • the deoxidizing agent examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, magnesium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as a hydroxide hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and carbonate.
  • Metal carbonates such as aluminum and hydrogen carbonate, and organics such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undeca-7-ene (DBU) Bases.
  • the amount of the deoxidizing agent to be used is usually 1 to 7 equivalents to 1 equivalent of the boron chelate compound (IV).
  • Bases that can be used to remove the boron reagent from the boron chelate form (V) include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxide rim, alkalis such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide. Earth metal hydroxides, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, trimethylamine, And tertiary amines such as N-methylmorpholine.
  • the amount of the base used is 2 equivalents to a large excess with respect to 1 equivalent of the boron chelate (V). This reaction is usually carried out using a water-containing lower alcohol as a solvent, usually at 20 '(: ⁇ 100'C, and the reaction time is 30 minutes to 12 hours.
  • Compound (I— b) can be produced by removing the protective group of compound (I) wherein X obtained by Production methods 1, 2 and 3 is a protected aminomethyl group or a protected amino group.
  • the method for removing the protecting group is a conventional method according to the protecting group to be used.
  • the protecting group is a tert-butynecarbonyl group
  • the protecting group is treated with an acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, or the like.
  • the reaction can be carried out by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • a catalyst such as palladium carbon.
  • the pyrrolidine derivative represented by the formula is a novel compound, and can form an acid addition salt.
  • examples thereof include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
  • the pyrrolidine derivative (II) of the present invention has an asymmetric carbon at the 3- and 4-positions of the pyrrolidine ring, and thus has an optically active form.However, the configuration of the 3- and 4-positions of the pyrrolidine ring may be cis or trans, All optically active substances and their mixtures are contained in the compound of the present invention, and can be separated by applying a known method.
  • R ′ and R ′′ represent an amino protecting group, which may be the same or different.
  • Examples of the amino protecting group for R ′ and R ′′ include an acetyl group, a t-tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group and the like.
  • the compound (VI) is hydrogenated in the presence of a catalyst such as palladium on carbon to give a compound (XII), and an amino protecting group R 'is introduced by a conventional method to give a compound (XIII), which is then hydrolyzed. Then, the compound (XIV) is obtained, and the carboxyl group of the compound (XIV) is converted to acyl azide with an azide reagent, and then heated to effect a transfer accompanied by denitrification, and the resulting isocyanate is reacted with an appropriate alcohol to obtain R Is a compound (XV) having a carbonyl group, and then the amino protecting group R 'is removed to produce the compound (II_c).
  • a catalyst such as palladium on carbon
  • an amino protecting group R 'is introduced by a conventional method to give a compound (XIII), which is then hydrolyzed.
  • the compound (XIV) is obtained, and the carboxyl group of the compound (XIV) is converted to acyl azi
  • the quinolinecarboxylic acid derivative (I) of the present invention has a strong antibacterial activity, it can be used as an antibacterial agent for medicines, animals and fish, or as a preservative for foods and a pesticide.
  • the dose of the compound of the present invention for use as a medicament usually varies depending on the administration method and dosage form, but is in the range of 1 Omg to 1 g per day for adults. This daily dose is administered once or several times a day. The daily dose may be exceeded if necessary.
  • the dosage for animals differs depending on the type and size of the animal and the type of infectious agent, but is usually in the range of 1 mg to 200 mg / kg body weight per day.
  • the antibacterial agent comprising the compound of the present invention is prepared by selecting an appropriate preparation method according to the administration method, and preparing the various dosage forms which are usually performed.
  • Antibacterial preparations include tablets, powders, granules, capsules, oral preparations such as solutions and syrups, as well as injections, solid preparations, external preparations, eye drops, nasal drops, etc. it can.
  • a tablet containing 100 mg of the compound of Example 12a in one tablet is prepared by mixing the compound of Example 12a, corn starch, Avicel and magnesium stearate, and tableting.
  • Example 12a After dissolving the compound of Example 12a and glucose in distilled water for injection, the mixture was injected into an ampoule, purged with nitrogen, and then pasteurized at 121 ° C for 15 minutes to obtain an injection having the above composition.
  • — N MR spectrum is, d 6 - using dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6) or heavy chloroform to (CDC 13) solution in tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, JNM- EX270 Katasupeku Torometa ( 270 MHz, manufactured by JEOL Ltd.), and the ⁇ value was shown in ppm.
  • Mass spectra were measured with a QP 100 OEX type spectrometer (manufactured by Shimadzu Corporation). Melting points were measured with a micro melting point analyzer (manufactured by Yanagimoto Seisakusho) without correction.
  • Trans-1-benzyl-1-hydroxymethyl-4-trifluoromethylpiperidine 2.20 g (8.49 mmo 1) was dissolved in ethanol 2 Om 1, and concentrated hydrochloric acid (lml) was added. Add 440 mg of palladium carbon and hydrogenate at 40 ° C and 1 atmosphere. After 4 hours, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.74 g (yield 99.7%) of the desired product as a colorless powder.
  • Z represents a benzyloxycarbonyl group.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane-ethyl acetate (5: 3 ⁇ 5: 4)) to obtain 8.04 g of the desired product as a slightly yellow oil ( Yield 85.9%).
  • Trans-1-1-benzyloxycarbonyl-2-3-phthalimid-methyl-1-41-trifluoromethylpyrrolidine 9.33 g (21.6 mmo 1) was dissolved in methanol 15 Oml, and hydrazine monohydrate 2. Add lml (43.2 mmol) and stir at room temperature for 12 hours. The precipitate is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • trans-1-benzyloxycarbonyl-2- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) —4— Trifluoromethylpiperidine 5.59 g (19.5 mm 01) of trans-1-benzyloxycarbonyl-1-aminomethyl-4-aminotrimethylpyrrolidine was dissolved in 6 Om 1 of dichloromethane, and 6.38 g of di-tert-butyl dicarbonate was dissolved. (29.3 mmo 1) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give 5.94 g (yield: 75.8%) of the desired product as a pale yellow oil. .
  • reaction solution is extracted with 150 ml of Jetil ether, and the organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n ⁇ xane-ethyl acetate (10: 1 ⁇ 5: 1)) to give 15.87 g of the desired product as a colorless oil (yield 92.3). %)Obtained.
  • Example 10a 1-1-cyclopropyl-1 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-1 Suspension of 33-mg of oxoquinoline-1-carboxylic acid (0.606 mmol) in 2 ml of dichloromethane, ⁇ ) ⁇ 8 ⁇ ( ⁇ ' ⁇ ) ⁇ ⁇ -or '( ⁇ ' ⁇ ) ⁇ -96 ⁇ ⁇ '( ⁇ ' ⁇ ) ⁇ 8 ⁇ ⁇ '( ⁇ ' ⁇ ) ⁇ ⁇ - ⁇ ' ⁇ ' ⁇ ) m 'oi2'n ( + Yimr- (z / w) sw
  • the antibacterial activity of the compound of the present invention was measured as a minimum inhibitory concentration (MIC) by an agar plate dilution method according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. Ofloxacin (0 FLX) was used as a control compound. The results are shown in Table 4.
  • Example 2 la An acute toxicity test was performed using 6-week-old ICR mice.
  • the compound of Example 2 la was used as a test compound, suspended in a 0.5% methylcellulose solution, and orally administered.
  • Micronucleus tests were performed using 8-week-old ICR mice to confirm the presence of mutagenicity.
  • Example 21 The compound a was suspended in olive oil and administered intraperitoneally, and peripheral blood smears were prepared by acridine orange staining before administration, 24, 48 and 72 hours after administration. When 1000 reticulocytes of each specimen were observed and the frequency of micronuclei was recorded, no change was observed even with 200 mgZ: kg administration.
  • the quinoline carboxylic acid derivative of the present invention has a strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria such as Streptococcus pentelococcus and also has a strong antibacterial activity against MRSA. It can also be used as a food preservative or pesticide.

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Description

明 細 書 キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 技術分野
本発明は、 医薬、 動物薬、 水産用薬、 農薬、 保存剤、 工業用殺菌剤等として有 用な抗菌活性を有する新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその塩、 並びにキ ノリンカルボン酸誘導体の合成中間体となる新規なピロリジン誘導体およびその 塩に関する。 背景技術
近年開発されたキノロン系抗菌剤、 例えばノルフロキサシン、 オフロキサシン、 シプロフロキサシン、 トスフロキサシンは、 グラム陽性菌とグラム陰性菌に対し て幅広い抗菌スぺク トルと優れた抗菌活性を有し、 現在各種細菌感染症の治療に 頻繁に利用されている。 しかしながら、 最近、 グラム陽性菌に対してやや抗菌活 性の弱い第 3世代セフユム系薬剤の汎用により、 ブドウ球菌を中心としたグラム 陽性菌の感染症が増加しつつあり、 ひいては、 MR S A (メチシリン耐性ブドウ 球菌） などの耐性菌の出現が臨床上大きな問題となってきている。
市販のキノ口ン系抗菌剤はストレプトコッカスゃェンテロコッカス等のグラム 陽性菌に対しては、 強い抗菌力を持たないという欠点があり、 また MR S Aなど の耐性菌に対する抗菌力は未だ充分に満足出来るものではなく、 新たな薬剤の開 発が望まれていた。
かかる実情において、 本発明者らは、 上記要件を改善した優れた合成抗菌剤を 提供すべく鋭意研究を行った結果、 以下に示すキノリンカルボン酸誘導体および その塩が幅広い抗菌力を有しつつ、 とりわけグラム陽性菌およびそれらの薬剤耐 性菌、 特に MR S Aに対し、 強力な抗菌活性を有することを見出し本発明を完成 するに至った。 発明の開示
本発明は、
Figure imgf000004_0001
(式中、 は置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6 のアルケニル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基またはァリール基を、 R2 は 水素原子；ハロゲン原子；保護されていてもよい水酸基、 アミノ基または炭素数 1〜6のアルキルァミノ基；炭素数 1〜6のジアルキルァミノ基または炭素数 1 〜 6のアルキル基を、 R3 は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を、 Aは 窒素原子または
Figure imgf000004_0002
(式中、 A, は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 置換され ていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシル基、 シァノ基または二ト口基であり、 A' は とともに環を形成してもよく、 環はさらに酸素原子、 窒素原子あるい は硫黄原子を構成原子として含んでいてもよく、 炭素数 1〜6のアルキル基で置 換されていてもよい。 ） を、 Xはヒドロキシメチル基；保護されていてもよいァ ミノメチル基またはアミノ基を表す。 ） で表されるキノリンカルボン酸誘導体お よびその塩、 並びに、 その合成中間体である一般式 （ I I )
X
、
(式中、 Xはヒドロキンメチル基；保護されていてもよいアミノメチル基または アミノ基を表す。 ） で表されるピロリジン誘導体およびその塩を提供するもので ある。
また、 本発明は前記一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有効成分と して含有する抗菌剤、 さらに、 前記一般式 （ I ) で表される化合物を用いた細菌 感染症の治療方法を提供するものである。
本発明化合物の特徴は、 トリフルォロメチル基を有するピロリジン残基がキノ リ ンカルボン酸に結合することにより、 該化合物が広範囲な抗菌スぺク トル、 特 に MR S Aを含むグラム陽性菌に対し強力な抗菌活性を有する点にある。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （ I ) において、 で示される置換されていてもよい炭素数 1〜6の アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t— ブチル基等があげられ、 置換基としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハ ロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシル基等があげられる。 置換されていてもよ い炭素数 1〜6のアルキル基の具体例としては、 例えば、 ジフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ヒドロキンェチル基、 2—メ トキシェチル基等があ げられる。 置換されていてもよい炭素数 2〜6のアルケニル基としては、 例えば イソプロぺニル基、 2—フルォロイソプロぺニル基等があげられる。 置換されて いてもよい炭素数 3〜7のシクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 2—フルォロシクロプロピル基等があげられる。 置換されてい てもよぃァリール基としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロ ゲン原子、 低級アルコキシル基、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ニトロ基 等からなる群から選ばれる 1〜3個の基によって置換されていてもよいフヱニル 基等があげられ、 具体例としては、 フヱニル基、 2—フルオロフヱニル基、 4— フルオロフヱニル基、 2 , 4ージフルオロフヱニル基、 2—ヒ ドロキシフヱニル 基、 4ーメ トキシフヱニル基、 4—メチルフヱニル基、 4一二トロフエニル基、 2 , 4—ジニトロフエニル基等があげられる。
R2 で表されるハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等があげ られる。 保護されていてもよい水酸基の保護基としては、 例えばァセチル基、 テ トラヒドロビラニル基等があげられ、 保護されていてもよいアミノ基および炭素 数 1〜6のアルキルァミノ基の保護基としては、 例えばァセチル基、 t e r t— ブトキシカルボニル基等があげられる。 保護されていてもよい炭素数 1〜6のァ ルキルアミノ基および炭素数 1〜6のジアルキルァミノ基としては、 例えばメチ ルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基等があげられる。 炭素数 1〜6 のアルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t -プチル基等があげられる。
R3 で表される炭素数 1〜6のアルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル 基、 イソプロピル基等があげられる。
A' で表されるハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子等があげられる。 炭素数 1〜6のアルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチ ル基等があげられる。 置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシル基とし ては、 例えばメ トキシ基、 フルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 ェトキ シ基、 1—フルォロエトキシ基、 2—フルォロエトキン基等があげられる。 また、 A' が とともに形成しうる環を含む 3環性のキノリ ン骨格としては、 例えば 2 , 3—ジヒドロー 7—才キシ一 7 H—ピリ ド [ 1 , 2 , 3— d e ] [ 1 , 41 ベンゾォキサジン類、 2 , 3—ジヒドロー 7—ォキソ一 7 H—ピリ ド [ 1 , 2 , 3— d e ] [ 1 , 4 ] ベンゾチアジン類等があげられる。
Xで表される保護されていてもよいアミノメチル基またはァミノ基の保護基と しては、 例えばァセチル基、 t e r t一ブトキンカルボニル基等があげられる。 本発明のキノリンカルボン酸誘導体（ I ) は、 酸付加塩または塩基付加塩を形 成することができる。 酸付加塩としては、 例えば塩酸、 硫酸等の鉱酸との塩、 酢 酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の有機酸 との塩があげられる。 塩基付加塩としては、 例えばナトリゥム、 力リゥム等のァ ルカリ金属との塩、 マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、 ァ ンモニゥム塩、 トリメチルァミン、 ピリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチ ルモルホリン、 ジェチルァミン、 ベンジルァミン、 N, N—ジメチルエタノール ァミン等の含窒素有機塩基との塩をあげることができる。 本発明のキノリンカルボン酸誘導体（ I ) はピロリジン環の 3位と 4位に不斉 炭素を有するので、 光学活性体が存在するが、 ピロリジン環の 3位と 4位の配置 はシスでもトランスでもよく、 すべての光学活性体およびそれらの混合体が本発 明の化合物に含 NH有され、 公知の方法を適用することによって分離することが可能 である。
つぎに、 本発明の一般式（ I ) で表されるキノリンカルボン酸誘導体の製造法 を説明する。 本発明化合物の製造方法は、 置換基の種類などによってそれぞれ適 する方法を選択すべきであり、 好ましい製造法を以下に例示する。
〔製造法 1〕
Figure imgf000007_0001
(式中、 ！^ 、 ！^ 、 113、 Aおよび Xは前記と同じ、 Yはハロゲン原子または スルホン酸残基を表す。 ）
—般式 （ I )化合物は、 キノリン誘導体（ I I I ) とピロリジン誘導体（ I I ) を縮合させることにより製造される。 式中、 Yで表されるハロゲン原子としては フッ素原子、 塩素原子等が挙げられ、 スルホン酸残基としてはメタンスルホン酸 残基、 p—トルエンスルホン酸残基、 2 , 4 , 6— トリイソプロピルベンゼンス ルホン酸残基等が挙げられる。
縮合反応は、 ベンゼン、 トルエンあるいはキシレン等の芳香族炭化水素類、 メ タノ一ル、 エタノールあるいはイソプロパノール等の低級アルコール類、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンあるいはモノグライム等のエーテル類、 ァセトニトリ ル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドあるいはスルホラン等の非プ 口 トン性極性溶媒中で行われる。 反応温度は通常、 0°c〜200°cであり、 反応 時間は通常 10分〜 24時間である。
縮合反応は、 通常脱酸剤の存在下に、 キノ リン誘導体 ( I I I ) 1当量に対し てピロリジン誘導体 （ I I ) を 1〜5当量使用して行われる。 脱酸剤としては、 水酸化ナトリゥムあるいは水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物、 水酸化マ グネシゥムあるいは水酸化カルシウム等のアル力リ土類金属水酸化物、 炭酸ナト リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リゥムあるいは炭酸水素力リゥム等のアル カリ金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリンあるいは 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU)等の有機 塩基があげられる。 用いる脱酸剤の量は、 ピロリジン誘導体（ I I )の量によつ て変動し、 通常キノリン誘導体（ I I I ) 1当量に対して 1〜7当量である。 〔製造法 2〕 R3 が水素原子である一般式（ I )化合物の製造法
Figure imgf000008_0001
(式中、 、 R2、 Aおよび Xは前記と同じであり、 R3' は炭素数 1〜6のァ ルキル基を示す。 ）
一般式 （ I— a )化合物は、 R3 ' が炭素数 1〜6のアルキル基である一般式 ( Γ ：) 化合物を加水分解させることにより製造することができ、 アルカリ性お よび酸性のいずれの条件下でも行うことができる。
アル力リ性条件下で行う場合は、 塩基性反応剤として水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化バリウムあるいはアンモニア水等を用 い、 メタノール、 エタノールあるいは水等を溶媒として実施する。 反応温度は通 常 0'c〜1 0 0 °c、 反応時間は通常 1 0分〜 5時間である。
酸性条件下で行う場合は、 酸性反応剤として塩酸、 硫酸、 ギ酸、 酢酸あるいは トリフルォロ酢酸等またはこれらの混合物を用い、 通常、 メタノール、 ェタノ一 ル、 イソプロパノール等の低級アルコールまたは水等を溶媒として実施する。 反 応温度は通常 0で〜 1 3 0 'c、 反応時間は通常 1 0分〜 1 0時間である。
酸性条件下で行う場合、 Xが無保護のアミノメチル基または無保護のアミノ基 である化合物 （ I _ a ) の酸付加塩が直接得られることもある。
〔製造法 3〕 R3 が水素原子である一般式 ( I )化合物の製造法
Figure imgf000009_0001
(式中、 、 R2、 R3、 A、 Xおよび Yは前記と同じであり、 Lはフッ素原子 またはァセトキシル基を表す。 ）
一般式 （ I一 a )化合物は、 キノリン誘導体（ I I I ) にホウ素試剤を付加さ せてホウ素キレ一ト化合物 （ I V)へ変換し、 次いでピロリジン誘導体 （ I I ) と縮合させてホウ素キレ一ト体 （V) とした後、 塩基で処理することにより製造 することができる。
ホウ素試剤としては、 ホウフッ化水素酸、 三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯 体、 ホウ酸と無水酢酸との混合物等があげられる。 ホウ素試剤は、 キノリン誘導 体 （ I I I ) に対して 1. 2当量から大過剰で用いられ、 水あるいは、 ジェチル エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒中で 20°Cから 必要に応じて 1 OO'Cまでの加熱下で行われる。 反応時間は、 通常 30分〜 24 時間である。
ホウ素キレ一ト化合物（ I V) とピロリジン誘導体（ I I ) の縮合反応は、 メ タノ一ル、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール類、 テトラヒドロ フラン、 モノグライム等のエーテル類、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロトン性極性溶媒中で行われ、 通常 脱酸剤の存在下に、 ホウ素キレート化合物 （ IV) 1当量に対してピロリジン誘 導体（ I I ) を 1〜5当量使用して行われる。 脱酸剤としては、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、 水酸化マグネシウム、 水酸化力 ルンゥム等のアル力リ土類金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩、 トリエチルアミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥン デカー 7—ェン （DBU)等の有機塩基があげられる。 用いる脱酸剤の量は、 通 常ホウ素キレート化合物 （ IV) 1当量に対して 1〜7当量である。
ホウ素キレート体 （V) からホウ素試剤を除去する際に使用しうる塩基として は、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物、 水酸化マグ ネシゥム、 水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 N—メチルモルホリン等の 3級アミンをあげることができる。 用いる塩基の量は、 ホウ素キレート体（V ) 1当量に対して、 2当量から大過剰である。 本反応は、 通常含水低級アルコ一ルを溶媒として行われ、 通常 2 0 ' (：〜 1 0 0 'Cで行われ、 反応時間は 3 0分〜 1 2時間である。
〔製造法 4〕 Xがアミノメチル基またはアミノ基である一般式 （ I )化合物の製 造法
Figure imgf000011_0001
(式中、 、 R2、 R3 および Aは前記と同じであり、 X' は保護アミノメチ ル基または保護アミノ基を表し、 X" はアミノメチル基またはアミノ基を表す。 ） 化合物 （ I— b ) は、 製造法 1、 2および 3により得られる Xが保護アミノメ チル基または保護アミノ基である化合物 （ I ) の保護基を除去することにより製 造することができる。
保護基を除去する方法は、 使用する保護基に応じて常法にて、 例えば、 保護基 が t e r t —ブトキンカルボニル基の場合は、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸処 理により、 また保護基がベンジルォキシカルボニル基の場合は、 パラジウム炭素 等の触媒の存在下、 水素添加することにより行うことができる。 一方、 本発明化合物 （ I ) の製造中間体である一般式 （ I I )
Figure imgf000012_0001
(式中、 Xは前記と同じである。 ） で表されるピロリジン誘導体は新規化合物で あり、 酸付加塩を形成することができる。 例えば、 塩酸、 硫酸等の鉱酸との塩、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の有機 酸との塩をあげることができる。
本発明のピロリジン誘導体 （ I I ) はピロリジン環の 3位と 4位に不斉炭素を 有するので、 光学活性体が存在するが、 ピロリジン環の 3位と 4位の配置はシス でもトランスでもよく、 すべての光学活性体およびそれらの混合体が本発明の化 合物に含有され、 公知の方法を適用することによって分離することが可能である c つぎに、 本発明の一般式 （ I I ) で表されるピロリジン誘導体の製造法を説明 する。
〔製造法 5〕 Xがヒドロキシメチル基である一般式 （ I I )化合物の製造法
Figure imgf000012_0002
化合物 （V I ) に対し、 水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を作用させる ことにより化合物（V I I ) を得、 次いで化合物 （VI I ) をパラジウム炭素等 の触媒の存在下、 水素添加することにより化合物 （ I I一 a ) を製造することが できる。 化合物 （V I )は公知の合成法（例えば Tetrahedron Letters 343279- 3282(1993) ) により得ることができる。 〔製造法 6〕 Xが保護アミノメチル基である一般式 （ I I )化合物の製造法
Figure imgf000013_0001
(H-b)
(式中、 R' および R" はァミノ保護基を表し、 それぞれ同じであっても異なつ ていてもよい。 ）
R' および R" のァミノ保護基としては例えば、 ァセチル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等があげられる。
製造法 5で得られた化合物 （ I I一 a ) を用い、 ァミノ保護基 R' を常法によ り導入して化合物（V I I I ) を得る。 化合物 （V I I I ) とフタルイミ ドから 化合物 （ IX) とした後、 化合物（ IX) にヒドラジンを作用させることにより 化合物 （X) を得、 適当なァミノ保護基 R" を常法により導入して化合物（XI ) とし、 ァミノ保護基 R' を常法により除去して化合物 （ I I— b ) を製造するこ とができる。
〔製造法 7〕 Xが保護アミノ基である一般式 （ I I )化合物の製造法
Figure imgf000014_0001
VI) (XII) (ΧΠΙ)
Figure imgf000014_0002
(XIV) (XV) (II-c)
(式中、 R' 、 R" は前記と同じである。 ）
化合物 （V I ) をパラジウム炭素等の触媒の存在下、 水素添加することにより 化合物（XI I ) を得、 ァミノ保護基 R' を常法により導入して化合物 （X I I I ) を得、 次いで加水分解し、 化合物 （X I V) を得、 化合物 （XI V) のカル ボキシル基をアジド化試薬でァシルアジドとした後、 加熱して脱窒素を伴う転移 を行い、 生成するイソシァネートを適当なアルコールと反応させて R" がカルボ 二ル基を有する化合物 （XV) を得、 次いで、 ァミノ保護基 R' を除去して化合 物 （ I I _c ) を製造することができる。
〔製造法 8〕 Xがアミノメチル基またはアミノ基である一般式 （ I I )化合物の 製造法
製造法 6または 7で得られる化合物 （X)、 （XI )、 （ I I-b )、 (XV) または （ I I一 c ) のいずれかを用い、 ァミノ保護基 R' および または R" を 除去して Xがアミノメチル基またはアミノ基である一般式 （ I I )化合物を製造 することができる。
本発明のキノリンカルボン酸誘導体（ I ) は強い抗菌活性を有することから、 医薬、 動物および魚類用抗菌剤として、 あるいは食品の保存剤、 農薬として使用 することができる。 本発明化合物を医薬として使用する場合の投与量は、 通常、 投与法、 剤形によ つて異なるが、 成人で 1日当たり 1 Omgから 1 gの範囲である。 この 1日投与 量を 1日 1回あるいは数回に分けて投与する。 また 1日量は必要に応じて上記の 量を超えて投与してもさしつかえない。 また動物用への投与量は、 動物の種類や 大きさ、 あるいは感染病原菌の種類などにより異なるが、 通常、 1日当たり体重 1 kg当たり 1 mgから 200m gの範囲である。
本発明化合物からなる抗菌剤は投与方法に応じて適当な製剤法を選択し、 通常 行われている各種剤型の調製法により製剤される。 抗菌製剤は、 錠剤、 散剤、 顆 粒剤、 カプセル剤、 水剤およびシロップ剤などの経口用製剤の他に、 注射剤、 固 形製剤、 外用製剤、 点眼剤、 点鼻剤などとすることができる。
次に製剤処方例を示す。
〔製剤例 1〕
実施例 12a化合物 100 g
コーンスターチ 40 g
アビセル 30 g
ステアリ ン酸マグネシウム 3 g
実施例 12 a化合物、 コーンスターチ、 アビセルおよびステアリン酸マグネシ ゥムを混和し、 打錠することにより、 1錠中実施例 12 a化合物を l OOmg含 有する錠剤を製造する。
〔製剤例 2〕
実施例 12a化合物 200mg
ブドウ糖 250mg
注射用蒸留水 適 量
注射用蒸留水に実施例 12 a化合物およびブドウ糖を溶解させた後、 アンプル に注入し窒素置換後 121°Cで 15分間加圧殺菌し、 上記組成の注射剤を得た。
〔実施例〕
次に実施例および参考例をあげて本発明を具体的に説明する。 なお、 — N MRスぺク トルは、 d6 —ジメチルスルホキシド （DMSO— d6 ) または重ク ロロホルム （CDC 13 )溶液でテトラメチルシラン （TMS ) を内部標準とし て用い、 JNM— EX270型スぺク トロメータ （ 270MHz、 日本電子株式 会社製） で測定し、 δ値は p pmで示した。 マススペク トルは QP 100 OEX 型スぺク トロメータ （島津製作所製） で測定した。 融点は未補正で微量融点測定 器 （柳本製作所製） で測定した。
ただし、 実施例番号には、 製造化合物のピロリジン環の立体配置がトランスの ものには aを、 シスのものには bを付して表すものとする。 （以下同様に表す） 〔参考例 1〕
Figure imgf000016_0001
a ) トランスー 1一ベンジル一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一ト リフルォロメチル ピ口リジン
7 素化リチウムアルミニウム 0. 36 g ( 9. 50mmo 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン 3 Om 1に懸濁し、 氷冷下、 トランスー 1一べンジルー 4—ト リフル ォロメチルピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 2. 86 g ( 9. 50m mo 1 ) と無水テトラヒドロフラン 15mlの混合溶液を 40分かけて滴下する c (TCで 1. 5時間攪拌した後、 硫酸ナトリウム （ 10水和物） および 2N水酸化 ナトリウム数滴を加えて過剰の試薬を分解する。 不溶物を吸引濾過で除き、 濾液 を減圧濃縮する。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒； n一^ ^キサン—酢酸ェチル （5 ： 1- 5 ： 2 (体積比、 以下同様） ） ） に て精製し、 目的物を無色粉末として 2. 25 g (収率 91. 4%)得た。
融点； 52-54'C
MS(M/Z) ； 259 (M+)，177,168,91 'H-NMR δ (CDCl3);2.35-2.60(3H,m)，2.76-2.95(2H,m),3.07-3.14(2H,m)，3.57-3. 63(lH,m),3.61(2H,s),3.75(lH,dd,J=3.5,10.4Hz),7.24-7.36(5H,in)
〔実施例 1〕
Figure imgf000017_0001
a ) トランス一 3—ヒドロキシメチル一 4一トリフルォロメチルピロリジン -塩 酸塩
トランス一 1—ベンジル一 3—ヒドロキシメチルー 4一トリフルォロメチルピ 口リジン 2. 20 g ( 8. 49mmo 1 ) をエタノール 2 Om 1に溶解し、 濃塩 酸 lm lを加え、 さらに 10%パラジウム炭素 440mgを加えて 40°c、 1気 圧で水素添加を行う。 4時間後、 触媒を濾別して濾液を減圧濃縮し、 目的物を無 色粉末として 1. 74g (収率 99. 7%)得た。
融点； 87-90°C
MS(M/Z) ； 169 (M+)，152,138,111
'H- MR δ (DMSO-d6);2.47-2.57(lH,m),3.12-3.58(7H,ni),5.20(lH,br s)，9.78(2H, br s)
〔参考例 2〕
Figure imgf000017_0002
(式中、 Zはべンジルォキシカルボ二ル基を表す。 ）
a ) トランス一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシメチル一 4一ト リフルォロメチルピロリジン
トランス一 3—ヒドロキシメチルー 4—トリフルォロメチルピロリジン ·塩酸 塩 6. 35g (30. 9mmo 1 ) を 2N水酸化ナトリウム 40m 1に溶解し、 氷冷下、 ベンジルクロ口ホルメート 6. 33 g ( 37. lmmo l ) を加えて室 温で 15時間攪拌する。 反応液をジェチルエーテル 100m lで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮する。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； n—へキサン —酢酸ェチル （ 5 ： 3→5 ： 4 ) ) にて精製し、 目的物を微黄色油状物として、 8. 04 g (収率 85. 9% )得た。
MS(M/Z) ； 303 (M+), 258, 212, 91
^- MR δ (CDC13);1.84- 1.95(lH,m),2.63(lH，ni)，2.92(lH，iD),3.40- 3.44(lH,m),3. 56-3.73(4H,m),5.13(2H,s),7.36(5H,s)
〔参考例 3〕
Figure imgf000018_0001
(式中、 Zは前記と同じ）
a ) トランス一 1—ベンジルォキシカルボニル一 3—フタルイミ ドメチル一 4一 トリフルォロメチルピロリジン
トランス一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシメチルー 4一トリ フルォロメチルピロリジン 8. 0 g ( 26. 4mmo 1 ) を無水テトラヒドロフ ラン 25 Om 1に溶解し、 フタルイミ ド 4. 27 g ( 29. Ommo 1 ) および トリフエニルホスフィン 8. 30 g ( 31. 7mmo l ) を加えて、 氷冷下、 ァ ゾジカルボン酸ジェチル 5. Om l ( 31. 7mmo 1 ) を滴下する。 室温で 3 時間攪拌した後反応液を減圧濃縮し、 ジェチルェ一テルを加えて析出沈澱を濾去、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒；クロ口ホルム一 n—へキサン （4 ： 1→8 ： 1 ) ) にて精製し、 目的物 を無色粉末として 9. 72 g (収率 85. 2%)得た。
融点； 88 - 91 'C MS(M/Z) ； 432 (M+), 341, 325, 91
XH-NMR δ (CDC13);2.72- 3.02(2H,m),3.37(lH,dd,J=5.0,11.5Hz),3.67- 3.87(5H，m) 5.13(2H,S),7.36(5H,S),7.75-7.90(4H,ID)
〔参考例 4〕
Figure imgf000019_0001
(式中、 Zは前記と同じ）
a ) トランス一 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノメチル一 4 卜リフ ルォロメチルピロリジン
トランス一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—フタルイミ ドメチル一 4一ト リフルォロメチルピロリジン 9. 33 g ( 21. 6mmo 1 ) をメタノール 15 Om lに溶解し、 ヒドラジン 1水和物 2. lml (43. 2mmo l ) を加えて 室温で 12時間攪拌する。 析出沈澱を濾去して濾液を減圧濃縮し、 残留物をジク ロロメタンに溶解して水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮する。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロロホル ム—メタノール （ 100 ： 2→ 100 ： 5 ) ) にて精製し、 目的物を黄色油状物 として 5. 89 g (収率 90. 3%)得た。
MS(M/Z) ； 302 (M+), 285, 211，91
XH-NMR δ (CDCl3);l.54(2H,br s) ,2.45(lH,m) ,2.74-2.86(3H,m) ,3.34-3.44(lH,m) ,
3.58-3.71(3H,m),5.13(2H,s),7.36(5H,s)
〔 #例 5〕
Figure imgf000019_0002
(式中、 Zは前記と同じ、 Bo cは t e r t—ブトキシカルボ二ル基を表す。 ） a ) トランスー 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— （ t e r t—ブトキシカル ボニルァミノメチル） — 4—トリフルォロメチルピ口リジン トランス一 1—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノメチルー 4—トリフル 才ロメチルピロリジン 5. 59 g ( 19. 5mm 0 1 ) をジクロロメタン 6 Om 1に溶解し、 ジ一 t e r t—プチルジカーボネート 6. 38 g ( 29. 3mm o 1 ) を加えて室温で 18時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム） にて精製し、 目的物を微黄色油状物として 5. 94g (収率 75. 8%)得た。
MS(M/Z) ;345(M+-tBu)，301,255,91
'H-NMR δ (CDCl3);l.44(9H,s),2.62-2.75(2H,m),3.10-3.15(lH,m),3.29(2H,m),3. 64-3.82(3H,m),4.73(lH,m),5.13(2H,s),7.36(5H,s)
〔実施例 2〕
Figure imgf000020_0001
(式中、 Bo cは前記と同じ）
a ) トランス一 3— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミノメチル） 一4一トリ フルォロメチルピロリジン
トランス一 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— （ t e r t—ブトキシカルボ ニルアミノメチル） 一 4—トリフルォロメチルピロリジン 5. 9 g ( 1 . 7 m mo 1 ) をエタノール 60m 1に溶解し、 10%パラジウム炭素 2. O gを加え て室温、 1気圧で水素添加を行う。 21時間後、 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮 する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム 一メタノール （ 100 ： 1→100 ： 10) ) にて精製し、 目的物を微黄色粉末 として 3. 04g (収率 77. 3%)得た。
融点； 76- 79'C
MS(M/Z) ;268(M+)，211,138,57
'H-NMR δ (CDCl3);l.44(9H,s),2.33-2.57(2H,m),2.69(lH,dd,J=6.1,11.5Hz),3.0 5-3.28(5H,m),4.82(lH,m) 〔実施例 3〕
Figure imgf000021_0001
a ) 卜 ンス 3-アミノメチルー 4一ト リフル才ロメチルピロリジン . 2塩酸 トランス一 3— ( t e r t—ブトキンカルボニルアミノメチル）一 4一ト リフ ルォ口メチルピロリジン 202mg ( 0. 754mmo 1 ) をジクロロメタン 1 m lに溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 lmlを加えて 0'C、 1時間攪拌する, 反応液に濃塩酸 0. 19m lを加えて減圧濃縮すると、 目的物を微黄色粉末とし て 16 lmg (収率 88. 6%)得た。
融点； 193-200'C
MS(M/Z) ； 168 (M+)，151,138,82
'H-NMR δ (DMSO-d6);2.76-2.89(lH,m),3.01-3.15(2H,m),3.26-3.64(5H,m),8.45 (2H,br s)
〔参考例 6〕
Figure imgf000021_0002
(式中、 Zは前記と同じ）
a ) トランスー 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一ト リフルォロメチルピロリ ジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル
トランス一 1—ベンジル一 4—ト リフルォロメチルピロリジン一 3—カルボン 酸ェチルエステル 15. 0 g (49. 8mmo 1 ) をエタノール 15 Om 1に溶 解し、 濃塩酸 6mlを加え、 さらに 10%パラジウム炭素 3 gを加えて 40で、 1気圧で水素添加を行う。 4時間後、 触媒を濾別して濾液を減圧濃縮し、 残留物 を 60m 1の水に溶解する。 炭酸水素ナト リウム 11 g ( 13 lmmo 1 ) を加 え、 さらに氷冷下でベンジルクロ口ホルメート 10. 2 g ( 59. 8mmo 1 ) を加え、 O'cで 1時間次いで室温で 11時間攪拌する。 反応液をジェチルェ一テ ル 150mlで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して減圧濃縮する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒； n ^キサン—酢酸ェチル （ 10 : 1→5 ： 1 ) ) にて精製し、 目的物 を無色油状物として 15. 87 g (収率 92. 3%)得た。
MS(M/Z) ； 345 (M+), 254, 210, 91
'H-NMR δ (CDCl3);1.28(3H,t,J-7.1Hz),3.22-3.39(2H,m),3.58-3.92(4H,m),4.21 (2H,q,J=7.1Hz),5.14(2H,s),7.36(5H,s)
〔参考例 7〕
Figure imgf000022_0001
(式中、 Zは前記と同じ）
a ) トランスー 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—トリフルォロメチルピロリ ジン一 3—カルボン酸
トランス一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一トリフルォロメチルピロリジ ンー 3—力ルボン酸ェチルエステル 15. 8 g (45. 8mmo 1 ) をェタノ一 ル 92m 1に溶解し、 氷冷下、 2N水酸化ナトリウム 46m 1を加えて O'Cで 1 時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を 10 Om 1の水に溶解して、 ジェ チルェ一テルで洗浄する。 水層にクェン酸を加えて pH3に調整し、 ジクロロメ タンで 2回抽出を行う。 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減 圧濃縮すると、 目的物を無色粉末として 13. 84g (収率 95. 3%)得た。 融点； 118- 122'C
MS(M/Z) ;317(M+),210,91
'H-NMR δ (CDC13);3.30- 3·39(2Η,ιπ),3·64- 3.80(4H，m),5.14(2H,s)，7.36(5H,s),7. 64 (lH.br s) 〔参考例 8〕
Figure imgf000023_0001
(式中、 Zおよび B 0 cは前記と同じ）
a ) トランス一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3— （ t e r t—ブトキシカル ボニルァミノ） 一 4一トリフルォロメチルピロリジン
トランスー 1—ベンジルォキシカルボニル一4—トリフルォロメチルピロリジ ン一 3—カルボン酸 12. 68 g ( 40mmo 1 ) を無水 t e r tーブタノ一ル 200m lに溶解し、 ジフヱ二ルリン酸アジド 11. 15 g ( 42mmo 1 ) お よびトリェチルァミン 6. Om l ( 43mmo 1 ) を加えて 19時間加熱還流す る。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をジェチルエーテルに溶解して 2回水洗する。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥させて減圧濃縮し、 残留物をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； n—へキサン一酢酸ェチル （4 ： 1→3 ：
1 ) ) にて精製すると、 目的物を無色粉末として 12. 15g (収率 78. 3%) 得た。
融点； 78- 80'C
MS(M/Z) ； 389 (M+l), 331, 288, 241
'H-NMR δ (CDCl3);1.44(9H,s),2.96(lH,m),3.35(lH,ni),3.58-3.60(lH,m),3.75-3. 89(2H,m)，4.32-4.39(lH,m) ,4.75(lH,br d, J=6.9Hz) ,5.13(2H,s) ,7.36(5H,s) 〔実施例 4〕
Figure imgf000023_0002
(式中、 Bo cは前記と同じ）
a ) トランス一 3— （ t e r t—ブトキシカルボニルアミノ） 一 4一トリフルォ ロメチルピロリジン
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実施例番号 X R 付加塩収率 )融点 ） MS(M/Z) 'H-NMR ( δ ) 実施例 2 b CHaNHBoc H 85.5 80-81 268(M+), 1.44(9H,s),1.90(lH,br s) ,2.39-2.58(lH,m) ,2.72-2.9
211,195, 2(2H,m) ,3.04-3.40(5H,m)，4.69- 4.88(lH,m)
138,82,57 参考例 6 b C02Et Z 73.0 油状物 345 (M+), 1 · 26(3H, t,J=7Hz) ,3.10-3.33(2H,m) ,3.60— 3.93(4H， m) ,
254,210,91 4.19(2H,q, J=7Hz ) ,5.15(2H,dd, J=12, 18Hz ),7.36(5H,s) 参考例 7 b CO2H Z 89.0 121-123 317 (M+), 272 3.24-3.46(2H,m),3.59-3.72(lH,m),3.73-3.95(3H,in),5
,226,210, .14(2H,s),7.35(5H,s),8.75(lH,br s)
182,138,91 參考例 8 b NHBoc Z 78.0 油状物 1.44(9H,s)，2.86-2.96(lH，m),3.28-3.44(lH,m)，3.52-3
.64(lH,m),3.72-3.91(2H,m),4.28-4.40(lH,m),4.70-4.
Figure imgf000026_0001
80(lH,m) ,5.13(2H,s)，7.36(5H,s) 実她例 4 b H 96.0 102-103 197(M-tBu)， 1.39(9H,s),2.71-2.81(lH,m) ,2.90-3.03(2H,m) ,3-10 - 3
181,137,57 .20(lH,m)，3.28- 3.41 (lH，m) ,4.06-4.12(lH,m) ,6.24(1H
，br s),7.26(lH,d,J=8Hz) 実施例 5 a NH2 H •2HC1 92.1 256-260 154 (M+), 3.37(lH,dd,J=6.0,12.2Hz),3.57(lH,dd,J=5.0,12.9Hz)
134,92,56 ,3.62(lH,dd,J=7.3,12.9Hz),3.68-3.80(lH,m),3.87(lH
,dd,J=9.2,12.2Hz),4.13-4.19(lH,m),9.43(5H,br s)
Ph ： フエニル
Z ：ベンジルォキシカルボニル
Pht： フタルイ ミ ド
Boc： t e r t ブトキシカルボニル
8蒙1 ¾/1 :3ίM/S O.6 :
Figure imgf000027_0001
ο LO
〔参考例 9〕
Figure imgf000028_0001
1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルォロ一 1， 4—ジヒドロー 8—メ トキシ一 4一ォキソキノリンー 3—力ルボン酸のホウ素キレ一ト体
1—シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 590m g ( 2mmo 1 ) を 42%ホウ フッ化水素酸 13m 1に魅濁し、 1 OO'Cで 3時間撹拌後、 水に注いで析出する 沈澱物を濾取した。 アセトン—ジェチルェ一テルより再結晶し、 目的のホウ素キ レート体を無色粉末として 432mg (収率 63. 0%)得た。
融点； 220- 225で
MS(M/Z) ； 344 (M+), 299, 250
'H-NMR δ (DMSO-de )； 1.28-1.38(4H,m) ,4.17(3H,s) ,4.49-4.56(1H， m) , 8.24-8.31 (lH,dd,J=8.25,9.90Hz),9.19(lH,s)
〔実施例 9〕
Figure imgf000028_0002
a ) 1—シク口プロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 7— （ トランス一 3—ヒドロキシメチルー 4一トリフルォロメチルー 1一ピロリジニル） 一 8—メ トキシー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸
参考例 9で得られたホウ素キレ一ト体 344m g ( lmmo 1 ) をジメチルス ルホキンド 4 m 1に溶解し、 トランス一 3—ヒドロキシメチル一 4-トリフルォ ロメチルピロリジン '塩酸塩 41 lmg ( 2 mm 0 1 ) およびトリェチルァミン 0. 42ml ( 3mmo 1 ) を加えて室温で 18時間攪拌する。 反応液を水に注 ぎ、 析出する黄色沈澱物を濾取し、 得られた沈澱物を 80%エタノール 50ml およびトリエチルアミン 10m 1の混合液に懸濁させて 3時間加熱還流する。 反 応液を減圧濃縮し、 残留物にイソプロパノールを加えて濾取し、 イソプロパノ一 ル、 ジェチルェ—テルで洗浄し、 目的物を黄色粉末として 27 lmg (収率 61. 0%)得た。
融点； 181 - 183'C
MS(M/Z) ； 444 (M+), 400, 355
^-NMR δ (DMSO-d6);0.99-1.14(4H,ni),2.49-2.59(lH,ni),3.08-3.19(lH,m),3.48- 3.59(3H,m),3.61(3H,s),3.71-3.91(3H,m),4.12-4.20(lH,m),5.03(lH,t,J=5.3Hz), 7.71(lH,d,J=13.3Hz) ,8.69(lH,s) ,15.01(lH,s)
上記と同様にして実施例 9 b〜 10 bの化合物を合成し、 得られた化合物の物 性値は以下の表 2に示した。
〔実施例 11〕
Figure imgf000029_0001
a ) 7- (トランス一 3—アミノメチルー 4一トリフルォロメチルー 1一ピロリ ジニル） 一 1ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 4一 ォキソキノリンー 3—力ルボン酸 · トリフルォロ酢酸塩
実施例 10 aで得られた 7— (トランスー3— （ t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミノメチル） 一 4一トリフルォロメチルー 1一ピロリジニル） 一 1—シクロ プロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3— カルボン酸 33 Omg ( 0. 606 mmo l ) をジクロロメタン 2mlに懸濁し、 τ)τ8· （πι'Ητ)ζτ· -or '（ω'ΗΖ) τ - 96·ε'(Μ'Ητ)τ8·ε'(ω'Ητ) ·ε- δθ'ε'^Ητ) m'oi2'n (+Yimr- (z/w)sw
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C試験例〕
〔抗菌活性〕
本発明化合物の抗菌活性を最小阻止濃度（MI C) として日本化学療法学会標 準法に準じ寒天平板希釈法にて測定した。 対照化合物としてオフロキサシン （0 FLX) を用いた。 その結果を表 4に示す。
表 4 最小阻止濃度（MI C) 実施例 被 検 菌
番 号 a b c d e f
6 a 0,025 0.39 0.39 0,39 0.05 3.13
7 a ≤0.006 0.1 0.2 0.39 0.013 0.39
8 a O.006 0.39 0.2 0.2 0.013 3.13
9 a ≤0.006 0.2 0.2 0.39 0.013 0.78 丄 2 a 0.013 0.025 0.1 0.05 0.025 0.78
15 a ≤0.006 0.013 0.1 0.05 0.013 0.39
18 a ≤0.006 0.013 0.05 0.025 ≤0.006 1.56
21 a 0.013 0.025 0.1 0.1 0.013 0.78
23 a 0.1 0.78 0.78 0.2 0.2 12.5
26 a 0.05 0.39 0.39 0.2 0.05 3.13
29 a 0.025 0.2 0.39 0.05 0.05 25
31 a 0.05 0.39 0.39 0.39 0.05 3.13
35 a 0.05 0.39 0.78 0.78 0.1 25
6 b ≤0.006 0.2 0.2 0.2 0.013 1.56
7 b ≤0.006 0.1 0.1 0.39 0.013 0.39
9b ≤0.006 0.05 0.1 0.39 ≤0.006 0.39
12b ≤0.006 ≤0.006 0.025 0.025 ≤0.006 0.39
15b ≤0.006 0.013 0.025 0.025 ≤0.006 0.2 21 b ≤0.006 ≤0.006 0.05 0.05 ≤0.006 0.2
24b 0.1 0.78 0.78 0.1 0.2 6.25
27 b 0.05 0.39 0.39 0.2 0.05 3.13
32b 0.025 0.39 0.39 0.2 0.05 1,56
OFLX 0.2 0.78 1.56 0.1 0.39 25 a: S. aureus Smith
b:S. pyogenes Cook
c:E. faecal is 1373
d:E.coli JC-2
e:S. aureus JS-l(M SA)
f : S · aureus KP-90-3( RSA)
〔急性毒性〕
6週齢の I CR系マウスを用いて急性毒性試験を行った。試験化合物に実施例 2 l a化合物を用い 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。 L 050値は40001118ノ 8以上でぁった。
〔変異原性〕
変異原性の有無を確認するために 8週齢の ICR系マウスを用いて小核試験を 行った。 実施例 21 a化合物をオリ一ブオイルに懸濁して腹腔内に投与し、 投与 前、 投与後 24、 48および 72時間後にァクリジンオレンジ染色による末梢血 塗抹標本を作成した。 各標本の網状赤血球 1000個を観察し小核出現頻度を記 録したところ、 200mgZ:k g投与においても変化は認められなかった。 産業上の利用可能性
本発明のキノリンカルボン酸誘導体は、 ストレブトコッカスゃェンテロコッカ ス等のグラム陽性菌に対して強い抗菌力を持つとともに、 MRSAに対する強い 抗菌力をも有することから、 医薬、 動物および魚類用抗菌剤として、 あるいは食 品の保存剤、 農薬として使用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000043_0001
(式中、 は置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6 のアルケニル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基またはァリール基を、 R2 は 水素原子；ハロゲン原子；保護されていてもよい水酸基、 ァミノ基または炭素数
1〜6のアルキルアミノ基；炭素数 1〜6のジアルキルアミノ基または炭素数 1 〜6のアルキル基を、 R3 は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を、 Aは 窒素原子または
Figure imgf000043_0002
(式中、 A' は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 置換され ていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシル基、 シァノ基またはニトロ基であり、 A' は Ri とともに環を形成してもよく、 環はさらに酸素原子、 窒素原子あるい は硫黄原子を構成原子として含んでいてもよく、 炭素数 1〜6のアルキル基で置 換されていてもよい。 ） を、 Xはヒドロキシメチル基；保護されていてもよいァ ミノメチル基またはアミノ基を表す。 ） で表されるキノリンカルボン酸誘導体お よびその塩。
2. Ri がシクロプロピル基または 2 , 4—ジフルオロフヱニル基、 R2 が水素 原子またはアミノ基、 R3 が水素原子、 Aが窒素原子または
Figure imgf000043_0003
(式中、 A' はフッ素原子、 塩素原子またはメ トキシ基） 、 Xがヒドロキシメチ ル基、 アミノメチル基またはアミノ基である請求項 1記載のキノ リンカルボン酸 誘導体およびその塩。
3. 式
Figure imgf000044_0001
で表される請求項 2記載のキノリンカルボン酸誘導体およびその塩。
4. 7 - ( トランス一 3—アミノメチルー 4一ト リフルォロメチルー 1—ピロリ ジニル） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキ シ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸である請求項 3記載のキノリンカルボ ン酸誘導体およびその塩。
5. 7— （シス一 3—アミノメチル一 4一ト リフルォロメチルー 1—ピロリジニ ノレ） 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メ トキシー 4一才キソキノリン一 3—力ルボン酸である請求項 3記載のキノリンカルボン酸 誘導体およびその塩。
6. 請求項 1、 2、 3、 4および 5記載のキノリ ンカルボン酸誘導体およびその 塩を有効成分として含有する抗菌剤。
7. 請求項 1、 2、 3、 4および 5記載のキノリンカルボン酸誘導体およびその 塩を用いた細菌感染症の治療方法。
8. 一般式（ I I )
Figure imgf000044_0002
(式中、 Xはヒドロキシメチル基；保護されていてもよいアミノメチル基または アミノ基を表す。 ） で表されるピロリジン誘導体およびその塩。
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