WO1996002512A1 - Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative - Google Patents

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WO1996002512A1
WO1996002512A1 PCT/JP1995/001123 JP9501123W WO9602512A1 WO 1996002512 A1 WO1996002512 A1 WO 1996002512A1 JP 9501123 W JP9501123 W JP 9501123W WO 9602512 A1 WO9602512 A1 WO 9602512A1
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methyl
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Tomio Kimura
Tetsushi Katsube
Takashi Nishigaki
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Sankyo Co Ltd
Ube Corp
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Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • the present invention relates to a novel 8-trifluoromethylquinoline carboxylic derivative which inhibits the growth of human immunodeficiency virus (hereinafter referred to as HIV), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HIV mainly infects CD4-positive lymphocytes (helper Z inducer), gradually reduces the number of cells, and finally causes severe acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
  • helper Z inducer CD4-positive lymphocytes
  • AIDS severe acquired immunodeficiency syndrome
  • antiviral drugs that have an inhibitory effect on the virus-specific reverse transcriptase can prolong the life of AIDS patients, but have not been fully cured.
  • these inhibitors have many problems, such as strong side effects such as bone K damage and gastrointestinal damage, and high frequency isolation of drug-resistant virus from long-term patients.
  • the development of combination therapy is urgent.
  • anti-HIV activity has been reported for DR-3355, an optically active form of the synthetic antimicrobial agent ofloxacin having a quinoline carboxylic acid skeleton (J. Nozaki, Renard et al., AIDS 4, 1283 (1990)).
  • the present inventors examined the cytotoxicity-suppressing activity of HIV-infected cells on 01 ⁇ -3355 by methods such as 1 : II. Pauwe 1 described below, and found no anti-HIV activity.
  • Anti-HIV activity has also been described for norfloxacin, enoxacin, cibrofloxacin, lomefloxacin, difloxacin, tosfloxacin, etc. (W090Z1 3542) ⁇ These compounds also have anti-HIV activity. Did not.
  • the present inventors studied the anti-HIV activity of various quinoline carboxylic acid derivatives Then, a trifluoromethyl group is introduced into the 8-position, and a cyclic diamine substituted in the 7-position with a phenyl group or a heteroaromatic group (for example, an optionally substituted pyrazuryl group or a homopiperazinyl group) Quinoline carboxylic acid derivative, which has increased lipophilicity and reduced antibacterial activity by introducing liposome, specifically suppresses HIV proliferation in HIV-infected cells and suppresses cytopathic effect (CPE) by HIV
  • CPE cytopathic effect
  • the present invention relates to an 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • R ′ represents a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a cycloalkyl group
  • R 2 represents a phenyl group optionally substituted with R °, N, 0 and S optionally substituted with R °.
  • Examples of the lower alkyl group of R 1 in the general formula (I) include C, -C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isobromo, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl. And preferably methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups, especially methyl and ethyl groups.
  • halogeno lower alkyl group for R 1 examples include, for example, fluoromethyl, chloromethyl Tyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-butylmethyl, 2-odoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3.fluoropropyl, 3-chloropill, 3-chlorobutyl Halogeno C!
  • bromopropyl and 4-fluorobutyl! ⁇ C can be exemplified 4 alkyl group, is preferred properly 2- Furuoroechiru, 2 black port Echiru and 2, 2, 2-Torifuruoroe butyl group, particularly 2-Furuoroechiru group.
  • Examples of the cycloalkyl group represented by R * include C 3 -C e cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, and preferably cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl groups.
  • a cyclobutyl group is preferred.
  • heteroaromatic group examples include 2-phenyl, 2-furyl, 2-year-old xazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazyl, 3-pyridazinyl, 2-benzozoxazolyl, 2-benzothiazolyl and 2-benzoimidazolyl, preferably Is 2-Chenyl, 2-furyl, 2-xoxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazyl and 3- It is a bilidazinyl group, particularly preferably 2-pyridyl and 2-birimidinyl groups.
  • Examples of the substituent R ° on the fuunyl and the heteroaromatic ring of R 2 include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl and t.
  • a C, -C 4 alkyl group such as monobutyl; a fluorine-substituted C such as mono, di- or trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2- or 3-fluorobutyl, 2-, 3- or 4-fluorobutyl; , -C alkyl group; main butoxy, ethoxy, Purobokishi, Isoburoboki shea, butoxy, isobutoxy, s- butoxy and t - C butoxy, etc., -C 4 ⁇ alkoxy group; methylthio, Echiruchio, Buropiruchio, isopropylthio, butyl Lucio, C, C alkyl thio groups such as isobutylthio, s-butylthio and t-butylthio Can, preferably fluorine, chlorine, methyl, Echiru, Trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylthio and ethyl
  • Examples of the lower alkyl group for R 3 include C, -C 4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl. Methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred, with methyl and ethyl being particularly preferred.
  • the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) may be protected by a protecting group to form an ester.
  • a protecting group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl.
  • C 2 -C 2 -alkyl groups such as isobutyl groups or aralkyl groups such as benzyl and phenylethyl groups; or C 2 -C groups such as acetoxymethyl and bivaloyloxymethyl groups which are easily hydrolyzed in vivo and converted into carboxy groups.
  • alkanoyloxyalkyl groups C, -C 4 alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as 11- (ethoxy carbonyloxy) ethyl and 11- (isobromoxycarbonyloxy) ethyl groups; N, N-dimethylaminocarbonylmethyl An N, N-dialkyl-substituted aminocarbonylalkyl group such as a group; 2- (N, N-dimethyl) N, N-dialkyl-substituted aminoalkyl groups such as amino groups; 2-morpholinoethyl, 2-piberidinoethyl, and 1 or 2 heterocyclic groups selected from N, 0 and S such as 2- (4-methylrubyberidino) ethyl groups A 5- or 6-membered heterocyclic monocyclic-substituted alkyl group or a (5-methyl (or 5-phenyl) -12-oxo-1, 3-dioxolen-14-yl
  • the compound represented by the general formula (I) can be a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • Such salts include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Acid addition salts of organic acids such as acid salts, p-toluenesulphonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate and citrate; or sodium, potassium, calcium, magnesium Salt, manganese salt, iron salt and aluminum Examples include metal salts of carboxylic acids such as salts.
  • the compound (I) of the present invention can also exist as a hydrate.
  • ⁇ Preferred compounds represented by the above general formula (I) are exemplified in Tables 1 to 10.
  • NONO3 NONONONO4 NONONO4 NONONO2-Methoxyphenyl Z-Met Yanonoele NONO3 NONONO 3-mo
  • the compound represented by the general formula (I) is produced by the following Method A or Method B.
  • R 1 , R 2 , R 3 and m have the same meaning as described above, and L represents a fluorine atom or an ethoxy group.
  • the quinoline carboxylic acid compound ( ⁇ ) is coupled with a cyclic diamine ( ⁇ ) in the presence or absence of a deoxidizing agent in the presence or absence of a solvent to give the target compound (I).
  • aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N, N-dimethylacetamide are preferable.
  • Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate: alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; acetonitrile Nitrites such as can also be used.
  • Deoxidizers include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5-nonene, triethylamine, triptylamine, pyridine, picoline, and ruti Tertiary amines such as gin and collidine; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide; or inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the amount of the deoxidizing agent to be used is preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound (II), but in the case of the tertiary amines, it can be used in a large excess as a solvent. Excess cyclic diamines (m) also act as deoxidizing agents, so do not add other deoxidizing agents. The reaction proceeds smoothly even in such cases. The reaction is carried out at a temperature in the range of 0 ° C to 200, usually for 0.5 to 24 hours.
  • Method B cyclic diamines (II) are added to boron chelates (IV) of carboxyquinolines in the presence or absence of a deoxidizing agent, and in the presence or absence of a solvent, as in Method A. Coupling gives compound (V), which is then reacted in aqueous alcohol in the presence of a base and dechelated to produce the desired compound (I).
  • the coupling reaction in Method B is performed under the same conditions as described in Method A above.
  • the base used for the dechelation in the above method B includes sodium hydroxide and hydroxide hydroxide such as hydroxide hydroxide; alkali carbonate such as sodium carbonate and lithium carbonate; 1,8-diazabicyclo [5] 4.0.] Tertiary amines, such as 7-indene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, triethylamine and 4-dimethylaminoviridine; or sodium methoxide, sodium ethoxide and power.
  • Gold-aquoxide such as lium-t-butoxide can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound (V), but a large excess can be used.
  • hydroalcohol used as the solvent for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol and Z or butanol containing 5 to 90% by weight of water can be used.
  • the reaction is carried out in the range of O'C to 15 O'C for 0.5 to 24 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained by treating the reaction mixture according to a conventional method, and if necessary, using ordinary purification means such as a recrystallization method and column chromatography. And can be purified.
  • the compound (I) thus obtained is converted into a desired salt according to a conventional method, if necessary.
  • the compound (1 ′) in which the substituted R 2 in the above general formula (I) is a heteroaromatic group can also be produced by the following Method C. C method
  • R 1 and R 3 are as defined above, R 2 ′ is a heteroaromatic group, and Ha 1 represents a halogen atom.
  • the compound (VI) is coupled with an equimolar to 5-fold molar amount of the compound (VH) in the presence of a deoxidizing agent, in the presence or absence of a solvent, to obtain a compound (VI).
  • I ') is manufactured.
  • non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N, N-dimethylacetamide are preferable.
  • Ketones such as acetone and methylethyl ketone; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isobpropanol and butanol; Nitriles such as ril can also be used.
  • Examples of the deoxidizing agent include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1.5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, triethylamine, tributylamine, pyridine, picoline, Tertiary amines such as lutidine and collidine Or inorganic bases such as sodium carbonate and carbonated carbonate.
  • the amount of the deoxidizing agent to be used is preferably equimolar to 10-fold molar with respect to the compound (VD).
  • the tertiary amines When used, they can be used in a large excess as a solvent.
  • the reaction is carried out in the range of 0 * 0 to 200, usually for 1 hour to 24 hours.
  • the compound (VI) used as a starting material in the method C is obtained from the compound (() or (IV) as a starting material, and a cyclic diamine ( ⁇ ⁇ ) in which R 2 is a hydrogen atom. It is produced by reacting in the same manner as described above.
  • the compound ( ⁇ ) used as a starting material in the above-mentioned Method A is produced, for example, by Method D using a compound (VD) obtained by the method described in JP-A-64-61880 as a starting material. (See, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-255183).
  • R 1 has the same meaning as described above, represents a lower alkyl group, and R 5 and R 6 represent the same or different alkyl groups.
  • the boron chelate compound (IV) used as a raw material in the method B can be obtained from the compound ( ⁇ ) obtained by the method D or its lower alkyl ester compound (XI) by the method E (for example, see JP-A-63-198664 (see Example 8), JP-A-2-124873 (Reference Example 7) and JP-A-3-287577 (Reference Example 4)).
  • the compound represented by the above general formula (I) produced as described above may have an optical isomer.
  • the corresponding reaction isomers of the target compound (I) can be obtained by performing the above-mentioned reaction using the raw material compounds which have been optically resolved at an appropriate stage. Further, it is also possible to obtain each optical isomer by treating the optical isomer mixture of the compound represented by the general formula (I) according to a usual optical resolution method.
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) may be protected to form an ester as described above, and the ester formation reaction is carried out by a conventional method using the corresponding carboxy compound and alcohol.
  • a dehydration-condensation method using an acid catalyst for example, a dehydration-condensation method using an acid catalyst, a method via an acid halide, a dehydration-condensation method using carposimids, etc.
  • the compound of the general formula (I) is useful as a therapeutic agent for AIDS due to HIV.
  • Dosage forms for that purpose include, for example, tablets, capsules, granules, powders, Oral administration using a tablet or the like, or parenteral administration using an intravenous injection, an intramuscular injection, a suppository, or the like.
  • These drugs are manufactured by a known method using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and flavoring agents, if necessary.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form and number of administrations, etc., but usually about 10 to 500 mg of the compound of the formula (I) is administered to an adult once or several times a day. Administer in divided doses. Further, the compound of the general formula (I) did not show toxicity even when orally administered to the rat several times the dose (in terms of body weight) as described above.
  • the anti-HIV activity of the compound of the present invention was measured according to the method of R. Pauwel et al. (Above Virological Method 20, p. 309-321 (1988)). That is, MT-4 cells were centrifuged (1000 ⁇ g, 5 minutes), and the resulting cell pellet was inoculated with HIV in a cell suspension suspended in serum-free RPM1-1640 medium. After culturing at 37 ° C for 1 hour, the cells were added to a 10% fetal calf serum-supplemented RPMI-1640 medium (hereinafter referred to as serum medium), washed, and centrifuged (1000 ⁇ g, 5 minutes).
  • serum medium 10% fetal calf serum-supplemented RPMI-1640 medium
  • HIV-infected cells and HIV uninfected cells obtained were suspended in serum medium to respectively in 4 X 1 0 s Zm 1, 1 00 1 each Ueru of 96-well multi-well of tissue culture Each was dispensed. Compounds serially diluted in a serum medium in advance were dispensed 1001 into each of these cells, and the cells were incubated at 37 ° C for 5 days in the presence of 5% carbon dioxide. Similarly, HIV-infected cells and non-HIV-infected cells without compound were cultured.
  • Cytotoxicity-suppressing activity of non-compound-free HIV-infected cells is 100%, cytotoxicity-suppressing activity of HIV-infected cells without compound is 0%, and cytotoxicity-suppressing activity of HIV-infected cells is 50%
  • the compound concentration (EC S ) indicating the following was determined.
  • Table 12 shows the test results. Table 1 2
  • Example compound L C 50 (M g / m 1)
  • a novel 8-trifluoromethylquinoline having an activity of specifically inhibiting the proliferation of HIV against HIV-infected cells and further inhibiting the cytopathic effect (CPE) due to HIV.
  • CPE cytopathic effect
  • a carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is provided.

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Description

明 細 書 トリフルォロメチルキノリンカルボン酸誘導体 技術分野
本発明は、 ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H I Vと言う） の増殖を阻害する新 規な 8—トリフルォロメチルキノリンカルボン誘導体、 あるいは薬理上許容され るその塩又はエステルに関する。 背景技術
H I Vは、 主として C D 4 陽性リンパ球 （ヘルパー Zィンデューサー） に感染 し、 徐々にその細胞数を減少させ、 ついには重篤な後天性免疫不全症候群 （以 下、 エイズという） を惹起する。 これまでエイズの治療のために多くの努力がな されているが、 ワクチンの開発は困難を極め、 抗ウィルス剤の開発が期待されて いる。 しかし、 現在認可されているウィルス固有の逆転写酵素に阻害作用を有す る抗ウィルス剤は、 エイズ患者に延命効果をもたらすが完治には到っていない。 しかも、 これらの阻害剤は、 骨 K障害や消化器陣害等の副作用が強く、 また長期 投与患者から薬剤耐性ウィルスが高頻度に分離される等の問題点が多く、 新たな 薬物と多剤併用療法の開発が急がれている。
最近、 キノリンカルボン酸骨格を有する合成抗菌剤オフロキサシンの光学活性 体である D R— 3355について抗 H I V活性が報告されている （J. N o z a k i , R e n a r dら、 A I D S 4, 1 283 ( 1990) ) が、 本発明者ら は、 01¾— 3355を後記1:¾. P a u w e 1などの方法により H I V感染細胞に 対して細胞障害抑制活性を調べたところ抗 H I V活性は認められなかった。 ま た、 ノルフロキサシン、 エノキサシン、 シブロフロキサシン、 ロメフロキサシ ン、 ジフロキサシン、 卜スフロキサシン等についても抗 H I V活性が述べられて いる （W090Z1 3542 ) カ^ これらの化合物についても同様に抗 H I V活 性は認められなかった。
本発明者等は、 各種キノリンカルボン酸誘導体について、 抗 H I V活性を検討 してきたところ、 8位にトリフルォロメチル基を導入し、 7位にフエニル基又は 複素芳香環基で置換された環状ジァミン類 （例えば、 置換されていてもよいピぺ ラジュル基、 ホモピペラジニル基） を導入することによって脂溶性を高めて、 抗 菌活性を弱くしたキノリンカルボン酸誘導体が、 H I V感染細胞に対して特異的 に H I Vの増殖を抑制し、 さらに H I Vによる細胞変性効果 （C P E ) を抑制す る活性を有することを見い出し、 本発明を完成した。 発明の開示
本発明は、 一般式 （ I ) で表わされる 8—トリフルォロメチルキノリンカルボ ン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステルである。
Figure imgf000004_0001
(式中 R ' は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基又はシクロアルキル基を 示し、 R 2 は R ° で置換されていてもよいフエニル基、 R ° で置換されていても よい N , 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1もしくは 2個含む 5員もしくは 6 員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳 香縮合環基を示し、 R。 はハロゲン、 低級アルキル、 フッ素置換低級アルキル、 低級アルコキシもしくは低級アルキルチオから選ばれる基を示し、 R 3 は水素又 は低級アルキル基を示し、 mは 2又は 3の整数を示す。 ） 発明を実施するための最良の形態
前記一般式 （ I ) における R 1 の低級アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソブロビル、 ブチル、 イソブチル、 s —ブチル及び tーブ チル等の C , 〜C アルキル基を挙げることができ、 好ましくはメチル、 ェチ ル、 プロピル及びイソプロピル基であり、 特にメチル及びェチル基が好ましい。
R 1 のハロゲノ低級アルキル基としては、 例えば、 フルォロメチル、 クロロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロ ロェチル、 2—ブ口モェチル、 2—ョードエチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェ チル、 3.—フルォロプロピル、 3—クロロブ口ピル、 3—ブロモブロピル及び 4 一フルォロブチル等のハロゲノ C！ 〜C 4 アルキル基を挙げることができ、 好ま しくは 2—フルォロェチル、 2—クロ口ェチル及び 2 , 2 , 2— トリフルォロェ チル基であり、 特に 2—フルォロェチル基が好ましい。
R * のシクロアルキル基としては、 例えば、 シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル及びシクロへキシル等の C 3〜C e シクロアルキル基を挙げるこ とができ、 好ましくはシクロプロピル、 シクロブチル及びシクロペンチル基であ り、 特にシクロブ口ピル基が好ましい。
R 2 の複素芳香単環又は複素芳香縮合璟基 （以下、 複素芳香環基という） とし ては、 例えば、 2—チェニル、 2—フリル、 2—才キサゾリル、 2—チアゾリ ル、 2—イミダゾリル、 2—、 3—もしくは 4一ピリジル、 2—、 4一もしくは 5—ピリミジニル、 2—ピラジュル、 3—ピリダジニル、 2—べンゾォキサゾリ ル、 2—べンゾチアゾリル及び 2—べンゾイミダゾリルが挙げられ、 好ましくは 2—チェニル、 2—フリル、 2—才キサゾリル、 2—チアゾリル、 2—イミダゾ リル、 2—、 3—もしくは 4一ピリジル、 2—、 4一もしくは 5—ピリミジニ ル、 2—ピラジュル及び 3—ビリダジニル基であり、 特に 2—ピリジル及び 2— ビリミジニル基が好ましい。
R 2 のフユニル及び複素芳香環上の置換基 R ° としては、 例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子； メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソブロピ ル、 ブチル、 s—ブチル、 イソブチル及び t一ブチル等の C , 〜C 4 アルキル 基； モノー、 ジーもしくはトリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—もし くは 3—フルォロブ口ビル、 2—、 3—もしくは 4一フルォロブチル等のフッ素 置換 C , 〜C アルキル基 ； メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィソブロボキ シ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキシ及び t -ブトキシ等の C , 〜C 4 ァ ルコキシ基； メチルチオ、 ェチルチオ、 ブロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチ ルチオ、 イソブチルチオ、 s—ブチルチオ及び tーブチルチオ等の C , 〜C ァ ルキルチオ基を挙げることができ、 好ましくはフッ素、 塩素、 メチル、 ェチル、 ト リフル才ロメチル、 メ トキシ、 エトキシ、 メチルチオ及びェチルチオ基であ り、 特にフッ素、 塩素、 メチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ及びメチルチオ 基が好ましい。
R 3 の低級アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソブ 口ビル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル及び t一ブチル等の C , 〜C 4 アルキ ル基を挙げることができ、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロビル及びイソブロピ ル基であり、 特にメチル及びェチル基が好ましい。
前記一般式 （ I ) で示される化合物のカルボキシル基は保護基で保護されてェ ステルとなっていてもよく、 そのような保護基としては、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル及びイソブチル基等の C , 〜C - アルキル 基もしくはべンジル及びフヱニルェチル基等のァラルキル基； または生体内で容 易に加水分解されてカルボキシ基に変換するァセトキシメチル及びビバロイルォ キシメチル基等の C 2 〜C 5 アルカノィルォキシアルキル基； 1一 （エトキシカ ルポニルォキシ） ェチル及び 1一 （イソブロボキシカルボニルォキシ） ェチル基 等の C , 〜C 4 アルコキシカルボニルォキシアルキル基； N , N—ジメチルアミ ノカルボニルメチル基等の N , N一ジアルキル置換アミノカルボニルアルキル基 ； 2— ( N , N—ジメチルァミノ） ェチル基等の N， N—ジアルキル置換アミノ アルキル基； 2—モルホリノエチル、 2—ピベリジノエチル及び 2— （4ーメチ ルビベリジノ） ェチル基等の N , 0及び Sから選ばれる 1 もしくは 2個のへテロ 原子を含む 5員もしくは 6員の複素飽和単環置換のアルキル基もしくは （ 5—メ チル （又は 5—フエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ チル基が挙げられる。
本発明において、 前記の一般式 （ I ) で示される化合物は、 必要に応じて薬理 上許容される塩であることができる。
そのような塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸塩及びリ ン酸塩等の鉱酸の酸付加塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマ ル酸塩、 酒石酸塩及びクェン酸塩等の有機酸の酸付加塩；又はナトリウム塩、 力 リウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 マンガン塩、 鉄塩及びアルミニウム 塩等のカルボン酸の金厲塩が挙げられる。
なお、 本発明の化合物 (I) は、 水和物としても存在することができる《 前記一般式 （I) で示される好適な化合物を表 1〜表 10に例示する。
表 1
Figure imgf000007_0001
R2 R2
フェニル 2 -ォキサゾリル
2一フルオロフェニル 2 -チアゾリル
3 ― " 2 -イミダゾリル
4 ― ノノ 2-ピリジル
2一クロ口フエニル 6-メトキシー 2—ピリジル
3一 〃 3-フルオロー 2—ピリジル
4 ― " 3-ピリジル
2ーメトキシフヱニル 4- ノノ
3 ― 〃 2-ベンゾォキサゾリル
4 ― ノノ 5-クロロー 2—べンゾォキサゾリル
2一エトキシフヱニル 2-ベンゾチアゾリル
2一トリフルォロメチルフヱニル 5-メチルー 2—べンゾチアゾリル
3 ― 〃 2-ベンゾイミダゾリル
4 ― " 2-ピリミジニル
2 ， 4ージフルオロフヱニル 5-クロロー 2—ピリミジニル
2ーメチルフヱニル 4-メトキシー 2—ピリミジニル
3 ― ノノ 4, 6—ジメトキシー 2—ピリミジニル
2ーメチルチオフエニル 4-ビリミジニル
3 ― ノノ 6-ェチルー 4一ピリミジニル
4 ― ノノ 6-クロロー 4一ピリミジニル
2ーェチルチオフエニル 5-クロロー 6—メチルー 4一ピリミジニル
3 ― ノノ 3-ピリダジニル
4 ― 〃 6-クロロー 3—ビリダジニル
2-ビラジニル 表 2
Figure imgf000008_0001
R2 R2 フエニル 2-ォキサゾリル
2 -フルォロ 2-チアゾリル
フエニル 3— " 2-イミダゾリル
4一 ノノ 2-ピリジル
2一ク フエ二レ 6-メトキシー 2—ピリジル
3 - ノノ 3-フルオロー 2—ピリジル
4- ノノ 3-ビリジル
2一メトキシフエニル 4一
3- ノノ 2-ベンゾォキサゾリル
4一 ノノ 5-クロロー 2—べンゾォキサゾリル
2一エトキシフエニル 2 -ベンゾチアゾリル
2 -トリフルォロメチルフヱニル 5-メチルー 2—べンゾチアゾリル
3一 2一ベンゾイミダゾリル
4一 ノノ 2 -ピリミジニル
2, 4ージフルオロフヱニル 5-クロロー 2—ビリミジニル
2一メチルフユニル 4-メ卜キシー 2—ピリミジニル
3一 ノノ 4, 6—ジメトキシー 2—ピリ ミジニル
2 -メチルチオフエニル 4-ピリミジニル
3- ノノ 6-ェチルー 4一ピリミジニル
4- ノノ 6-クロロー 4一ピリミジニル
2 -ェチルチオフエニル 5-クロロー 6—メチルー 4一ピリミジニル
3 - ノノ 3-ビリダジニル
4一 ノノ 6-クロロー 3—ビリダジニル
2 -ピラジュル 表 3
Figure imgf000009_0001
R2 R2 フエニル 2-ォキサゾリル
2 -フルオロフヱニル 2-チアゾリル
3一 ノノ 2-イミダゾリル
4一 " 2-ビリジル
2一クロ口フエニル 6-メトキシー 2—ピリジル
3- ノノ 3-フルオロー 2—ピリジル
4一 ノノ 3-ピリジル
2一メトキシフユ二ル 4- ノノ
3一 ノノ 2-ベンゾォキサゾリル
4 - " 5-クロロー 2—べンゾォキサゾリル
2 -エトキシフヱニル 2-ベンゾチアゾリル
2 -トリフルォロメチルフエニル 5-メチルー 2—べンゾチアゾリル
3- ノノ 2-ベンゾイミダゾリル
4一 ノノ 2-ピリミジニル
2, 4ージフルオロフヱニル 5-クロロー 2—ピリミジニル
2 -メチルフヱニル 4-メトキシー 2—ピリミジニル
3 - 4, 6—ジメトキシー 2—ピリミジニル
2一メチルチオフエニル 4-ピリミジニル
3 - ノノ 6-ェチルー 4一ピリミジニル
4- . ノノ 6-クロロー 4一ビリミジニル
2一ェチルチオフエニル 5-クロロー 6—メチルー 4一ピリミジニル
3一 ノ / 3-ビリダジニル
4 - 6-クロ口— 3—ピリダジニル
2 -ビラジニル 表 4
Figure imgf000010_0001
D H 1 R2 R R2 プロビル フエニル ィソブロピル フエ：ニル
〃 2—クロ口フエニル ノノ 2—クロ口フエニル
〃 3 - ノノ ノノ 3 - ノノ ノノ 4- ノノ ノノ 4一 ノノ ノノ 2—フルオロフヱニル ノノ 2—フルオロフェニル ノノ 3— ノノ ノノ 3— ノノ
11 4一 ノノ ノノ 4一 ノノ ノノ 2—メトキシフエ二ル ノノ 2—メトキシフエ二ル
〃 3— ノノ ノノ 3—
ノノ 4一 ノノ )) 4- 〃
ノノ 2-■ トリフルォロ ノ / 2 - ' トリフルォロ ノノ 3- メチルフヱニル ノノ 3— メチルフヱニル
〃 4- . ノノ 4一.
ノノ 2—ピリジル ノノ 2—ピリジル
ノノ 3 - )1 " 3 - ノノ 4一 ノノ ノノ 4- ノノ
ノノ 2—ピリミジニル ノノ 2—ピリミジニル
" 4- ノノ ノノ 4一 ノノ ノノ 2—メチルチオフエニル ノノ 2—メチルチオフエニル ノノ 3- ノノ ノノ 3 - ノノ ノ / 4一 ノメ ノノ 4一
ノノ 2ーェチルチオフエニル ノノ 2—ェチルチオフヱニル ノノ 3- ノノ 3 - ノノ
〃 4- 4一 〃 表 5
Figure imgf000011_0001
R1 R2 R 1 R2 づキ jし
ノ ノレ フエニル つ ノ ノフ ノレ フエニル
ノノ 2—クロロフヱニル ノノ 2—クロロフヱニル
3- ノノ 3 - 〃 ノノ 4一 ノノ ノノ 4- ノノ ノノ 2一フルオロフェニル ノノ 2—フルオロフェニル ノノ 3 - 〃 3 - ノ/ ノノ 4一 〃 〃 4一 ノノ
2—メトキシフヱニル ,/ 2—メトキシフエ二ル ノノ 3 - ノノ ノノ 3— ノメ ノノ 4一 ノノ ノノ 4一 ノノ ノノ 2 - トリフルォロ ノノ 2— トリフルォロ ノノ 3- メチルフエニル 〃 3- メチルフヱニル ノノ 4一- ノノ 4一.
" 2—ピリジル ノノ 2—ピリジル
ノノ 3- 〃 " ノノ
ノノ 4一 ノノ ノノ 4一 ノノ
〃 2—ピリミジニル ノノ 2—ピリミジニル ノノ 4一 ノノ " 4一 ノノ ノノ 2—メチルチオフヱニル ノノ 2—メチルチオフユニル ノノ 3 - ノノ ノノ 3 - ノノ 4- ノノ ノノ 4- ノ/ 2—ェチルチオフエニル " 2ーェチルチオフヱニル ノノ 3- 〃 ノノ 3— ノ / ノノ 4一 ノノ ノノ 4一 ノノ 表 6
Figure imgf000012_0001
R 1 R 1 R 2 t一ブチル フエニル シクロブチル フエニル
ノノ 2—クロ口フエニル 〃 2—クロロフヱニル
" 3— " ノノ 3— " ノノ 4一 " ノノ 4一 " ノノ 2—フルオロフェニル 〃 2—フルオロフヱニル ノノ 3— " ノノ 3— " ノノ 4一 1) ノノ 4一 " ノノ 2—メトキシフエ二ル ノノ 2—メトキシフエ二ル ノノ 3— " ノノ 3— " ノノ 4一 " II 4一 " ノノ 2—ピリジル ノノ 2—ピリジル
ノノ 3 - II " 3— "
ノノ 4一 " ノノ 4 - "
ノノ 2—ピリミジニル ノ/ 2—ピリミジニル ノノ 4一 " ノノ 4一 " ノノ 2—メチルチオフエニル " 2—メチルチオフエニル ノノ 3— » ノノ 3— 〃
ノノ 4 - " )1 4 一 " ノノ 2—ェチルチオフエニル 11 2ーェチルチオフエニル ノノ 3— " 〃 3— " ノノ 4一 " 〃 4一 >) 表 7
Figure imgf000013_0001
R 1 R 2 R 1 R 2
シクロペンチル フエニル シクロへキシル フェニル
" 2—クロロフヱニル ノノ 2一クロロフヱニル ノノ 3— " 11 3 ― "
ノノ 4一 〃 ノノ 4 ― ノノ ノノ 2—フルオロフェニル ノノ 2一フルオロフヱニル ノノ 3— " ノノ 3 ― ノノ ノノ 4一 〃 ノノ 4 一 ノノ ノノ 2—メトキシフエ二ル " Zーメ卜ヤンノエーレ ノノ 3— 〃 ノノ 3 ― ガ
ノノ 4一 " ノノ 4一 ノノ ノノ 2—ピリジル ノノ 2一ピリジル
ノノ 3— " ノノ 3 ― ノノ
ノノ 4 - 〃 ノノ 4 ― ノノ
ノノ 2—ピリミジニル ノノ 2一ピリミジニル ノノ 4一 " ノノ 4 ― ノノ
ノノ 2—メチルチオフエニル ノノ 2ーメチルチオフユニル ノノ 3— " " 3 ― 〃
ノノ 4 一 " ノ / 4 ― ノノ
" 2—ェチルチオフエニル ノノ 2ーェチルチオフエニル ノノ 3— " II 3 ― ノノ ノノ 4 - " II 4 ― ノノ 表 8
Figure imgf000014_0001
R Ι 1 R 2 —フルォロェチル フエニル 2—クロ口ェチル フエニル
ガ 2—クロ口フエニル 2, 2.2-トリフルォロェチル ノノ
ノノ 3— " 2—クロ口ェチル 2—クロ口フエニル ノノ 4 - " 2.2.2-トリフルォロェチル ノノ
ノ / 2—フルオロフ ニル 2—クロ口ェチル 4一フルオロフヱニル ノノ 3— " 2.2.2-トリフルォロェチル ガ
ノノ 4 - " 2—クロ口ェチル 2—メ卜キシフヱニル
2—メ卜キシフエニル 2, 2, 2-トリフルォロェチル
» 3— " 2—クロ口ェチル 2—ピリジ； /レ ガ 4 - II 2.2.2-卜 リフルォロェチル ノノ
ノノ 2—トリフルォロメチルフエニル 2—クロ口ェチル 2—ビリミジニル ノノ 3— " 2.2.2-トリフルォロェチル ノノ
4一 »
2—ピリジル
» 3— "
ガ 4一 "
ノノ 2—ピリミジニル
ノノ 4一 "
2—メチルチオフヱニル
3— "
ノノ 4一 "
ノノ 2—ェチルチオフエニル
// 3— "
ノノ 4一 " 表 9
Figure imgf000015_0001
R 1 R 2 R 3 r r.
メチル ム ピリジル メチル ノノ n
ム ピリ /ミ//ジニル ノノ
'.
ノ/ メ 卜キシフエニル ノノ ノノ クロ口フエニル ノノ ェチル n ピリジル " ノノ 2 ピリミジニル ノノ ノ/ 2 メ トキシフヱニル ノノ ノノ 2 クロ口フエニル ノノ ィソブロピル 2 ピリジル ノノ ノノ 2 ノノ ノノ 2 メ トキシフエニル ノノ
" 2 クロロフヱニル ノノ シクロブ口ビル 2 ピリジル ノノ ノノ 2 ピリ ミジニル ノノ
〃 2 メ トキシフエ二ル ノノ ノノ 2 クロ口フユニル ノノ
2—フルォロェチル 2 ピリジル ノノ ノノ 2 ピリ ミジニル ノノ ノノ 2 メ トキシフエ二ル /ノ ノノ 2 クロ口フエニル 11 表 1 o
Figure imgf000016_0001
R 1 R 2
メチル 2一ピリジル
ノノ 2一ピリミジニル ノノ 2ーメ 卜キ、、ノっ ニ レ ノノ 2一クロ Πフエニ レ ェチル 2一ビリジル
ノノ 2一ピリミジニル ノノ 2ーメ トキシフエニル ノノ 2一クロロフヱニル イソブロピル 2一ピリジル
ノノ 2一ピリミジニル
2ーメ トキシフヱニル ノノ 2一クロ口フエニル シクロブ口ピル 2一ピリジル
ノノ 2一ピリミジニル ノノ 2ーメ トキシフエ二ル ノノ 2一クロ口フエニル
2—フルォロェチル 2一ピリジル
ノノ 2一ピリミジニル
2ーメ トキシフエ二ル
2一クロ口フエニル 一般式 （ I ) で示されるより好適な化合物としては、
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 7— [ 4 - ( 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キ ノ リンー 3—力ルボン酸、
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （ 2—ピリジル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ " ン一 3—力ルボン酸、
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1 ーィ ル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— （4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル） キノリン一 3— カルボン酸、
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （3—クロ口フエニル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
1一シクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロ一 4 -ォキソ一 7 - [ 4— （4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1 -ィ ル] キノ リン一 3—力ルポン酸、
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 7— [ 4 - ( 3— トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン 一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
6—フル才ロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 ーメチルー 7— [ 4一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3一力ルボン酸、
6一フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロ— 4 一ォキソ一 7— [ 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3一力ルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [ 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリン一 3— カルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 4 一ォキソ一 7— [ 4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 一イソプロピル一 7— [ 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 一イソプロピル一 7— [ 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリン 一 3一力ルボン酸、
6一フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 一イソプロピル一 7— [ 4一 （ 2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 1 一 （2—フルォロェチル） 一 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 7— [ 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一 ィル〗 キノ リン一 3—力ルポン酸、
6—フルオロー 1 一 （2—フルォロェチル） 一 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （ 2—ピリジル） ビぺラジン一 1 ーィ ル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 1 一 （ 2—フルォロェチル） 一 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （ 2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2—メ トキシフエ二ル） ビべラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、 6—フルオロー 8—ト リフル才ロメチルー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4 - ( 2—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン 一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— （4一フヱニルビペラジン一 1一ィル） キノリン一 3—力ルボン 酸、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （4一フルオロフェニル） ピべラジン一 1一ィル] キノリ ン - 3 -カルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2—チアゾリル） ビぺラジン一 1一ィル] キノリン一 3 一力ルボン酸、
6一フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソー 1 ーメチルー 7— [ 4一 （ 2—メチルチオフヱニル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—卜リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4 一才キソー 7— [ 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リ ン— 3—力ルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [ 4一 （4一クロ口フエニル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リン 一 3一力ルボン酸、
1ーェチルー 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4 一才キソー 7— [ 4 - ( 4 -クロロー 2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キ ノ リン一 3 -カルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [ 4一 （2—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル〗 キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4 一ォキソ一 7— [ 4一 （ 3—メ トキシフエ二ル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ 、) ンー 3—力ルボン酸、
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリ ンー 3—力ルボン酸 2 -モルホリノエチルエステル、
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 3—メチルー 4一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1 ーィ ル] キノ リン一 3—力ルボン酸、 及び
6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （ 2—ピリミジニル） ホモピぺラジン一 1 一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸
が挙げられ、 更に好適な化合物としては、
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （2—ピリジル） ピべラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、
6一フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2—ピリミジニル） ビぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3一力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2—ピリジル） ビべラジン一 1一ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
1 ーェチルー 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4 一才キソー 7— [ 4一 （ 2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3— カルボン酸、
6—フルォロ一 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （4一フルオロフェニル） ビべラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸、 及び
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2—チアゾリル） ピぺラジン一 ； I 一ィル] キノ リン一 3 —カルボン酸 が挙げられ、 特に好適な化合物としては、
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （ 2—ピリジル） ビぺラジン一 1一ィル] キノリ ンー 3—力ルボン酸、
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 4一才キソー 1 ーメチルー 7— [ 4一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3一力ルボン酸、 及び
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3一 カルボン酸
が挙げられる。
前記一般式 （ I ) で示される化合物は、 以下に示す A法又は B法によって製造 される。
A
Figure imgf000021_0001
(Π)
B法
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
( I )
塩基 含水アルコール
(式中 R 1 、 R2 、 R3 及び mは前記と同意義であり、 Lはフッ素原子又はァセ 卜キシ基を示す。 ）
A法ではキノ リンカルボン酸化合物 （Π) に環状ジァミン類 （ΠΙ) を、 脱酸剤 の存在下又は不存在下に、 溶媒の存在下又は不存在下にカツプリングさせて目的 化合物 （ I ) が製造される。
本反応において用いられる溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド及び N, N—ジメチルァセ 卜アミ ド等の非プロトン性極性溶媒が好適であるが、 他にアセトン、 メチルェチ ルケトン等のケトン類； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等 のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類： メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 イソブロパノール、 ブ夕ノール等のアルコール類； ァセトニトリル等の二 ト リル類を使用することもできる。 脱酸剤としては、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7 -ゥンデセン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 ト リェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチ ジン及びコリジン等の 3級アミン類； ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキ シド及び力リウムー tーブトキシド等の金属アルコキシド ； または炭酸ナトリウ ム及び炭酸力リゥム等の無機塩基を使用することができる。
脱酸剤の使用量は化合物 （Π ) に対して等モル乃至 5倍モルが好ましいが、 前記 3級アミン類の場合には溶媒として大過剰に用いることもできる。 また過剰 の環状ジァミン類 （m) は脱酸剤としても作用するため、 他の脱酸剤を添加しな い場合でも反応は円滑に進行する。 反応は 0°C乃至 200 の範囲で、 通常、 0. 5時間乃至 24時間かけて行われる。
B法ではカルボキシキノリン類のホウ素キレート化合物 （IV) に、 環状ジアミ ン類 （ΙΠ) を A法と同様に、 脱酸剤の存在下又は不存在下に、 溶媒の存在下又は 不存在下にカップリングさせて化合物 （V) を得、 次いでこれを塩基の存在下に 含水アルコール中で反応させて脱キレートして目的化合物 （ I ) が製造される。 B法におけるカツプリング反応は、 前記 A法で述べたと同様な条件下で行なわれ る。
上記 B法において脱キレートに使用される塩基としては、 水酸化ナトリウム及 び水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ ；炭酸ナトリウム及び炭酸力リウム等の炭 酸アルカリ ； 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン、 1 , 5 ージァザビシクロ [4. 3. 0] - 5—ノネン、 トリェチルァミン及び 4 -ジメ チルアミノビリジン等の 3級ァミン類；又はナトリウムメ トキシド、 ナトリウム エトキシド及び力リウムー t一ブトキシド等の金厲アコキシドを挙げることがで きる。
塩基の使用量は、 化合物 （V) に対して等モル乃至 5倍モルが好ましいが、 大 過剰量を用いることもできる。
溶媒として使用する含水アルコールとしては、 例えば、 5〜90重量％の水を 含有するメタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロパノール及び Z又は ブタノール等を使用することができる。
反応は O'C乃至 1 5 O'Cの範囲で、 0. 5時間乃至 24時間かけて行なわれ る。
以上の反応において、 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混 合物を処理することによって得られ、 さらに必要に応じて再結晶法、 カラムクロ マトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。
このようにして得られる化合物 （ I ) は必要に応じて常法に従って所望の塩に される。
前記の一般式 （ I ) の置換 R2 が複素芳香環基である化合物 （ 1 ' ) は、 以下 に示す C法によっても製造される。 C法
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
(式中、 R1 及び R3 は前記と同意義であり、 R2'は複素芳香環基であり、 H a 1はハロゲン原子を示す。 ）
C法の反応は、 A法について述べたと同様にして行われる。
即ち、 キノ リンカルボン酸化合物 （VI) と等モル乃至 5倍モルの化合物 （VH) とを、 脱酸剤の存在下、 溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさせることに より、 化合物 （ I ')が製造される。
C法において使用される溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド及び N， N—ジメチルァセト アミ ド等の非プロ トン性極性溶媒が好適であるが、 他にアセトン、 メチルェチル ケトン等のケトン類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン及びジォキサン等 のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 ィソブロパノール及びブ夕ノール等のアルコール類；及びァセトニ卜リル 等の二トリル類等を使用することもできる。
脱酸剤としては、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] - 7—ゥンデセン、 1 . 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] - 5—ノネン、 卜リエチルァミン、 トリ ブチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン及びコリジン等の第 3級ァミン 類；又は炭酸ナトリゥム及び炭酸力リゥム等の無機塩基を使用することができ る。
脱酸剤の使用量は、 化合物 （VD) に対して等モル乃至 1 0倍モルが好ましい 力 前記第 3級アミン類を使用する場合には、 溶媒として大過剰に用いることも できる。
反応は 0 *0乃至 2 0 0 の範囲で、 通常、 1時間乃至 2 4時間かけて行なわれ る。
なお、 C法において出発原料として用いられる化合物 （VI) は化合物 （Π ) 又 は （IV) を原料とし、 R2 が水素原子である環状ジァミン類 （ΙΠ) を用いて、 A 法又は B法と同様に反応させることにより製造される。
なお前記の A法において原料物質として用いられる化合物 （Π ) は例えば特開 昭 64— 6 6 1 8 0号に記載の方法によって得られる化合物 （VD) を出発原料と して D法によって製造される （例えば特開平 5— 2 5 5 1 8 3号を参照） 。
D法 IX)
Figure imgf000025_0001
CO,R4 加水分解 COOH
Figure imgf000026_0001
(xm) (Π)
(式中 R 1 は前記と同意義であり、 は低級アルキル基を示し、 R5 及び R6 は同一または相異るアルキル基を示す。 ）
また B法において原料物質として用いられるホウ素キレート化合物 （IV) は D 法で得られる化合物 （Π) 、 又はその低級アルキルエステル化合物 （XI) から E 法 （例えば特開昭 63 - 1 98664号 （参考例 8) 、 特開平 2 - 1 24873 号 （参考例 7) 、 特開平 3 - 287577号 （参考例 4) ) により容易に製造さ れる。
E法
H B F, ， B F3 E t 2 0
(Π ) 又は （XDI) ♦ (IV)
又は B (0 C 0 C H3 ) 3
以上のようにして製造される前記の一般式 （ I ) で示される化合物には、 光学 異性体が存在する場合がある。 そのような場合には、 適宜の段階で光学分割さ れた原料化合物を用いて上記の反応を行うことによって、 対応する目的化合物 ( I ) の光学異性体を得ることができる。 また、 一般式 （ I ) で示される化合物 の光学異性体混合物を通常の光学分割法に従って処理し、 それぞれの光学異性体 を得ることも可能である。
なお、 前記一般式 （ I ) で示される化合物のカルボキシ基は前述のように保護 されてエステルを形成していてもよく、 そのエステル形成反応は、 相当するカル ボキシ化合物とアルコール類とから常法 （例えば、 酸触媒による脱水縮合法、 酸 ハライ ド経由法、 カルポジイミ ド類による脱水縮合法など） によって行われる。
—般式 （ I ) の化合物は、 H I Vによるエイズ治療剤として有用である。 その 目的のための投与形態としては、 例えば錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロ ッブ剤などによる経口投与、 あるいは静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 坐薬などに よる非経口投与が挙げられる。 これらの薬剤は、 必要に応じて、 賦形剤、 結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定剤、 矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造 される。 その投与量は年齢、 体重、 症状並びに投与形態及び投与回数などによつ て異なるが、 通常は成人に対して一般式 （ I ) の化合物を 1日約 1 0乃至 500 m g、 1回又は数回に分けて投与する。 また、 一般式 （ I ) の化合物は、 上記の 投与量 （体重当たり換算） の数倍の薬量をラッ トに経口投与しても毒性を示さな かった。
次に、 実施例及び参考例を挙げて、 本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチル一 ュ ， 4 -ジヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キ ノ リンー 3—力ルボン酸の合成
1ーシクロブ口ピル一 6, 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4 ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 1. 0 g (0. 003モル） と 1 一 （ 2—ピリミジニル） ピぺラジン 1. 23 g (0. 0075モル） をピリ ジン 2 0 m 1に溶解し、 1 05てで 3時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール- 9. 5 : 0. 5混合液） に付し、 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリ フルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ - 7— [4一 （2—ピリミジニ ル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリン一 3—力ルボン酸 0 · 68 gを黄色粉末と して得た。
融点： 285〜287*C
醒（DMS0-de, 6 ) ： 0.91(2H,m),1.17 ~1.18 (2H, m) , 3.49 (4H, br. s) , 3.94 (4H, br. s) , 4.07 (1H， m)， 6.69 ~6.71 (1H, t, J=9.3Hz)， 8.06 ~8.09 (1H, d, J=ll.7Hz)， 8.42〜8.43(2H，d， J=4.4Hz),8.85(lH,s), 14.58(lH,s).
MSスぺク トル（CI) ： m/e 478 (M+ + 1)
実施例 2~29
実施例 1 と同様の方法により表 1 1の化合物を合成した。 表
R2 R3 性 状 SL^ (で）
2 シクロブ口ビル 2 -ピリジル 水親子 1½粉末 225~226
3 /> 2ーメ卜キシフエニル ノノ 白桃色粉末 196〜197
4 ノノ フェニル II ¾i feter末 245~247
5 ノノ 3一クロ口フエニル ノノ 黄土色粉末 235~237
6 ノノ 4一フルオロフヱニル ガ 薄能粉末 5
7 ノノ 3 -トリフルォロメチル ノノ 灰白色粉末
フェニル
a ヌ手 Jレ 2一ピリミジニル ノノ 淡黄色粉末 280~282 q ノノ 2一ピリジル ノノ *fe粉末 264~266 0 工チル 2一ビリミジニル ノノ き色粉末 265. 5~267 i ノノ 2一ピリジル ノノ ^fe粉末 259~260 2 ノノ 2ーメ卜キシフェニル ノ / 帝黄白色粉末 197~199 3 ィソブロビノレ 2一ビリミジニル 〃 «fe粉末 285~288 4 ノノ 2一ピリジル ノノ 激色粉末 266~268 5 ノノ 2ーメ卜キシフエニル ノノ 黄土色粉末 196~198 6 — O C
2 フルォロェチメレ 2一ピリミジニル ノノ 黄色粉末 27 〇 1. 5~273. 5 7 ノ, 2一ピリジル ノノ 粉末 246~248 8 ノノ 2ーメ卜キシフヱニル " 帚黄白色粉末 225~226 9 メチル 2ーメトキシフヱニル ノノ 黄土色粉末 252~253 0 ノノ 2一クロ σフエニレ 明 tife粉末 275〜278 1 ノノ フェニル )1 明 life粉末 258. 5~260. 52 ノノ 4一フルオロフェニル ノノ 明 粉末 269~270 3 ノノ 2一チアゾリル ノノ 黄色粉末 266~2674 " 2ーメチルチオフエニル ノノ 黄土色粉末 242~243 5 ェチル 4ーメ卜キシフエニル ノノ 木 235~236 6 " 4ーク π口フエニル ノノ 桃色粉末 274~276 7 ノノ 5 - クロロー 2—ピリジル )) 淡黄色粉末 283~2858 ノノ 2一フルオロフェニル ノノ 黄土色粉末 228— 230 9 ノノ 3ーメトキシフエ二ル ノノ 薄 粉末 217. 5~218. 5 実施例 30
1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1. 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [4 - (2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸 2—モルホリノエチルエステルの合成
1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一才キソー 7— [4 - ( 2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リ ンー 3—力ルボン酸 1 00 m g (0. 2 1ミリモル） と 4一 （2—ヒ ドロキシェ チル） モルホリン 0. 055 g (0. 42ミ リモル） と 4ージメチルアミノビリ ジン 0. 045 g (0. 37ミリモル） と塩酸 1一ェチル - 3 - ( 3—ジメチル アミノブ口ピル） カルポジイミ ド 0. 09 1 (0, 48ミリモル） とを塩化メチ レン 5m lに加え、 室温で 7日間放置した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール： 28%アンモニア 水 = 40 ： 9 ： 1混合液） に付し、 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8— ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 7— [4 - (2—ピリジ ル） ピぺラジン- 1 -ィル] キノリン一 3—力ルボン酸 2—モルホリノェチル エステル 6 Om gを淡黄色粉末として得た。
融点： 203〜 205
MSスぺクトル（CI) ： m/e 590 (M+ + 1)
実施例 3 1
6—フルオロー 8—卜 リフルォロメチルー 1， ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1ーメチルー 7— [3—メチルー 4一 （2—ピリミジニル） ピべラジン一一 1一ィ ル） キノ リン一 3 -カルボン酸の合成
6. 7—ジフルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 1ーメチ ルー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 1. 5 g (0. 0049モル） と 2— メチルビペラジン 1. 5 g (0. 0 1 5モル） とをビリジン 3 Om 1に溶解し、 1 05てで 3時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にエタノールを加え、 析出する結晶を漶取し、 得られた結晶をエタノールで洗浄し、 乾燥後、 6—フル オロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 1ーメチルー 7— （3—メチルビペラジン一 1一ィル） キノ リン一 3—力ルボン酸 1. 49 g を黄色粉末として得た。
得られた 6—フルオロー 8—トリフルォロメチル- 1 , 4ージヒドロー 4一才 キソー 1 ーメチルー 7— （3—メチルビべラジン一 1一ィル） キノリン一 3—力 ルポン酸 1 . 4 9 g ( 0. 003 9モル） 、 2—クロ口ピリミジン 0. 88 g (0. 0077モル） と ト リエチルァミン 0. 78 g (0. 0077モル） とを N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 Om 1に加え、 1 30°Cで 1 0時間撹拌後、 溶 媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロロホルム ： メタノ ール - 9 ： 1混合液） に付し、 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4 ージヒ ドロー 4一才キソー 1 ーメチルー 7— [3—メチルー 4一 （2—ピリミジ ニル） ピぺラジン一 1 -ィル） キノリン一 3 -カルボン酸 0. 35 gを黄土色粉 末として得た。
融点： 283〜 284. 5 Ό
MSスペク トル （C I ) ： /e 466 (M+ + 1 ) J
元素分析値 （％) ； C2IH 18F4 Ns 03 · 1 /2 H2 0として
理論値； C : 53. 1 7、 H ： 4. 2 5、 N ： 1 4. 76 実測値； C : 53. 47、 H ： 4. 07、 N ： 1 4. 95 実施例 3 2
6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—ピリミジニル） ホモピぺラジン一 1一ィル） キノ リ ン— 3—力ルボン酸の合成
6. 7—ジフルオロー 8— トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 1 ーメチ ルー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 0. 8 g (0. 0026モル） と 1一 ( 2—ピリミジニル） ホモピぺラジン 2. 1 g ( 0. 0 1 1 8モル） とをピリジ ン 1 2 m 1に溶解し、 1 05°Cで 3時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム ： メタノ -ル= 9. 5 : 0. 5混合液） に付し、 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 ーメチルー 7— [4一 （2—ピリミジニル） ホモ ビぺラジン一 1一ィル） キノ リン一 3—力ルボン酸 0. 45 gを黄色粉末として 得た。
融点： 243〜 245
MSスぺク トリレ （C I ) : m/e 466 (M* + 1 )
元素分析値 （％) ； C21H ,eFH NS 03 として
理論値； C : 54. 20、 H : 4. 1 1、 N : 1 5. 05
実測値； C : 54. 06、 H ： 4. 03、 N ： 14. 96
実施例 33
本発明の化合物の抗 H I V活性の測定は、 R. Pauwel 等の方法（上 Virologi- cal Method 20, p. 309-321 (1988)) に準じて行なった。 すなわち、 MT-4細 胞を遠心分離（1000 X g， 5分） し、 得られた細胞沈渣を、 血清を含まない R PM 1 - 1 640培地に懸濁した細胞浮遊液に H I Vを接種して、 37 で 1時間培 養した後、 1 0%牛胎児血清添加 R PM I - 1 640培地 （以下、 血清培地とい う） に加えて洗浄、 遠心分離（1000 X g， 5分） した。 このようにして得られた H I V感染細胞及び H I V非感染細胞をそれぞれ 4 X 1 0 s Zm 1になるように血 清培地に懸濁し、 組織培養用の 96穴マルチウエルの各ゥエルに 1 00 1ずつ 分注した。 これらの各ゥュルに、 血清培地で予め段階希釈した化合物を 1 00 1ずつ分注した後、 5%炭酸ガスの存在下で 37 で 5日間静置培養した。 同 様に化合物無添加の H I V感染細胞及び H I V非感染細胞を培養した。 培養終了 後、 MTT (3— 4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 2 , 5—ジフエ二 ルテトラゾリゥムブ口ミ ド） を用いて生細胞を測定し、 化合物添加による細胞傷 害抑制活性 （抗 H I V活性） を求めた。 なお、 細胞液および接種ウィルス液には マイコプラズマを含まないことを確認した。
化合物無添加の H I V非感染細胞の細胞傷害抑制活性を 1 00%とし、 化合物 無添加の H I V感染細胞の細胞傷害抑制活性を 0%として、 H I V感染細胞に対 して 50 %の細胞傷害抑制活性を示す化合物濃度 （E CS。） を求めた。 表 1 2に 試験結果を示した。 表 1 2
実施例化合物 L C 50 ( M g/m 1 )
2 0. 02
8 0. 02
9 0. 005
1 1 0. 01
22 0. 0096
23 0. 0 1 1
特開平 6 - 1 1 624 1号
公報記載の実施例 67の化 0. 2
合物
参考例 1
1 —シクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 8—ト リフルォロ チルー ·1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 （II： R 1 =シクロ_ブ口ビ ル） の合成
2， 4 , 5—トリフルオロー 3—ト リフルォロメチル安息香酸 （VII) 8. 5 g (0. 0348モル） にベンゼン 30m l、 塩化チォニル 1 7 m 1及び N, N - ジメチルホルムアミ ド数滴を加えて 3時間加熱環流した。 反応後ベンゼン及び過 剰の塩化チォニルを減圧留去し、 2. 4， 5—トリフルオロー 3—トリフル才ロ メチル安息香酸クロリ ド （VII) を得た。
3—ジメチルアミノアクリル酸ェチル （IX ; R3 =ェチル， FT = R5 =メチ ル） 5. 47 g (0. 0383モル） を無水テトラヒドロフラン 30m 1に溶解 した後、 ト リェチルァミン 4. 2 g (0. 04 1 5モル） を加え、 室温で上記の 酸クロリ ドを無水テトラヒ ドロフラン 7m lに溶解した液を徐々に滴下した。 滴 下終了後 50°Cで 3時間加熱し、 室温まで冷却した後攄過した。 濾液にシクロブ 口ピルアミン （ XI ； R 1 =シクロブ口ピル） 塩酸塩 3. 9 g (0. 04 1 7モ ル） を加え、 40°Cで 30分間撹拌した。 室温まで冷却した後、 攄過し、 攄液を 減圧濃縮して残港をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：齚酸ェチ ル： トルェン = 1 ： 4混合液） に付し、 2— （2, 4， 5—トリフルオロー 3— トリフルォロメチルベンゾィル） 一 3—シクロブ口ピルアミノアクリル酸ェチル (XD； R 1 -シクロプロピル， R3 =ェチル） 1 0. 63 gを淡黄色固体として 得た。 これを無水ジェチルエーテル 1 00m 1に溶解し、 氷冷下 62. 4%水素 化ナト リウム一ミネラルオイル 1. 6 g (0. 04 16モル） を徐々に加え、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合液に 1 N塩酸 41. 7m lを加え、 激しく撹拌し て反応液全体を酸性とし、 析出する結晶を據取し、 水洗し、 次いで、 ジェチルェ 一テルで洗浄し、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 8—トリフルォロ メチルー 1 , 4 -ジヒ ドロー 4 -ォキソキノリン一 3—力ルボン酸ェチルエステ ル （XI； R 1 =シクロプロビル， R3 =ェチル） 7. 32 gを白色粉末として得 融点： 1 84〜 1 85*C
MSスべクトル（CI) ： n/e 362 (r+1)
次いで、 このエステル体 0. 8 g ( 0. 0022モル） を酢酸 5m l、 水 3 m l及び濃硫酸 0. 3m 1の混合液に懸濁し、 撹拌下、 2時間加熱運流した。 室 温まで冷却した後、 水を加えて不溶物を攄取し、 集物を水洗した後、 乾燥し て、 1ーシクロブ口ピル一 6， 7—ジフルオロー 8—ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 （Π ； R 1 =シクロブロピ ル 0. 7 gを白色結晶として得た。
融点： 2 1 0〜 2 1 2
MSスぺクトル（CI) ： m/e 334(M+ + 1)
参考例 2
1ーェチルー 6, 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 (II； R 1 =ェチル） の合成
シクロブ口ビルアミン塩酸塩の代わりにェチルァミン （XI ; R 1 =ェチル） を 用いて参考例 1 と同様の反応を行い 1 ーェチルー 6， 7—ジフルオロー 8— 卜 リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リン一 3 -カルボン酸
3 ( Π ； R 1 =ェチル） を白色粉末として得た。
融点： 1 5 9 ~ 1 6 2て
MSスペク トル（CI) ： n/e 322 ( + + 1)
参考例 3
6 , 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4ージヒドロー 1 ーメチ ルー 4一ォキソキノ リン- 3—力ルボン酸 （Π： R ' ==メチル） の合成
シクロブ口ピルアミン塩酸塩の代わりにメチルァミン塩酸塩 （XI ； R 1 =メチ ル） を用いて参考例 1 と同様の反応を行い 6， 7—ジフルオロー 8 - トリフルォ ロメチル一 1 , 4ージヒ ドロー 1ーメチルー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン 酸 （Π ； R 1 =メチル） を白色粉末として得た。
融点： 1 9 7 . 5〜： 1 9 9 "C
MSスぺク トル（CI ) ： m/e 308 (M+ + 1)
参考例 4
6 , 7—ジフルオロー 8—トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー ]一イソ プロピル一 4一才キソキノ リン一 3—力ルボン酸 （Π ·， R 1 =イソプロビル） の ήΜ
シクロブ口ピルアミン塩酸塩の代わりにィソブロピルアミン塩酸塩 （XI ； R 1 =イソプロピル） を用いて参考例 1 と同様の反応を行ない 6 , 7—ジフルオロー 8 - ト リフルォロメチルー 1 , 4ージヒ ドロー 1一イソプロビル一 4ーォキソキ ノ リンー 3—力ルボン酸 （ Π ； R ' =ィソプロピル） を白色粉末として得た。
融点： 1 9 7 . 5〜2 0 0 eC
MSスぺクトル（CI ) ： m/e 336 (M+ + 1)
参考例 5
6 , 7—ジフルオロー 1 一 （ 2—フルォロェチル） 一 R—ト リフルォロメチ ルー 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 （ Π ； R 1 = 2 - フルォロェチル） の合成
シクロブ口ピルアミン塩酸塩の代わりに 2—フルォロェチルァミン塩酸塩 （XI
； R 1 = 2—フルォロェチル） を用いて参考例 1 と同様の反応を行ない 6 , 7 - ジフルオロー 1 一 （2—フルォロェチル） 一 8—トリフルォロメチルー 1 , 4一 ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （Π ； R 1 = 2—フルォェチ ル） を白色粉末として得た。
融点： 1 83〜； I 85*C
MSスぺクトル（CI) ： m/e 340(M*+1)
参考例 6
1一 （2—ピリミジル） ホモビぺラジンの合成
ホモピぺラジン 1 0. O g ( 0. 1モル） 、 2 -クロ口ピリミジン 2. 9 g (0. 025モル） 、 炭酸カリウム 6. 9 g (0. 05モル） と触媒量のヨウ化 カリウムとにァセトニトリル 5 Om lを加え、 1 1時間加熱通流した。 室温まで 冷却した後、 攄過し、 得られた據液を減圧澳縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 2混合液） に付し、 1一 （2—ピリミジル） ホモピぺラジン 2. 14 gを淡黄色液体として得た。
MSスペクトル （C I ) ： m/e 1 79 (M* + 1 )
参考例 7
1一 （ 2—メチルチオフエニル） ピぺラジンの合成
2—メチルチオァニリン 2. 8 g (0. 02モル） と臭化水素酸 N—ビス （2 ーブロモェチル） ァミン 1 3. 7 g (0. 044モル） とにエタノール 40m l を加え、 1 0時間加熱遛流した。 室温まで冷却した後、 炭酸カリウム 1 0. 2 g を加え、 1 0時間加熱運流した。 室温まで冷却した後、 漣過し、 得られた攄液を 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液； クロ口ホル ム ： メタノール： 28%アンモニア水 =40 ： 9 ： 1混合液） に付し、 1一 （2 ーメチルチオフエニル） ピぺラジン 1 · 3 1 gを淡黄色液体として得た。
MSスペク トル （C I ) : m /e 209 (M+ + 1 )
参考例 8.
1 — (2—チアゾリル） ピぺラジン
2—ブロモチアゾール 5. 0 g (0. 0305モル） をァセトニトリル 50m 1に溶解し、 ビぺラジン 1 3. 1 (0. 1 53モル） と炭酸力リウム 8. 4 g (0. 06 1モル） と触媒量のヨウ化カリウムを加え、 5時間加熱還流した。 室 温まで冷却した後、 墟過して攄液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （溶離液； クロ口ホルム ： メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 9 : 1混合液） に付し、 1一 （2—チアゾリル） ビぺラジン 3. 62 gを無色 液体として得た。
MSスぺククトル （C I ) : m/e 1 70 (M+ + 1 ) 産業上の利用可能性
本発明によれば、 H I V感染細胞に対して特異的に H I Vの増殖を抑制し、 更 に H I Vによる細胞変性効果 （CP E) を抑制する活性を有する新規な 8— トリ フルォロメチルキノ リンカルボン酸誘導体、 あるいは薬理上許容されるその塩又 はエステルが提供される。

Claims

請 求 の 範 囲 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000037_0001
(式中、 R 1 は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基又はシクロアルキル基 を示し、 R 2 は R ° で置換されていてもよいフエニル基、 R。 で置換されていて もよい N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1 もしくは 2個含む 5員もしくは 6員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とべンゼン環が縮合した複素芳 香縮合環を示し、 R ° はハロゲン、 低級アルキル、 フッ素置換低級アルキル、 低 級アルコキシもしくは低級アルキルチオから選ばれる基を示し、 R 3 は水素また は低級アルキル基を示し、 mは 2または 3の整数を示す。 ）
で示される 8— トリフルォロメチルキノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許 容されるその塩又はそのエステル。
2 . R 1 力 〜C 4 アルキル基、 ハロゲノ〇， 〜じ4 アルキル基又は C 3 〜C 6 シクロアルキル基である請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチル キノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
3 . R 1 が、 メチル、 ェチル、 ブロビル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 s—ブチル、 tーブチル、 フルォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチ ル、 ト リフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモ ェチル、 2—ョードエチル、 2 , 2， 2—ト リフルォロェチル、 3—フル才ロブ 口ピル、 3—クロロブ口ピル、 3—ブロモプロビル、 4一フルォロブチル、 シク ロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル及びシクロへキシル基から成る群よ り選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチルキノ リン カルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
4 . R 1 .力 s、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロビル、 2—フルォロェチ ル、 2—クロロェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 シクロブ口ピル、 シ クロブチル及びシクロペンチル基から成る群より選ばれたものである請求の範囲 第 1項記載の 8— トリフルォロメチルキノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上 許容されるその塩又はそのエステル。
5 . R 1 力 メチル、 ェチル、 2—フルォロェチル及びシクロブ口ビル基から 成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチル キノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
6 . R 2 がフユニル基である請求の範囲第 1項記載の 8— トリフルォロメチル キノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
7 . R 2 の置換基 R ° が、 ハロゲン原子、 d 〜C 4 アルキル基、 フッ素置換 C , ~ C 4 アルキル基、 d 〜C 4 アルコキシ基及び d 〜C アルキルチオ基 から成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 8 - トリフルォロメ チルキノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ ル。
8 . R 2 の置換基 R。 が、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル、 ブチル、 s—ブチル、 イソブチル、 tーブチル、 モ ノー、 ジーもしくは ト リフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—もしくは 3—フルォロブ口ピル、 2—、 3—もしくは 4一フルォロブチル、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキ シ、 t一ブトキシ、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロビルチオ、 イソプロピルチ ォ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 s—プチルチオ及び t一プチルチオ基から成 る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 8— トリフルォロメチルキ ノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
9 . R 2 の置換基 R。 力 s、 フッ素、 塩素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチ ル、 メ トキシ、 エトキシ、 メチルチオ及びェチルチオ基から成る群より選ばれた ものである請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチルキノ リンカルボン酸 誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
1 0 . R 2 の置換基 R。 が、 フッ素、 塩素、 ェチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ及びメチルチオ基から成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記 載の 8— ト リフルォロメチルキノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容され るその塩又はそのエステル。
1 1 . R 2 の複素芳香単環又は複素芳香縮合環基が、 2 -チェニル、 2 -フリ ル、 2—才キサゾリル、 2—チアゾリル、 2—イミダゾリル、 2—、 3—もしく は 4一ピリジル、 2—、 4一もしくは 5—ピリミジニル、 2—ピラジュル、 3— ピリダジニル、 2—べンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル及び 2—べンゾ ィミダゾリル基から成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 8— トリフルォロメチルキノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩 又はそのエステル。
1 2 . R 2 の複素芳香単環又は複素芳香縮合環基が、 2 -チェニル、 2 -フリ ル、 2—才キサゾリル、 2 —チアゾリル、 2 —イミダゾリル、 2 —、 3 —もしく は 4一ピリジル、 2 —、 4一もしくは 5 —ピリミジニル、 2 —ビラジニル及び 3—ピリダジニル基から成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 8— ト リフルォロメチルキノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるそ の塩又はそのエステル。
1 3 . R 2 の複素芳香単環又は複素芳香縮合環基が、 2 -ピリジル又は 2 -ピ リミジニル基である請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチルキノ リンカ ルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
1 4. R3 力 水素原子である請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチ ルキノ リ ンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ ル。
1 5. R3 力 C , 〜C アルキル基である請求の範囲第 1項記載の 8—トリ フルォロメチルキノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又は そのエステル。
1 6. R3 力 メチル、 ェチル、 プロピル及びイソプロビル基から成る群より 選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 8— トリフルォロメチルキノ リンカ ルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
1 7. R3 がメチル又はェチル基である請求の範囲第 1項記載の 8—ト リフル ォロメチルキノ リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はその エステル。
1 8. 式 （ I ) のカルボキシル基が、 C , 〜C4 アルキル基、 ァラルキル基、 C2 〜C5 アルカノィルォキシアルキル基、 C2 〜C5 アルカノィルォキシアル キル基、 N, N—ジアルキル置換アミノカルボニルアルキル基、 N, 0及び Sか ら選ばれる 1もしくは 2個のへテロ原子を含む 5員もしくは 6員の複素飽和単環 置換のアルキル基及び （ 5—メチル （又は 5—フヱニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4一ィル） メチル基から成る群より選ばれた保護基で保護され たエステルである請求の範囲第 1項記載の 8—トリフル才ロメチルキノリンカル ボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
1 9. 式 （ I ) のカルボキシル基が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビ ル、 ブチル及びイソブチル、 ベンジル及びフエニルェチル、 ァセトキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （ィ ソブロボキシカルボニルォキシ） ェチル、 N , N—ジメチルァミノカルボニルメ チル基、 2— ( N , N—ジメチルァミノ） ェチル； 2—モルホリノェチル置換ァ ルキル、 2—ピベリジノエチル置換アルキル、 2 - ( 4—メチルビペリジノ） ェ チル置換アルキル及び （ 5—メチル （又は 5—フヱニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4一ィル） メチル基から成る群より選ばれた保護基で保護され たエステルである請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチルキノ リンカル ボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
2 0 . 式 （ I ) の化合物が、 鉱酸の酸付加塩、 有機酸の酸付加塩又はカルボン 酸の金属塩である請求の範囲第 1項記載の 8—トリフルォロメチルキノリンカル ボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
2 1 . 式 （ I ) の化合物が、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸 塩、 クェン酸塩、 ナト リウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 マンガン塩、 鉄塩及びアルミニウム塩から成る群より選ばれた塩である請求の範 囲第 1項記載の 8—卜 リフルォロメチルキノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理 上許容されるその塩又はそのエステル。
2 2 . 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 8—トリフルォロメチルー 1， 4 ージヒ ドロー 4一ォキソ一 7— [ 4一 （2—ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リンー 3—力ルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
2 3 . 6—フルオロー 8—ト リフルォロメチルー ；！， 4ージヒ ドロ- 4ーォキ ソー 1 ーメチルー 7— [ 4 - ( 2—ピリミジニル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リン一 3—力ルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
2 4 . 6 —フルオロー 8 — トリフルォロメチルー 1 , 4ージヒドロー 4ーォキ ソー 1 ーメチルー 7— [ 4一 （2 —ピリジル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリン - 3一力ルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。
2 5 . 請求の範囲第 1項記載の 8 — トリフルォロメチルキノ リンカルボン酸誘 導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステルの少なく とも 1種を有効 成分とし、 必要に応じて薬理上許容される添加剤を含有する医薬組成物。
2 6 . 請求の範囲第 1項記載の 8 — トリフルォロメチルキノ リンカルボン酸誘 導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステルの少なく とも 1種を投与 することを特徴とするヒ 卜免疫不全ウィルスの増殖を阻害するための用途。
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