WO1997000258A1 - Tricyclic benzazepine compounds - Google Patents

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WO1997000258A1
WO1997000258A1 PCT/JP1996/001628 JP9601628W WO9700258A1 WO 1997000258 A1 WO1997000258 A1 WO 1997000258A1 JP 9601628 W JP9601628 W JP 9601628W WO 9700258 A1 WO9700258 A1 WO 9700258A1
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triazolo
dioxo
benzozepine
substituted
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PCT/JP1996/001628
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French (fr)
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Yasuo Ohtsuka
Toshio Nishizuka
Sohjiro Shiokawa
Seiji Tsutsumi
Kenichi Fusihara
Mami Kawaguchi
Megumi Imai
Keiko Shito
Koji Tsuchiya
Takako Iwasaki
Hiroko Ogino
Takashi Shishikura
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Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic benzazepine compound having an antiallergic effect, and a pharmaceutical composition comprising at least one of them as an active ingredient and effective for treating and preventing allergic diseases. Furthermore, the present invention relates to synthetic intermediates for providing those compounds and pharmaceutical compositions, and methods for producing them.
  • Allergic reactions caused by various stimuli such as immune reactions include immediate reactions that occur immediately after a stab, and late reactions that occur several hours later (eg, * Late Asthmatic Responses, P. ⁇ . 0 'byrne, J Dolovich and FE Hargreave, Am. Rev. Respir. Dis., 19 ⁇ ; 136: 740-751, see). In particular, the control of the latter reaction has been emphasized.
  • central effects such as sedation, antidepressant and anti-anxiety or end-effects from cardiovascular effects such as blood pressure lowering and antithrombotic effects. Is a challenge.
  • cyproheppudin hydrochloride and the like are only slightly marketed as antiallergic agents.
  • pyridobenzoxazepine derivatives (Japanese Patent Laid-Open No. 4-178390) are used as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors, and triazolobenzoxazepine derivatives (JP-A 4-178390) are used as antidepressants. Journal of Heterocyclic ⁇ Chemistry 22, Vol. 2, pp. 169-171 (1989)) and triazo oral benzodiazepine derivatives as antipsychotics (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32, No. 10, No. 2) 375-238, p. 1 (1989)).
  • the present inventors have now synthesized a novel tricyclic benzazepine compound and found that this compound has an excellent antiallergic effect. Furthermore, the present inventors have also found an intermediate compound that is useful for the synthesis of this novel compound.
  • Still another object of the present invention is to provide an intermediate which is important for synthesizing the above compound having an antiallergic effect.
  • the tricyclic benzazepine compound according to the present invention is a compound represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents any of the following (a) to (c).
  • the benzyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, may be substituted by ( ⁇ _ 4 alkyl group or an alkoxy group,);
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different, and represent any of the following (a) to (g).
  • This alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkoxy group
  • the phenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, [Al kill group (this Arukinore group it may also be substituted with Arukinore group L, and nitrogen atoms in one or two comprising at saturated 5-7 membered heterocyclic ring may be substituted), it may be substituted by C H an alkoxy group or a carboxyl group, or
  • a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one oxygen, nitrogen or sulfur atom (this heterocyclic ring may be substituted by an alkyl group or a phenyl c ⁇ 4 alkyl group) And may be condensed with another ring).
  • (C) A saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom (the heterocyclic ring is substituted by an alkyl group or a phenyl C ⁇ , alkyl group). Or a bicyclic ring fused to another ring).
  • This heterocyclic ring may be substituted with a c ⁇ 4 alkyl group or a phenyl c ⁇ 4 alkyl group, or may be bicyclic fused with another ring).
  • the amino group may be a 4- alkyl group, an acyl group, or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom, or sulfur atom. Or a phenyl c ⁇ 4 alkyl group, or may be condensed with another ring: may be !!), and the nitrogen of the amino group And may form a saturated 5- to 7-membered heterocyclic ring by being part of a nuclear ring), or
  • R 6 and R 7 may be the same or different
  • This alkyl group may be substituted with a saturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms),
  • R 8 and R 9 may be the same or different
  • This alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a 4- alkoxy group, or a cycloalkyl group
  • the alkyl group have good halogen atom, a hydroxyl group, Cj_ 4 alkoxy group, or optionally substituted with a cycloalkyl group
  • the phenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, but it may also be substituted with 0 ⁇ _ 4 Al kills or alkoxy group), or
  • This alkyl group may be substituted by a halogen atom, a 7K acid group, an oxo group, a C ⁇ alkoxy group, or a cycloalkyl group),
  • the phenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, c H Al Kill group or c ⁇ 4 rather it may also be substituted with an alkoxy group, or may be another ring fused bicyclic,), the Represents),
  • R 13 and R 14 may be the same or different
  • This alkyl group may be substituted with a saturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or two oxygen, nitrogen, or sulfur atoms),
  • the heterocycle may contain one or more oxygen, nitrogen, or sulfur atoms, or may be bicyclic fused to another ring), or
  • P represents an integer from 1 to 6)
  • R 1 and R. And any two of them may be combined to form a group 0— (CH 2 ) 1 (where q represents an integer of 1 to 4). ]
  • the medical composition for treatment and prevention of allergic diseases comprises a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as a component, It is.
  • the compound represented by the general formula (I) suppresses not only an immediate allergic reaction but also a delayed reaction. In addition, these compounds exert their potency upon oral administration, and their effects are sustained, and are superior to those of conventional antiallergic agents.
  • the compound which is a synthetic intermediate of the compound of the formula (I) according to the present invention is a compound represented by the following general formulas (11), (in) and (IV) or a salt thereof, o
  • the compound represented by the general formula (11) according to the present invention is a compound represented by the following formula and a salt thereof.
  • R, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as defined for the general formula (I), and R 15 is a hydrogen atom, an optionally substituted C ⁇ g alkyl group , Or a protecting group for the carboxylic acid group)
  • the compound represented by the general formula (111) according to the present invention is a compound represented by the following formula and a salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (IV) according to the present invention is a compound represented by the following formula and a salt thereof.
  • a halogen atom represents, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R represents any of the above (a) to (c).
  • One or more hydrogen atoms on the benzene ring of the benzyl group in (b) are a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group , C J_ 4 alkyl group, or may be substituted with Haji Bok 4 alkoxy groups.
  • preferred specific examples of the substituted hydroxyl group, an alkoxy group can be mentioned down.
  • R in the 4-position Benzyl, 4-methylbenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-hydroxybenzinole, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl and the like can be mentioned.
  • R may represent a protecting group for a triazole group.
  • this protecting group include, for example, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, trimethylsilyl, tert-butylmethylsilyl, Examples include methoxymethyl, benzyloxymethyl, and methoxyethoxy groups.
  • R 1 , R 2 and R 3 each represent any of the above (a) to (g).
  • Examples of the hydroxyl-protecting group of the above (c) include acetyl, chloroacetyl, tri Chloroacetyl, benzoinole, 4-methylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 3-oxobutyryl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, methoxymethyl, methoxymethyl, benzylo Examples include the xylmethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triflenylsilyl, 2-tetrahydroviranyl, and trimethylsilylethoxy methoxy groups.
  • Alkenyl groups preferably Flip 2 alkenyl C 9 _ 12 of (d), more preferably c 2 _ 4 alkenyl, most preferably vinyl groups.
  • One or more hydrogen atoms of the alkenyl group may be (1) a group of CONR 5 R 6 or (2) a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one oxygen, nitrogen or sulfur atom. It may be substituted with a ring.
  • group-CONR 4 R 5 , R 4 and R 5 may be the same or different, and (a) hydrogen atom, (mouth) phenyl group, or (8) oxygen atom, nitrogen atom, sulfur Represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or more atoms.
  • one or more hydrogen atoms on the (mouth) phenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, or a carboxyl group.
  • Preferred examples of the phenyl group include a 2-carboxyphenyl group, a 4-carboxyphenyl group, a 2-hydroxyphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, and a 4-methoxyphenyl group.
  • Preferred examples of the (2) saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom include a 2-pyrrolyl group, a 3-pyrrolyl group and a 2-furyl group A 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 2-thiazolyl group, a 2-quinolinyl group, and a 2-pyranyl group.
  • This heterocyclic ring may be substituted with an alkyl group or a phenyl c 1 alkyl group, Specific examples thereof include 2-pyrrolyl group substituted with C Bok 4 alkyl group or phenyl Ji Bok 4 alkyl group, 3 - pyrrolyl, 2-Furinore group, 2-pyridyl group, 3 - pyridyl, 4-pyridyl Group, 2-thiazolyl group, 2-quinolinol group, and 2-vilanyl group.
  • the heterocyclic ring may be condensed with another ring to form a bicyclic ring.
  • Examples thereof include a 2-pyrrolyl group, a 3-pyrrolinol group, a 2-pyrrinole group, and a 2-pyridyl group condensed with a phenyl group. , 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 2-quinolyl, and 2-viranyl groups.
  • Ci_ 12 alkoxy group preferably C 2 _ 6 alkoxy, more preferably a C 2 _ alkoxy group.
  • This alkoxy group may be substituted with (1) an amino group or (2) a group CONR 6 R 1 .
  • the (1) one or more hydrogen atoms on the amino group may be a c ⁇ 4 alkyl group, an acyl group, or a saturated or unsaturated 5-7 atom containing one or more oxygen, nitrogen, or sulfur atoms. It may be substituted with a membered heterocyclic ring. Further, this amino group may form a saturated 5- to 7-membered heterocyclic ring by joining its nitrogen atom to a part of the ring.
  • Preferred examples of the heterocyclic ring include a morpholino group, a pyrrolidyl group, a piperidyl group, and a piperazyl group.
  • the heterocyclic ring may have a substituent, and specific examples thereof include a trialkyl group and a phenyldialkyl group. More specifically, a morpholino group, a pyrrolidyl group, a piperidyl group, and a piperazyl group substituted with a 4- alkyl group or a phenyl c ⁇ 4 alkyl group may be mentioned.
  • the (2) radical -? CONR at 6 R, R 6 and R 7 may be the same or different dates, hydrogen atom or.
  • the alkyl group may be substituted with a saturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms.
  • Preferred examples of the heterocyclic ring include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and 2-furinole.
  • R ° and R 9 may be the same or different. And may be, (1) a hydrogen atom, (2) 4 alkyl group, (3) Kiichi COR 10, (4) group - C0 2 R U, or (5) group - S0 be substituted by 2 R 12 Is also good.
  • R 10 represents (a) a hydrogen atom, (mouth) a C 1-4 alkyl group, or (c) a phenyl group.
  • the phenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an O 1-4 alkyl group or a 6 alkoxy group. Further, the alkoxy group may be substituted with a phenyl group.
  • R 11 is (I). Represents an alkyl group, (mouth) phenyl alkyl group, or (c) phenyl group.
  • this (ii) C 4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a Cj_ 4 alkoxy group, or a cycloalkyl group, and specific examples thereof include a methynole group, an ethyl group, an aryl group, and a benzyl group. Tert-butyl group and 2,2,2-trichloroethyl group.
  • the (c) phenyl groups, halogen atom, hydroxyl group, c ⁇ _ 4 alkyl group optionally substituted by C ⁇ alkoxy group.
  • R 12 represents an alkyl group or phenyl group, and preferred examples thereof include methyl group, Echiru group, tert one butyl group, Kishinore group cyclohexylene, 10- (2- Oxo group) Bornyl group, phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 11-naphthyl group, 2-naphthyl group.
  • (g) group - in CONR 13 R 14, R 13 and R 14 are the same - - (CH 2)
  • p may be the or different, (1) a hydrogen atom, (2) _ 4 alkyl group, (3) A saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring formed by R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which it is attached, or (4) an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom Represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or two members.
  • the (2) 0 1-4 alkyl group may be substituted with a saturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms.
  • Examples of such an alkyl group include a 2-pyridylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group, a 4-pyridylmethyl group, and a 2-furfuryl group.
  • the saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring formed by R 13 and R in the above (3) as a result of the force ⁇ the bonding nitrogen atom is an oxygen atom, a nitrogen atom, Alternatively, it may contain one or more sulfur atoms, or may be bicyclic fused to another ring.
  • heterocycles examples include piperidino, piperazino, N-methylbiperazino, morpholino, succinyl, indolyl, 4-methylindolyl, 5-methylindolyl, isoindolyl, phthaloyl, 4-methylphthaloyl, 1-Dioxo-1-benzothiazolyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolino, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino, 2-methoxycarbonyl-1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2- c] a pyridyl ring (group).
  • P represents an integer of 1 to 6, preferably 1 to 4, and most preferably 2.
  • tautomers derived from a triazo ring and cis-trans isomers derived from an alkenyl group of a substituent may exist, but any of these isomers and mixtures thereof are also present. It is included in the present invention.
  • R is a hydrogen atom and R 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted c 2 - 12 alkenyl group include those which are substituted or unsubstituted c 2 alkoxy group or an amino group.
  • R 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted c 2 - 12 alkenyl group include those which are substituted or unsubstituted c 2 alkoxy group or an amino group.
  • R is a hydrogen atom
  • R 1, R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a substituted C ⁇ 4 Al Kill group compounds
  • R is a hydrogen atom, R 1, and R is 15 forces hydrogen atom or a substituted C ⁇ 12 alkoxy group compound,
  • R and R 1 are hydrogen atoms
  • R 2 and R d is a hydrogen atom, a substituted aralkyl kill group, a substituted c 2 _ 12 alkenyl group or compound which is substituted c ⁇ 12 alkoxy groups,
  • R and R 1 are hydrogen atoms
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom or a substituted ⁇ ⁇ 4 alkyl group
  • R and R 1 are hydrogen atoms, and R 2 and R 3 are compounds ⁇ hydrogen atoms or substituted C 2 _ 12 alkenyl groups,
  • R and R 1 are hydrogen atoms, and R 2 and R 3 are hydrogen compounds or substituted C 2 alkoxy groups,
  • R and R 1 are hydrogen atoms
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms, substituted 4- alkyl groups or substituted alkoxy groups
  • R, R 1 and R 3 are hydrogen atoms and R 2 is a substituted 4- alkyl group
  • R, R 1 and R 3 are hydrogen atoms and R 2 is a substituted C 12 alkoxy group
  • R, R 1 and R are hydrogen atoms and R 2 is a substituted or unsubstituted amino group
  • R, R 2 and are hydrogen atoms and R 1 and R 3 are substituted C ⁇ 4 alkyl And a group of compounds.
  • the compound according to the present invention can be a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Such salts include medically acceptable ⁇ # salts, preferably salts of alkaline metal or alkaline earth metals such as sodium, potassium or calcium salts.
  • Inorganic acid salts such as hydrohalide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, etc., methane, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide
  • Organics such as lower alkyl sulfonates such as sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, tartrate, oxalate and maleate
  • amino acid salts such as glutamate and aspartate.
  • the compounds of the general formulas ( ⁇ ), (111) and (IV) according to the present invention are useful as synthesis intermediates in the synthesis of the compounds of the formula (I).
  • R, R 1. And R 3 mentioned in the description of the compounds of the formula (I) are also preferred for the formulas (il), (111) and (IV).
  • the c ⁇ _ 6 alkyl groups may be substituted, and examples thereof include methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, tert- heptyl group, a cyclohexyl group, a benzyl group, 4-main Toxibenzyl group, methoxymethyl group, methoxetoxymethyl group, methylthiomethyl group, 2,2,2-trichloroethyloxymethyl group, aryl group.
  • the compound according to the present invention can be synthesized according to the following scheme similar to the method of the reaction scheme (A) shown in International Publication WO95 / 18130.
  • the compound represented by the formula (II) can be synthesized using a substituted 2-nitrobenzaldehyde compound (V) as a starting material.
  • the compound (V) is reacted with an alkali metal salt of propiolate ester, which can be easily prepared by a usual method from propiolate ester, in a solvent that does not participate in the reaction (for example, tetrahydrofuran).
  • (VI) is obtained.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of 178 to 0 ° C, usually for 1 to 1 hour.
  • the compound (VI) is reacted with an azide compound (VII): RN 3 in a solvent that does not participate in the reaction (eg, toluene, dimethylformamide, acetate, dioxane, or a mixture thereof).
  • a solvent that does not participate in the reaction eg, toluene, dimethylformamide, acetate, dioxane, or a mixture thereof.
  • a compound of formula (II) is obtained.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of 30 to 110 ° C., usually for 5 to 24 hours.
  • the preparation of the azide compound (VII) is described, for example, in JRE Hoover and AR Day (J. Amer. Chem. Soc., 78, 5832 (1956)), DR Buckle and CJM Rockell (J. Chem. Soc. Perkin I, 1982). , 627), B. Loubinoux, J. -L. Col in and S. Tabbache (J. Heterocyclic Chem., 21, 1669 (1984)), 1. F. Cottrel I, D. Hands, PG Houghton, GR Humphrey and SHB Wright (J. Heterocyclic Che., 28, 301 (1991)).
  • Examples of the alkali metal of the alkali metal salt of propiolate to be reacted with the compound (V) include lithium, sodium, potassium and the like, but lithium is preferred.
  • the compound of the general formula (11) obtained here is a mixture of isomers relating to the triazole moiety (positional isomer of R), but can be used in the next reaction without separation.
  • the compound of the formula ⁇ ( ⁇ ) can be obtained by subjecting the compound of the above formula (II) to an oxidation reaction to obtain a compound (III) and further subjecting it to a reduction reaction.
  • catalytic air oxidation and organic oxidation can be used Oxidation with manganese dioxide in a methylene chloride solution (room temperature), or dimethyl sulfoxide in a methylene chloride solution
  • Oxidation e.g., dimethyl sulfoxide monooxalyl monochloride triethylamine, 178-25 ° C.
  • the compound (III) is subjected to reduction to obtain an aminated compound of the general formula (IV).
  • the reduction is preferably carried out using a commonly used catalytic reduction, for example, Nigel) ⁇ , using a palladium catalyst.
  • the solvent it is preferable to use an alcohol solvent such as acetic acid, ethyl acetate, ethanol, etc., dioxane, tetrahydrofuran, water or the like alone or as a mixture. By doing so, the reaction can be promoted. Further, a method using a metal such as iron or zinc can be used as the reduction reaction.
  • the compound of the formula (I) can be obtained by subjecting the compound of the general formula (IV) to a cyclization reaction and, if necessary, to a deprotection reaction.
  • Compounds of the general formula (IV) are treated in a solvent that does not participate in the reaction (for example, toluene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol or a mixture thereof) with sodium hydride, sodium methoxide, Using a base such as potassium hydride or potassium tert-butoxide at a temperature of 0 to 100 ° C (for example, 20 to 50 ° C when using sodium methoxide in methanol), for 1 to 48 hours, usually The reaction is carried out for 2 to 24 hours to obtain the compound of the formula (I).
  • a solvent that does not participate in the reaction for example, toluene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, te
  • the compound of the general formula (I) can be subjected to the following commonly used deprotection reaction.
  • the method described by DR Buckle and CJ.Rockell J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 627) and FE Nielsen and EB Pedersen (J.
  • the protecting group R is benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, benzyloxymethyl, or trimethylsilyl
  • the mineral acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid, or the acid
  • the deprotection reagent can be selected in accordance with a conventional method by selecting a deprotection reagent in accordance with each protecting group of the thiol group and according to the reaction step, and appropriately using these reagents.
  • the deprotected amino, hydroxyl, or carbonyl group can be added under normal reaction conditions to increase carbonization (carbon chains, such as alkylation, acylation, sulfonation, etherification, and Wittig reactions). Elongation) reaction, oxidation reaction, reduction reaction, hydrolysis reaction, etc., alone or in combination, can lead to the desired compound of general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) synthesized by the above production method should be purified by a usual purification method, for example, recrystallization, reprecipitation, solvent extraction, silica gel column chromatography, column chromatography using an adsorbent resin, or the like. Can be.
  • the compound represented by the formula (I) has an antiallergic effect. Therefore, the compound according to the present invention is useful for treating and preventing allergic diseases. Specifically, the compound according to the present invention It can be used as a remedy for allergic diseases that are effective for treatment and prevention in animals including humans, such as bronchial asthma, eczema, measles, allergic gastrointestinal disorders, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis.
  • Pharmaceutical compositions containing the compound represented by the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient can be orally or parenterally administered (for example, by inhalation, nasal, ophthalmic, subcutaneous, or subcutaneous administration). Injection, intramuscular injection, rectal administration, transdermal administration, etc.), orally, preferably as an agent. In a variety of dosage forms that are used in human and non-human animals.
  • It can be prepared in any of the following formulation forms: liquid, injection such as intravenous injection and intramuscular injection, rectal administration, oily suppository, water-soluble suppository, and ointment-like coating.
  • These various formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizing agents, preservatives , flavoring agents, soothing agent, as the additive c usable nontoxic which can be produced by an ordinary method by using a stabilizing agent, for example, lactose, fructose, glucose, Den flour, gelatin , Magnesium carbonate, synthetic magnesium gayate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, gum arabic, olive oil, propylene glycol, polyethylene glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, citric acid, salt Sodium sulphite, sodium sulfite, sodium phosphate and the like.
  • a stabilizing agent for example, lactose, fructose, glucose, Den flour, gelatin , Magnesium carbonate, synthetic magnesium gayate, tal
  • the content of the compound of the present invention in a drug varies depending on its dosage form, but it is usually 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight of the total composition. Specific examples of the formulation method are as shown in the formulation examples below.
  • the dosage for the treatment and prevention of allergic diseases is determined appropriately in consideration of the usage, patient age, gender, degree of symptoms, etc.Normal adult approximately 0.1 to 200 1 111 per day preferably can be administered in 5-4 0 0 111 2 extent that the well, which once or several times a day.
  • the NMR data of the following examples were measured data by 40 OMHz NMR and showed 5 values (ppm) based on TMS.
  • the reaction mixture was acidified by adding a 1N aqueous hydrochloric acid solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, washed with methanol, dried, and dried with 7- (2- (N — (2-carboxyphenyl) caprolbamoyl) 1 (E) —ethenyl) 1 1— (4-methoxybenzyl) 1 4 (5 and), 10-dioxo—1 and—1,2,3-triazolo [ 4, 5—c] [1] Benzozepine was obtained.
  • Example 1 (b) The compound was subjected to deprotection and post-treatment in the same manner as in Example 1 (b) to give the title compound: 7— (N, N—bis (2-pyridylmethyl) potassium rubamoylmethyloxy) —4 5H), 10-Dioxo1-1 and 1,2,3-triazolo [4,5-c] [1] benzazepine ditrifluoroacetate (14 lmg, 88%) was obtained.
  • a 1: 1 mixture (1.33 g) with (4-methoxybenzyl) 1-1,2,3-triazole-4-carboxylate was obtained.
  • the mixture (1.33 g) was It was dissolved in styrene (30 ml), manganese dioxide (3.5 g) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 1 The mixture (6.40 g, 13.76 mmo 1) of Example 1 was dissolved in methylene chloride (130 ml), activated manganese dioxide (25 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through celite, washed with methylene chloride, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to form ethyl 4- (4,5-methylenedioxy-1-nitrobenzoyl) as a form.
  • Trifluoroacetic acid was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, isopropyl ether was added, and the precipitated powder was collected by filtration and dried to give a yellow crystalline powder.
  • 7 8—Methylenedioxy 4 (5H), 10—Dioxo 1H—1, 2, 3—Triazolo [4, 5— c] [1] Benzozepine (317 mg, 95%) was obtained.
  • Example 27 3- (4-Methoxybenzyl) -18-methoxymethoxy-7-methyl-14 (5 and) obtained in Example 7, 10-Dioxo-1 and 1,1,2,3-Triazolo [4 , 5—c] [1] Benzozepine (d—l: LP), 1— (4-methoxybenzyl) -1-8-methoxymethoxy-7-methyl-14 (5 and 10), 10-dioxo1-1 And 1,1,2,3-triazolo [4,5-c] [1] anisol added to a 1: 1 mixture (15 Omg, 0.367 mm o 1) with benzozepine (d-2: MP) (0.4 ml) and trifluoroacetic acid (4.0 ml) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. After distilling off the reaction solvent under reduced pressure, the precipitated precipitate was collected, washed with getyl ether, and dried to give the title compound: 8-hydroxy-7-methyl-4
  • triphenyl-1-pyridylmethylphosphonium chloride hydrochloride (209 mg, 0.49 mmo 1) was suspended in toluene (5 ml) and N-dimethylformamide (2 ml). After turbidity, potassium tert-butoxide (ll Omg, 0.98 mmo 1) was added. Then, 7-formyl-11- (4-methoxybenzyl) 14 (5H), 10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo [4,5-c] [1] benzozepine (15 Omg, 0.4 lmmo 1) was added, and the mixture was heated at 70 ° C for 6 hours. After adding water to the reaction solution, precipitated brown By filtering the crystalline powder, washing with getyl ether and drying,
  • Methylphenyl) -1-hydroxymethyl) 1-1- (4-methoxybenzyl) -1,2,3-triazole-15-carboxylate (e-1: low-polarity product (LP))
  • LP low-polarity product
  • Ethyl 5- (1- (2-benzyloxycarbonylamino-1 4-trifluoromethylphenyl) 1-1-hydroxymethyl) 1-1- (4-methoxybenzyl) 1,2,3-triazole
  • DNP-As serum of rat anti-dinitrophenyli dani scaris protein
  • 0.5 mg was intramuscularly administered to the back muscle, and three days later, blood was collected to obtain i3 ⁇ 4fiT clearing.
  • the titer of this »1 Qin was determined by a 48-hour passive sensitization ⁇ f anaphylaxis reaction in rats, and was 1: 100 0-1: 2000.
  • the above serum was diluted 4-fold with physiological saline, and 1 ml of the serum was intraperitoneally administered to Wis Wi male rats. Two days later, the peritoneal cavity was washed with a phosphate buffer, and the cells in the peritoneal cavity were collected. After preparing these cells at 1 CT cell / ml, the cells were stimulated with a concentration of DNP-As1 ⁇ g / ⁇ 1, and the amount of histamine released into the supernatant was determined by the method of Shore et al. (Shore, PA, Burkhalter, AH and Chon Jr. VHJ Pharm. Exp. Ther., 127, 182-186 (1959).
  • DNP-0A dinitrophenylated ovalbumin
  • the untreated control group was orally administered only 0.25% Tween 80 solution, and the positive control group was subcutaneously or orally administered 1 ⁇ OmgZkg sodium cromoglycate. Was administered.
  • the inhibition rate of the allergic unilateral foot edema reaction was determined according to the following formula.
  • the inhibition rate (%) of the compound according to the present invention in the immediate phase and the delayed phase was as shown in the following table.
  • Inhibition rate of allergic foot edema reaction (A-B) / A x 100

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Description

明 細 書 三環性べンゾァゼピン化合物
• [発 明 の 背 景]
発明の分野
本発明は抗アレルギー作用を有する三環性ベンゾァゼピン化合物、 およびそれ らの少なくとも一種を有効成分として含有してなるアレルギー疾患の治療および 予防に有効な医薬組成物に関する。 さらに、 それらの化合物および医薬組成物を 提供するための合成中間体およびそれらの製造法に関する。
背景技術
免疫反応などの種々の刺激により引き起こされるアレルギー反応には、 刺皿 直ちに起こる即時型反応と、数時間後より起こる遅発型反応 （例えば、 * Late Asthmatic Responses , P. Μ. 0' byrne, J. Dolovi ch and F. E. Hargreave, Am. Rev. Respir. Dis. , 19Π; 136： 740 - 751 、参照） との二つの反応がある ことが近年明らかにされている。 とりわけ後者の反応の制御が重要視されてきて いる。
臨床において、 遅発型反応のアレルギー症状に充分有効な薬剤は少なく、 即時 型反応と遅発型反応の両方に優れた治療効果を示す薬剤の開発が期待されている。 従来より、 ァレルギ一の即時型反応および遅発型反応を抑制する代表的薬物と してクロモグリク酸ナトリゥム力く知られている。 この薬物は経口投与では有効性 力 <認められず、 臨床では吸入投与法にて使用されている。 しかしながら、 吸入投 与法では乳幼児、 小児への適切な投与が困難であり、 また、 吸入刺激に敏感な患 者には連用しにくいなどの課題を有している。
このような背景から、 了レルギ—反応の即時型反応と遅発型反応とを共に抑制 し、 経口投与が可能な、 有効性の優れた薬剤の開発が要望されてきた。
さらに近年、 抗アレルギー剤および喘息治療薬についての多くの研究力 <進めら れている中で、 七員環を含む三環性の化合物力く報告されている。 例えば、 ジベン ゾォキセピン誘導体 （特開昭 6 3—1 0 7 8 4号、 特開平 5— 7 8 2 9 2号、 ケ ミカル&ファーマシューティカル ·ブレテン誌 3 9巻 1 0号 2 7 2 4〜2 7 2 8 頁、 同2 7 2 9〜2 7 3 3頁 （1 9 9 1年） ） 、 ジベンゾォキサゼピン誘導体
(特開平 3 - 1 8 4 9 6 3号、 特開平 4一 2 1 1 0 7 1号、 特開平 5 - 6 5 2 5 7号、 ヨーロッパ特許 E P 5 1 8 0 7 2 0号） 、 およびジベンゾシクロヘプテン 誘導体 （国際特許 WO/ 9 3— 1 3 0 6 8号） にそれらの開示がある。
また、 ヘテロ環を含む化合物も抗アレルギー剤として報告されている。 例えば、 ジベンゾォキセピノピリジン誘導体 （ヨーロッパ特許 E P 5 1 5 1 5 8号） 、 ベ ンゾシクロへプタチオフヱン誘導体 （特開平 3— 2 9 4 2 7 7号、 特開平 4一 2 2 6 9 1 6号） 、 ベンゾシクロへプタピリジン誘導体 （特開平 5— 5 9 0 4 0号） 、 トリァゾ口べンゾォキセピン誘導体 （ジャーナル ·ォブ 'ケミカル， リサーチ
(S ) 、 4 0 0〜4 0 1頁 （1 9 8 4年） ) 、 さらにはチェノー （ビラゾ口一、 チアゾ口一） ベンゾチアゼピン誘導体 （ヨーロッパ特許 5 4 7 7 0 5号） などが 報告されている。
これらの幾つかは中枢性あるいは循環器系の副作用を有し、 鎮静や抗うつ、 抗 不安などの中枢性作用または血圧降下ゃ抗血栓作用などの循環器系作用からの抗 了レルギ一作用との解離が課題とされている。 これらの類似の構造の化合物の中 で、 塩酸シプロヘプ夕ジンなどが抗アレルギー剤としては、 わずかに上市されて いる程度である。
そのほかの類似化合物では、 H I V— 1逆転写酵素阻害剤としてピリ ドベンズ ォキサゼピン誘導体 （特開平 4—1 7 8 3 9 0号） が、 また、 抗うつ薬としてト リアゾロベンゾォキサゼピン誘導体 （ジャーナル ·ォブ 'ヘテロサイクリック · ケミストリー 2 2巻、 1 6 9 3〜1 7 0 1頁 （1 9 8 5年） ） および抗精神病薬 としてトリアゾ口べンゾジァゼピン誘導体 （ジャーナル ·ォブ ·メディシナルケ ミストリー 3 2巻、 1 0号、 2 3 7 5 - 2 3 8 1頁 （1 9 8 9年） ） などが報告 されている。
前述の通り、 アレルギー反応の即時型反応と遅発型反応とを共に抑制し、 経口 投与が可能で、 しかも有効性の優れた薬剤の開発が要望されている。
そのような化合物として、 本発明者らは先にトリアゾール環を含む三環性ベン ゾァゼピン化合物を報告している （国際公開公報 WO 9 5 1 8 1 3 0号） 。
[発 明 の 概 要]
本発明者らは、 今般、 新規な三環性ベンゾァゼピン化合物を合成し、 この化合 物が優れた抗アレルギー作用を有することを見出した。 さらに、 本発明者らはま た、 この新規化合物の合成のために有用である中間体化合物を見出した。
したがって、 本発明は新しいタイプの抗アレルギー作用を有し、 経口投与が可 能な、 新規な三環性べンゾァゼピン化合物を提供することを目的としている。 また、 本発明は、 アレルギー疾患の治療および Zまたは予防用医薬組成物を提 供することを目的としている。
さらにまた、 本発明は、 抗アレルギー作用を有する上記化合物を合成するため に重要な中間体ィ匕台物を提供することを目的としている。
そして、 本発明による三環性ベンゾァゼピン化合物は、 下記の一般式 （I ) で 表わされる化合物および医学上許容されるそれらの塩である。
Figure imgf000006_0001
(I)
[±記式中、
Rは以下の （a) 〜 （c) のいずれかを表す。
( a ) 水素原子；
(b) ベンジル基
(このベンジル基はハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 （^_4 アルキル 基、 または アルコキシ基で置換されていてもよい） ；
(c) トリァゾ一ル基の保護基
また、 R1 、 R2 および R3 は、 同一またはそれぞれ異なっていてもよく、 以 下の （a) 〜 （g) のいずれかを表す。
(a) 水素原子；
(b) C{_^ アルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 または アルコキシ 基で置換されてもよい） ；
(c) 保護されていてもよい水酸基；
(d) C2— 12アルケニル基
(このアルケニル基は
(1)基- CONR4 R5
(ここで、 R4 および R5 は同一または異なっていてもよく、 (ィ） 水素原子、
(口） フヱニル基
(このフエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 [ アル キル基 （このアルキノレ基は アルキノレ基で置換されて いてもよ L、窒素原子を一個または二個含んでなる飽和 5— 7員環複素環で置換されていてもよい） 、 C H アルコキ シ基、 またはカルボキシル基で置換されていてもよい、 または
酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでな る飽和または不飽和の 5— 7員環複素環 （この複素環は、 アルキル基またはフエニル c ^4 アルキル基で置換さ れていてもよく、 また他の環と縮合した 性であっても よい） で置換されていてもよい） 、
(ハ） 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでな る飽和または不飽和の 5— 7員環複素環 (この複素環は、 じ アルキル基またはフエニル C ^ , アルキル基で置換されていてもよく、 また他の環と縮合し た二環性であってもよい） 、
を表す） 、 または
( 2 ) 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでなる飽和 または不飽和の 5— 7員環複素環
(この複素環は、 c ^4 アルキル基またはフエニル c ^4 アルキル基 で置換されていてもよく、 また他の環と縮合した二環性であつても よい） で置換されてもよい） ；
( e ) アルコキシ基 (このアルコキシ基は、
(1) アミノ基
(このアミノ基は、 じ卜 4 アルキル基、 ァシル基、 または酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでなる飽和または不飽和 の 5— 7員環複素環 （この複素環は、 アルキル基またはフエ ニル c^4 アルキル基で置換されていてもよく、 また他の環と縮合 した:!^性であってもよい） で置換されていてもよく、 さらに、 こ のァミノ基の窒素原子力く環の一部となつて飽和の 5— 7員環複素環 を形成していてもよい） 、 または
(2) 基- CONR6 R1
(ここで、 R6 および R7 は同一または異なっていてもよく、
(ィ） 水素原子、 または
(口） ^— 4 アルキル基
(このアルキル基は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原 子を一個または二個含んでなる飽和 5— 7員環複素環で 置換されていてもよい） 、
を表す） 、
で置換されてもよい） ；
基 - NR8 R9
(ここで、 R8 および R9 は同一または異なっていてもよく、
( 1 ) 水素原子、
(2) C1-4 アルキル基、
(3) 基- COR10
(ここで、 Rll)は、
(ィ） 水素原子、 (口） C — 4 アルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 じ卜4 アル コキシ基、 またはシクロアルキル基で置換されていてもよ い） 、
(ハ） フヱニル基
(このフエ二ノレ基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 Cj_4 アル キル基、 または アルコキシ基 （ここで、 このアルコ キシ基はフヱニル基で置換されていてもよい） で置換され ていてもよい） 、
を表す） 、
(4) 基 - C02 R11
(ここで、 R11は、
(ィ） アルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 Cj_4 アル コキシ基、 またはシクロアルキル基で置換されていてもよ い） 、
(口） フエニル 4 アルキル基
(このフエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 0}_4 アル キル基、 または アルコキシ基で置換されていてもよ い） 、 または
(ハ） フエニル基
(このフユニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 4 アル キル基、 または 4 アルコキシ基で置換されていてもよ い） 、
を表す） 、 または (5)基 - S02 R12
(ここで、 R12は、
(ィ） cHQアルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、 7K酸基、 ォキソ基、 C^^ アルコキシ基、 またはシクロアルキル基で置換されて いてもよい） 、
(口） フヱニル基
(このフエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 cH アル キル基、 または c^4 アルコキシ基で置換されていてもよ く、 また他の環と縮合した二環性であってもよい） 、 を表す） 、
を表す） ；
(g)基- （CH2 ) p -CONR13Rh
(ここで、 R 13および R 14は同一または異なっていてもよく、
( 1 ) 水素原子、
(2) CH アルキル基、
(このアルキル基は酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個また は二個含んでなる飽和 5— 7員環複素環で置換されていてもよい） 、
(3) RUと R14がそれが結合している窒素原子と一緒になつて形成し ている飽和または不飽和の 5— 7員環複素環
(この複素環は酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含ん でいてもよく、 また他の環と縮合した二環性であってもよい） 、 また は
(4)酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個または二個含んでな る飽和または不飽和の 5— 7員環複素環 を表し、
Pは 1〜6の整数を表す）
また、 R1 、 および R。 の何れ力、二つ力く一緒になつて基一 0— (CH2 ) 一 （ここで qは、 1〜4の整数を表す） を表していてもよい。 ]
q
また、 本発明によるアレルギー疾患の治療と予防のための医凝 M物は、前記 一般式 (I) で表わされる化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩を 成分として含有してなるもの、 である。
前記一般式 (I) で表わされる化合物は、 アレルギー反応の即時型反応のみな らず、 遅発型反応をも抑制する。 また、 これらの化合物は経口投与で作用力発現 し、 その作用が持続し、 従来の抗アレルギー剤の作用に比べて優れたものである。
さらに、 本発明による前記式 （I) の化合物の合成中間体である化合物は、下 記の一般式 （11) 、 (in ) および （IV) で表わされる化合物またはそれらの塩 こ、、 o
すなわち、 本発明による一般式 （11) で表わされる化合物は下記の式で表され るもの及びそれらの塩である。
Figure imgf000011_0001
(II)
(上記式中、 R、 R1 、 R2 および R3 は一般式 （I) のために定義したものと 同じ意味を表わし、 R15は水素原子、 置換されていてもよい C^g アルキル基、 または力ルボキシゾレ基の保護基を表わす）
また、 本発明による一般式 （111 ) で表される化合物は下記の式で表されるも の及びそれらの塩である。
Figure imgf000012_0001
(IN)
(上記式中、 R、 R1、 R2 および R3 は一般式 (I) のために定義したものと 同じ意味を表わし、 また、 R15は ~¾式 (II) のために定義したものと同じ意味 を表わす）
さらに、 本発明による一般式 (IV)で表される化合物は下記の式で表されるも の及びそれらの塩である。
Figure imgf000012_0002
(IV)
(上記式中、 R、 R1、 R2 および RJ は一般式 （I) のために定義したものと 同じ意味を表わし、 また R15は一般式 （11) のために定義したものと同じ意味を 表わす）
[発明の具体的説明]
~ ^式 ( I ) の化合物
本明細鲁において、 基または基の一部としての 「アルキノレ基」 、 特に 「cH のアルキル基」、 「C i_4 のアルキル基」 、 または 「cn , 2のアルケニル基」 、 のアルコキシ基」 の一部としての 「アルキ
Figure imgf000013_0001
ル基」 は、 直鎖状または分岐鎖状のいずれであってもよい。 また、 本明細書にお いてハロゲン原子とは、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 を表す。
"^式 （I ) において Rは前記の （a ) 〜 （c ) のいずれかを表す。 （b) の ベンジル基のベンゼン環上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニト 口基、 C j_4 アルキル基、 またはじ卜4 アルコキシ基で置換されていてもよい。 その好ましい例としては、 4位に置換した水酸基、 アルコキシ基などが挙 げられる。 さらに Rの好ましい具体例として、 ベンジル、 4一メチルベンジル、 4一クロ口ベンジル、 4ーヒ ドロキシベンジノレ、 4—ニトロベンジル、 4ーメ ト キシベンジルなどが挙げられる。
また、 この Rはトリアゾール基の保護基を表していてもよい。 この保護基の例 としては、 例えば、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 4ーメ トキシベンジル、 3、 4—ジメ トキシベンジル、 3、 4、 5—トリメ トキシベン ジル、 トリメチルシリル、 t e r t—プチルメチルシリル、 メ トキシメチル、 ベ ンジルォキシメチル、 メ トキシエトキン基など力挙げられる。
—般式 （I ) において R 1、 R 2 および R 3 は して前記の （a )〜（g) のいずれかを表す。
前記 （c ) の水酸基の保護基の例としては、 ァセチル、 クロロアセチル、 トリ クロロアセチル、 ベンゾィノレ、 4—メチルベンゾィル、 4—ニトロべンゾィル、 3—ォキソプチリル、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 4— メ トキシベンジル、 3、 4—ジメ トキシベンジル、 メ トキシメチル、 メ トキシェ トキシメチル、 ベンジルォキシメチル、 トリメチルシリル、 t e r t—ブチルジ メチルシリル、 トリフヱニルシリル、 2—テトラヒドロビラニル、 トリメチルシ リルエトキシメ トキシ基など力挙げられる。
(d) の C9_12のアルケニル基は好ましくはじ2 アルケニル、 より好ましく は c2_4 アルケニル、 最も好ましくはビニル基である。 このアルケニル基のー以 上の水素原子は、 （1) 基一CONR5 R6 または （2) 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を一個以上含んでなる飽和または不飽和の 5 - 7員環複素環で置換され ていてもよい。
前記 （1) 基一CONR4 R5 において、 R4 および R5 は同一または異な つていてもよく、 （ィ） 水素原子、 （口） フエニル基、 または （八） 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を一個以上含んでなる飽和または不飽和の 5— 7員環複素環 を表す。
ここで、 この （口） フエニル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アルキル基、 カルボキシル基で置換されていてもよい。 このフヱニル 基の好ましい例としては、 2—カルボキシフヱニル基、 4一カルボキシフエニル 基、 2—ヒドロキシフエ二ノレ基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4—メ トキシフエ ニル基が挙げられる。
前記 （2) 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を一個以上含んでなる飽和または不 飽和の 5— 7員環複素環の好ましい例としては、 2—ピロリル基、 3—ピロリル 基、 2—フリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—チ ァゾリル基、 2—キノリニル基、 および 2—ビラニル基が挙げられる。 この複素 環は アルキル基またはフヱニル c1 アルキル基で置換されていてもよく、 その具体例としては、 C卜 4 アルキル基またはフエニルじ卜4 アルキル基で置換 された 2—ピロリル基、 3 -ピロリル基、 2—フリノレ基、 2—ピリジル基、 3 - ピリジル基、 4—ピリジル基、 2-チアゾリル基、 2—キノリノレ基、 および 2— ビラニル基が挙げられる。 また、 この複素環は他の環と縮合して二環性であって もよく、 その例としてはフヱニル基と縮合した 2—ピロリル基、 3—ピロリノレ基、 2—フリノレ基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—チアゾ リル基、 2—キノリル基、 および 2—ビラニル基が挙げられる。
前記 （e) Ci_12アルコキシ基は好ましくは C2_6 アルコキシ、 より好ましく は C2_ アルコキシ基である。 このアルコキシ基は、 （1) アミノ基または （2) 基一 CONR6 R1 で置換されていてもよい。
前記 （1) アミノ基上の一以上の水素原子は c^4 アルキル基、 ァシル基、 ま たは酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでなる飽和または不飽 和の 5— 7員環複素環で置換されてもよい。 さらにこのアミノ基は、 その窒素原 子が環の一部となつて飽和の 5— 7員環複素環を形成していてもよい。 その複素 環の好ましい例としては、 モルホリノ基、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 ピペラ ジル基が挙げられる。 さらに、 この複素環は置換基を有していてもよく、 その具 体例としてはじト アルキル基およびフエニルじト アルキル基が挙げられる。 より具体的には 4 アルキル基またはフエニル c^4 アルキル基で置換された モルホリノ基、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 ピペラジル基力《挙げられる。
前記 （2)基— CONR6 R? において、 R6 および R7 は同一または異なつ ていてもよく、 水素原子または。ト アルキル基を表す。 ここで、 このアルキル 基は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個または二個含んでなる飽和 5 —7員環複素環で置換されていてもよい。 その複素環の好ましい例としては、 2 ―ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—フリノレ基力挙げられる。
前記 （f ) 基一 NR8 R9 において、 R° および R9 は同一または異なってい てもよく、 （1) 水素原子、 （2) 4 アルキル基、 （3)基一 COR10、 (4)基— C02 RU、 または （5)基— S02 R12で置換されていてもよい。 前記 （3)基— COR10において、 R10は （ィ） 水素原子、 （口） C1-4 アル キル基、 または （ハ） フエ二ル基を表す。 ここで （ハ） フヱニル基は、 ハロゲン 原子、 水酸基、 01-4 アルキル基、 6 アルコキシ基で置換されていてもよい。 さらに、 この アルコキシ基はフエニル基で置換されていてもよい。
前記 （4)基— C02 R11において、 R11は （ィ） 。 アルキル基、 （口） フエニル アルキル基、 または （ハ） フエ二ル基を表す。 ここで、 この （ィ） C卜 4 アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 Cj_4 アルコキシ基、 シクロアル キル基で置換されていてよく、 その具体例としてはメチノレ基、 ェチル基、 ァリル 基、 ベンジル基、 t e r t—ブチル基、 2、 2、 2—トリクロ口ェチル基力く挙げ られる。 また、 この （ハ） フエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 c}_4 アルキ ル基、 C^^ アルコキシ基で置換されていてもよい。
前記 （5)基— S02 R12において、 R12は アルキル基またはフエニル 基を表し、 その好ましい例としては、 メチル基、 ェチル基、 t e r t一ブチル基、 シクロへキシノレ基、 10— （2—才キソ） ボルニル基、 フエニル基、 4一メチル フエニル基、 4—メ トキシフエ二ル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基が挙げ られる。
前記 （g)基— (CH2 ) p — CONR13R14において、 R13および R14は同 —または異なっていてもよく、 （1)水素原子、 （2) _4 アルキル基、 （3) R13と R 14がそれが結合している窒素原子と一緒になつて形成している飽和また は不飽和の 5— 7員環複素環、 または （4)酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原 子を一個または二個含んでなる飽和または不飽和の 5— 7員環複素環を表す。 ここで、 前記 （2) 01-4 アルキル基は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原 子を一個または二個含んでなる飽和 5— 7員環複素環で置換されていてもよい。 そのようなアルキル基の例としては、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチ ル基、 4一ピリジルメチル基、 2—フルフリル基が挙げられる。
また、 前記 （3) の R13と R が、 それ力 <結合している窒素原子と になつ て形成している飽和または不飽和の 5— 7員環複素環は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでいてもよく、 また他の環と縮合した二環性であ つてもよい。 その好ましい複素環 （基） の例としては、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 N—メチルビペラジノ、 モルホリノ、 スクシ二ル、 インドリル、 4一メチルイン ドリル、 5—メチルインドリル、 イソインドリル、 フタロイル、 4一メチルフタ ロイル、 1， 1ージォキソ一 2—ベンゾチアゾリル、 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリノ、 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリノ、 2—メ トキシカル ボニル一4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2-c] ピリジル環 （基） が挙げられる。
前記 （4)酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個または二個含んでなる 飽和または不飽和の 5— 7員環複素環のれいとしては、 2—ピリジル基、 3—ピ リジル基、 4一ピリジノレ基、 2—チアゾリル基が挙げられる。
また、 前記 pは 1〜6の整数を表し、 好ましくは 1〜4、 最も好ましくは 2で める ο
また、 本発明による化合物においては、 トリァゾ一ル環に由来する互変異性体 および置換基のアルケニル基に由来するシス一トランス異性体力存在し得るが、 そのいずれの異性体およびそれらの混合物もまた本発明に包含されるものであ る。
本発明による一般式 （I) の化合物の好ましい化合物群としては、 Rが水素原 子であり、 R1 、 R2 および R3 が水素原子、 置換または非置換 アルキル 基、 置換または非置換 c2— 12アルケニル基、 置換または非置換 c 2アルコキシ 基、 またはアミノ基であるものが挙げられる。 より具体的な好ましい化合物群としては、
Rが水素原子であり、 R1、 R2 および R3 が水素原子または置換 C^4 アル キル基である化合物群、
Rが水素原子であり、 R1 、 および R15 力水素原子または置換 C^12アル コキシ基である化合 、
Rおよび R1 が水素原子であり、 R2 および Rd が水素原子、 置換 アル キル基、 置換 c2_12アルケニル基、 または置換 c^12アルコキシ基である化合物
Rおよび R1 が水素原子であり、 R2 および R3 が水素原子または置換〇^4 アルキル基である化合 、
Rおよび R1 力水素原子であり、 R2 および R3 カ<水素原子または置換 C2_12 アルケニル基である化合物群、
Rおよび R1 力7 素原子であり、 R2 および R3 力'水素原子または置換 C 2 アルコキシ基である化合物群、
Rおよび R1 力水素原子で、 R2 および R3 力く水素原子、 置換 4 アルキル 基、 または置換 アルコキシ基である化合物
R、 R1 および R3 カ<水素原子であり、 R2 が置換 4 アルキル基である化 合物群、
R、 R1 および R3 が水素原子であり、 R2 が置換 CH2アルケニル基である 化合物群、
R、 R1 および R3 が水素原子であり、 R2 が置換 C卜 12アルコキシ基である 化合物群、
R、 R1 および R 力水素原子であり、 R2 が置換または非置換アミノ基であ る化合物群、 ならびに
R、 R2 および が水素原子であり、 R1 および R3 が置換 C^4 アルキル 基である化合物群が挙げられる。
特に好ましい化合物の具体例としては、
7- (2- (N- (2—カルボキシフエニル） 力ルバモイル） 一 CE) —ェテ 二ル） 一 4 (5且）、 10—ジォキソ一 1且— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5 一 c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (2- (N— (2—ピリジル） メチル） 力 ルバモイル） ェチル一1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベン ゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (2- (N—メチル一 N— (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチル一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (2- (N—ェチル一 N— (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチ ル— 4 (5且）， 10—ジォキソ— 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (2- (N, N—ビス （2—ピリジルメチル） ） 力ルバモイル） ェチルー
4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1, 2, 3-トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (2- (1, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 2—イソキノリル） カルボニル ェチル） 一 4 (5且）， 10—ジォキソー1且— 1, 2, 3—トリァゾロ [4,
5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7— （2— (2—メ トキシカルボニル一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 5—ィル） カルボニルェチル） 一 4 (5H) , 10— ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (2- (4—メチルビペラジン一 1 Tル） カルボニルェチル） 一4 (5 H) , 10—ジォキソー 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベ ンゾァゼピン、
7- (2- (N- (4—ピリジルァミノ）） 力ルバモイル） ェチル一4 (5且） ， 10—ジォキソー 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾ ァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー7— （2— （4—ピリジル） 一 （ ） 一ェテ二 Jl) -1H-1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2- (2—ピリジル） 一 (E) 一ェテニ ル） 一 1且ー 1，' 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (3—モルホリノプロボキシ） 一 4 (5旦）， 10—ジォキソ— 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (3- (4ーメチルー 1—ピペラジノ） プロボキシ） 一4 (5H) , 10 —ジォキソ— 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピ ン、
7— (3 - (4一ベンジルピペリジル） プロボキシ） ー4 (5H) , 10—ジ ォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (N—ェチル一 N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） -4 (5H) , 10—ジォキソ— 1H— 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5 H) , 10—ジォキソ一 7— (N- (2—ピリジルメチル） 力ルバモイ ルメチルォキシ） 一 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾ ァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (4—トルオイルォキシ） 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (N， N—ビス （2—ピリジルメチル） 力 ルバモイルメチルォキシ） 一1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5- c] [1] ベンゾァゼピン、
7 - (N—メチル一 N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） — 4 (5旦）， 10—ジォキソ— 1且— 1, 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7—ァミノ一 4 (5旦）， 10—ジォキソー1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7—ァセチルァミノ一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一 1， 2, 3—トリ ァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— （4— (4一フエニルブトキシ） ベンゾィ ルァミノ） 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピ ン、
8—イソプロポキシ一 7—メ トキシー 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7—イソプロポキシ一8—メ トキシ一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7, 8—ジイソプロポキシ一4 (5且）， 10—ジォキソー 1且一 1, 2, 3 —トリァゾロ [4, 5 - c] [1] ベンゾァゼピン、
7, 8—メチレンジォキシ一4 (5且）， 10—ジォキソー1且一 1， 2, 3 —トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
8— (4—メ トキシフエナシルォキシ） 一 7—メチルー 4 (5H) , 10—ジ ォキソ一 1且一 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5- c] [1] ベンゾァゼピン、
8—ヒドロキシ一 7—メチル一4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
6， 8—ジメチル一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一1, 2, 3—トリァ ゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、 6， 7, 8—トリメ トキシ一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且ー 1, 2, 3 —トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2- (3—ピリジル） ェテニル） 一 1且 一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (2- (6—メチル一2—ピリジル） 一 (E) —ェテニル） 一4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2— （2—キノリル） 一 （ ） 一ェテニ ル） 一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、 お よび
7—トリフルォロメチルー 4 (5且）， 10—ジォキソ一 1H— 1， 2, 3— トリァゾロ [4， 5- c] [1] ベンゾァゼピン
力《挙げられる。
本発明による化合物はその薬理学的に許容される塩とすることができる。 その ような塩としては、 医学上許容される^ #性塩が挙げられる力 好適にはナトリ ゥム塩、 力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアル力リ土 類金属の塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のような ハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩の ような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩などの有機酸塩およびグルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができる。
一般式 （11)、 （111 ) 、 および （IV) の化合物
本発明による一般式 （Π) 、 （111 ) 、 および （IV) の化合物は、 式 （I) の 化合物の合成において、 合成中間体として有用である。 これら式中において、 R、 R1、 R2 、 および R3 は、 対応する式 （I) の化 合物における R、 R1、 R2 、 および R3 と基本的に同一であってよい。 従って、 式 （I) の化合物の説明において挙げたこれら R、 R1 . および R3 につ いての好ましい例は、 式 （il)、 （111 ) 、 および （IV) においても好ましいも のである。
また、 式 （Π)、 (III ) 、 および （IV) R は、 7]素原子、 アルキル
Figure imgf000023_0001
基、 またはカルボキシル基を表す。 ここで、 この c^_6アルキル基は置換されて いてもよく、 その例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基、 シクロへキシル基、 ベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェトキシメチル基、 メチルチオメチル基、 2， 2, 2—トリクロ口ェチルォキシメチル基、 ァリノレ基力 <挙げられる。
—般式 ( I ) の化合物の合成
本発明による化合物は、 国際公開公報 WO 95/18130号に示される反応 工程式 （A) の方法と同様の下記のスキーム従い合成することができる。
Figure imgf000024_0001
(V) (VI)
Figure imgf000024_0002
(ll) (ill)
Figure imgf000024_0003
(iv) (l)
( 式中、 R、 R1、 R2、 R3 、 および R15は先に定義したものと同じ意味 を表わす） 一般式 (II) の化合物の合成：
式 (II) で表される化合物は、 置換 2—ニトロべンズアルデヒド化合物 (V) を出発原料として合成することができる。 まず、 化合物 (V) に、 プロピ ォ一ル酸ェステルから通常の方法で容易に調製できるプロピオ一ル酸ェステルの アルカリ金属塩を、 反応に関与しない溶媒中 （例えば、 テトラヒドロフラン） で 反応させ、 化合物 (VI) を得る。 反応は、 好ましくは一 78〜0° Cの温度で、 通常 1〜1時間で行う。 次いで、 化合物 （VI) と、 アジド化合物 (VII ) ： R-N3 とを反応に関与しない溶媒中 （例えば、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 酢酸エステル、 ジォキサン、 またはこれらの混合物） で、 反応させ、 一般式 (II) の化合物を得る。 反応は、 好ましくは 30〜： 110° Cの温度で、 通常 5 〜24時間で行う。
アジド化合物 (VII ) の調製は、 例えば、 J. R. E. Hoover and A. R. Day (J. Amer. Chem. Soc.， 78, 5832 (1956))、 D. R. Buckle and C. J. M. Rockell (J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 627 )、 B. Loubinoux, J. -L. Col in and S. Tabbache (J. Heterocyclic Chem., 21, 1669 (1984)) 、 1. F. Cottrel I, D. Hands, P. G. Houghton, G. R. Humphrey and S. H. B. Wright (J. Heterocyclic Che., 28, 301 (1991)) らの方法に従って行なうことができる。 また、 上記の化 合物 (V) と反応させる、 プロピオール酸エステルのアルカリ金属塩のアルカリ 金属としては、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムなど力《挙げられるが、 リチウム が好ましい。
ここで得られる一般式 （11) の化合物は、 卜リアゾール部分に関する異性体 (Rの位置異性体） の混合物であるが分離することなしに次の反応に用いること ができる。
さらに、 出発原料の 2—ニトロべンズアルデヒド化合物 （V ) は、 例えば、 A. D. Batcho and W. Leimgruber (米国特許第 3， 976, 639号 （1976)、 米国特許第 3， 732, 245号 （1973) )， R. D. Clark and D. B.
Repke (He t e rocyc 1 es, 22, 195 (1984)), M. G. Vetel ino and J. W. Coe Tetrah. Lett., 35, 219 (1994)) らの方法に従って調製することができる。 一般式 （IV) の化合物の合成：
式 β(ΐΌの化合物は、 上記式 (II)の化合物を酸化反応に付して化合物 (III )を得て、 さらにこれを還ϋ 応に付すことで得ることが出来る。 ここで の酸化反応としては、 金属酸化剤による酸化のほか、 接触空気酸化、 有機酸化を 用いることができる。 塩化メチレン溶液中 （室温） での二酸化マンガンによる酸 ィ匕、 または塩化メチレン溶液中でのジメチルスルホキシドを用いる酸ィ匕 （例えば、 ジメチルスルホキシド一塩化ォキサリル一トリエチルアミン系、 一 78〜25° C) 力《好ましい。
化合物 (III ) の段階でトリァゾール部分に関する異性体 （Rの位置異性体） の混合物を分離することができる力 分離することなしに 式 (I) の化合物 まで反応を進めることもできる。
次いで、 化合物 (III ) を還 に付すことで一般式 (IV) のアミノ化^ を得ることができる。 ここで還 ¾asは、 通常用いられる接触還元、 例えばニッ ゲル)^、 パラジウム触媒を用いて行われるのカ好ましい。 また、 溶媒としては 酢酸、 酢酸ェチル、 エタノールなどのアルコール溶媒、 ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 水などを単独あるいは混合で使用するのが好ましく、 さらには、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸などの酸を添加することで反応を促進することが出来る。 さらに、 還元反応として、 鉄、 亜鉛などの金属を用いた方法を用いることも可能である。
一般式 （ I ) の化合物の合成：
環化反応：
—般式 （IV) の化合物を環化反応に付し、 必要に応じて脱保護化反応に付すこ とで、 "^式 （I) の化合物を得ることができる。 一般式 (IV) の化合物を反応に関与しない溶媒 （例えば、 トルエン、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 メタ ノール、 エタノールまたはこれらの混合物） の中で、 水素化ナトリウム、 ナトリ ゥムメ トキシド、 水素化カリウム、 カリウム t e r t—ブトキシドなどの塩基を 用いて、 0〜100° Cの反応 (例えば、 メタノール中ナトリウムメ トキシ ドを用いた場合 20〜50° C) 、 で、 1〜48時間、 通常で 2〜24時間、 反 応させることによって、 Η¾δ式 (I) の化合物を得ることができる。
脱保護ィ 応：
—般式 (I) の化合物はトリァゾーノレ基が保護されている場合には以下のよう な通常用いられる脱保護反応を行なうことができる。 例えば、 D. R. Buckle and C. J. . Rockell (J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 627 ) F. E. Nielsen and E. B. Pedersen (J. Heterocyclic Chem., 22, 1693 (1985)) らが文献に記載し ている方法に準じて、 保護基 Rがベンジル、 ジフヱニルメチル、 トリフエニルメ チル、 4ーメ トキシベンジル、 3、 4、 5—トリメ トキシベンジル、 ベンジルォ キシメチル、 トリメチルシリルの場合には希塩酸、 希硫酸などの鉱酸、 または 酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸を単独、 または反応に関与しない溶媒 （例え ば、 塩化メチレン、 トルエンなど） で希釈し、 化合物 (I ) に作用させることに よって保護基を除去し、 一般式 （I) (但し、 R = H) の化合物を得ることがで さな。
前言己反応工程式のそれぞれにおいて、 R1 、 R2 または R3 の置換基が保護さ れたァミノ基、 水酸基、 またはカルボニル基である場合、 あるいはその置換基に 保護されたァミノ基、 水酸基あるいはカルボニル基がある場合には、 必要に応じ て、 適切な反応工程において、 好ましくはトリアゾール基の保護基を除去する反 応工程の前後に、 それぞれの脱保護反応に付し、 一般式 （I) の化合物に誘導す ることができる。 この場合、 通常と同様に、 アミノ基、 水酸基、 またはカルボ二 ル基のそれぞれの保護基に合わせて、 また反応工程に応じて、 脱保護試薬を選択 し、 これらを適宜用いて、 脱保護反応を常法に準じて行なうことができる。
さらに、 脱保護されたァミノ基、 水酸基あるいはカルボ二ル基は通常の反応条 件で、 アルキル化反応、 ァシル化反応、 スルホン化反応、 エーテル化反応、 ヴィ ティッヒ反応のような増炭 （炭素鎖伸張） 反応、 酸化反応、 還元反応、 加水分解 反応などを単独で、 または組み合わせて行うことで目的の一般式 （I ) の化合物 に誘導することができる。
上記製造法で合成される一般式 （I ) で示される化合物は、 通常の精製方法、 例えば再結晶、 再沈澱、 溶媒抽出、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 吸着 性樹脂によるカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
化合物の用途 Z医薬組成物
"^式 （I ) で表わされる化合物は、 抗アレルギー作用を有する。 したがって、 本発明による化合物はアレルギーが関与する疾患の治療および予防に有用である。 具体的には、 本発明による化合物は、 気管支喘息、 湿疹、 奪麻疹、 アレルギー性 胃腸障害、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎などの、 ヒトを含む動物にお ける治療および予防に有効なアレルギー疾患の治療薬として用いることができる。 本発明による一般式 ( I ) で表わされる化合物ならびにその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分とする医薬組成物は、 経口または非経口投与 （例えば、 吸入投 与、 点鼻、 点眼、 皮下投与、 静注、 筋注、 直腸投与および経皮投与など） のいず れか、 好ましくは経口投与することができ、 薬剤として経口または非経口投与に 適した種々の剤形で、 ヒトおよびヒト以外の動物に使用される。
例えば その用途に応じて、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠、 シロップ剤、 乳濁剤などの経口剤、 吸入剤、 点鼻液、 点眼液などの 外用液剤、 静注および筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水溶 ' 坐剤、 軟膏のような塗布剤などの 、ずれかの製剤形態に調製することができる。 これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 潤滑剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤などを用いて常法により製造することができる c 使用可能な無毒性の上記添加物としては、 例えば、 乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 でん 粉、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ゲイ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースまたはその 塩、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 クェン酸、 塩ィ匕ナトリウム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常全 組成物中 1〜 7 0重量％、 好ましくは 5〜 5 0重量％體である。 製剤法の具体 例は後記の製剤例に示した通りである。 アレルギー疾患の治療および予防のため の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度などを考慮して適宜決定され る力 通常成人 1日当り約 0. 1〜2 0 0 0 111 8、 好ましくは5〜4 0 0 111 2程 度とするのがよく、 これを 1日 1回または数回に分けて投与することができる。
Ϊ 施 例]
本発明による化合物を、 以下の実施例および薬理試験例によって詳しく説明す る。
以下の実施例の NMRデータは、 40 OMH z NMRによる測定データであつ て、 TMSを基準とした 5値 （ppm) を示した。
7_~ (2- (N- (2—カルボキシフエニル） 力ルバモイル） 一 （E) —ェテ 二ル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H—1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5 一 c] [1] ベンゾァゼピン
(a) 国際公開公報 WO 95Z18130の実施例 42 (b) に記載の 7—
(2—カルボキシ一 （且） 一ェテニル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一4
(5H) , 10—ジォキソー 1且— 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン （206mg， 0. 509mmo l) の N, N—ジメチルホルム アミ ド （20m 1) 溶液に、 室温でトリプチルァミ ン （0. 13m l, 0. 54 6mmo 1 ) と、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥム p—トルエンスルホネ ート （168mg, 0. 56 Ommo 1) と、 3, 4—ジヒドロ一 2且ーピリ ド
[1, 2— a] ピリミジン一 2—オン （99 m g, 0. 668mmo 1) と、 2 —ァミノ安息香酸メチル （0. 1m l, 0. 773mmo 1) とを加えた。 室温 で 11. 5時間撹拌した後、 更にトリプチルァミ ン （0. 18ml, 0. 756 mmo 1) と、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥム p—トルエンスルホネー ト （24 lmg， 0. 804mmo 1 ) と、 3, 4—ジヒドロ _ 2且一ピリド
[1, 2 - a] ピリミジン一 2—オン （129mg, 0. 871mm o 1 ) と、 2—ァミ ノ安息香酸メチル （0. 13m l , 1. O Ommo l) とを加え、 11. 5時間撹拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 析出した沈殿を滤取し、 メ 夕ノール、 および水で洗浄した後、 乾燥して、 黄色結晶状粉末の 1一 （4ーメ ト キシベンジル） 一 7— (2 - (N— （2—メ トキシカルボニルフエニル） 力ルバ モイル） 一 (E) ーェテニル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （54mg， 19. 7%) を得た。
1 H- R (DMSO-dg ) ： δ 3. 72 (3Η, s) , 3. 89 (3H, s)， 6. 00 (2H, s)， 6. 91 (2H, d) , 7. 03 (1Η, d)， 7. 2〜7. 4 (1H, m) , 7. 30 (2H, d)， 7. 57 (1H, d) , 7. 64〜 7. 70 (2H, m)， 7. 78 (1H, s) , 7. 94〜 7. 97 (1H， m)， 8. 20〜8. 30 (1H, m)， 8. 36〜8. 39 (1H, m) , 10. 97 (1H, b r s) , 11. 38 (1H, b r s) . S IMS : m/z 538 (M+ +1) .
(b) 前記 （a) で得られた 1— (4—メ トキシベンジル） ー7— (2- (N— （2—メ トキシカルボ二ルフヱニル） 力ルバモイル） - (E ーェテニル） 一 4 (5且）， 10—ジォキソー1且ー 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （54mg， 0. l Ommo l) の N， N—ジメチルホル ムアミド （10ml)溶液に、 室温で 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 22m 1, 0. 22mmo 1) を加えた。室温で 1時間撹拌した後、 更に 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 （0. 1ml, 0. lmmo 1) を加え、 室温で 29時間撹拌し た。 反応液に 1 N塩酸水溶液を加え、酸性とした後、 溶媒を減圧留去し、 メ夕ノ ールで洗浄した後、 乾燥させて、 7— (2- (N— (2—カルボキシフヱニル） 力ルバモイル） 一 （E) —ェテニル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5 且）， 10—ジォキソ— 1且— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベ ンゾァゼピンを得た。
次いでこの化合物にトリフルォロ酢酸 （4m 1) とァニソール （1ml) とを 加え、 70°Cで 10分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、 生じた沈殿をジ ェチルエーテルで洗浄した。 沈殿を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 これをダ ィァイオン HP— 20 (水：アセトン =10 ： 1) を用いて精製し、 無色粉末の 標記化合物： 7— (2— (N- (2—カルボキシフヱニル） 力ルバモイル） 一 (E) —ェテ二ル） — 4 (5 H) , 10—ジォキソ一 1 H— 1, 2, 3—トリァ ゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンのナトリウム塩 （14. 8mg, 33. 1%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 6. 75 (lH， d) , 6. 95〜
7. 00 (1H, m) , 7. 27〜7. 32 (1H, m)， 7. 46〜7. 53 (1 H, m) , 7. 50 (1 H, d) , 7. 79 (1 H, s) ， 7. 99〜
8. 02 (1H, m) , 8. 29〜8. 32 (1H， m)， 8. 56〜8. 59 (1H, m) , 10. 65 (1H, b r s) .
難例 2
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (2- (Ν— （2—ピリジル） メチル） 力 ルバモイル） ェチル— 1H— 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベン ゾァゼピン
(a) 国際公開公報 WO 95Z18130の実施例 7に記載の 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 7— （2—メ トキシカルボニル） ェチル一4 (5H) , 10 ージォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピ ン （223. 4mg, 0. 534mmo l) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (20ml)溶液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2ml， 2mmo l) を加 え、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液を 1N塩酸で酸性にした後、 溶媒を留去 した。 生じた沈殿を酢酸ェチルで洗浄し、 乾燥して 7— (2—カルボキシ） ェチ ル一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （168. 3mg, 75. 3%)を得た。 1 H-NMR (DMSO-^g ) ： δ 2. 58 (2H, t) , 2. 87 (2H, t) , 3. 70 (3H, s) , 5. 99 (2H, s) , 6. 89 (2H, d) , 7. 19 (1H, d)， 7. 27 (2H, d) , 7. 40 (1H, s) , 8. 09 (1H, d) ， 11. 28 (1H, b r s) , 12. 23 (1H, b r s) .
S IMS : /z 406 (M+ ) .
(b) 前記 (a) で得られた 7— (2—カルボキシ） ェチル一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5且）， 10—ジォキソー 1且ー 1, 2, 3—トリァゾ 口 [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （98mg， 0. 241mmo l) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （10m l) 溶液に、 2— （アミノメチル） ピリジン (38 β I, 0. 369mmo 1 ) と、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (66mg, 0. 488mmo 1) と、 N—メチルモルホリン （33 1， 0. 300mmo l) と、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 (58mg, 0. 303mmo 1) とを加えた。 室温で 14 時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 生じた沈殿を酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥させて、 1— (4ーメ トキシベンジル） _4 (5H) , 10—ジォキソ一 7 一 (2- (N- (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチルー 1H—1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （92mg， 76. 9%) を得た。
1 H-NMR (DMS 0-d_6 ) ： o 2. 5〜2. 55 (2H, m) , 2. Ί 2〜2. 93 (2Η, m)， 3. 70 (3H， s)， 4. 32 (2H, d) ， 6. 01 (2H, s) ， 6. 90 (2H, d) , 7. 06〜 7. 09 (1 H, m) , 7. 1 7〜7. 1 9 (2 H， m) , 7. 28 (2 H, d) , 7. 36 (1H, s) , 7. 55〜7. 60 (1H， s) , 8. 06-8. 10 (1H， m)， 8. 42〜8. 48 (2H, m)， 11. 27 (1H， b r s) . S IMS : m/z 497 (M+ +1) .
(c) 前記 （b) で得られた 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5且）， 10—ジォキソ一 7— (2- (N- (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェ チル一 1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(92mg, 0. 185mmo l) に、 トリフルォロ酢酸 （3m 1 ) を加え、 70°Cで 10分間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 生じた沈殿を乾燥して、 黄色結 晶状粉末として標記化合物： 4 (5且）， 10—ジォキソ— 7— (2- (N—
(2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチルー 1H— 1, 2, 3—トリァゾ 口 [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンのトリフルォロ酢酸塩 （62. lmg, 68. 4%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d_g ) ： δ 2. 56 (2Η, t) , 2. 92
(2H, t) , 4. 41〜4. 43 (2H, m) , 7. 19〜7. 23 (1Η， m) , 7. 31〜7. 34 (1 Η, m) ， 7. 40〜7. 48 (1Η, s) , 7. 42〜 7. 45 (1H, m)， 7. 88〜 7. 93 (1Η, m) , 8. 20 〜8. 23 (1H, m)， 8. 57〜8. 60 (2H, m)， 11. 33 (1H, b r s) .
S IMS : m/z 377 (M+ +1) . 以下の実施例 3から実施例 8に示す化合物は、 実施例 2の 2— (アミノメチル） ピリジンを相当する化合物に代え、 さらに 7— (2—カルボキシ） ェチル一 1— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5且）， 10—ジォキソ一1H—1, 2, 3— トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンを用い、 実施例 2と同様に反応 することにより合成した。 実施例 3
4 (5 H) , 10—ジォキソー 7— (2— (Ν—メチルー Ν— (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル) ェチル一 1 H— 1， 2, 3—トリアゾロ [4, 5— c]
[11 ベンゾァゼピン
(a) 1一 （4—メ トキシベンジル） 一4 (5且） ， 10—ジォキソ一 7— (2- (N—メチル一 N— （2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチル一 1 且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （43mg, 69. 9%)
1 H-NMR (DMSO-d, δ 2. 7〜3. 0 (4Η, m) , 2. 83 (6Ζ5Η, s) ， 3. 02 (9Z5H, s) ， 3. 70 (6/5H, s) , 3. 71 (9X5 H, s) ， 4. 58 (6/5H, s) , 4. 64 (4/5H, s) ， 5. 99 (4/5H, s) ， 6. 00 (6/5H, s) ， 6. 88〜6. 91 (2H, m) ， 7. 12〜7. 41 (6H， m) , 7. 67〜7. 72 (3 Z5H， m) , 7. 72〜7. 77 (2/5H, m) ， 8. 03〜8. 92 (1 H， m) ， 8. 45〜8. 50 (3/5H, m) ， 8. 52〜8. 54 (2/5 H， m) ， 11. 23 (2/5H, b r s) , 11. 27 (3/5H, b r s) .
E I MS : m/z 510 (M+ ) .
(b) 標記化合物、 4 (5且） ， 10—ジォキソ一7— (2- (N—メチル -N- (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチル一 1H— 1, 2, 3—ト リアゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンのトリフルォロ酢酸塩 （36. 2 mg, 48. 8%)
1 H-NMR (DMSO-dg ) : 6 2. 7〜3. 0 (4H, m) , 2. 84 (6Ζ5Η, s) , 3. 06 (9/5Η, s) ， 4. 64 (6/5Η, s) , 4. 67 (4Z5H, s) ， 7. 2〜Ί . 5 (4Η， m) , 7. 75〜 7. 95 (1H, m) , 8. 1〜8. 3 (1 Η, m) ， 8. 5〜8. 6 (1Η， m) ， 11. 28 (2Z5H, b r s) ， 11. 32 (3/5 H, b r s) . S IMS : m/z 391 (M+ +1) .
実施例 4
7- (2- (N—ェチルー N— (2—ピリジル) メチル） 力ルバモイル） ェチ ル— 4 (5H) , 10—ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン
(a) 7- (2- (N—ェチル一 N— （2—ピリジル） メチル） 力ルバモイ ル） ェチルー 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1 且ー 1, 2， 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン （67mg， 54. 1%)
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 0. 96 (6/5Η, t) , 1. 07 (9/5 H, t) , 2. 68〜2. 96 (4H， m) ， 3. 35〜
3. 42 (2H, m) , 3. 70 (2Z5H, s) , 3. 71 (3/5H, s) ,
4. 55 (3/5H, s) , 4. 62 (2/5H, s)， 5. 99 (2/5H, s) , 6. 00 (3/5H, s) ， 6. 90 (2H, d) , 7. 10〜7. 15 (2H, d) , 7. 20〜7. 30 (4H, m) , 7. 41 (3/5H, s) ,
7. 34 (2/5H, s) , 7. 63〜 7. 76 (1 H， m) , 8. 03〜 8. 1 0 (1 H, m) , 8. 46〜 8. 48 (3/5H, m) ， 8. 5 1〜
8. 54 (3/5H, m) , 11. 23 (2/5H, b r s) , 11. 27 (3 /5H, b r s) .
S IMS ： m/z 525 (M+ +1) .
(b) 標記化合物： 7- (2- (N—ェチルー N— （2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチル一4 (5且）， 10—ジォキソー 1H—1, 2， 3—トリ ァゾロ [4， 5- c] [1] ベンゾァゼピンのトリフルォロ酢酸塩 （29. 2 m g, 44. 0%) 1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 0. 97 (6/5H, t) ,
I. 11 (9/5H, t) ， 2. 66〜2. 97 (4H， m) ， 3. 32 (4/ 5H， q) ， 3. 44 (6/5H, q) , 4. 64 (6/5H, s) , 4. 65
(4/5H, s) ， 6. 95〜7. 49 (4H， m) , 7. 79〜7. 84 (2 /5H, m) , 7. 92〜 7. 97 (3/5 H， m) , 8. 16〜 8, 23 (1 H， m) ， 8. 56〜8. 61 (1H, m) , 11. 29 (2/5H, b r s)，
I I. 32 (3/5H, b r s) .
S IMS : m/z 405 (M+ +1) .
実施例 5
4 (5H) ， 10ニジォキソ一7— (2- (N， N—ビス （2—ピリジルメチ ル） ） 力ルバモイル） ェチル— 1H— 1, 2， 3—トリアゾロ [4， 5- c] [1] ベンゾァゼピン
(a) 1— (4ーメ トキシベンジル） 一4 (5且） ， 10—ジォキソー 7— (2 - (N, N—ビス （2—ピリジルメチル） ） 力ルバモイル） ェチル一 1旦一
1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （41. 6mg, 54. 9%)
1 H-NMR (DMSO - ： δ 2. 81〜2. 96 (4H， m) ,
— o
3. 70 (3H, s) ， 4. 59 (2H, s) ， 4. 72 (2H, s) , 6. 0 0 (2H, s) ， 6. 90 (2H, d) , 7. 14〜7. 37 (8H， m) , 7. 28 (2H, d) , 7. 64-7. 74 (2H, m) ， 8. 04〜8. 07 (1H, m) , 8. 44〜8. 54 (2H, m) ， 11. 24 (1H, s) . S I MS : m/z 588 (M+ + 1) .
(b) 標記化合物、 4 (5H) ， 10—ジォキソ一 7— (2- (N， N—ビ ス （2—ピリジルメチル） ） 力ルバモイル） ェチル一 1且ー 1, 2, 3—トリァ ゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンの二トリフルォロ酢酸塩 （44. 9m g， 91. 2%)
1 H-NMR (DMS O- d.g ) : 6 2. 83〜2. , 90 (4H， m) ， 4. 71 (2H, s) ， 4. 85 (2H, s) , 6. 81〜6. 84 (1 H, s) ， 7. 0 8〜7. 1 1 (1 H, m) ， 7. 1 5 (1 H, d) , 7. 3〜 7. 5 (3H， m) , 7. 82〜7. 8 7 (1 H, m) , 7. 96〜8. 01 (1 H, m) , 8. 1 7 (1 H, d) , 8. 6 0〜8. 6 5 (2 H, m) ， 1 1. 29 (1 H, b r s) .
S I MS : m/z 468 (M+ + 1) .
例 6
7- (2- (1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 2—イソキノリル) カルボニル ェチル） 一 4 (5 H) , 1 0—ジォキソー 1 H— 1， 2, 3-トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) 7— (2— (1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 2—イソキノリル） 力 ルポニルェチル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一4 (5H , 1 0—ジォキ ソー 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （98. 8mg, 75. 8%)
1 H-NMR (DMS O-jdc ) : (5 2. 68〜2. 96 (6H, m) ， 3. 62〜3. 68 (2 H, m) ， 3. 71 (3H， s) , 4. 53 (8/9H, s) ， 4. 59 (1 0Z9H, s) , 6. 00 (2H, s) ， 6. 87〜7. 4 0 (1 OH, m) ， 8. 0 0〜8. 03 (4/9H, m) , 8. 06〜8. 09 (5/9 H， m) ， 1 1. 1 9 (4/9 H， b r s) , 1 1. 24 (5Z9 H, b r s) .
S I MS : /z 522 (M+ + 1) .
(b) 標記化合物： 7— (2— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—イソ キノリル） カルボニルェチル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1 H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5 - c] [1] ベンゾァゼピン （80. 5mg, q u a n t. )
1 H-NMR (DMSO-d_g ) ： δ 2. 70〜2. 97 (6H, m) , 3. 4〜3. 8 (2H， m)， 4. 57 (8Z9H， s) , 4. 60 (10/9 H, s) , 6. 81〜 7. 28 (5H, m) , 7. 44 (5/9 H， s) , 7. 39 (4/9 H, s) , 8. 13-8. 22 (1H, m) , 11. 26 (4 9H, b r s) , 11. 30 (5/9H, b r s) .
S IMS : m/z 402 (M+ +1) .
実施例 7
7- (2- (2—メ トキシカルボ二ルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 5—ィル） カルボニルェチル） -4 (5— H) , 1 Oj ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼ ピン
(a) 1ーメ トキシベンジル一 7— (2 - (2—メ トキシカルボニル一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 5—ィノレ） カルボ二 ルェチル） 一 4 (5且）， 10—ジォキソ— 1 H— 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （128. 5mg， 87. 8%)
1 H-NMR (DMSO-dg ) : 5 2. 6〜3. 0 (6H, m) , 3. 1〜3. 3 (2Η， s) , 3. 71 (3Η, s) ， 3. 72 (15/9Η, s) , 3. 79 (12/9Η, s) , 4. 45 (8Ζ9Η, s) ， 4. 55 (10Z9H, s) , 5. 99 (2Η, s)， 6. 88〜6. 91 (2Η, m) , 7. 15〜7. 63 (5Η, m) ， 8. 00〜8. 05 (4/9 Η, m) , 8. 06〜8. 09 (5/9 Η, m) , 11. 19 (4/9Η, b r s) ， 11. 24 (5/9Η， b r s) .
S IMS : m/z 586 (M÷ + 1) . (b) 7— （2— （2—メ トキシカルボ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒド ロチエノ [3, 2- c] ピリジン一 5—ィル） カルボニルェチル） 一 4 (5H) , 1 0—ジォキソー 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン （94. lmg, 92. 3%)
1 H-NMR (DM SO - ) ： δ 2. 7 1〜2. 97 (6H， m) ， 3. 5 6〜3. 82 (2 H, m) , 3. 7 9 (1 5/9 H, s) ， 3. 6 8 (12/9H, s) ， 4. 39 (8/9H, s) , 4. 56 (1 0/9Η, s) ， 7. 19 (4/9H, m) , 7. 27 (5/9Η, m) , 7. 31 (1 Η, s) , 7. 42 (4/9H, s) , 7. 63 (5/9H, s) ， 8. 12 (4/9H, m) , 7. 21 (5/9 H, m) ， 1 1. 28 (1 H, b r s) .
S I MS : m/z 466 (M+ + 1) .
餓例 8
7- (2- (4—メチルビペラジン一 1一ィル） カルボニルェチル） -4 (5 H) ， 1 0—ジォキソー 1 H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベ ンゾァゼピン
(a) 1— (4—メ トキシベンジル） — Ί— (2 - (4ーメチルビペラジン 一 1—ィル） カルボニルェチル） 一 4 (5且）， 1 0—ジォキソー 1且一 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （91. 3mg, 77. 2 %)
1 H-NMR (DMS O- d_g ) δ 2. 2-2. 3 (4Η, m) ,
2. 85 (2H, t) , 2. 66 (2 H, t) ， 3. 3〜3. 5 (4H， m) ,
3. 34 (3 H， s)， 6. 0 0 (2 H, s)， 6. 90 (2 H, d) , 7. 2 0 (1 H, d) ， 7. 27 (2 H, d) , 7. 37 (1 H, s) , 8. 07 (1 H, d) , 1 1. 28 (1 H, b r s) .
S I MS : m/z 489 (M+ + 1) . (b)標記化合物： 7- (2- (4—メチルビペラジン一 1—ィル） カルボ二 ルェチル） -4 (5H) , 10—ジォキソ— 1且— 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンのトリフルォロ酢酸塩 （85. 4mg, 94. 7 %)
1 H-*NMR (DMSO-_dg ) ： δ 2. 74 (2Η, t) , 2. 88 (2H, t) , 3. 1〜3. 9 (8H， m) , 7. 24 (1H, d) , 7. 42 (1H, s)， 8. 22 (1H, d) ， 11. 31 (1H, b r s) .
S IMS： m/z 369 (M+ +1) .
実施例 9
7— （2— (N- (4一ピリジルァ _Aノ） ） 力ルバモイル） ェチルー 4 (5H) , 10—ジォキソー 1H—1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾ ァゼピン
(a) 例 2の （b) で得られた 7— （2—ヒドロキシカルボニル） ェチ ルー 1一 （4—メ トキシベンジル） 一4 (5且） ， 10—ジォキソ一 1 H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （48mg, 0. 11 8mm 01) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml)溶液に、 トリプチルァ ミン （44^ 1， 0. 185 mm o l) と、 2—クロ口一 1一メチルピリジニゥ ム p—トルエンスルホネート （61mg， 0. 203mm 01 ) と、 3， 4一 ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリ ミジン一 2—オン （ 30 m g, 0. 202mmo l) と、 4—アミノビリジン （24mg, 0. 255mmo 1) とを順に加え、 室温で 34時間撹拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 生じた沈 殿をメタノールで洗浄して、 1_ (4—メ トキシベンジル） 一7— (2- (N— (4一ピリジルァミノ） ） 力ルバモイル） ェチル一4 (5H) , 10—ジォキソ - 1 H- 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （5 lm g, 89. 6%) を得た。 1 H-NMR (DMS O-_dg ) ： δ 2. 73 (2H, t) , 2. 97 (2H, t) ， 3. 7 1 (3 H, s) , 5. 99 (2H， s)， 6. 89 (2H, d) ， 7. 2 1 (1 H, d) , 7. 27 (2H， d) , 7. 39 (1 H, s) , 7. 53 (2H, d) ， 8. 1 0 (1 H, d) , 8. 40 (2H, d) ， 1 0. 36 (1 H, b r s) , 1 1. 3 1 (1 H， b r s) .
S IMS : m/z 48 3 (M+ +1) .
(b) 前記 （a) で得た 1一 （4—メ トキシベンジル） -7- (2 - (N— (4—ピリジルァミノ） ） 力ルバモイル） ェチルー 4 ( H ， 1 0—ジォキソ - 1 H- 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （9 8m g, 0. 203mmo 1 ) に、 ァニソ一ル （lm l) と、 トリフルォロ酢酸 （4 m l) とを加え、 70°Cで 1 0分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、 生じ た ϊ«をジィソプロピルエーテルで洗浄して、黄色結晶状粉末として標記化合物 7- (2- (N- (4一ピリジルァミノ） ） 力ルバモイル） ェチルー 4 (5且）， 1 0—ジォキソ一 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァ ゼピンのトリフルォロ酢酸塩 （97 m g, q u a n t. ) を得た。
1 H-NMR (DMS ) ： δ 2. 87 (2Η, t) , 3. 0 1
Figure imgf000042_0001
(2H， t) ， 7. 25 (1 H, d) , 7. 43 (1 H, s) , 7. 96 (2H, d) ， 8. 24 (1 H, d) , 8. 65 (2H, d) , 1 1. 26 (1 H, b r s) , 1 1. 37 (1 H, b r s) .
S I MS : m/z 363 (M+ + 1) .
実施例 1 0
4 (5 H) , 1 0—ジォキソ一 7 - (2 - (4 -ピリジル） 一 （E) —ェテニ ル） 一 1 H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン ' ト リフルォロ酢酸塩
(a) アルゴン棼囲気下、 4—ピコリルトリフエニルホスホニゥムクロリ ド 塩酸塩 （162mg， 0. 38mmo 1) をトルエン （5m 1) に懸濁させ、 力 リウム t e r t—ブトキシド （86mg, 0. 77 mm o 1 ) を加えた。 次い で、 7—ホルミル一 1— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5 H) , 10—ジォキ ソ一 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （11 4. 7mg， 0. 32mmo l) を加え、 70°Cで 4時間 20分の間加熱した。 反応溶液に水を加えた後、 析出した茶色結晶状粉末を濾取し、 ジェチルエーテル で洗浄した後、 乾燥して、 1— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5H) , 10— ジォキソ一 7— (2- (4—ピリジル） ― ( ） ーェテニル） — 1 — 1, 2、 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （81. lmg, 59%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-_d, ： δ 3. 71 (3Η, s) , 6. 00 (2H, s) , 6. 91 (2Η, d) ， 7. 30 (2H, d) , 7. 40 (1H, d) ， 7. 55 (1H, d) ， 7. 60〜7. 75 (4H, m) ， 8. 20 (1 H, d) ， 8. 60 (2H, d) ， 11. 40 (1H, s) .
E I MS : m/z 437 (M+ ) .
(b) 前記 (a) で得られた 1— (4—メ トキシベンジル） _4 (5且）， 10—ジォキソ一 7— (2- (4一ピリジル） 一 （ ） —ェテニル） 一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5 - c] [1] ベンゾァゼピン （81. lmg, 0. 19mmo 1) をァニソ一ル （0. 2 m 1 ) とトリフルォロ酢酸 （2 m 1 ) とに溶解し、 60°Cで 20分間加熱した。 溶媒を減圧留去した後、 析出した結晶 を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 乾燥することにより、 黄色結晶状粉 末として標記化合物： 4 (5旦）， 10—ジォキソ一7— (2— （4一ピリジル） - (E) —ェテニル） — 1且ー 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベ ンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩 （72. 7mg, 91%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 7. 54 (1H, d) , 7. 72 (1H, d)， 7. 77 (1H, s)， 7, 79 (1H, d)， 8. 03 (2H, d) ， 8. 35 (1H, d) , 8. 78 (2H, d) , 11. 53 (1 H, s) . S IMS : m/z 318 (M+ + 1) .
実施例 11
4 (5¾) , 10—ジォキソ一 7— (2- (2—ピリジル） 一 （E) —ェテニ ル） 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン》 ト リフルォロ酔酸塩
(a) アルゴン雰囲気下、 2—ピコリルトリフヱニルホスホニゥムクロリ ド 塩酸塩 (209mg, 0. 49mmo 1) を、 トルエン （5ml) と、 N, N- ジメチルホルムアミ ド （2ml) とに懸濁させ、 カリウム t e r t—ブトキシド
(11 Omg, 0. 98mmo 1) を加えた。 次いで、 7—ホルミル— 1— (4 —メ トキシベンジル） 一4 (5旦）， 10—ジォキソー 1且ー 1， 2， 3—トリ ァゾロ [4, 5 - c] [1] ベンゾァゼピン （15 Omg， 0. 4 lmmo 1) を加え、 70°Cで 7時間 30分の間加熱した。 反応溶液に水を加えた後、 析出し た黄色結晶状粉末を據取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 乾燥することによ り、 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5H)， 10—ジォキソ一 7— (2-
(2—ピリジル） ― （互） —ェテニル） — 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （102. 9mg, 57 %) を得た。
1 H-NMR (DM SO - ) ： δ 3. 71 (3H， s) , 6. 01
(2H, s) , 6. 91 (2 Η, d)， 7. 30 (2 Η, d)， 7. 34 (1Η, d d) , 7. 47 (1 H, d) , 7. 60〜7. 74 (4 H, m) , 7. 84
(1H， t) , 8. 19 (1H, d) , 8. 62 (1 H， d) , 11. 38 (1 H, s) .
S IMS : m/z 438 (M+ + 1) .
(b) 前記 （a) で得られた 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H)， 10—ジォキソ一 7— （2— （2—ピリジル） 一 （ ） —ェテニル） 一 1且一 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （97. 9mg， 0. 22mmo 1 ) を、 ァニソール （0. 2m 1) とトリフルォロ酢酸 (2ml) とに溶解し、 60°Cで 15分間加熱した。 溶媒を減圧留去した後、 析出した結晶 を濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄した後、 乾燥することによって、 黄色結晶状 粉末として標記化合物： 4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— （2— (2—ピリジ ル） 一 (E_) ーェテニル） 一 1且ー1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩 （80. 3 mg, 83%) を得た。
1 H-NMR (DMS 0-_dg ) : 5 7. 42〜7. 50 (1 H, m) , 7. 49 (1H, d)， 7. 66〜7. 84 (3H, m)， 7. 72 (1H, d) , 7. 98 (1 H, t) , 8. 33 (1 H, d) , 8. 68 (1 Η, d) ， 11. 47 (1Η, s) .
S IMS : m z 318 (M+ +1) .
実施例 12
7— （3—モルホリノプロポキシ） 一4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン · _トリフルォロ酢酸塩 (a) 国際公開公報 WO 95Z18130の実施例 71の （a) に記載の 7 - (3—クロ口プロボキシ） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一4 (5 H) , 10—ジォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァ ゼピン （100m g， 0. 234mmo l) を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド
(2m 1) に溶かし、 モルホリン （0. 10ml, 1. 15mmo 1) と、 ヨウ 化ナトリウム （105mg, 0. 70 lmmo 1) とを加え、 60°Cで 3日間撹 拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取し、乾燥することにより、 1—
(4—メ トキシベンジル） 一 7— (3—モルホリノプロボキシ） 一4 (5H) ， 10—ジォキソ一 1 H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァ ゼピン （102mg, 91%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 1, 91 (2 H, qu i nt e t) , 2. 30〜2. 45 (4H, m)， 2. 41 (2H, t)， 3. 56 (4H, t) , 3. 71 (3H, s) , 4. 10 (2 H, t) ， 6. 00 (2H, s) ,
6. 89 (2H, d) , 6. 90 (1 H, d d) , 7. 05 (1 H, d) ，
7. 27 (2H, d) , 8. 13 (1H， d)， 11. 20 (1H， s) .
S IMS : m/z 478 (M+ +1) .
(b) 前記 (a)で得られた 1— (4ーメ トキシベンジル） 一7— (3—モ ルホリノプロポキシ） 一4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且ー 1， 2， 3—トリ ァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （89mg， 0. 186mmo 1) を、 ァニソール （0. 2ml) とトリフルォロ酢酸 （2. 0ml) とを用いて、 実施例 1 (b) と同様に脱保護および後処理を行った。 得られた残渣にジェチル エーテルを加えた。 析出した結晶を據取し、 乾燥することにより、 標記化合物： 7- (3—モルホリノプロボキシ） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1,
2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩 (77mg, 88%) を得た。
1 H-NMR (D2 0) ： δ 2, 10〜2. 28 (2Η, m) , 3. 15〜
3. 30 (2H, m) , 3. 39 (2H, t) , 3. 65 (2Η, d) , 3. 7 0〜3. 90 (4H, m) , 4. 14 (2H， d) , 6. 05 (1H， s)， 6. 14 (1H, d) , 7. 55 (1H, d) .
S IMS : m/z 358 (M+ - CF3 C〇OH+l) . 難例 1 3
7- (3 - (4ーメチルー 1ーピペラジノ） プロボキシ） 一 4 (5H) , 1 0 ージォキソ一 1 H— 1, 2, 3 -トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピ ン ·二トリフルォロ酢酸塩
(a) 国際公開公報 W095/181 30の実施例 7 1の （a) に記載の 7 一 （3—クロ口プロボキシ） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一4 (5 H) , 1 0—ジォキソー 1H— 1， 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン （1 50mg, 0. 351mmo l) を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド
(4m l ) に溶かし、 これに N—メチルビペラジン （0. 2 0m l , 1. 80m mo 1 ) と、 ヨウィ匕ナトリウム （157mg， 1. 05mmo 1 ) と、 炭酸カリ ゥム （243mg, 1. 76mmo 1) とを加え、 60°Cで 1 6時間撹拌した。 実施例 12 (a) と同様に後処理することにより、 1— (4ーメ トキシベンジル） - 7- (3— （4—メチル一 1—ピペラジノ） プロボキシ） 一 4 (5H) , 10 ージォキソ一 1且ー1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピ ン （1 52mg, 88%) を黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 1. 89 (2Η, q u i n t e t) , 2. 1 0〜2. 60 (8H， m) , 2. 1 3 (3Η, s) ， 2. 40 (2Η, t) , 3. 7 1 (3 H, s ) , 4. 0 8 (2 H, d) , 6. 0 0 (2 H, s) , 6. 8 9 (2H, d) ， 7. 04 (1 H, d) , 7. 27 (2H, d) , 8. 1 3 (1 H， d) ， 1 1. 21 (1 H， b r s) .
S I MS : m/z 49 1 (M+ + 1) .
(b) 前記 （a) で得られた 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 7— (3 - (4—メチルー 1ーピペラジノ） プロボキシ） 一 4 (5且）， 1 0—ジォキソ一
1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （1 37m g, 0. 2 79mmo 1 ) を、 ァニソ一ル （0. 3 m 1 ) とトリフルォロ酢酸 (3. 0m l ) とを用いて、 魏例 1 (b) と同様に脱保護および後処理を行つ た。 得られた残渣にジェチルエーテルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 乾燥す ることにより、 標記化合物： 7 - (3- (4—メチル一 1ーピペラジノ） プロボ キシ） 一 4 (5H) , 1 0—ジォキソー 1 H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5 — c] [1] ベンゾァゼピン ·二トリフルォロ酢酸塩 （126mg， 75%) を 得た。
1 H-NMR (D2 0) ： δ 2. 20〜2. 32 (2Η, m) ， 3. 02 (3H, s) ， 3. 56 (2H, t) , 3. 63〜3. 90 (8H, m) ， 3.
92 (2H, t) ， 6. 1 9 (1 H, s) , 6. 25 (1 H, d) , 7. 69 (1 H， d) .
S I MS : m/z 37 1 (M+ - 2 CF3 CO〇H + l) .
餓例 14
7- (3- (4—ベンジルピペリジノ） プロボキシ） 一4 (5H) , 1 0—ジ ォキソ一 1 H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸:^
(a) 国際公開公報 W095 1 8 1 30の実施例 71の （a) に記載の 7 一 （3—クロ口プロボキシ） 一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4 (5且），
1 0—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン （1 00mg， 0. 234mmo l) を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド
(2m l) に溶かし、 これに 4—ベンジルピペリジン （0. 21m l， 1. 1 9 mmo 1 ) と、 ヨウ化ナトリウム （1 05m g， 0. 70 1mm o 1 ) とを加え、 «例 12と同様に反応させ、 後処理を行うことによって、 7— (3 - (4—ベ ンジルビペリジノ） プロボキシ） 一 1— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン （1 1 8mg， 8 9%) を得た。 1 H-NMR (DMS O-d, ) ： 6 1. 10〜 1. 25 (2 H， m) ,
—— D
1. 40〜： L. 60 (3H, m) , 1. 75〜： L. 94 (4H, m) ， 2. 37 (2 H, t) , 2. 43〜 2. 56 (2H, m) ， 2. 82 (2H， d) , 3. 71 (3H， s) , 4. 08 (2H, t) , 6. 01 (2H, s) , 6. 8 9 (2H, d) , 6. 90 (1H, dd) ， 7. 05 (1H， d) , 7. 11〜 7. 20 (3H, m) , 7. 20〜7. 32 (4H, m) ， 8. 14 (1H， d) , 11. 21 (1H, s) .
E I MS ： m/z 565 (M+ ) .
(b) 前記 （a) で得られた 7— (3— （4一ベンジルピペリジノ） プロボ キシ） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一4 (5且）， 10—ジォキソ一 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （11 Omg, 0. 1 94mmo 1 ) を、 ァニソ一ル （0. 2m 1 ) と トリフルォロ酢酸
(2. Om l) とを用いて、 例 1 (b) と同様に脱保護および後処理を行つ た。 得られた残渣にジェチルエーテルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 乾燥す ることにより、 標記化合物： 7— (3— （4一ベンジルピペリジノ） プロボキシ） -4 (5H) , 10—ジォキソ— 1且ー 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c]
[1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩 (9 lmg, 84%) を得た。
1 H-NMR (DMS O-dg ) ： δ 1. 35-1. 55 (2H， m) , 1. 72〜： L 90 (3H， m) , 2. 10〜2. 23 (2H, m) , 2. 50 〜2. 60 (2H， m) , 2. 80〜3. 05 (2H, m) , 3. 15〜3. 6 0 (4H, m) , 4. 12 (2H, t) ， 6. 85 (1H, d d) ， 7. 01
(1 H, d) , 7. 21〜7. 30 (3H, m) , 7. 30〜7. 40 (2H, m) , 8. 22 (1H， d) ， 11. 10 (1H， s) .
S IMS : m/z 446 (M+ - CF3 COOH+l) .
Figure imgf000050_0001
7— （N—ェチルー N— (2——ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） -4 (5H) , 10—ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c]
[1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩
(a) 国際公開公報 WO 95/18130の実施例 23の （a) に記載の 7 —カルボキシメ トキシ一 1一 （4—メ トキシベンジル） -4 (5H) , 10—ジ ォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(10 Omg, 0. 2451111110 1) を、 N—ジメチルホルムアミ ド （2. Oml) に溶解し、 これにべンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス （ジメチ ルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （119mg， 0. 26 9mmo 1) と、 N—メチルモルホリン （0. 03ml, 0. 273mmo 1) と、 N—ェチル一 2—ピコリルアミン （37mg， 0. 272mmo l) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （1ml) とを加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥することにより、 7— （N—ェ チルー N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） ー4 (5且） ， 10—ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾ 口 [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン （11 Omg, 85%) を得た。
1 H-NMR (DMS 0-d_6 ) ： 6 0. 96 (3/2H, t)， 1. 1 9 (3Z2H, t) , 3. 25〜3. 48 (2H, m) , 3. 71 (3H, s)， 4. 59 (1H, s)， 4. 66 (1 H, s)， 5. 12 (2H, s) , 6. 0 1 (2H, s)， 6. 89 (2H, d)， 6. 90〜7. 08 (2H, m) , 7. 27 (2H, d) , 7. 30〜7. 47 (2Η, m) , 7. 73 (1Z2H, t) ， 7. 83 (1/2H, t) , 8. 15 (1/2H, d) , 8. 16 {1/ 2H, d) , 8. 50 (1Z2H， d)， 8. 63 (1/2H, d)， 11. 2 5 (1/2H, s) ， 11. 26 (1/2H, s) . S I MS ： m/z 527 (M+ + 1) .
(b) 前記 （a) で得られた 7— (N—ェチルー N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一4 (5H) , 1 0—ジォキソー 1且ー 1， 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン （1 05m g， 0. 1 99mmo 1 ) を、 ァニソール （0. 2m 1) とト リフルォロ 酸 (2. 0m l) とを用いて、 例 1 (b) と同様に脱保護およ び後処理を行うことによって、 標記化合物： 7- (N—ェチル— N— (2—ピリ ジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ _1且 一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ f m (99mg, 96%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 0. 98 (6/5Η, t) , 1. 2 3 (9/5H, t)， 3. 30 (4Z5H, q)， 3. 48 (6/5H, q) , 4. 69 (2H, s) , 5. 12 (4Z5H， s) ， 5. 1 5 (6/5H, s) , 6. 90〜 7. 1 3 (2H, m)， 7. 3 0〜 7. 60 (2H, m)， 7. 90 (2Z5H， d t) , 8. 05 (3/5H, t) , 8. 22〜8. 32 (1H, m) ， 8. 60〜8. 70 (1 H, m) , 1 1. 30 (2/5H, s) ， 1 1. 31 (3/5H, s) .
S IMS : /z 407 (M+ -CF COOH+1) .
難例 16
4 (5H) ， 10—ジォキソ一 7— (N- (2—ピリジルメチル） 力ルバモイ ルメチルォキシ） 一 1 H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾ ゼピン · トリフルォロ酢酸塩
(a) 国際公開公報 WO 95Z1 8 1 3 0の実施例 23の （a) に記載の 7 一カルボキシメ トキシ一 1— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5且）， 10—ジ ォキソ一 1 H— 1， 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン (10 Omg, 0. 245mmo l) を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. Oml) に溶解し、 それにべンゾトリアゾール一 1—ィルォキシトリス （ジメチ ルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （119mg, 0. 26 9mmo 1 ) と、 N—メチルモルホリン （0. 03ml, 0. 273mmo 1) と、 2—ピコリルアミン （0. 028ml, 0. 272mmo 1) とを加え、 室 温にて 45分間撹拌した。反応液に水を加え、 析出する結晶を據取し、 乾燥する ことにより、 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4 (5且） ， 10—ジォキソ一 7 一 （N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一 1且一 1, 2、 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （115mg， 94%)力く 得られた。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 3. 71 (3Η, s) , 4. 44 (2H, d)， 4. 72 (2H, s)， 6. 01 (2H, s) , 6. 90 (2Η, d)， 6. 97 (1H, dd) , 7. 10 (1H, d) , 7. 20〜7. 40 (4H， m) , 7. 72 (1H, t)， 8. 17 (1H, d) , 8. 49 (1H, d)， 8. 77 (1H, t) , 11. 30 (1H, s) .
S IMS : m/z 499 (M+ + 1) .
(b) 前記 (a) で得られた 1一 （4ーメ トキシベンジル） -4 (5且） ， 10—ジォキソ一 7— (N- (2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一 1且一 1， 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （164 mg， 0, 329mmo 1) を、 ァニソール （0. 3 m 1 ) とトリフルォロ酢酸
(3. 0ml) とを用いて、 実施例 1 (b) と同様に脱保護および後処理を行う ことによって、 標記化合物： 4 (5且） ， 10—ジォキソ一 7— (N- (2—ピ リジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ
[4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩 （16 lmg， 99 %) を得た。 1 H-NMR (DMS 0-_dg ) ： δ 4. 46 (2H, d) , 4. 73 (2H, s) ， 7. 00 (1H， d) ， 7. 14 (1H， s) , 7. 29 (1H, t) , 7. 33 (1H, d) ， 7. 77 (1H, t) , 8. 29 (1H, d) ， 8. 51 (1H, d) , 8. 80 (1H， t) , 11. 34 (1H, s) .
S IMS : m/z 379 (M+ - CF3 COOH+l) .
難例 17
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— （4一トルオイルォキシ） 一 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) 国際公開公報 WO 95Z18130の実施例 23 (a) に記載の 7— ヒドロキシー 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1 H-1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （5 Omg, 0. 143mmo l) を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （2m 1 ) に溶かし、 それに炭酸カリウム （3 Omg, 0. 217mmo 1) と、 4一トルオイルクロ リ ド （0. 03m l， 0. 227mmo 1) とを加え、 室温にて一晚撹拌した。 さらに、 炭酸カリウム （15mg， 0. 109mmo 1) と、 4—トルオイルク ロリ ド （◦. 015mし 0. 114mmo 1) とを加えて、 さらに 3時間撹拌 した後、 反応液に過剰の水を加えた。 析出した沈殿を濾取し、 乾燥することによ り、 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (4— トルオイルォキシ） 一 1且一 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベン ゾァゼピン （59 m g， 88%) を得た。
1 H-NMR (DMS 0-_dg ) : δ 2. 43 (3Η, s) , 3. 71 (3Η， s) , 6. 00 (2Η， s) ， 6. 91 (2Η， d) , 7. 27 (1 Η， dd) , 7. 30 (2Η, d) , 7. 41 (1Η, d) , 7. 44 (2Η， d) ， 8. 04 (2Η, d) , 8. 27 (1H, d) ， 11. 43 (1Η, s) .
S IMS : m/z 469 (M+ +1) . (b) 前記 （a) で得られた 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一4 (5H) , 1 0—ジォキソ一 7— （4—トルオイルォキシ） 一 1且一 1, 2， 3—トリァゾ 口 [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （56mg, 0. 120mmo l) に、 ァニソ一ル （0. 1m l ) とトリフルォロ酢酸 （1. 0m l ) とを加え、 ¾ 例 1 (b) ·と同様に反応させ、 後処理を行うことによって、 標記化合物： 4 (5H) , 1 0—ジォキソ— 7— (4—トルオイルォキシ） 一 1且ー 1, 2， 3—トリァ ゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （40mg, 96%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 2. 44 (3H， s) ， 3. 50 (1 H， b r s)， 7. 30 (1 H, d d) , 7. 42〜 7. 50 (3H, m) , 8. 05 (2H, d) ， 8. 39 (1 H, d) , 1 1. 50 (1 H， s) .
E I MS : m/z 348 (M+ ) .
例 18
7 - (N, N—ビス （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） —4 (5H) , 1 0—ジォキソ一 1 H— 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン ·二トリフルォ口酢酸塩
(a) 国際公開公報\¥095 1 8 1 3 0の実施例23 (a) に記載の 7— カルボキシメ トキシー 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5且）， 10—ジォ キソー 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン ( 1 0 0 m g, 0. 2 4 5 mm o l ) を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド (2. 0m l ) に溶解し、 それにべンゾトリアゾール一 1ーィルォキシトリス (ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （1 19mg, 0. 269mmo 1 ) と、 N—メチルモルホリン （0. 03m l， 0. 273m mo 1) と、 N, N—ビス一 （2—ピコリル） ァミン （54 m g, 0. 271m mo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （1 m l ) とを加え、 室温にて 40分間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取し、乾燥することに より、 7— (N， N—ビス （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） — 1— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5且）， 10—ジォキソー1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン （113mg， 78%) を た。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 3. 70 (3Η, s) , 4. 55 (2H， s) ， 4. 75 (2H， s) , 5. 29 (2H， s)， 6. 01 (2H, s) ， 6. 89 (2H, d) ， 7. 00〜7. 08 (2H, m) , 7. 22〜 7. 30 (2H, m) , 7. 27 (2H, d) , 7. 32〜7. 37 (1H, m) ， 7. 39 (1H, d) ， 7. 71 (1H, d t) , 7. 80 (1H, d t) , 8. 17 (1H, d) , 8. 47 (1H， d) , 8. 64 (1H， d) , 11. 26 (1H, s) .
S IMS : m/z 590 (M+ + 1) .
(b) 前記 (a) で得られた 7— (N， N—ビス （2—ピリジルメチル） 力 ルバモイルメチルォキシ） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10 —ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピ ン （135mg， 0. 229mmo 1) を、 ァニソール （0. 2m l) とトリフ ルォロ酢酸 （2. 0m l) とを用いて、 実施例 1 (b) と同様に脱保護および後 処理を行うことによって、 標記化合物： 7— (N, N—ビス （2—ピリジルメチ ル） 力ルバモイルメチルォキシ） —4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン ·二トリフルォロ酢酸塩 (14 lmg, 88%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d_6 ) ： δ 4. 69 (2Η, s) , 4. 87 (2H, s) , 5. 25 (2Η, s) , 7. 00 (1H, d d) , 7。 07 (1 H， d) , 7. 40〜7. 60 (4H， m) ， 7. 89 (1H, t) ， 8. 03 (1H, t) , 8. 28 (1H, d) , 8. 70 (1H, d) ， 8. 65 (1H， d) , 11. 29 (1H, s) .
S IMS ： m/z 470 (M+ - 2 CF3 COOH+l) .
実施例 19
7— (N—メチル一 N— (2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） -4 (5H) , 10—ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c]
[1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩
(a) 国際公開公報 WO 95 18130の実施例 23 (a) に記載の 7— カルボキシメ トキシー 1一 （4—メ トキシベンジル） 一4 (5H) ， 10—ジォ キソー 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （1 0 Omg, 0. 245mmo l) を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （2. Om 1) に溶解し、 それにべンゾトリアゾール一1一ィルォキシトリス （ジメチルァ ミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （119mg, 0. 269m mo 1) と、 N—メチルモルホリン （0. 03ml， 0. 273 mm o l) と、 N—メチル一2—ピコリルアミン （33mg， 0. 270mmo l) の N, N- ジメチルホルムアミ ド溶液 （1m l) とを加え、 室温にて 30分間撹捽した。 反 応液に水を加え、 析出した結晶を據取し、 乾燥することにより、 1— (4ーメ ト キシベンジル） 一 7— (N—メチルー N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイル メチルォキシ） 一4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （11 lmg, 88%) を得た。
1 H-NMR (DMSO- ） ： δ 2. 82 (6/5Η, s) ， 3. 0 8 (9/5H, s) ， 4. 61 (6/5H, s) , 4. 66 (4/5H, s) , 5. 11 (6/5H, s) , 5. 13 (4/5Η, s) ， 6. 00 (2H, s) ,
6. 89 (2Η, d) ， 6. 92〜6. 99 (1H， m) ， 6. 99〜7. 07 (1 H, m) , 7. 27 (2H, d) ， 7. 32〜7. 38 (1 H, m) ，
7. 41 (1H， d) ， 7. 76 (3/5H, t) ， 7. 84 (2/5H, t) , 8. 14 (3/5H, d) , 8. 15 (2/5H, d) , 8. 51 (3/5H, d) , 8. 63 (2/5 H, d)， 11. 24 (1H， s) .
S IMS : m/z 513 (M+ + 1) .
(b) 前記 （a) で得られた 1— (4—メ トキシベンジル） -7- (N—メ チルー N— (2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン （149mg, 0. 29 lmmo 1) を、 ァニソ一ル （0. 3m l) とト リフルォロ酢酸 （3. 0m l) とを用いて、 実施例 1 (b) と同様に脱保護およ び後処理を行うことによって、 標記化合物： 7- (N—メチル一 N— (2—ピリ ジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一4 (5H) ， 10—ジォキソ一 1H —1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン ' トリフルォロ 酢酸塩 （130mg, 88%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d_g ) ： δ 2. 83 (1 Η, s) , 3. 13
(2H, s) , 4. 71 (2Η, s) ， 5. 13 (2Η, s) ， 6. 98 (1H, d d) , 7. 06 (1H, d) , 7. 39〜7. 57 (2H， m)， 7. 901
(1/3, t) , 8. 04 (2/3 H, t) ， 8. 25 (1/3H, d) , 8. 27 (2/3H, d) , 8. 62〜8. 70 (1H， m) , 11. 27 (1 H, s) .
S IMS : m/z 393 (M+ — C F3 COOH+ 1) .
実施例 20
7—ァミノ一 4 (5H) ， 10—ジォキソ一 1 H— 1， 2, 3—トリァゾロ
[4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 78° Cでテトラヒドロフラン （20. 0m l) に 1. 0M リチウム ピストリメチルシリルアミ ドのテトラヒドロフラン溶液 (9. 49m l) を加え、 30分間撹拌した。 これにプロピオ一ル酸ェチル (0. 78m l , 8. 62mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （2. 0m l ) 溶液 を加え、 3 0分間撹拌した。 次に、 4 - t一ブトキシカルボニルァミノ一 2—二 トロべンズアルデヒド （1. 53 g, 5. 75mmo 1) のテトラヒドロフラ ン （20m l) 溶液を加え、 一60° Cまで昇温して、 30分間撹拌した。 この 反応液を、 氷冷した 1 0%塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ込み、 激しく 5分間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 油状物としてェチル 4一 （4一 t一ブトキシカルボニルアミノー 2—二トロフエニル） 一 4—ヒドロキシー 2— ブチノエート （693mg， 33%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 30 (3Η, t) , 1. 53 (9
H, s) , 3. 55 (1 H， d) , 4. 24 (2H, q) , 6. 07 (1 H, d) , 6. 92 (1 H, s) ， 7. 58 (1 H， d d) ， 7. 7 7 (1 H, d) , 8. 20 (1 H, d) .
S I MS : m/z 365 (M+ + 1) .
(b) 上記 （a) で得たェチル 4— (4一 t—ブトキシカルボニルァミノ 一 2—ニトロフエニル） 一 4—ヒドロキシ一 2—ブチノエート （6 9 3mg,
I. 9 Ommo 1) と 4ーメ トキシベンジルアジド （776mg, 4. 76mm o 1) とをトルエン （30m l ) に溶解し、 1 00° Cにて終夜撹拌した。 減圧 下溶媒を留去した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1) で精製して、 ェチル 4— ( (4- t—ブトキシカルボニルアミノ 一 2—ニトロフエニル） ヒドロキシメチル） 一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレートと、 ェチル 5— ( (4— t 一ブトキシカルボニルァミノ一 2—ニトロフエニル） ヒドロキシメチル） 一 1—
(4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリアゾール一4一カルボキシレート との 1 ： 1の混合物 （1. 33 g) を得た。 この混合物 （1. 33 g) を塩化メ チレン （30ml) に溶解し、 二酸化マンガン （3. 5g) を加えて 30分間撹 拌した。 二酸化マンガンをセライトを用いて濾去し、 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：醉酸ェチル =2： 1) で精製し て、 ェチル 4一 （4— t—ブトキシカルボニルアミノー 2—二トロべンゾィル) 一 1— 4—メ トキシベンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾールー 5—カルボキシ レートと、 ェチル 5— （4— t一ブトキシカルボニルアミノー 2—ニトロベン ゾィル） 一 1— (4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾ一ル一 4一力 ルポキシレートとの 1 ： 1の混合物 (872mg, 87%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) : δ 1. 15 (3/2 Η, t) , 1. 34 (3/2H, t) , 1. 51 (9Η, s)， 3. 75 (3/2H, s) , 3. 7 8 (3/2 Η, s) , 4. 12 (1Η, q) , 4. 39 (1Η, q) , 5. 71 (2Η, d) , 6. 83 (2 Η, m) , 7. 18— 7. 72 (5Η, m) ， 8. 10 (1Ζ2Η， d) , 8. 19 (1Z2H, d) .
FDMS： m/z 525 (Μ+ ) .
(c) 上記 （b) で得たェチル 4— (4— t—ブトキシカルボニルァミノ 一 2—二トロべンゾィル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一1, 2， 3—トリ ァゾ一ルー 5—カルボキシレートと、 ェチル 5— （4一 t一ブトキシカルボ二 ルァミノ一 2—ニトロべンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一1， 2, 3—トリアゾール一4—カルボキシレートとの 1 ： 1の混合物 (872mg) の 酸ェチル溶液 （20m 1) に、 10%パラジウム炭素 （3 Omg) を加えて、 水素雰囲気下、 終夜撹拌した。 減圧下に溶媒を留去した後、 生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =2： 1) により精製して、 ェチル 4一 （2—アミノー 4一 t—ブトキシカルボニルァミノべンゾィル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレ ート （c— l ：低極性成分 (LP) ) (217mg) と、化合物 c一 1とェチル 5— （2—ァミノ一 4一 t一ブトキシカルボニルァミノべンゾィル） 一 1一 (4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 4—カルボキシレート (c-2 ：高極性成分 (MP) ) との混合物 (219mg) を得た。
c-1 (LP) ；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 08 (3 Η， ， 1. 51 (9 Η, s)， 2. 35 (2Η, b Γ) , 3. 79 (3H, s)， 4. 18 (2H, q) , 5. 84 (2Η, s)， 6. 18 (1H, d d)， 6. 51 (1H, b r) ， 6. 58 (1H, s) , 6. 86 (1H， d) , 7. 15-7. 38 (4H, m) .
S IMS : m/z 496 (M+ + 1) .
(d) 上記 (c)で得た c一 1 (217mg) のメタノール溶液 （2ml) に、 28%ナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 (104 β 1) を加え。 3 時間室温にて撹拌した。 析出した結晶を濾取して、 7— t—ブトキシカルボニル アミノー 3— （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5且） ， 10—ジォキソ _ 3且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4， 5- c] [1] ベンゾァゼピン （141. 8mg, 55%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d_c ) ： δ 1. 48 (9Η, s)， 3. 70 (3H， s)， 6. 13 (2H, s) , 6. 89 (2Η, d) , 7. 17 (1Η, d) , 7. 23 (2H, d) , 7. 36 (2H, s) , 8. 02 (1H, d) , 9. 61 (1H, s) .
(e) 上記 （d) で得た 7— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5且） ， 10—ジォキソ一 3且一 1， 2, 3—トリァゾ 口 [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （100mg， 0. 22mmo l) を、 ァニソール （0. 5m 1) とトリフルォロ酢酸 （5. 0ml) とを用いて、 実施 例 1 ( b ) と同様に脱保護し、 続いて 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液でナトリゥ ム塩とした。 この塩をダイアイオン HP— 20 (水：アセトン =4 ： 1) を用い て精製して、 淡黄色粉末として標記化合物： 7—アミノー 4 (5H) , 10—ジ ォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンの ナトリウム塩 （20mg， 40%)を得た。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 3. 42 (2Η, b r) , 5. 9 5 (1H, s) , 6. 41 (1H， m) , 8. 00 (1H, d) , 10. 17 (1H， s) .
魏例 21
7—ァセチルアミノー 4 (5H)， 10—ジォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリ ァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 —78。 Cでジイソプロピルアミン （1. lml， 7. 7 Ommo 1) のテトラヒドロフラン （12m 1) 溶液に、 1. 5N プチ ルリチウム （4. 8 ml, 7. 22mmo l) を加え、 30分間攪拌した。 次い で、 この反応液にプロピオール酸ェチル （0. 9ml, 8. 66mmo l) と 4 ーァセチルァミノ一 2—二トロべンズアルデヒド （1. 0 g, 4. 8 lmmo 1) のテトラヒドロフラン （6ml)溶液とを順に加え、 一78。 Cでさらに 1時間 攪拌した。 反応液に酢酸 （0· 9ml, 14. 9 lmmo 1) のテトラヒドロフ ラン （3ml) 溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 そして飽和食塩水の順に洗った。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して、 油状物としてェチル 4 ーヒドロキシー 4— (4ーァセチルアミノー 2—ニトロフエニル） 一2—ブチノ ェ一ト （1. 613 g) を得た。 得られたェチル 4—ヒドロキシ一 4— (4 —ァセチルァミノ一 2—ニトロフエニル） 一 2—ブチノエートをトルエン （14 m 1) に溶解し、 これに 4ーメ トキシベンジルアジド （2. 35 g, 14. 4m mo 1) を加え、 100° Cで 18時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却し た後、 析出した結晶を吸引濾取して、 ェチル 4ーヒドロキシ— （4ーァセチル ァミノ一 2—ニトロフエニル） メチル一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾ一ル一 5—カルボキシレート （a— 1) と、 ェチル 5—ヒドロキ シ一 （4—ァセチルァミノ一 2—ニトロフエニル） メチル一 1一 （4ーメ トキシ ベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾール一 4—カルボキシレート （a— 2) との 3： 1の混合物 (1. 09 g, 48%) を得た。
a - 1, a— 2の 3 ： 1混合物；
1 H-NMR (DMSO-d.g ) ： δ 1. 25 (3/4Η, t) ， 1. 29 (9/4H, t)， 2. 07 (3//4H, s) , 2. 09 (9/4H, s) , 3. 68 (3/4H, s)， 3. 72 (9/4H, s) , 4. 27 (1/2H, q) , 4. 37 (3/2H, q) , 5. 42 (1/4H, d)， 5. 54 (1ノ 4H， d)， 5. 75 (3Z4H, d) , 5. 80 (3/4H, d)， 6. 25 (3/4H, d) ， 6. 66 (3Z4H, d)， 6. 72 (1/2H, d) ,
6. 90 (2H, d)， 6. 96 (1/4 H, d) , 7. 09 (1/4H, d)， 7. 10 (1/4H, d) ， 7. 15 (2H, d) , 7. 52 (1Z4H， d) ,
7. 84 (3/4H, dd) , 8. 00 (3/4H, d) , 8. 17 (1Z4H, d) , 8. 35 (3/4H, d) , 10. 34 (1/4H, s) , 10. 40 (3/4H, s) .
S IMS : m/z 470 (M+ +1) .
(b) 前記 （a) で得られたェチル 4—ヒドロキシ— （4—ァセチルアミ ノー 2—二トロフエニル） メチル一1— (4—メ トキシベンジル） 一1, 2， 3 一トリァゾール一 5—カルボキシレート （a— 1) と、 ェチル 5—ヒ ドロキシ 一 （4—ァセチルァミノ一 2—ニトロフヱニル） メチルー 1一 （4—メ トキシべ ンジル） 一1， 2， 3—トリァゾールー 4一カルボキシレート （a— 2) との 3： 1の混合物 （708mg, 1. 51 mm o 1 ) の塩化メチレン （15 m 1 ) 溶液に、 二酸化マンガン （2. 12 g) を加え、 室温で一晚攪拌した。 反応液 をセライ トでろ過し、 酢酸ェチルで洗浄後、 溶媒を減圧留去して、 黄色油状物と してェチル 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4一 （4ーァセチルァミノ一 2— ニトロべンゾィル） 一 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート （b_— 1) と、 ェチル 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 5— (4—ァセチルアミノー 2—二トロべンゾィノレ） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 4一カルボキシレート (b-2) との 3 ： 1の混合物 （655. lmg, 93%) を得た。
b - 1， b - 2の 3 ： 1混合物；
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 0. 92 (3/4Η, t) , 1. 21 (9/4Η, t) ， 2. 12 (3Z4H, s) , 2. 13 (9Z4H, s) ， 3. 68 (3Z4H， s) ， 3. 73 (9 4H， s) , 3. 98 (1/2H, q) , 4. 31 (3/2H, q) , 5. 66 (1/2H, s) , 5. 72 (3/ 2H, s) ， 6. 84 (1Z2H, d) ， 6. 93 (3/2H, d) ， 7. 22
(2H, d) ， 7. 46 (1Z4H, d) , 7. 69 (1Z4H, d d) ， 7. 72 (3Z4H， d) ， 7. 92 (3Z4H， d d) , 8. 28 (1/4H, s) , 8. 49 (3/4H, s) ， 10. 70 (3/4H, s) ， 10. 76
(1/4H, s) .
E I MS ： /z 467 (M+ ) .
(c) 前記 (b) で得られたェチル 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4— (4ーァセチルアミノー 2—ニトロべンゾィル） 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート （b— と、 ェチル 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 5— (4—ァセチルアミノー 2—ニトロベンゾィル） 一1, 2， 3—トリァゾー ル一4—カルボキシレ一ト （b— 2) との 3 ： 1混合物 (65 Omg, 1. 39 mmo 1) を酢酸ェチル （29m 1) に溶かし、 10% パラジウム炭素 （65 mg) を加え、 水素棼囲気下、 室温で四日間攪拌した。 反応液をセライトでろ過 した後、 濾液を減圧濃縮し、 析出物を滤取することにより、 ェチル 4一 (2 - アミノー 4ーァセチルァミノべンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート (c一 1) と、 ェチル 5— （2 ーァミノ一 4ーァセチルァミノべンゾィル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート (c一 2) との 3 ： 1の混合 物 （565. 5mg, 93%) を得た。
c- 1, c一 2の 3 ： 1混合物；
1 H-NMR (DMS O-dg ) ： δ 0. 99 (3H， t) ， 2. 05 (3H, s) ， 3. 66 (3/4H, s) ， 3. 73 (9/4H, s) , 4. 0 2 (1X2H, q) , 4. 14 (3/2 Η, q) , 5. 43 (1/2 H, s) , 5. 82 (3/2Η, s) ， 6. 36 (1/4H, d) ， 6. 49 (3Ζ4Η, d) , 6. 66 (1Ζ4Η， d) ， 6. 78 (1/2H, d) ， 6. 94 (3/ 2H, d) , 7. 08 (1Z2H, d) , 7. 16 (3/4 Η, d) ， 7. 27 (3Χ2 Η, d) , 7. 3 8 (1/4H, s) ， 7. 4 1 (3/4 Η, s) , 7. 55 (3/2H, b r s) , 7. 64 (1/2 H, b r s) ， 1 0. 06 (3/4H, s) ， 1 0. 07 (1/4H, s) .
E I MS : m/z 437 (M+ ) .
(d) アルゴン雰囲気下、 前記 (c) で得られたェチル 4一 （2—ァミノ —4—ァセチルァミノべンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート （c— 1) と、 ェチル 5— (2—ァ ミノ一 4—ァセチルァミノべンゾィル） 一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート (c— 2) との 3 ： 1混合物 (5 5 Omg, 1. 2 6mmo 1 ) のメタノール （4m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 5. 1M ナトリウムメ トキシド （0. 27m l， 1. 39mmo l ) を加え、 氷冷下で 20分、 室温で一晚攪拌した。反応混合物に水を加え、 析出した沈澱を 濾取し、 ジェチルエーテル、 水で洗浄した後乾燥して、黄色結晶状粉末として 7 ーァセチルァミノ一 3— （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5且） ， 10—ジォキ ソ一3且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— 1) と、 7—ァセチルアミノー 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1且一1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン (d - 2) との 3 ： 1混合物 （339. 8mg, 69%) を得た。
d-1, d - 2の 3 ： 1混合物；
1 H-NMR (DMSO-d_c ) ： δ 2. 10 (3Η, s) , 3. 71 (3H， s)， 5. 99 (1/2H, s) , 6. 07 (3/2H, s) , 6. 9 0 (2H, d) , 7. 27 (1/2 H, d) ， 7. 30 (3/2H, d) , 7. 44 (3/4H, d d) , 7. 47 (1Z4H, d d) , 7. 79 (1/4 H, d) , 7. 83 (3/4H, d) , 8. 13 (1/4H, d)， 8. 17 (3/4H, d) , 10. 40 (3/4H, s)， 10. 45 (1/4H, s) , 11. 49 (1H, b r s) .
E I MS : m/z 391 (M+ ) .
(e) 前記 （d) で得られた 7—ァセチルァミノ一 3— (4—メ トキシベン ジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 3且一1, 2， 3—トリァゾロ [4， 5 一 c] [1] ベンゾァゼピン (d-1) と、 7—ァセチルァミノ一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4 (5 ）， 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾ 口 [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— 2) との 3 ： 1の混合物 (150 mg, 0. 38mmo 1) に、 ァニソ一ル （0. 4m l) と、 トリフルォロ酢酸 (4. 0m l) とを加え、 60° Cで 20分間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去 した後、 析出した沈殿を濾取した。 これをジェチルエーテルで洗浄した後、 乾燥 して、 茶色結晶状粉末として標記化合物： 7—ァセチルアミノー 4 (5且） ， 10—ジォキソー 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァ ゼピン （l OOmg, 94%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： <5 2. 11 (3 H， s) , 7. 49 (1H, dd) , 7. 84 (1Η, d)， 8. 24 (1H, d) , 10. 44 (1H， s)， 11. 44 (1H， b r s) .
FDMS： m/z 272 (M+ +1) .
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (4—フエニルブトキシベンゾィルァミノ） -1H-1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 78° Cでジイソプロピルアミン （0. 6ml, 4. 26mmo I) のテトラヒドロフラン （12m 1)溶液に 1. 5 N プチ ルリチウム （2. 66ml, 3. 99mmo l) を加え、 30分間攪拌した。 次 いで、 この反応液にプロピオ一ル酸ェチル （0. 49ml, 4. 79mmo 1) と、 2—二トロー 4ーフヱニルブトキシベンゾィルァミノベンズアルデヒド (1. 1 g, 2. 66mmo 1) のテトラヒドロフラン （3m 1) 溶液とを順に 加え、 一 78。 Cでさらに 1時間攪拌した。 反応液に酢酸 （0. 47ml, 8. 25mmo 1) のテトラヒドロフラン （3ml)溶液を加えた後、 齚酸ェチルで 抽出した。 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 そして飽和食 塩水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を弒圧 留去して、 油状物としてェチル 4ーヒドロキシ一 4— (2—ニトロ一 4一フエ ニルブトキシベンゾィルアミノフヱ二ル） 一 2—ブチノエート （1. 443 g) を得た。 得られたェチル 4ーヒドロキシ— 4— (2—二トロ一 4—フエニルブ トキシベンゾィルァミノフエニル） 一2—プチノエ一トをトルエン （10ml) に溶解し、 これに 4—メ トキシベンジルアジド （1. 3 g, 7. 98mmo 1) を加え、 100° Cで 5時間加熱撹持した。反応液を室温まで冷却した後、 析出 した結晶を吸引濾取して、 ェチル 4ーヒドロキシ一 1— (4—メ トキシベンジ ル） 一 （2—二トロ一 4—フエニルプトキシベンゾィルァミノフエニル） メチル 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート （a_l) (550. 4m g, 26%) を得た。 さらにろ液を濃縮し、 得られた粉末をへキサン：齚酸ェチ ル （1 ： 1) で洗浄した後乾燥することにより、 ェチル 5—ヒドロキシー 1一
(4ーメ トキシベンジル） - (2—二トロ一 4一フエニルブトキシベンゾィルァ ミノフエニル） メチル一 1， 2， 3—トリァゾール一 4一カルボキシレート
(a-2) (466. 3mg, 30%) を得た。
a— 1 ；
1 H-NMR (DMSO-d_g ) ： δ 1. 31 (3Η, t) , 1. 70 〜1. 82 (4H， m) , 2. 66 (2H， t) , 3. 72 (3H， s) , 4. 09 (2H, t) , 4. 37 (2H, q) , 5. 76 (1H, d)， 5. 8 1 (1H， d) , 6. 28 (1H， d)， 6. 70 (1H, d) , 6. 91 (2 H， d) , 7. 08 (2H， d) , 7. 12〜7. 33 (7H, m) , 7. 98 (2H, d) , 8. 04 (1H, d) , 8. 15 (1H, d d) , 8. 54 (1 H, d) , 10. 50 (1H, s) .
S IMS : mXz 680 (M+ +1) .
a-2 ;
1 H-NMR (DMSO-_d6 ) ： δ 1. 26 (3H, t) , 1. 70 〜1. 82 (4H, m) , 2. 66 (2 H, t) , 3. 63 (3H, s) , 4. 09 (2H, t) ， 4. 28 (2H, q) , 5. 44 (1H, d)， 5. 5 6 (1H， d)， 6. 73 (2H, d) , 6. 91 (2H, d) , 6. 98 (1 H， d) , 7. 07 (2H, d) , 7. 12〜7. 34 (7H, m)， 7. 84 (1H, dd) ， 7. 96 (2H， d)， 8. 37 (1H, d) , 10. 43 ( 1 H, s ) . S IMS : m/z 680 (M+ +1) .
(b) 前記 （a) で得られたェチル 4ーヒドロキシ— 1一 （4ーメ トキシ ベンジル） 一 （2—二トロー 4一フエニルブトキシベンゾィルァミノフエニル） メチルー 1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート （a— 1) (548. 9mg, 0. 8 lmmo 1) のクロ口ホルム （8m 1)溶液に、 二酸化マンガン
(1. 65 g) を加え、室温で一晚攪拌した。 反応液をセライトでろ過し、 酢 酸ェチルで洗浄した後、 溶媒を減圧留去して、 橙色油状物としてェチル 1—
(4ーメ トキシベンジル） -4 - (2—二トロー 4ーフヱニルブトキシベンゾィ ルァミノベンゾィル） 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート
(b - 1) (534. 5mg, 98%) を得た。
b— 1 ；
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 1. 17 (3 Η, t) , 1. 70 〜1. 81 (4H, m) , 2. 66 (2H, t) , 3. 74 (3 Η, s) , 4. 10 (2Η, t) , 4. 31 (2Η, q) , 5. 73 (2H, s)， 6. 9 4 (2H, d) , 7. 10 (2H, d)， 7. 12〜7. 40 (7H, m)，
7. 77 (1 H, d) , 8. 01 (2H, d) , 8. 24 (1 H, d d) ,
8. 69 (1H， d) , 10. 75 (1H, s) .
S IMS : m/z 678 (M+ +1) .
同様に （a) で得られたェチル 5—ヒドロキシー 1— (4ーメ トキシベンジ ル） 一5— (2—ニトロ一 4一フエニルブトキシベンゾィルァミノべンゾィル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 4—カルボキシレート （a— 2) (458. 3 m g, 0. 67 mmo 1 ) のクロ口ホルム （7m 1 ) 溶液に、 二酸化マンガン ( 1. 37 g ) を加え、 室温で一晩撹拌することにより、 黄色油状物としてェ チル 1一 （4—メ トキシベンジル） 一5— (2—ニトロ一 4—フエニルブトキ シベンゾィルァミ ノべンゾィル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシ レート （b— 2) (428. 4mg, 99%) を得た。 b-2；
1 H-NMR (DMSO-^6 ) ： δ 0. 95 (3H， t) , 1. 70 〜1. 82 (4H, m) , 2. 66 (2H, t) , 3. 68 (3H， s) , 4. 00 (2H, q) , 4. 10 (2H, t) , 5. 68 (2H， s) , 6. 8 6 (2 ， d) , 7. 09 (2H, d) ， 7. 15〜7. 32 (7H， m) ,
7. 53 (1H， d) ， 7. 99 (2H， d) , 8. 03 (1 H, d d) ,
8. 49 (1H, d) , 10. 79 (1H, s) .
S IMS : m/z 678 (M+ + 1) .
(c) 前記 (b) で得られたェチル 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4一 (2—二トロー 4ーフヱニルブトキシベンゾィルァミノべンゾィノレ） 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート (b - 1) (529. 5mg, 0. 7 8mmo 1) を、 エタノール （8m 1) と酢酸ェチル （2ml) とに溶かし、 10% パラジウム炭素 (53mg) をカロえ、 水素雰囲気下、 室温で二日間攪拌 した。 反応液をセライ トでろ過した後、 濂液を MEE濃縮した。 析出物を濾取する ことにより、 黄色油状物としてェチル 4一 （2—ァミノ一 4—フエニルブトキ シベンゾィルァミノべンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3 一トリァゾールー 5—カルボキシレート (c— 1) (484. mg, 96%) を得た。
c一 1 ；
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： o 1. 02 (3H, t) , 1. 70 〜1. 80 (4Η, m) , 2. 65 (2 Η, t) , 3. 74 (3Η, s) , 4. 03 (2Η, q) , 4. 09 (2H, t) , 5. 83 (2H, s) , 6. 7 8 (1H， dd) ， 6. 95 (2H， d) , 7. 04 (2H， d)， 7. 13〜 7. 37 (8H, m)， 7. 57 (1H, d) , 7. 93 (2H, d)， 10. 16 (1H, s) . S I MS : m/z 648 (M+ + 1) .
前記 （b) で得られたとェチル 1— (4—メ トキシベンジル） 一5— (2- ニトロ一 4—フヱニルブトキシベンゾィルァミノベンゾィル） 一 1， 2, 3—ト リアゾールー 4—カルボキシレート （ — 2) (422mg, 0. 62mmo 1) に、 エタノール （6m l) と酢酸ェチル （3m l) を加え、 さらに 1 0% パラ ジゥム炭素 (42mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で三晚攪拌することにより、 ェチル 5— （2—アミノー 4一フエニルブトキシベンゾィルァミノべンゾィル） 一 1— (4ーメトキシベンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシ レート （c一 2) (344mg, 85%) を得た。
c-2 ；
1 H-NMR (DMSO-d_g ) ： δ 1. 00 (3Η, t) , 1. 70 〜1. 8 0 (4 H, m) , 2. 6 5 (2 H， t) , 3. 6 7 (3 H, s ) ,
4. 03 (2H, q) , 4. 1 0 (2H, t)， 5. 45 (2H, s) , 6. 6 4 (1 H, d d) ， 6. 7 1 (1H, d) , 6, 80 (2H, d) , 7. 04 (2 H, d) , 7. 1 1 (2 H， d) ， 7. 1 5〜 7. 3 3 (5 H, m) , 7. 6 0 (1 H, d) ， 7. 6 6 (2 H, b r s)， 7. 92 (2 H, d) , 1 0. 1 7 (1 H, s) .
S I MS : m/z 648 (M+ + 1) .
(d) アルゴン雰囲気下、 前記 （c) で得られたェチル 4— (2—ァミノ 一 4—フエニルブトキシベンゾィルァミノべンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシべ ンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾール一 5—カルボキシレート （c— 1) (47
5. 6 m g, 0. 7 4mm o 1 ) のメタノール （5m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 5. 1M ナトリウムメ トキシド （0. 16m l, 0. 8 1mmo l ) を加え、 氷冷下で 20分、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出した沈澱を 濾取し、 ジェチルエーテル、 水で洗浄した後乾燥して、 黄色結晶状粉末として 3 一 （4—メ トキシベンジノレ） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 7—フエニルブト キシベンゾィルァミノ一 3且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベ ンゾァゼピン (d-1) (36 lmg, 82%) を得た。
d-1 ；
1 H-NMR (DMSO-d_6 ) ： δ 1. 68〜1. 82 (4 Η, m) , 2. 66 (2H, t)， 3. 72 (3H， s) , 4. 09 (2Η, t) , 6. 0 9 (2Η, s) , 6. 90 (2Η, d)， 7. 06 (2 H, d)， 7. 13〜マ. 42 (7H, m) , 7. 55 (1Η, d d) , 7. 97 (2H， d) , 8. 03 (1H， d)， 8. 18 (1H, d)， 10. 45 (1H， b r s)， 11. 6 0 (1H， b r s) .
S IMS ： m/z 602 (M+ +1) .
(e) 前記 （d) で得られた 3— (4—メ トキシベンジル） -4 (5且）， 10—ジォキソ一 7—フエニルブトキシベンゾィルアミノー 3 H— 1, 2, 3— トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d_ l) (356m g, 0. 59mmo 1) にァニソール （0. 6m 1 ) とトリフルォロ酢酸 （6. 0m 1) とを加え、 60° Cで 10分間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去した後、 析 出した沈殿を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後乾燥して、 黄色結晶状粉末 として標記化合物： 4 (5 H)_, 10—ジォキソー 7—フヱニルブトキシベンゾ ィルァミノ一 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピ ン （225mg, 79%) を得た。
1 H-NMR (DM SO - ) ： δ 1. 70〜1. 82 (4 H， m)， 2. 66 (2H, t) , 4. 09 (2Η, t) ， 7. 07 (2H， d)， 7. 1 3〜7. 33 (5H, m) , 7. 61 (1H, d d)， 7. 98 (2H， d)， 8. 1 5 (1 H, d) ， 8. 29 (1 H, d) , 1 0. 55 (1 H, s) , 11. 44 (1H， b r s) . FDMS： m/z 482 (M+ + 1) .
実施例 23
8—イソプロポキシ一7—メ トキシー 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1, 2,一 3—トリァゾロ [4, 5- cl [1] ベンゾァゼピン
(a) · アルゴン雰囲気下、 -78。 Cでジイソプロピルアミン （5. Oml, 36. Ommo 1) のテトラヒドロフラン （75m 1)溶液に、 1. 5 N ブ チルリチウム （22. 6ml, 33. 8mmo l) を加え、 1時間攪拌した。 次 いで、 この反応液にプロピオール酸ェチル （2. 9m 1, 28. 2mmo l) と 5—イソプロポキシ一 4ーメ トキシー 2—ニトロべンズアルデヒド （4. 5 g, 18. 8 mm o l) のテトラヒ ドロフラン （50m l) 溶液とを順に加え、 一 78。 Cでさらに 1. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸 （5. 9ml, 102m mo 1) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液を加え、 続いて水を加えた後、 酔酸ェチルで抽出した。 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 そして飽和食塩水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して、 油状物としてェチル 4一 （5—イソプロポキシ一 4—メ トキシー 2—ニトロフエニル） 一 4—ヒドロキシー 2—ブチノエート （7. 27 g) を得た。 得られたェチル 4— (5—イソプロポキシ一4—メ トキシー 2 —ニトロフエニル） ー4ーヒドロキシー 2—プチノエ一トをトルエン （60m 1) に溶解し、 これに 4—メ トキシベンジルアジド （9. 2 g, 56. 4mmo 1) を加え、 100° Cで一晩加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 鲊酸ェチル =1 ： 2) により精製して、 ェチル 4— (1ーヒドロキシー （5— イソプロポキシ一4—メ トキシ一 2—ニトロフエニル） メチル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾ一ル一 5—カルボキシレート （a— ] ： 低極性の生成物 (LP) ) と、 ェチル 5— (1—ヒドロキシー （5—イソプロ ポキシ一 4ーメ トキシ一 2—二トロフエニル） メチル） 一1— (4—メ トキシべ ンジル） 一1， 2, 3—トリァゾ一ル—4—カルボキシレート ( a— 2 ：高極性 の生成物 (MP) ) との 1 ： 1の混合物 (7. 01 g, 75%) を得た。
a-1 (LP) ， a-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 34〜1. 55 (9H, m) ，
3. 59 (1H, d) ， 3. 77 (3H， s) , 3. 92 (3H, s) , 4. 4 1 (2H, q) , 4. 69〜 4. 76 (1H, m) ， 5. 81 (1 H， s) ， 5. 83 (1H, s) , 6. 82 (2H, d) , 6. 93 (1H, d) , 7. 2 0 (2H, d) , 7. 43 (1H, s) , 7. 67 (1H, s) .
S IMS : mZz 501 (M+ +1) .
(b) 前記 （a) で得られた化合物 (a-1) と化合物 (a-2) との 1 ： 1の混合物 （7. 01 , 14. 02mmo 1) の塩化メチレン （160m 1) 溶液に、 活性二酸化マンガン （24 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液 をセライ 卜で濾過し、 塩化メチレンで洗浄した後、 溶媒を減圧留去して、 フォー ム状物としてェチル 4一 （5—イソプロポキシ一4ーメ トキシー 2—ニトロべ ンゾィル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一1， 2, 3—トリァゾールー 5— カルボキシレート (b-1 ： LP) と、 ェチル 5— （5—イソプロポキシ一4 —メ トキシー 2—ニトロべンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾ一ルー 4—カルボキシレート （b— 2 ： MP) の 1 ： 1との混合 物 （6. 98 g, 100%) を得た。
b-1 (L P) , b-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CD C 13 ) ： δ 1. 17 (3/2 Η, t) ， 1. 37 〜1. 43 (9X2H, m) , 3. 78 (3H， s) , 3. 97 (3/2Η, s) , 3. 99 (3/2H, s) , 4. 08 (1H, q) , 4. 42 (1H, q) ，
4. 55〜4. 60 (1/2H, m) ， 4. 67〜4. 72 (1Z2H, m) ， 5. 70 (1 H, s) ， 5. 78 (1H， s) ， 6. 79 (1/2 H， s) ,
6. 84〜6. 88 (2H， m) , 6. 97 (1/2H, s)， 7. 24 (1H, d) , 7. 42 (1H， d)， 7. 52 (1/2H, s) , 7. 67 (1X2H, s) .
E IMS : m/z 498 (M+ ) .
(c) 前記 （b)で得られたェチル 4一 （5—イソプロポキシ—4—メ ト キシー 2—二トロべンゾィル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2， 3 - トリァゾール一 5—カルボキシレート (b-1 ： LP) と、 ェチル 5— （5— イソプロポキシ一4—メ トキシー 2—ニトロべンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシ ベンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾールー 4—カルボキシレート （b— 2 ： MP) の 1 : 1との混合物 （6. 73 g， 13. 52mmo 1) を醉酸ェチル （15 0ml) に溶かし、 10% パラジウム炭素 （60 Omg) を加え、 水素雰囲気 下、室温で 16時間撹拌した。 反応液をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮 して、 黄色油状物としてェチル 4— (2—ァミノ一 5—イソプロポキシ一4— メ トキシベンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾ 一ルー 5—カルボキシレート (c一 1 ： LP) と、 ェチル 5— (2—ァミノ一 5—イソプロポキシ一 4ーメ トキシベンゾィル） - 1 - (4—メ トキシベンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾールー 4—カルボキシレート （c— 2： MP) の 1 ： 1 との混合物 （6， 20 g， 98%) を得た。
c-1 (LP) , c-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 17〜： L. 20 (9H， m) ， 3. 69 (3/2H, s) , 3. 79 (3/2H, s) , 3. 84 (3/2H, s) , 3. 85 (3/2 H， s) , 4. 04-4. 25 (3H, m) , 5. 25 〜5. 65 (1H, b r s) , 5. 85 (1H, s) , 6. 07 (1/2H, s) , 6. 12 (1/2, s) , 6. 15 (1/2H, s) , 6. 34-6. 55 (2 H, b r s) , 6. 68 (1 H, d) , 6. 86 (1 H, d) ， 6. 90 (1/2H, s) ， 7. 1 1 (1 H, d) ， 7. 33 (1 H, d) .
E I MS : m/z 468 (M+ ) .
(d) 前記 （c) で得られたェチル 4ー （2—アミノー 5—イソプロポキ シー 4ーメ トキシベンゾィル） 一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 1， 2， 3— トリァゾールー 5—カルボキシレート (c - 1 ： L P) と、 ェチル 5— （2— ァミノ一 5—イソプロポキシ一4ーメ トキシベンゾィル） 一 1一 （4ーメ トキシ ベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 4—カルボキシレート （c— 2 : MP) の 1 ： 1との混合物 （6. 2 0 g, 1 3. 2 5 mm o l ) を、 メタノール
(50m l ) に溶かし、 28%ナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 （2. 9 m l, 1 4. 57mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した沈殿を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 乾燥して、 黄色結晶状 粉末として 8—イソプロポキシ一7—メ トキシー 3— （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5且）， 1 0—ジォキソ一 3且— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c]
[1] ベンゾァゼピン (d- 1 ： L P) と、 8—イソプロポキシ一 7—メ トキシ 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） ー4 (5H) , 1 0—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5 - c] [1] ベンゾァゼピン （d 2— : MP) との 1 ： 1の混合物 （4. 39 g, 79%) を得た。
d- 1 (L P) ， d-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (DMS O-dg ) ： δ 1. 27 (6Η, d) , 3. 70
(3 Η, s ) , 3. 8 2 (3 H, s) ， 4. 5 5-4. 6 0 (1 H, m) , 6. 02 (1 H, s) , 6. 09 (1 H, s) , 6. 88 (2 H, d) , 7. 0 7 (1 H, s) , 7. 26 (2H, d) ， 7. 65 (1 H, s) , 1 1. 1 0~ 1 1. 63 (1 H, b r s) .
FDMS ： m/z 423 (M+ + 1) . (e) 前記 (d) で得られた 8—イソプロポキシ一 7—メ トキシー 3— （4 ーメ トキシベンジル） 一4 (5且） ， 1 0—ジォキソ一 3H— 1, 2, 3—トリ ァゾロ [4， 5- c] [1] ベンゾァゼピン (d- 1 ： LP) と、 8—イソプロ ポキシ一7—メ トキシ一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 1 0—ジ ォキソ一 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5- c] [1] ベンゾァゼピン (d-2 ： MP) との 1 ： 1の混合物 （1. 55 g, 3. 68mmo 1) に、 ァニソール （15m l) とトリフルォロ酢酸 (60m l) とを加え、 70°Cで 1 時間撹拌した。 反応液からトリフルォロ酢酸を減圧にて留去した後、 イソプロピ ルエーテルを加え、 析出した粉体を濾取し、 乾燥して、 黄色結晶状粉末として 8 一イソプロポキシー7—メ トキシ一 4 (5且） ， 1 0—ジォキソー 1且ー1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5- c] [1] ベンゾァゼピン （540mg, 48%) を 得た。
1 H-NMR (DMS O-d_6 ) ： δ 1. 28 (6Η, d) , 3. 84 (3H， s) , 4. 56〜4. 63 (1 H， m) , 7. 20 (1H， s) , 7. 70 (1 H, s) ， 1 1. 1 9 (1 H, s) .
S I MS : m/z 303 (M+ + 1) .
実施例 24
7—イソプロポキシ一8—メ トキシー 4 (5H) , 1 0—ジォキソー 1 H— 1， 2， 3—トリァゾロ [4， 5 - c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 78° Cでジイソプロピルアミン （0. 59m 1, 4. 2 lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン （5m 1 ) 溶液に、 1. 5Nプチ ルリチウムへキサン溶液 （2. 7m l , 4. 05mmo l ) を加え、 1時間攪拌 した。 次いで、 この反応液にプロピオ一ル酸ェチル （0. 33m l, 3. 26m mo 1) のテトラヒドロフラン （2m l ) 溶液と 4一イソプロポキシ一 5—メ ト キシ一 2—ニトロべンズアルデヒド （562mg， 2. 35mmo l) のテトラ ヒドロフラン （5m 1)溶液を順に加え、 一 78° Cでさらに 1. 5時間攪拌し た。 反応液に酢酸 （0. 4ml, 6. 99mmo 1) のテトラヒドロフラン （1 ml) 溶液を加え、 続いて水を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 そして飽和:^水の順に洗つた。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して、 褐色油状物としてェチル 4—ヒドロキシ一 4一 （4—ィ ソプロポキシ一5—メ トキシー 2—二トロフエニル） 一 2—ブチノエート （90 6mg) を得た。 得られたェチル 4—ヒドロキシ一 4— (4一イソプロポキシ —5—メ トキシー 2—二トロフヱニル） 一 2—プチノエ一トをトルエン （5ml) に溶解し、 これに 4—メ トキシベンジルアジド （767mg, 4. 7 Ommo 1) を加え、 100° Cで一晚加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 溶媒を ffi留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 醉酸ェチル =1 ： 1) により精製して、 ェチル 4— (ヒドロキシー （4—イソ プロポキシ一5—メ トキシ一 2—ニトロフヱニル） メチル） 一 1一 （4ーメ トキ シベンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート (a - 1 ：低 極性の生成物 （LP) ) と、 ェチル 5— （ヒドロキシ一 （4一イソプロポキシ 一 5—メ トキシー 2—二トロフエニル） メチル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾールー 4一カルボキシレート （a— 2 ：高極性の生成物 (MP) ) との 1 : 1の混合物 （346mg， 29%) を得た。
a— 1 (L P) と a— 2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 1 J ) ： 5 1. 32〜1. 50 (9H, m) ， 3. 52 (3X2H, s) , 3. 72 (3/2Η, s) , 3. 78 (3/2Η, s) , 3. 95 (3/2H, s) , 4. 35〜4. 45 (2H, m) ， 4. 50 〜4. 70 (1H, m)， 5. 15 (1/2H, d) ， 5. 47 (1Z2H， d) , 5. 67 (1/2H, d) , 5. 79 (1/2H, d) , 5. 84 (1/2H, d) , 6. 27 (1/2H, s) ， 6. 66 (1 H, d) ， 6. 83 (1H， d) , 6. 93 (1Z2H, d) ， 7. 0 1 (1 H, d) ， 7. 06 (1/2H, d) ， 7. 2 1 (1 H, d) , 7. 47 (1/2 H, s) ， 7. 49 (1/2H, s) , 7. 70 (1/2H, s) .
FDMS ： m/z 500 (M+ ) .
(b) 前記 (a) で得られたェチル 4— (ヒドロキシ一 （4一イソプロボ キシ一 5—メ トキシ一 2—ニトロフエニル） メチル） 一 1— (4—メ トキシベン ジル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシレート (a - 1 ： LP) と、 ェチル 5— (ヒドロキシ一 （4—イソプロポキシ一 5—メ トキシー 2—二トロ フヱニル） メチル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1, 2、 3—トリァゾー ル一4—カルボキシレート （a— ： MP) との 1 ： 1の混合物 （3 19mg 0. 6 3 7mmo 1 ) を塩化メチレン （6m l ) に溶かし、 二酸化マンガン (638mg) を加え、 室温で一晚攪拌した。 さらに二酸化マンガン （1. 27 g) を二回に分けて加え、 6時間反応させた。 反応液をセライトでろ過し、 酢酸 ェチルで洗浄した後、 溶媒を減圧留去して、 ェチル 4— (4—イソプロポキシ 一 5—メ トキシ一 2—ニトロべンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシレート (b- 1 ： L P) と、 ェチル 5 - (5—イソプロポキシ一 4ーメ トキシー 2—ニトロべンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾ一ルー 4—カルボキシレート (b-2 ： MP) との約 1 ： 1混合物 （289mg, 9 1%) を得た。
b - 1 (L P) と b— 2 (MP) の 1 ： 1混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 1 7 (3/2Η, t) , 1. 37 (3/2 Η, t) , 1. 44 (3H, d) ， 1. 46 (3H, d) , 3. 79 (3H, s) , 3. 88 (3/2H, s) , 3. 95 (3/2H, s) , 4. 0 8 (1 H, q) , 4. 42 (1 H, q) , 4. 6 5〜4. 7 5 (1 H， m) ， 5. 72 (1 H, s) ， 5, 78 (1 H, s) , 6. 80 (1/2H, s) ,
6. 85 (1H, d)， 6. 88 (1 H, d) , 6. 98 (1/2H, s) ,
7. 24 (1H， d)， 7. 42 (1H, d) , 7. 50 (1/2H, s) , 7. 67 (1/2H, s) .
FDMS： m/z 498 (M+ ) .
(c) 前記 (b) で得られたェチル 4— (4—イソプロポキシ一5—メ ト キシー 2—二トロべンゾィル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3- トリァゾールー 5—カルボキシレート （b— 1 ： LP) と、 ェチル 5— （4一 イソプロポキシ一5—メ トキシ一 2—ニトロべ： -1- (4—メ トキシ ベンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾ一ルー 4—カルボキシレート （b— 2 :MP) との 1 ： 1混合物 （284mg, 0. 570 mm o 1 ) を醉酸ェチル （6 m 1 ) に溶かし、 10%パラジウム炭素 （28mg) を加え、 水素棼囲気下、 室温で 14時間攪拌した。 反応液をセライ 卜で濾過し、 溶媒を減圧留去した後、 メタノ —ル （6ml) と、 10%パラジウム炭素 (28mg) とを加え、 水素棼囲気下、 室温で 26時間撹拌した。 反応液をセライ トでろ過し、 濾液を減圧濃縮して、 ェ チル 4一 （2—アミノー 4一イソプロポキシ一5—メ トキシベンゾィル） 一 1 — (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシレー ト (c一 1 ： LP) と、 ェチル 5— (2—アミノー 4—イソプロポキシ一 5— メ トキシベンゾィル） ー1— (4ーメ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾ 一ルー 4—カルボキシレート (c -2 ： MP) との 1 ： 3混合物 (253mg, 95%) を得た。
c一 1 (LP) と c_2 (MP) の 1 ： 3混合物；
1 H-NMR (CDC 1 J ) ： o 1. 05〜； L . 18 ( 3 H, m) , 1. 30〜1. 50 (6H, m) , 3. 36 (9/4H, s) ， 3. 61 (3/ 4H， s)， 3. 69 (9/4H, s) , 3. 79 (3/4H, s) , 4. 10 〜4. 65 (3H, m) , 5. 20〜 5. 45 (3/4H, b r s)， 5. 45 〜5. 70 (3/4H, b r s) , 5. 84 (1/2H, s) , 5. 98 (3Z 2H， s)， 6. 06 (3Z2H, s) , 6. 13 (1/4 H, s)， 6. 67 (3/2H, d) ， 6. 86 (1/2H, d) , 6. 92 (1/4H, s) , 7. 11 (3/2H, d) ， 7. 33 (1/2H, d) .
E I MS： m/z 468 (M+ ) .
(d) アルゴン雰囲気下、前記 (c) で得られたェチル 4一 （2—ァミノ 一 4—イソプロポキシ一 5—メ トキシベンゾィル） - 1 - (4—メ トキシベンジ ル） 一 1， 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート (c— 1 ： LP) と、 ェチル 5— (2—ァミノ一 4一イソプロポキシ一5—メ トキシベンゾィル） 一
1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾールー 4—カルボキシレ 一ト (c-2； MP) との 1 ： 3混合物 (244mg, 0. 521 mm o l) の メタノール （5m l) 溶液に、 ナトリウムメ トキシド 28%メタノール溶液
(0. 11ml, 0. 56 lmmo 1) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に 水を加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥することによって、 7—イソプロポキシ —8—メ トキシー 3— （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ 一 3H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— 1 ： LP) と、 7—イソプロポキシ一8—メ トキシー 1— (4—メ トキシベンジル） —4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c]
[1] ベンゾァゼピン (d-2 ： MP) との約 1 ： 2混合物 (89mg, 40%) を得た。
d-1 (LP) と d— 2 (MP) の 1 ： 2混合物；
1 H-NMR (DMS 0-_dg ) ： δ 1. 35 (6Η, d) , 3. 71 (2H, s)， 3. 72 (1H, s) , 3. 82 (2H, s)， 3. 83 (1 H, s) , 4. 54-4. 67 (1H, m)， 6. 04 (4/3 H, s)， 6. 09 (2/3H, s)， 6. 90 (2H, d) , 7. 18 (1/3H, s)， 7. 1 9 (2/3H, s) , 7. 28 (4/3H, d) , 7. 30 (2/3H, d)， 7. 60 (1Z3H, s) , 7. 68 (2/3H, s) ， 11. 16 (2/3 H, s) , 11. 33 (1/3H, s) .
E IMS： m/z 422 (M+ ) .
(e) 前記 （d)で得られた 7—イソプロポキシ一8—メ トキシー 3— (4 ーメ トキシベンジル） 一4 (5H)， 10—ジォキソ一 3且ー 1, 2、 3—トリ ァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン (d-1 ： LP) と、 7—イソプロ ポキシ一 8—メ トキシ一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一4 (5且）， 10—ジ ォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン
(d-2： MP) との約 1： 2混合物 （86mg， 0. 204mmo l) に、 ァ 二ソ一ル （0. 2ml) とトリフルォロ 酸 （2. 0m 1) とを加え、 60° C で 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 析出した沈殿を濾取し、乾燥し て、 標記化合物： 7—イソプロポキシ一8—メ トキシー 4 (5H) , 10—ジォ キソー 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン
(β， ) (5 lmg, 83%) を得た。 また、 得られた (e， ） を 1 N水酸ィ匕ナ トリウム水溶液に溶解し、 ダイヤイオン HP— 20で精製することによって、 標 記化合物： 7—イソプロポキシ一 8—メ トキシ一 4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピンのナトリウ ム塩 （A) (52mg, 95%) を得た。
(e， ) ；
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 1. 36 (6H， d) , 3. 84 (3Η, s) , 4. 56〜 4. 67 (1H， m) ， 7. 23 (1H， s) , 7. 70 (1H， s)， 11. 19 (1H, s) .
FDMS： m/z 302 (M+ ) . (_e_) ；
1 H-NMR (DMS 0-_dg ) ： δ 1. 33 (6H, d) , 3. 80 (3H, s) ， 4. 52〜 4. 65 (l H， m) ， 7. 14 (1 H, s) , 7. 73 (1H, s)， 10. 35 (1H, s) .
FDM?： m/z 325 (M+ +1) .
7, 8—ジイソプロポキシ一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1， 2, 3 一トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 78° Cでジイソプロピルアミン （5. 0 ml, 36. Ommo 1) のテトラヒドロフラン （75m 1) 溶液に、 1. 5N プチ ルリチウム （22. 6m l, 33. 8 mm o 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 次い で、 この反応液にプロピオ一ル酸ェチル （2. 9ml, 28. 2mmo 1) と、 4， 5—ジイソプロポキシ一 2—ニトロべンズアルデヒド （5. 0 g, 18. 7mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （50ml) 溶液とを順に加え、 一78° C でさらに 1. 5時間攪拌した。 反応液に醉酸 （5. 9m l, 102mmo l) の テトラヒドロフラン （20m l) 溶液を加え、 続いて水を加えた後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 そして飽和 ^水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 齚酸ェチル =1 ： 1) により精製して、 ェチル 4— (4, 5—ジイソプロポキ シ一 2—ニトロフエニル） 一4—ヒドロキシ一 2—ブチノエート （7. 80 g) を得た。 得られたェチル 4— (4, 5—ジイソプロポキシ一2—二トロフエ二 ル） 一4—ヒドロキシ一 2—プチノエ一トをトルエン （60m l) に溶解し、 こ れに 4—メ トキシベンジルアジド （10. 5 , 64. 4mmo l) を加え、 100° Cで 9時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸 ェチル =1 ： 2) により精製することによって、 ェチル 4一 （1ーヒドロキシ 一 （4, 5—ジイソプロポキシ一2—ニトロフエニル） メチル） ー1一 （4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート （a— 1 ： 低極性の^^物 （LP) ) と、 ェチル 5— （1ーヒドロキシ一 （4, 5—ジィ ソプロポキシ一 2—ニトロフエニル） メチル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 4一カルボキシレート (a— 2 ：高極性の生成物 (MP) ) との 1 : 1の混合物 （5. 34 g, 54%) を得た。
a - 1 (LP) , a - 2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 1 ) ： δ 1. 13〜1. 15 (15H， m) , 3. 55 (1H, d) , 3. 78 (3H, s)， 4. 40 (2H, q) , 4. 5 2〜4. 56 (1Η， m)， 4. 63〜4. 67 (1Η， m) , 5. 81 (2Η, d) , 6. 83 (2Η, d) , 6. 91 (1Η, s)， 7. 23 (2Η, d)， 7. 39 (1Η, s) , 7. 70 (1H, s) .
E I MS ： m/z 528 (M+ ) .
(b) 前記 (a) で得られた化合物 (a-1) と化合物 (a-2) との 1 ： 1の混合物 （5. 34 g, 11. 87mmo を塩化メチレン （110m 1) に溶解し、 これに活性二酸ィヒマンガン （17 g) を加え、 室温で一晚攪拌した。 反応液をセライ卜で濾過し、 塩ィ匕メチレンで洗浄した後、 溶媒を減圧留去して、 フォーム状物としてェチル 4一 (4, 5—ジイソプロポキシ一 2—ニトロベン ゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 5—力 ルポキシレート （b— 1 ： LP) と、 ェチル 5— (4, 5—ジイソプロポキシ 一 2—ニトロべンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリ ァゾールー 4—カルボキシレート (b-2 ： MP) の 1 ： 1との混合物
(4. 68 g， 88%) を得た。 b- 1 (L P) ， b-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 1 6 (3/2Η, t) , 1. 35 〜1. 45 (27/2H, m) , 3. 79 (3H, s) , 4. 08 (1 H, q) , 4. 42 (1 H, q) , 4. 50〜4. 68 (2 H, m) ， 5. 7 1 (1 H, s) , 5. 78 (1H, s) , 6. 80 (1/2H, s) ， 6. 85〜6. 89 (2
H, m) , 6. 99 (1/2H, s) , 7. 24 (1 H, d) ， 7. 40 (1 H, d) , 7. 53 (1/2H, s) ， 7. 69 (1/2 H, s) .
FDMS : m/z 526 (M+ ) .
(c) 前記 （b) で得られたェチル 4— (4， 5—ジイソプロポキシ—2 一二トロべンゾィル） - 1 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2、 3—トリァゾ ール一 5—カルボキシレート （b— 1 ： L P) と、 ェチル 5— (4， 5—ジィ ソプロポキシ一 2—二トロべンゾィル） 一 1— (4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾールー 4一カルボキシレート （― b— 2 ： MP) との 1 ： 1の 混合物 （4. 50 g, 8. 56mmo 1 ) を酢酸ェチル （1 00m 1) に溶か し、 1 0% パラジウム炭素 （45 Omg) を加え、 水素棼囲気下、 室温で 16 時間撹拌した。 反応液をセライ卜で濾過した後、 濾液を減圧濃縮して、 黄茶色油 状物としてェチル 4_ (2—アミノー 4， 5—ジイソプロポキシベンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシ レート （c— 1 ： L P) と、 ェチル 5— (2—アミノー 4, 5—ジイソプロボ キシ） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾ一ルー 4—カル ボキシレ一ト （c— 2 ： MP) との 1 ： 1の混合物 (4. 40 g, 1 03%) を得た。
c - 1 (L P) ， c -2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) : δ 1. 0 7~1. 23 (9H, m) ,
I. 37 (6H， d) , 3. 69 (3/2Η, s) ， 3. 79 (3/2H, s) , 4. 04〜4. 64 (4H, m) , 5. 30〜5. 61 (1 H， b r s)，
5. 50 (1 2H, s) , 5. 85 (1/2, s)， 6. 04 (1/2H, s) ， 6. 10 (1/2H, s) , 6. 25 (1/2H, s) , 6. 30〜6. 50
(2H, b r s) ， 6. 68 (1H, d) ， 6. 87 (1H, d) , 6. 91 (1/2H, s)， 7. 11 (1H， d) ， 7. 33 (1H, d) .
E I MS： m/z 496 (M+ ) .
(d) 前記 （c) で得られたェチル 4ー （2—アミノー 4, 5—ジイソプ 口ポキシベンゾィル） 一1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾ —ルー 5—カルボキシレート （c一 1 ： LP) と、 ェチル 5— (2—ァミノ一 4， 5—ジイソプロポキシ） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1， 2、 3—ト リアゾールー 4—カルボキシレート （c一 2 ： MP) の 1 ： 1との混合物
(4. 30 g, 8. 67mmo 1) をメタノール （50m 1) に溶かし、 28 % ナトリウムメ トキサイドのメタノール溶液 （2. 2 ml, 11. 32mmo 1) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した沈殿を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄して、 黄色結晶状粉末として 7, 8—ジイソプロポキシ 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5 ）， 10—ジォキソー 3且ー1， 2, 3-トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— 1 ： LP) と、 7， 8—ジイソプロポキシ一 1— (4—メ トキシベンジル） 一4 (5且）， 10—ジ ォキソ一 1且ー 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5 - c] [1] ベンゾァゼピン
(d-2： MP) との 1 ： 1の混合物 （2. 47 g， 70%) を得た。
d— 1 (L P) , d-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (DMSO-d.g ) ： δ 1. 26~1. 35 (12 Η, m) , 3. 70 (3H, s)， 4. 50〜4. 59 (2H, m)， 6. 03 (1H, s) , 6. 09 (1H， s)， 6. 89 (2H, d)， 7. 10 (1H, s)， 7. 28 (2H, d) ， 7. 68 (1H， s)， 11. 16〜： L I. 40 (1H， b r s) .
FDMS ： m/z 450 (M+ ) .
(e) 前記 （d) で得られた 7， 8—ジイソプロポキシ一 3_ (4—メ トキ シベンジル） 一4 (5且）， 10—ジォキソー 3且一 1， 2, 3—トリァゾロ
[4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン (d - 1 ： LP) と、 7, 8—ジイソプロ ポキシ一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— 2 ： MP) の 1 : 1との混合物 （1. 46 g， 2. 94mmo 1) に、 ァニソール （15 ml) とトリフルォロ酢酸 （60m l) とを加え、 70てで 1. 5時間撹拌した。 反応液からトリフルォロ酢酸を留去した後、 ィソプロピルエーテルを加え、 析出 した粉体を濾取した後、 乾燥して、 黄色結晶状粉末として 7, 8—ジイソプロボ キシ一 4 (5H) , 10-ジォキソ一 1且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5- c] [1] ベンゾァゼピン （886mg, 91%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 1. 28 (6H， d) , 1. 34 (6Η, d) , 4. 47〜4. 53 (1Η, m) , 4. 46〜4. 62 (1Η， m) , 7. 21 (1Η, s) ， 7. 72 (1H, s) , 11. 14 (1Η， s) .
S IMS : m/z 331 (Μ+ + 1) .
H¾例 26
7, 8—メチレンジォキシ一4 (5H) , 10—ジォキソ一1H—1， 2, 3 一トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 78° Cでジイソプロピルアミン （6. 8 m l, 49. Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン （80m 1 ) 溶液に、 1. 5N プチ ルリチウム （30. 7m l, 46. Ommo 1) を加え、 1時間攪拌した。 次い で、 この反応液にプロピオール酸ェチル （3. 9m l, 38. 4mmo 1) と、 4, 5—メチレンジォキシ一 2—二トロべンズアルデヒド （5. 0 g, 25. 6mmo 1) のテトラヒドロフラン （50ml) 溶液とを順に加え、 一 78° C でさらに 1. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸 （8. 0ml, 139mmo l) の テトラヒドロフラン （20ml)溶液を加え、 続いて水を加えた後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を希塩酸、 7、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 そして飽和 ^水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去して、 油状物としてェチル 4ーヒドロキシ一 4— (4, 5—メチレンジ ォキシ一 2—二トロフエ二ル） 一 2—ブチノエート （8. 93 g) を得た。 得 られたェチル 4—ヒドロキシ一 4一 （4, 5—メチレンジォキシ一 2—二トロ フエニル） 一2—ブチノエートをトルエン （75ml) に溶解し、.これに 4—メ トキシベンジルアジド （14. 9 g, 91. lmmo l) を加え、 100。 C で一晩加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) により精製することによって、 ェチル 4一 （1ーヒドロキシー （4， 5—メチ レンジォキシ一2—二トロフエニル） メチル） ー1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート (a - 1 ：低極性の生成物 (LP) ) と、 ェチル 5_ (1—ヒドロキシ一 （4, 5—メチレンジォキシ一 2—ニトロフエニル） メチル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一1, 2, 3— トリァゾ一ル— 4—カルボキシレート (a-2 ：高極性の生成物 (MP) ) との 1 ： 1の混合物 (6. 42 g， 55%) を得た。
a - 1 (LP)， a— 2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 36 (3/2Η, t) , 1. 39 (3Z2H, t) , 3, 71 (3/2Η, s) , 3. 77 (3/2Η, s) ， 4. 38〜4. 44 (2H, m) , 5. 29 (1/2H, d) , 5. 49 (1/ 2H, d) ， 5. 70 (1/2H, d) ， 5. 79 (1/2H, d) , 5. 86 (1H， s) , 6. 00 (1H, d)， 6. 13 (1H, d) , 6. 65 (1H, d) , 6. 8 1〜6. 85 (2H, m) , 6. 95 (1/2H, d) ， 7. 02 (1 H, d) , 7. 20 (1 H， d) , 7. 35 (1/2H, s) ， 7. 44 (1/2H, s)， 7. 58 (1/2H, s) .
FDMS ： m/z 456 (M+ ) .
(b) 前記 (a) で得られた化合物 (a - 1) と化合物 (a - 2) との 1 ：
1の混合物 （6. 40 g, 1 3. 76mmo 1) を塩ィ匕メチレン （1 30m 1) に溶解し、 活性二酸化マンガン （25 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応 液をセライ トで濾過し、 塩化メチレンで洗浄した後、 溶媒を減圧留去して、 フォ ーム状物としてェチル 4一 (4, 5—メチレンジォキシ一 2—ニトロべンゾィ ル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボ キシレート （b— 1 ： L P) と、 ェチル 5— （4, 5—メチレンジォキシ一 2 —ニトロベンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） ー1， 2、 3—トリァゾ 一ルー 4—カルボキシレート (b -2 ： MP) との 1 ： 1の混合物 （5. 91 g， 95%) を得た。
b— 1 (L P)， b-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 25 (3/2Η, t) ， 1. 38 (3/2H, t) , 3. 80 (3Η， s) , 4. 1 5 (1 Η, q) , 4. 43 (1 Η, q) , 5. 73 (1 Η, s) ， 5. 80 (1 Η, s) , 6. 22 (2H, d)， 6. 78 (1/2H, s) , 6. 89 (1 H, d) , 6. 9 1 (1 H， d) , 6. 96 (1Z2H， s) , 7. 25 (1 H, d) , 7. 42 (1 H， d) , 7. 46 (1/2 H, s) , 7. 63 (1/2 H, s) .
E I MS : m/z 454 (M+ ) .
(c) 前記 （b) で得られたェチル 4ー （4， 5—メチレンジォキシ一2 —ニトロべンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾ 一ルー 5—カルボキシレート （b— 1 ： L P) と、 ェチル 5— （4, 5—メチ レンジォキシ一2—ニトロべンゾィル） 一 1— (4—メ トキシベンジル） ー1，
2, 3—トリァゾールー 4一カルボキシレート （b— 2 :MP) との 1 ： 1の混 合物 （5. 90 g, 12. 74mmo 1) を醉酸ェチル （130m 1) に溶か し、 10% パラジウム炭素 (59 Omg) を加え、水素雰囲気下、 室温で 16 時間撹拌した。 反応液をセライ卜で濾過した後、 濾液を減圧濃縮して、 黄色油状 物としてェチル 4— (2—ァミノ一 4, 5—メチレンジォキシベンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一1， 2, 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレ ート (c— 1 ： LP) と、 ェチル 5— （2—ァミノ一 4, 5—メチレンジォキ シベンゾィル） ー1一 （4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾール一 4一カルボキシレート （c— 2 ： MP) との 1 ： 1の混合物 （5. 28 g, 96 %) を得た。
c一 1 (LP) , c-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 13 : ^ 1 · 12〜 1. 29 (3 H, m)，
3. 71 (3/2H, s) ， 3. 81 (3/2H, s) , 4. 23 (2H, q) , 5. 25~5. 80 (2 H, b r s) ， 5. 83-5. 90 (7/2H, m) , 6. 18 (1/2H, s)， 6. 65〜6. 69 (2H, m) , 6. 79 (1H, s)， 6. 88 (1H， d) , 7. 04 (1/2H, d)， 7. 08 (1Z2H， d)， 7. 35 (1H, d) .
E I MS ： mZz 424 (M+ ) .
(d) 前記 （c) で得られたェチル 4— (2—アミノー 4， 5—メチレン ジォキシベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾ —ル一5—カルボキシレート （c— 1 ： L P) と、 ェチル 5— (2—ァミノ一
2, 3—トリァゾ一ル一 4—カルボキシレート (c-2 ： MP) との 1 ： 1の混 合物 （5. 16 g, 11. 93mmo 1) をメタノール （6 Om 1) に溶かし、 28% ナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 （2. 6ml, 13. 12mm o 1) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した沈殿を濾取 し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 乾燥して、 黄色結晶状粉末として 7, 8— メチレンジォキシ一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキ ソ一 3H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— ： LP) と、 7， 8—メチレンジォキシ一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1且ー 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— C] [1] ベンゾァゼピン （d— 2： MP) との 1 ： 1の混合物 (2. 77 g, 60%) を 得た。
d - 1 (LP) , d-2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (DMSO-_dg ) : 5 3. 70〜3. 73 (3H, m)， 5. 95〜6. 40 (1H， m) , 6. 06 (1H, s) , 6. 17 (2H, s) ， 6. 89 (2H, d) ， 7. 06 (1H， s) , 7. 28 (2H, d) , 7. 59 (1H， s) , 11. 30〜： L I. 53 (1H, b r s) .
FDMS： m/z 378 (M+ ) .
(e) 前記 （d) で得られた 7, 8—メチレンジォキシ—3— (4—メ トキ シベンジル） 一 4 (5H , 10—ジォキソ一 3且ー 1， 2、 3—トリァゾロ [5, 4-c] [1] ベンゾァゼピン (d-1 ： LP) と、 7, 8—メチレンジ ォキシ一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-C] [1] ベンゾァゼピン （d— 2： MP) との 1： 1の混合物 （0. 50 g, 1. 29mmo i ) に、 ァニソール （5m 1) とトリフルォロ酢酸 (20ml) とを加え、 70°Cで 1時間撹拌した。 反応 液からトリフルォロ酢酸を減圧留去した後、 ィソプロピルエーテルを加え、 析出 した粉体を濾取した後、 乾燥して、 黄色結晶状粉末として 7, 8—メチレンジォ キシ一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （317mg, 95%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： 6 6. 16 (2 H, s) , 7. 06
(1H, s) , 7. 60 (1H, s) , 11. 28 (1H, s) .
FDMS ： m/z 258 (M+ ) .
実施例 27
8— （4—メ トキシフエナシルォキシ） 一 7—メチル一4 (5H) , 10—ジ ォキソ一1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 78° Cでジイソプロピルアミン （6. 1ml, 43. 5mmo 1) のテトラヒドロフラン （60m 1) 溶液に、 1. 5Nブチル リチウムへキサン溶液 （27. 4 m l, 41. 1 mm o 1 ) を加え、 30分間攪 拌した。 次いで、 この反応液にプロピオール酸ェチル （3. 4ml, 33. 5 m mo 1) のテトラヒドロフラン （10m l) 溶液と、 5—メ トキシメ トキシー 4 ーメチルー 2—ニトロべンズアルデヒド （5. 45 g, 24. 2mmo l) の テトラヒドロフラン （50m I) 溶液とを順に加え、 一78β Cでさらに 1. 5 時間攪拌した。 反応液に酢酸 （4. 2 m l, 73. 3 mm o 1 ) のテトラヒドロ フラン （10m l) 溶液を加え、 続いて水を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液、 そして飽和食塩水の順に洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去して、 褐色油状物としてェチル 4—ヒドロキシ— 4一 (5—メ トキシメ トキシ一 4—メチル一2—二トロフエニル） 一 2—ブチノエー トを得た。 得られたェチル 4—ヒドロキシ一 4— (5—メ トキシメ トキシ一 4 —メチル一 2—ニトロフヱニル） 一 2—ブチノエートをトルエン （30m l) に 溶解し、 これに 4—メ トキシベンジルアジド （11. 8 g, 72. 3mmo 1) を加え、 100° Cで一晚加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン : 醉酸ェチル =3 ： 2) により精製して、 ェチル 4一 （ヒドロキシー （5—メ ト キシメ トキシ一 4—メチルー 2—二トロフエニル） メチル） _1— (4—メ トキ シベンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレート （a— 1 ：低 極性の生成物 (LP) ) と、 ェチル 5— （ヒドロキシ一 （5—メ トキシメ トキ シー 4ーメチルー 2—二トロフヱニル） メチル） _1_ (4—メ トキシベンジル） ー1， 2, 3—トリアゾールー 4—カルボキシレート （a— 2：高極性の^^物 (MP) ) との 1 '· 1の混合物 (7. 57 g, 64%) を褐色結晶として得た。 a-1 (LP) と a— 2 (MP) の 1 ： 1の混合物；
1 H-NMR (CDC 1 J ) ： δ 1. 36 (3/2Η, t) , 1. 40 (3/2Η, t) ， 2. 20 (3/2H, s) , 2. 30 (3Z2H, s) ，
3. 35 (3/2H, s)， 3. 48 (3/2H, s) , 3. 70 (1/2H, d) , 3. 71 (3Z2H, s) ， 3. 78 (3/2 H, s) , 4. 37〜
4. 46 (2H, m) , 4. 88 (1/2H, d) , 4. 93 (1/2H, d) ,
5. 26 (1/2H, d) ， 5. 33 (1/2H, d)， 5. 35 (1Z2H, d)， 5. 47 a/2 , d) , 5. 67 (1/2H， d) , 5. 77 (1/ 2H, d)， 5. 83 (1/2H, d)， 6. 52 (1/2H, s) , 6. 64 (1H, d) , 6. 83 (1H, d) , 6. 92 (1/2H, d) , 7. 03 (1/2H, d) , 7. 00 (1H， d) , 7. 20 (1H, d) , 7. 61 (1/2H, s)， 7. 78 (1/2H, s) , 8. 01 (1X2H, s) .
E I MS : m/z 486 (M+ ) .
(b) 前記 （a) で得られたェチル 4一 （ヒドロキシー （5—メ トキシメ トキシー 4—メチル一 2—ニトロフヱニル） メチル） 一1— (4ーメ トキシベン ジル） 一1， 2， 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート （ _— 5_: LP) と、 ェチル 5— (ヒドロキシ一 （5—メ トキシメ トキシー 4—メチル一2—ニトロ フエニル） メチル） - 1 - (4—メ トキシベンジル） ー1， 2, 3—トリァゾー ルー 4一カルボキシレート (a - 2 ： MP) との 1 : 1の混合物 （7. 57 g, 15. 6mmo 1) を塩化メチレン （150ml) に溶解し、二酸化マンガン (22. 7 g) を加え、 室温で一晚攪拌した。 反応液をセライトでろ過し、酢酸 ェチルで洗浄した後、 溶媒を減圧留去することにより、橙色油状物としてェチル
1一 （4ーメ トキシベンジル） ー4一 （5—メ トキシメ トキシ一 4ーメチル一 2—ニトロベンゾィル） 一1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート Cb- ] ： LP) と、 ェチル 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一5— （5—メ ト キシメ トキシー 4—メチルー 2—ニトロベンゾィル） 一1， 2, 3—トリァゾー ル一 4—カルボキシレート （b— 2 ： MP) との 1 ： 1混合物 (7. 30 g， 97%) を得た。
b - 1 (LP) と b— 2 (MP) の 1 ： 1混合物；
1 H-NMR (CDC 13 : δ 1. 15 (3/2Η, t) , 1. 37 (3/2H, t) , 2. 34 (3/2Η, s) ， 2. 35 (3/2Η, s) , 3. 46 (3/2H, s) , 3. 47 (3/2H, s) , 3. 78 (3/2H, s) , 3. 79 (3/2H, s) ， 4. 05 (1H, q)， 4. 42 (1H, q)， 5. 22 (1H, s) , 5， 29 (1 H, s) , 5. 71 (1H, s) , 5. 82 (1H, s) , 6. 84〜6. 92 (2H, m) , 7. 00 (1/2H, s) , 7. 18 (1/2H, s) , 7. 24 (1H， d) , 7. 41 (1H, d)， 7. 91 (1/2H, s) , 8. 04 (1Z2H， s) .
E I MS : m/z 484 (M+ ) .
(c) 前記 （b) で得られたェチル 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4一 (5—メ トキシメ トキシー 4—メチル一2—ニトロベンゾィル） 一1, 2, 3— トリァゾールー 5—カルボキシレート (b - 1 ： L P) と、 ェチル 1— (4— メ トキシベンジル） 一5— （5—メ トキシメ トキシ一 4ーメチルー 2—二トロべ ンゾィル） 一1, 2， 3—トリァゾール一 4一カルボキシレート （b— 2 :MP) との 1 : 1混合物 （6. 31 g, 13. Ommo I) を酔酸ェチル （10 Om 1) に溶かし、 10%パラジウム炭素 （63 lmg) を加え、 水素棼囲気下、 室 温で 20時間攪拌した。 反応液をセライトでろ過し、 濾液を減圧濃縮することに より、 ェチル 4一 （2—アミノー 5—メ トキシメ トキシ一 4—メチルベンゾィ ル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボ キシレート (c— 1 ： LP) と、 ェチル 5— (2—アミノー 5—メ トキシメ ト キシー 4—メチルベンゾィル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3— トリァゾ一ルー 4一カルボキシレート （c— 2 ： MP) との 1 ： 1混合物 （5. 87 g, 99%) を得た。
c-1 (LP) と c一 2 (MP) の 1 ： 1混合物；
1 H-NMR (CDC 1 J ) ： δ 1. 05 (3 2 Η, t) ， 1. 12 (3/2H, t) , 2. 17 (3/2 Η, s) ， 2. 21 (3Ζ2Η, s) , 3. 29 (3/2Η, s) ， 3. 32 (3/2Η, s) , 3. 68 (3/2H, s) , 3. 79 (3/2H, s) , 4. 09〜4. 25 (2H, m) , 4. 71 (1H, s) , 4. 92 (1H, s)， 5. 40〜5. 60 (1 H, b r s) ,
5. 85 (1H, s)， 6. 32 (1/2H, s) ， 6. 47 (1/2H, s) ,
6. 52 (1/2H, s)， 6. 67 (1H， d) , 6. 86 (1 H, d)，
7. 05 (1/2H, s) , 7. 07 (1H， d) , 7. 32 (1H, d) . E I M S ： m/z 454 (M+ ) .
(d) アルゴン雰囲気下、 ェチル 4— (2—ァミノ一 5—メ トキシメ トキ シ一 4—メチルベンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—ト リアゾールー 5 _カルボキシレート （c— l ： LP) と、 ェチル 5— （2—ァ ミノ一 5—メ トキシメ トキシ一 4一メチルベンゾィル） 一 1一 （4ーメ トキシべ ンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾール一 4—カルボキシレート (c -2： MP) との 1 : 1混合物 （5. 72 g, 12. 6mmo 1) をジメチルスルホキシド (100m l) に溶かし、 ナトリウムメ トキシド 28%メタノール溶液 （2. 7 m l, 13. 8mmo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて 結晶を析出させた後、 塩酸酸性とし結晶を濾取し、 これを乾燥して、 3— （4— メ トキシベンジル） 一 8—メ トキシメ トキシー 7—メチルー 4 (5H) , 10— ジォキソ一 3且ー 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(d-1 ： LP) と、 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 8—メ トキシメ トキシ一 7—メチル一4 (5H) , 10—ジォキソー 1旦ー 1, 2, 3-トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— 2： MP) との 1： 1混合物 (4. 11 , 80%) を得た。
d-1 (LP) と d - 2 (MP) の 1 ： 1混合物；
1 H-NMR (DMS 0-_d6 ) ： δ 2. 24 (3/2Η, s) , 2. 2 5 (3/2H, s) ， 3. 40 (3H, s) , 3. 71 (3Η, s) ， 5. 28 (2H， s) ， 6. 00 (1 H, s) , 6. 10 (1 H, s) , 6. 86〜 6. 97 (2H, m) ， 7. 25〜7. 34 (5/2H, m) ， 7. 37 (1/ 2H, s) , 7. 77 (1/2H, s)， 7. 80 (1/2H, s) , 11. 3 0 (1H, s) .
E IMS : m/z 408 (M+ ) .
(e) 3- (4ーメ トキシベンジル） 一8—メ トキシメ トキシ一 7—メチル一 4 (5且）， 10—ジォキソ一 3旦— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン (d-1 ： LP) と、 1一 （4—メ トキシベンジル） 一8 —メ トキシメ トキシー 7—メチル一4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且ー 1， 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン (d-2 ： MP) との 1 ： 1混合物 （1. 50 g, 3. 67mmo 1) の塩化メチレン （30m 1) 溶液 に、 トリフルォロ酢酸 （2. 8m 1) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶媒 にジェチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥することにより、 淡黄 色粉末として 8—ヒドロキシ一 1— (4—メ トキシベンジル） 一 7—メチルー 4 (5且）， 10—ジォキソ— 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、 およびその 4—メ トキシベンジルのトリアゾール部分の位置異 性体 （合計 3種類） の混合物 （ ） (1. 34 g, 96%) を得た。
(f ) 8—ヒドロキシー 1— (4—メ トキシベンジル） 一 7—メチル一4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン （e) (154mg, 0. 405mmo l) を、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （4m l) に溶かし、 炭酸カリウム （112mg, 0. 810m mo 1) と、 4—メ トキシフエナシルブロミ ド （186mg， 0. 812mmo 1) とを加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応液に過剰の水を加え、析出した沈殿 を濾取し、 乾燥することにより、 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 8— （4—メ トキシフエナシルォキシ） 一 7—メチルー 4 (5H) , 10—ジォキソー 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン （f) (208m g, 100%) を得た。
S IMS : m/z 513 (M+ + 1) .
(g) 1一 （4—メ トキシベンジル） -8 - (4ーメ トキシフエナシルォキ シ） 一 7—メチル一4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且一 1, 2， 3—トリァゾ 口 [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン （丄） (205mg, 0. 400mm o 1) に、 ァニソール （0· 4m l) とトリフルォロ酢酸 （4. 0m l) とを加え、 60° Cで 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 析出した沈殿を滹取し、 乾燥して、 標記化合物： 8- (4—メ トキシフエナシルォキシ） 一7—メチルー 4 (5旦）， 10—ジォキソ一 1且ー1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c]
[1] ベンゾァゼピン （ ) (164mg, 100%) を得た。
1 H-NMR (DM SO - ) ： δ 2. 31 (3H， s) , 3. 87 (3H， s) , 5. 65 (2H， s) ， 7. 11 (2H, d) ， 7. 41 (1H, s) , 7. 58 (1 H, s) , 8. 04 (2H, d) , 1 1. 33 (1 H, s) . S I MS : m/z 393 (M+ + 1) .
(h) 8 - (4ーメ トキシフエナシルォキシ） 一7—メチルー 4 (5且）， 1 0—ジォキソー 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾ ァゼピン "（g) (5 Om g, 0. 1 2 7mm 0 1 ) をジメチルスルホキシド
(0. 7m l ) に溶解し、 ナトリウムメ トキシド 28%メタノール溶液 （0. 0 3m l , 0. 1 53mmo 1) を加え、室温にて 20分間撹拌した。 反応液にジ ェチルエーテルと、 塩化メチレンとを加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥した。 この結晶をダイヤイオン HP— 20にて精製することにより、 標記化合物： 8—
(4—メ トキシフヱナシルォキシ） 一 7—メチル一4 (5H) , 1 0—ジォキソ 一 1 H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （且） の ナトリウム塩 （il) (9mg, 1 7%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-_dg ) : δ 2. 27 (3Η, s) , 3. 87
(3Η， s) , 5. 59 (2Η, s) , 7. 1 1 (2Η, d) ， 7. 32 (1 Η, s) , 7. 59 (1 H， s) , 8. 04 (2H, d) ， 1 0. 45 (1 H, s) . S I MS : m z 393 (M+ -N a +H+ 1) .
実施例 28
8—ヒドロキシ一 7—メチルー 4 (5H) , 1 0—ジォキソ一 1 H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン
例 2 7で得られた 3— (4—メ トキシベンジル） 一8—メ トキシメ トキシ — 7—メチル一4 (5且） ， 1 0—ジォキソ一 3且一 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （d— l ： L P) と、 1— (4—メ トキシ ベンジル） 一 8—メ トキシメ トキシ一 7—メチル一4 (5且）， 1 0—ジォキソ 一 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5- c] [1] ベンゾァゼピン （d— 2 ： MP) との 1 ： 1混合物 （1 5 Om g, 0. 3 6 7 mm o 1 ) にァニソール (0. 4m l) とトリフルォロ酢酸 （4. 0m l) とを加え、 60° Cで 1時間 攪拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 析出した沈殿を據取し、 ジェチルエーテ ルで洗浄した後、 乾燥して、 標記化合物： 8—ヒ ドロキシ— 7—メチル—4
(5且）， 10—ジォキソー1且一 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （89mg, 99%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d.g ) ： δ 2. 19 (3H, s)， 3. 40
(1H, b r s) , 7. 33 (1H, s) ， 7. 70 (1H, s) , 9. 91
(1H, s) , 11. 22 (1H, b r s) .
FDMS ： m/z 244 (M+ ) .
餓例 29
6, 8—ジメチルー 4 (5H) , 10—ジォキソ一lH—l, 2, 3 -トリア ゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 78。 Cでジイソプロピルアミン （2. 3m 1， 16. 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （30m 1 ) 溶液に、 1. 5Nブチル リチウムへキサン溶液 （10. 4m l, 15. 6mmo 1) を加え、 30分間攪 拌した。 次いで、 この反応液にプロピオ一ル酸ェチル （1. 3m l, 12. 8 m mo 1) のテトラヒドロフラン （10m l) 溶液と、 2— (N—べンジルォキシ カルボニル） ァミノ一 3, 5—ジメチルベンズアルデヒド （2. 60 g, 9. 18mmo 1) のテトラヒドロフラン （1 Om 1) 溶液とを順に加え、 — 78° Cでさらに 2時間攪拌した。 反応液に酢酸 （1. 6m l, 28. Omm o 1) のテトラヒドロフラン （5m l) 溶液を加え、 続いて水を加えた後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出して、 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 そして飽和食塩水の順に洗った。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して、 油状物としてェチル 4 一 （2— （N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ一 3, 5—ジメチルフエニル） 一 4ーヒドロキシ一 2—ブチノエート （4. 39 g) を得た。 得られたェチル 4- (2- (N—べンジルォキシカルボニル） ァミノ一 3， 5—ジメチルフエ ニル） 一4—ヒドロキシ一 2—プチノエ一トをトルエン （10ml) に溶解し、 これに 4—メ トキシベンジルアジド （4. 5 g, 27. 6mmo 1) を加え、 100° Cで 11時間加熱撹捽した。 反応液を室温まで冷却した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =2 ： 1) で精製することにより、 ェチル 4— (2— （N—べンジル ォキシカルボニル） アミノー 3， 5—ジメチルフエニル） ヒドロキシメチルー 1 - (4ーメ トキシベンジル） 一1, 2， 3—トリァゾ一ルー 5—カルボキシレー ト (a— 1 ：低極性の生成物 (LP) ) と、 ェチル 5— （2— （N—ベンジル ォキシカルボニル） ァミノ一 3, 5—ジメチルフヱ二ノレ） ヒドロキシメチル一 1 - (4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリアゾール一4—カルボキシレー ト (a-2 ：高極性の 物 (MP) ) との 3 ： 5の混合物 (2. 89 g， 58%) を得た。
a - 1 (LP) , a-2 (MP) の 3 ： 5混合物；
丄 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 15〜1. 45 (3H, m) , 1. 97 (9Z8H， s) , 2. 18-2. 35 (39Z8H, m) , 3. 60 〜3. 83 (3H， m) , 3. 82〜3. 93 (3/8H, m)， 4. 18〜
4. 30 (3Z4H, m) , 4. 35〜4. 45 (5/4H, m) , 5. 10〜
5. 53 (4H， m) , 5. 75-6. 00 (2H, m) ， 6. 14 (5/8H, d) , 6. 32 (3Z8H， d) , 6. 55〜 7. 50 (11 H， m) .
S IMS : mZz 545 (M+ + 1) .
(b) 前記 （a) で得られたェチル 4— (2— (N—べンジルォキシカル ボニル） アミノー 3, 5—ジメチルフエニル） ヒドロキシメチル一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート （a— 1 ： LP) と、 ェチル 5— (2— （N—ベンジルォキシカルボニル） アミノー 3， 5—ジメチルフヱニル） ヒドロキシメチル一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾール一 4—カルボキシレート (a-2： MP) との 3 ： 5の混 合物 （2. 82 g, 5. 18mmo 1) を塩化メチレン （50m 1) に溶解し、 二酸化マ ガン （5. 64 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 さらに二酸化 マンガン （5. 64 g) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液をセライ卜で ろ過し、 酸ェチルで洗浄した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸ェチル =2 ： 1) により精製し て、 橙色油状物としてェチル 4— (2— (N—ベンジルォキシカルボ二ノレ） ァ ミノ一 3, 5—ジメチルベンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシレート （b— 1 : LP) と、 ェチル 5— (2- (N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 3, 5—ジメチルベンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—トリァゾールー 4一カルボキシ レート （b - 2 ： MP) (1. 89 g, 67%) との約 1 ： 1混合物を得た。
b - 1 (LP) と b— 2 (MP) の 1 ： 1混合物；
1 H-NMR (CDC 1 J ) ： δ 0. 98 (3/2Η, t) , 1. 01 (3/2H, t) , 2. 08 (3Ζ2Η, s) , 2. 27 (3 2Η， s)， 2. 28 (3/2H, s)， 2. 29 (3/2H, s)， 3. 67 (3X2H, s)， 3. 78 (3/2H, s) , 4. 05〜4. 16 (2Η, m) , 5. 09 (1Η, s) ， 5. 15 (1Η, s) , 5. 50 (1H, s) , 5. 79 (1 H, s) , 6. 39 (1/2H, d)， 6. 65 (1H, d)， 6. 86 (1H， d) , 7. 04 (1H, d) , 7. 20 (1/2H, d) , 7. 23〜 7. 45 (14H, m)， 7. 90 (1/2H, s)， 8. 35 (1/2H, s) .
E I MS ： m/z 543 (M+ ) .
(c) 前記 （b) で得られたェチル 4— (2— (N—ベンジルォキシカル ボニル） アミノー 3， 5—ジメチルベンゾィル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシレート （b— 1 ： L P) と、 ェチ ル 5— (2— （N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 3， 5—ジメチルべ ンゾィル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 4一 カルボキシレート （b— 2 ： MP) との 1 : 1混合物 （1. 88 g, 3. 46m mo 1) を 酸ェチル （30m l) に溶かし、 1 0%パラジウム炭素 (188m g) を加え、 水素棼囲気下、 室温で 4. 5時間攪拌した。反応液をセライトでろ 過し、 濾液を減圧濃縮することにより、 ェチル 4一 （2—アミノー 3, 5—ジ メチルベンゾィル） - 1 - (4—メ トキシベンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾー ルー 5—カルボキシレート (c一 1 ： L P) と、 ェチル 5— (2—ァミノ一 3， 5—ジメチルベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリ ァゾール一 4一カルボキシレート (c -2 ： MP) との約 1 ： 1混合物 （1. 4 3 g, 1 00%) を得た。
c一 1 (L P) と c— 2 (MP) の 1 ： 1混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 06 (3/2Η, t) , 1. 12 (3/2 H, t) , 1. 9 3 (3Ζ2 Η, s) , 2. 1 2 (3Ζ2Η, s) , 2. 17 (3/2H, s) , 2. 1 8 (3Z2H， s) ， 3. 69 (3/2 H, s) , 3. 80 (3/2 H， s) , 4. 1 7 (1 H, q) , 4. 22 (1 H, q) , 5. 43 (1 H, b r s) ， 5. 86 (1 H, s) , 6. 26 (1/2H, s) ， 6. 35 (1/2H, s) , 6. 39 (1/2H, s) , 6. 65 (1 H, d) ， 6. 87 (1 H, d) ， 7. 00 (1/2 H, s) ， 7. 04〜 7. 1 0 (1 Z2H, m) ， 7. 06 (1 H, d) , 7. 36 (1 H, d) .
E I MS : /z 408 (M+ ) .
(d) アルゴン雰囲気下、 ェチル 4一 （2—ァミノ一 3， 5—ジメチルべ — 1— (4—メ トキシベンジル） 一1， 2, 3—トリァゾールー 5— カルボキシレート （_ — 1 : L P) と、 ェチル 5— (2—アミノー 3， 5—ジ メチルベンゾィル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾー ルー 4—カルボキシレート （c一 2： MP) との 1 ： 1混合物 (1. 41 g， 3. 45mmo 1) のメタノール （10ml) 溶液に、 ナトリウムメ トキシド 28%メタノール溶液 （0. 74ml， 3. 77 mm o 1 ) を加え、 室温で 5時 間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥して、 3— （4— メ トキシベンジル） 一6, 8—ジメチルー 4 (5H) , 10—ジォキソー 3且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン (d-1 ： LP) と、 1— (4ーメ トキシベンジル） 一6, 8—ジメチルー 4 (5H) , 10—ジ ォキソ一 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン (d-2 ： MP) との 1： 1混合物 （917mg， 73%) を得た。
d-1 (LP) と d - 2 (MP)の 1： 1混合物；
1 H-NMR (DMSO-dg ) ： δ 2. 31 (3Η, s) , 2. 44 (3/2H, s) ， 2. 47 (3/2H, s) ， 3. 71 (3Z2H， s) , 3. 72 (3Z2H, s) , 5. 88 (1 H, s) ， 6. 01 (1 H, s) ,
6. 90 (2 H, d) , 7. 28 (1H, d) , 7. 34 (1H, d) , 7. 4 0 (1/2H, s) , 7. 45 (1/2H, s) , 7. 65 (1Z2H, s) ,
7. 70 (1Z2H, s) , 9. 85 (1H, s) .
S IMS : mZz 363 (M+ + 1) .
(e) 3 - (4—メ トキシベンジル） 一6, 8—ジメチル一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 3H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァ ゼピン （_d— 1 ： LP) と、 1— (4ーメ トキシベンジル） 一6， 8—ジメチル —4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且ー 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン （d— 2 ： MP) との 1 ： 1混合物 (30 Omg, 0. 8 28mmo 1 ) に、 ァニソール （0. 5m 1 ) とトリフルォロ酢酸 （5. 0 ml) とを加え 60。 Cで 2時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 析出した結晶 を濾取し、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンで洗浄した後乾燥して、 標記化合物 6， 8—ジメチル一 4 (5且）， 1 0—ジォキソ一 1且— 1, 2， 3—トリァゾ 口 [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （e' ) (1 37mg, 68%) を得た。 この 6， 8—ジメチルー 4 (5旦）， 1 0—ジォキソ一 1且ー 1， 2， 3—トリ ァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （e， ) (127mg, 0. 524 mmo 1) に I N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え溶解し、 これをダイヤイオン H P— 20を用いて精製することにより、 淡黄色粉末として標記化合物： 6， 8— ジメチルー 4 (5且）， 1 0—ジォキソ一 1且ー 1, 2， 3—トリァゾロ [4， 5- c] [1] ベンゾァゼピンのナトリウム塩 （ ） (1 19mg, 86%) を 得た。 丄 H- NMR (DMS O-d^g ) ： δ 2. 32 (3 Η, s ) , 2. 49 (3H, s) , 7. 46 (1 H, s) ， 7. 8 1 (1 H, s) , 9. 53 (1 H, s) .
E IMS : m/z 242 (M+ ) .
e ；
1 H - NMR (DMS ) ： δ 2. 30 (3H, s) , 2. 46
(3H, s) , 7. 32 (1 H， s) , 7. 78 (1 H, s) , 8. 66 (1 H, s) .
FDMS ： m/z 265 (M+ + 1) .
難例 30
6， 7, 8—トリメ トキシ一 4 (5 H) , 1 0—ジォキソ一 1 H— 1， 2, 3 二トリァゾロ 「4, 5- c] [1] ベンゾァゼピン
(a) アルゴン雰囲気下、 一 5 0° Cでメチル 3， 4, 5—トリメ トキシー 2—ニトロべンゾエート （5. 0 g, 18. 5mmo 1) のトルエン （1 00 m l ) 溶液に、 1. 0 M ジイソブチルアルミニウムヒドリ ドのテトラヒドロ フラン溶液 （1 9. 7m 1， 19. 7mmo l) を加え、 30分間攪拌した。 メ 夕ノール （10m l) を加えて、 室温まで昇温した。 水を加えた後、 醉酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸ェ チル =2 ： 1) により精製して、 3， 4, 5—トリメ トキシ一 2—ニトロべンジ ルアルコール （1. 01 g, 23%) を淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 3. 82 (3 H， s) , 3. 87 (3H， s) ， 3. 92 (3H, s) ， 4. 55 (2H， d) , 6. 77 (1 H, s) .
(b) 上記 （a) で得た 3， 4, 5—トリメ トキシ一 2—ニトロベンジルァ ルコール （1. 01 g， 4. 15mmo 1) の塩ィ匕メチレン （15m 1) 溶液 に、 二酸化マンガン （8. 0 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 さらに二酸化 マンガン （8. 0 g) を加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液をセライトでろ 過し、 減圧下溶媒を留去して、 3， 4, 5—トリメ トキシ一 2—二トロべズアル デヒド （3 00m g, 30%) を無色粉末として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 6 3. 98 (3H, s) , 4. 00 (6H, s) , 4. 00 (3H， s) ， 9. 88 (1 H, s) .
E I MS ： m/z 241 (M+ ) .
(c) アルゴン雰囲気下、 一 78° Cでテトラヒ ドロフラン （4. 0m l) に 1. 0M リチウム ピストリメチルシリルアミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 (1. 9m l ) を加え、 30分間撹拌した。 これにプロピオール酸ェチル （1 7
6 β \ , 1. 74 mm o l) のテトラヒ ドロフラン （1. 0m l ) 溶液を加え、
30分間撹拌した。 次に上記 （b) で得た 3、 4、 5—トリメ トキシー 2—二ト 口べンズアルデヒド （28 Omg, 1. 16mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (2. 5ml) 溶液を加え、 一58° Cまで昇温して 30分間撹拌した。 この反 応液を、 氷冷した 10%塩ィ匕アンモニゥム水溶液に注ぎ込み、 激しく 5分間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 油状物としてェチル 4ーヒド 口キシー 4— (3， 4, 5—トリメ トキシ一 2—ニトロフエニル） 一 2—ブチノ エート （268mg， 68%) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 , ) ： δ 1. 32 (3Η, t) , 3. 91 (3 H, s)， 3. 96 (3H, s) , 3. 99 (3H, s)， 4. 25 (2H, q) , 5. 71 (lH， s) ， 7. 04 (1H, s) . E IMS： m/z 33 9 (M+ ) .
(d) 上記 （c) で得たェチル 4ーヒドロキシ— 4ー （3, 4, 5—トリ メ トキシ一 2—ニトロフヱニル） 一 2—ブチノエート （268mg， 0. 78m mo 1 ) と、 4ーメ トキシベンジルアジド （322mg, 1. 97mmo l) と を用いて、 例 20 (b) と同様にして反応を行い、 ェチル 4— (ヒドロキ シ一 （3, 4, 5—トリメ トキシー 2—二トロフエニル） メチル） 一 1ー （4— メ トキシベンジル） ー1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレートと、 ェ チル 5— （ヒドロキシ一 （3, 4, 5—トリメ トキシ一 2—二トロフヱニル） メチル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一1， 2, 3—トリァゾールー 4—力 ルポキシレートの 1 ： 1との混合物 （35 Omg, 89%) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 J ) ： δ 1. 32 (3/2 H， t) , 1. 41 (3/2Η, Ο , 3. 43 (3 Η, s) ， 3. 69 (3/2 Η, s) , 3. 7 7 (3/2Η, s) , 3. 83 (3/2Η, s) , 3. 88 (3/2Η, s) , 3. 96 (3/2Η, s) , 3. 97 (3/2Η, s) , 4. 41 (2Η, m) , 5. 41 (1/2H, d) ， 5. 48 (1/2H, d)， 5. 64 (1/2H, d) ， 5. 67 (1/2 H, d) , 5. 82 (1 H, d) , 6. 37 (1/2 H, d) , 6. 45 (1/2H, d) , 6. 65 (1 H, d) , 6. 84 (1 H， d) , 6. 97 (1/2H, s) ， 7. 1 1 (1 H, d) , 7. 24 (1 H, d) ， 7. 26 (1/2H, s) .
E I M S : m/z 502 (M+ ) .
(e) 上記 （d) で得たェチル 4一 （ヒドロキシ一 （3, 4, 5—トリメ トキシー 2—ニトロフエニル） メチル） 一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシレートと、 ェチル 5— (ヒドロキシー (3， 4, 5—トリメ トキシ一 2—ニトロフヱニル） メチル） 一 1— (4—メ ト キシベンジル） _ 1， 2, 3—トリァゾ一ル一4—カルボキシレートとの 1 ： 1 の混合物 （32 Omg, 0. 64mmo 1) と、 二酸化マンガン （1. 0 g) とを用いて、 ^例 20 (b) と同様に反応を行い、 ェチル 1一 （4—メ トキ シベンジル） ー4一 （3， 4, 5—トリメ トキシー 2—二トロべンゾィル） 一 1，
2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレートと、 ェチル 1— (4ーメ トキシ ベンジル） 一5— (3, 4， 5—トリメ トキシ一 2—ニトロベンゾィル） 一 1, 2， 3—トリアゾールー 4一カルボキシレートの 1 ： 1との混合物 (3 0 Omg, 94%) を得た。
1 H-NMR (CD C 1 J ) ： δ 1. 32 (3/2Η, t) , 1. 29 (3/2H, t) , 3. 60 (3Ζ2Η, s) , 3. 70 (3/2Η, s) ,
3. 79 (3/2Η, s) ， 3. 92 (3/2H, s) ， 3. 96 (3X2 H, s) ， 3. 97 (3/2 H, s) , 3. 98 (3/2H, s) ， 4. 00 (3Z 2H, s) ， 4. 1 9 (1 H， q) , 4. 35 (1 H, q) , 5. 59 (1 H， s) , 5. 75 (1 H, s) , 6. 1 4 (1/2H, s) , 6. 72 (1 H, d) , 6. 87 (1 H， d) , 7. 18 (1/2H, d) ， 7. 25 (1Z2H， s) , 7. 28 (1/2H, d) . E I MS : m/z 500 (M+ ) .
(f ) 上記 （e) で得たェチル 1— (4—メ トキシベンジル） 一4一 （3, 4, 5—トリメ トキシー 2—ニトロベンゾィル） 一1, 2, 3—トリァゾール一 5—カルボキシレートと、 ェチル 1— (4ーメ トキシベンジル） 一5— (3, 4, 5—トリメ トキシー 2—ニトロべンゾィル） 一 1、 2、 3—トリァゾ一ルー 4一カルボキシレートとの 1 ： 1の混合物 （300mg， 0. 60mmo l) を 10% パラジウム炭素 (3 Omg) を用いて、 実施例 20 (c) と同様に接触 7K素化を行い、 ェチル 4一 （2—アミノー 3, 4, 5—トリメ トキシベンゾィ ル） 一 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 5—カルボ キシレートと、 ェチル 5— (2—アミノー 3， 4, 5—トリメ トキシベンゾィ ルー 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1, 2， 3—トリァゾールー 4一カルボキ シレートとの 1： 1の混合物 (285mg) を得た。 この混合物 (285mg) のメタノール （5ml) 溶液と、 28%ナトリゥムメ トキシドのメタノール溶液
(130 ^ 1, 0. 66mmo 1) とを用いて、 実施例 20 (d) と同様に反 応を行い、 6， 7, 8—トリメ トキシー 1一 （4—メ トキシベンジル） 一4 (5 H ) , 10—ジォキソ一 1且ー 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベ ンゾァゼピンと、 6, 7, 8—トリメ トキシー 3— （4ーメ トキシベンジル） ― 4 (5H) , 10—ジォキソ一 3且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c]
[1] ベンゾァゼピンとの 1 ： 1の混合物 （141. 8mg, 55%) を得た。 1 H-NMR (DMSO-_dg ) : δ 3. 73 (3H， s) , 3. 91
(3/2H, s) , 3. 92 (3/2H, s) , 3. 94 (3/2H, s)， 3. 96 (3/2H, s)， 3. 97 (3/2H, s)， 3. 98 (3Z2H, s)， 6. 07 (2H， d) , 6. 87 (2 H, d)， 7. 33 (1H, d) , 7. 34 (1H, d) , 9. 43 (1Z2H, s) , 9. 60 (1/2H, s) E I MS： m/z 424 (M+ ) . (g) 上記で得た 6， 7, 8—トリメ トキシ一 1一 （4—メ トキシベンジル） —4 (5H) , 10—ジォキソー 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピンと、 6， 7, 8—トリメ トキシー3— （4—メ トキシベン ジル） 一 4 (5且） ， 10—ジォキソー 3且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5 — c] [1] ベンゾァゼピンとの混合物 （120mg， 0. 28mmo l) を、 ァニソール （0. 5m l) とトリフルォロ酢酸 （5. 0m l) とを用いて、 実施 例 1 (b) と同様に脱保護し、 続いて IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液でナトリウ ム塩とした。 これをダイアイオン HP— 20 (水：アセトン =4 ： 1) を用いて 精製して、淡黄色粉末として標記化合物： 6, 7， 8—トリメ トキシ一 4 (5旦） , 10—ジォキソー 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4、 5-c] [1] ベンゾ ァゼピン （96mg, 88%) を得た。
1 H-NMR (D2 0) ： δ 3. 52 (3H， s) , 3. 78 (6Η， s) , 6. 86 (1Η, s) .
Ε I MS ： m/z 304 (M+ ) .
例 31
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2- (3—ピリジル） ェテニル） 一 1H 一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ 酢酸塩 (E ： Z =l ： 2)
(a) アルゴン雰囲気下、 トリフエニル一 3—ピリジルメチルホスホニゥム クロリ ド塩酸塩 （209mg, 0. 49mmo 1 ) を、 トルエン （5m 1) と , N—ジメチルホルムアミ ド （2m 1) とに懸濁させ、 カリウム t e r t—ブトキ シド （l l Omg, 0. 98mmo 1) を加えた。 次いで、 7—ホルミル— 1一 (4—メ トキシベンジル） 一4 (5H) , 10—ジォキソ一 1 H— 1, 2, 3— トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン （15 Omg， 0. 4 lmmo 1) を加え、 70°Cで 6時間加熱した。 反応溶液に水を加えた後、 析出した茶色 結晶状粉末を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後乾燥することにより、
1一 （4—メ トキシベンジル） —4 (5H)， 10—ジォキソ— 7— (2- (3 一ピリジル） ェテニル） 一 1且— 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （互： =1： 2) (137mg, 76%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-^g ) ： δ 3. 71 (3H， s) , 5. 98 (4/3H, s) , 6. 01 (2/3Η, s)， 6. 81 (2/3Η, d) ,
6. 85 (2/3H, d) , 6. 90 (4/3 H， d)， 6. 91 (2H, d) ,
7. 07 (2/3H, d)， 7. 28 (4/3H, d) , 7. 22〜7. 35 (1H， m) , 7. 40 (1Z3H, d) , 7. 44 (4/3H, s) , 7. 4 6 (1Z3H, d) , 7. 58 (2/3H, d) , 7. 636 (1Z3H, d d) ， 7. 66 (1Z3H， s) , 8. 07 (2/3H, d) , 8. 15 (1Z3H, d) , 8. 20 (1Z3H, d) , 8. 41 (2/3H, s) , 8. 44 (2/ 3H, s) , 8. 53 (1/3H, d) , 8. 84 (1/3H, s) , 11. 3
2 (1Z3H, s) , 11. 40 (1/3H, s) .
S IMS : m/z 438 (M+ +1) .
(b) 前記 （a) で得られた 1— (4-メ トキシベンジル） 一 4 (5且）， 10—ジォキソー 7— （2— （3—ピリジル） ェテニル） 一 1且一 1， 2, 3— トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （ ： =1： 2) (133. 2mg, 0. 3 Ommo 1) を、 ァニソ一ル （0. 3m 1 ) とトリフルォロ酢酸
(3ml) との混合溶媒に溶解し、 60°Cで 30分間加熱した。 溶媒を減圧留去 した後、 析出した結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後乾燥することに より、 黄色結晶状粉末としての標記化合物： 4 (5H) , 10—ジォキソ— 7—
(2- (3—ピリジル） ェテニル） 一 1且— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5- c] [1] ベンゾァゼピン · トリフルォロ酢酸塩 (E_: Z^=l： 2) (122. 4mg, 93%) を得た。 1 H-NMR (DMS 0-d.g ) ： δ 6. 88 (2/3H, d) , 6. 92 (2/3H, d) ， 7. 09 (2/3H, d) , 7. 45〜7. 75 (4/ 3H, m) , 7. 49 (1/3H, d) ， 7. 50〜7. 60 (2/3 H, m) ， 7. 69 (1/3 H, d) , 7. 60〜7. 75 (4/3 H， m) ， 7. 85 (2/3M, d) , 8. 2 1 (2/3H, d) ， 8. 33 (1/3 H, d) , 8. 41 (1/3H, d) , 8. 53〜8. 62 (4/3H, d) , 8. 62〜8. 69 (1/3H, m) ， 8. 97 (1/3H, d) , 1 1. 35 (2/3H, s) ， 1 1. 49 (1/3H, s) .
S I MS : /z 3 1 8 (M+ + 1) .
難例 32
(E) — 7— （2— （6—メチル一2—ピリジル) - (E) ーェテニル） —4 (5H) , 10—ジォキソー 1 H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン · トリフ オ^酸塩
(a) アルゴン棼囲気下、 6—メチル一2—ピリジルメチルトリフエニルホ スホニゥムクロリ ド塩酸塩 （2 1 0mg， 0. 49mmo l) を、 トルエン （5 m l) と ， 一ジメチルホルムアミ ド （2m l) との混合溶媒に懸濁させ、 力 リウム t e r t—ブトキシド （1 1 Omg, 0. 98 mm o 1 ) を加えた。 次い で、 7—ホルミル一 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 ( H , 1 0—ジォキ ソ— 1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （1 5 Omg, 0. 4 lmo 1 ) を加え、 80°Cで一晩加熱した。 反応溶液に水を加え た後、 析出した茶色結晶状粉末を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後乾燥す ることにより、 1— (4ーメ トキシベンジル） 一7— (2— （6—メチル一2— ピリジル） 一 （旦） ーェテニル） 一 4 (5且）， 1 0—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （41. Omg, 22%) を得た。 1 H-NMR (DMSO-_dg ) ： δ 2. 52 (3H, s) , 3. 71 (3H， s) , 6. 00 (2H, s)， 6. 91 (2H, d) , 7. 19 (1H， d) , 7. 29 (2H, d)， 7. 41 (1H, d) ， 7. 43 (1H， d) , 7. 60 (1H, d) , 7. 63〜7. 75 (3H, m)， 8. 18 (1H, d) ， 11. 35 (1H, s) .
LCMS： m/z 452 (M+ +1) .
(b) 前記 （a)で得られた 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 7— (2- (6 ーメチルー 2—ピリジル） 一 （E) —ェテニル） 一4 (5H) , 10—ジォキソ -1H-1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （35. 7mg, 0. 08mmo 1) を、 ァニソール （0. 1 m 1 ) とトリフルォロ醉酸
(lml) との混合溶媒に溶解し、 60°Cで 45分間加熱した。 溶媒を減圧留去 した後、 析出した結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後乾燥することに より、 橙色結晶状粉末として標記化合物： 7- (2- (6—メチル一2—ピリジ ル） 一 (E) —ェテニル） 一4 (5且） ， 10—ジォキソ一 1且一 1， 2, 3— トリァゾロ [4, 5_c] [1] ベンゾァゼピン ' トリフルォロ酢酸塩 （34. 6mg, 98%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d_g ) ： δ 2. 60 (3H， s) ， 7. 39
(1H, d)， 7. 47 (1H， d)， 7. 65-7. 80 (4H， m) , 7. 96 (1H, t) , 8. 34 (1H, d) , 11. 48 (1H, s) .
L CMS： m/z 332 (M+ +1) .
実施例 33
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (2 - (2—キノリル） 一 （E) —ェテニ ル） 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン》 ト リフルォロ醉酸塩
(a) アルゴン雰囲気下、 トリフヱニルー 2—キノリルメチルホスホニゥム クロリ ド塩酸塩 （18 lmg, 0. 38mmo 1) を、 トルエン （5m 1) と ， ージメチルホルムアミ ド （2m l) との混合溶媒に懸濁させ、 カリウム t e r 丄ーブトキシド （86mg, 0. 77 mmo 1) を加えた。 次いで、 7—ホルミ ルー 1一 （4—メ トキシベンジル） 一4 (5H) , 10—ジォキソ一 1互一 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン （115mg, 0. 3 2 mmo 1) を加え、 80°Cで 6時間 30分の間加熱した。 反応溶液に水を加え た後、 析出した茶色結晶状粉末を濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄した後乾燥す ることにより、 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 (5且）， 10—ジォキソ一 7- (2- (2—キノリル） 一 （ ） —ェテニル） — 1且— 1， 2, 3—トリア ゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （83. 2mg, 54%) を得た。
丄 H— NMR (DMSO-d_g ) ： δ 3. 72 (3 Η, s) , 6. 01
(2H, s) , 6. 91 (2Η, d) , 7. 31 (2Η, d) , 7. 55〜7. 70 (2Η, m) ， 7. 70〜7. 90 (4Η， m) , 7. 90〜8. 00 (3 Η， m) , 8. 04 (1Η， d) , 8. 22 (1Η, d) , 8. 40 (1Η， d) ， 11. 41 (1Η， s) .
S IMS : m/z 488 (Μ+ + 1 ) .
(b) 前記 （a) で得られた 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— (2- (2—キノリノレ） 一 (E_) ーェテニル） -1H-1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン （78. 2mg, 0. 16mmo 1) を、 ァニソ一ル （0. 2m 1) とトリフルォロ酢酸 (2m l) との混合溶媒に溶解し、 60°Cで 15分間加熱した。 溶媒を減圧留去した後、 析 出した結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後乾燥することにより、 黄色 結晶状粉末として標記化合物： 4 (5且）， 10—ジォキソー 7— (2- (2- キノリル） 一 （ ） 一ェテニル） — 1且— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c]
[1] ベンゾァゼピン ' トリフルォロ酢酸塩 （76. 3mg, 99%) を得た。 1 H-NMR (DMSO-d_g ) ： δ 7. 64 (1 H, d) , 7. 67 (1H, s) , 7. 75 (1H, d) , 7. 80〜7. 95 (4H， m) , 8. 04 (1H， d) , 8. 06 (1H, d) , 8. 36 (1H， d) , 8. 5 3 (1H， d) , 11. 50 (1H, s) .
S IMS : m z 368 (M+ +1) .
実施例 34
7—トリフルォロメチル一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1H— 1, 2, 3— トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン
(a) 4—トリフルォロメチル— 2—二トロ安息香酸 （5. 23 g, 22, 2mmo 1) のメタノール （200m l) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （50 Omg) を加え、 水素雰囲気下で 35分間攪拌した。 反応溶液をセライ トで濾過 した後、 溶媒を減圧濃縮することにより、 2—ァミノ一 4—トリフルォロメチル 安息香酸 （4. 57 g, 100%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 5. 90〜7. 60 (2H, b r s) ， 6. 88 (1H， d) , 6. 93 (1H， s)， 8. 03 (1H, d, ) .
(b) 前記 （a) で得られた 2—アミノー 4一トリフルォロメチル安息香酸 (4. 56 g, 22. 2mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 （10 Om 1) に、 10Mボラン 'ジメチルスルフイ ド錯体 （4. 4m l , 44. Ommo l) と、 ほう酸トリメチル （1 Om 1) とを加え、 氷冷下で 10分、 室温で 15分、 45 °Cで 17時間攪拌した。 2m 1の 10Mボラン ·ジメチルスルフィ ド錯体を加え、 さらに 45°Cで 15時間反応させた。 その後、 反応液に氷冷下メタノールを加え て反応を終了させた。 反応液を減圧濃縮した。 得られた粉末を濾取し、 へキサン で洗浄した後乾燥することにより、 2—ァミノ一 4—トリフルォロメチル一 1— ヒドロキシメチルベンゼン （4. 08 g, 96%) を黄緑色粉末として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 65 (1H, b r s) , 4. 35 (2H， b r s) ， 4. 71 (2H， s) , 6. 95 (1H, d d) , 6. 91 (1H， s) , 7. 16 (1H， d) .
(c) 前記 （b) で得られた 2—アミノー 4—トリフルォロメチルー 1ーヒ ドロキシメチルベンゼン （4. 08 g， 21. 3mmo 1 ) の水一テトラヒドロ フラン 1 ： 1溶液 （40m l) に、炭酸ナトリウム （2. 5 g, 23. 6mmo 1) と、 クロ口ぎ酸べンジル （3. 3m l, 23. 1 mm o 1 ) とを加え、 室温 で 21時間擾拌した。 反応液にジェチルエーテルおよび水を加え、 ジェチルエー テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去して、 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4—トリフ ルォロメチル一 1—ヒドロキシメチルベンゼン （6. 85 g, 99%) を白色固 体として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 2. 14 (1 Η, t) , 4. 74 (2H, d) ， 5. 21 (2H, s) , 7. 23〜7. 32 (2Η, m) , 7. 32〜 7. 50 (5Η, m) , 8. 19 (1Η, s) , 8. 34 (1Η, s) .
(d) 前記 （c) で得られた 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4ート リフルォロメチルー 1—ヒドロキシメチルベンゼン （6. 83 g, 21. 0mm o 1) の塩化メチレン （200m l) 溶液に、 モレキュラーシーブス 4A (20 g) と、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （6. 8 g, 31. 5mmo 1) とを加え、 氷冷下で 45分間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 フロリジルおよ びシリ力ゲルで濾過した後、 溶媒を減圧留去することにより 2—べンジルォキシ カルボニルアミノ一4—トリフルォロメチルベンズアルデヒド （5. 43 g,
80%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 5. 25 (2H， s) ， 7. 32〜 7. 50 (6H, m) , 7. 79 (1H, d) , 8. 84 (1H， s) , 9. 9 8 (1H, s) , 10. 70 (1H, s) . E I MS : /z 323 (M+ ) .
(e) アルゴン雰囲気下、 一 78°Cでジイソプロピルアミン （3. 8m l, 27. Immo 1) のテトラヒドロフラン （45m 1) 溶液に、 1. 68Nプチ ルリチウムへキサン溶液 （15. 5m l, 26. Ommo i) を加え、 30分間 撹拌した 0 ¾次いで、 この反応液にプロピオール酸ェチル （2. 7 m l, 26. 6 mmo 1) のテトラヒドロフラン （9m l) 溶液と、 前記 （d) で得られた 2— ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4一トリフルォロメチルベンズアルデヒド (3. 23 g, 9. 99mmo 1) のテトラヒドロフラン （2 Om 1) 溶液とを 順に加え、 — 78°Cでさらに 10分間撹拌した。 反応液に酢酸 （3. 5m l, 61. Immo 1) のテトラヒドロフラン （10m l) 溶液を加え、 続いて水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液、 そして飽和食塩水の順に洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧留去して、 ェチル 4一 （2—べンジルォキシカルボニル ァミノ一 4一トリフルォロメチルフヱニル） 一4ーヒドロキシー 2—ブチノエー ト （5. 43 g) を得た。 得られたェチル 4一 （2—べンジルォキシカルボ二 ルァミノー 4ートリフルォロメチルフヱニル） 一4—ヒドロキシ一 2—ブチノエ ートをトルエン （20m l) に溶解し、 これに 4—メ トキシベンジルアジド （4. 89 g, 30. Ommo 1) を加え、 100°Cで 8時間加熱攪拌した。 反応液を 室温まで冷却した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =1 ： 2) で精製することにより、 ェチル 4— (1— (2—ベンジルォキ シカルボニルアミノー 4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1ーヒドロキシメチ ル） 一1— (4—メ トキシベンジル） ー1， 2, 3—トリァゾ一ル一 5—カルボ キシレート ( e - 1 ：低極性の生成物 (LP) ) と、 ェチル 5— (1— (2- ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4一トリフルォロメチルフヱニル） 一 1—ヒ ドロキシメチル） 一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾール —4—カルボキシレート (e-2 ：高極性の生成物 (MP) ) との約 2 ： 3混合 物 （4· 14 g, 71%) 力得られた。
e-1 (LP)， e-2 (MP) の 2 ： 3混合物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： 5 1. 21 (9/5H, m) , 1. 42 (6/5H, t) , 3. 62 (6/5Η, s)， 3. 75〜3. 82 (2/5H, m) , 3. 78 (9/5H, s) ， 4. 25〜 4. 35 (6/5 H， m) ，
4. 35〜4. 45 (4Z5H, m)， 5. 20〜5. 35 (2/5H, m) ,
5. 22 (6/5H, s)， 5. 64 (2Z5H, d) , 5. 83 (6/5H, s) ， 5. 95〜6. 05 (4Z5H， m) ， 6. 31 (3/5H, d) ，
6. 41 (2/5H, d)， 6. 49 (4/5H, d) , 6. 80〜6. 95 (2H， m) , 7. 00 (3 5H, d) , 7. 15〜7. 30 (16/5H, m) , 7. 30〜7. 55 (5H, m) , 8. 25 (2/5H, s) , 8. 30 (2/5H, s) , 8. 36 (3X5H, s) , 8. 56 (3/5H, s) . S IMS : m/z 585 (M+ +1) .
(f ) 前記 （e) で得られた化合物 e— 1と化合物 e— 2との 2 ： 3混合物 (5. 32g, 9. 1 Ommo 1) を塩化メチレン （90m 1)に溶解し、 二酸 化マンガン （16. 0 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液をセライ卜で ろ過し、醉酸ェチルで洗浄した後、 溶媒を減圧留去することにより、 黄色固体と してェチル 4— (2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4一トリフルォロメ チルベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一1, 2, 3—トリァゾール —5—カルボキシレート (f - 1 ： (LP) ) と、 ェチル 5— （2—べンジル ォキシカルボニルァミノ一 4—トリフルォロメチルベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一1, 2， 3—トリァゾール一 5—カルボキシレート （f —2 : (MP) ) との 1 : 2混合物 （5. 14 g, 97%) を黄色固体として得た。
f -1 (LP) , f -2 (MP) の 1 ： 2混合物； 1 H-NMR (CDC 1 J ) ： δ 1. 05〜： L 15 (3H， m) , 3. 57 (1H， s)， 3. 80 (2H, s) , 4. 15〜4. 25 (2H, m) ， 5. 25 (4/3H, s) , 5. 29 (2/3H, s) , 5. 52 (2/3H, b r s) ， 5, 83 (4/3H, s) ， 6. 49 (2/3H, d) , 6. 80〜
7. 00 (3H， m) ， 7. 23〜 7. 51 (23Z3H, m) ， 7. 92 (2 Z3H， d)， 8. 79 (1/3H, s)， 8. 88 (2/3H, s) .
S IMS : m/z 583 (M+ +1) .
(g) 前記 （ί) で得られたェチル 4一 （2—ベンジルォキシカルボニル ァミノ一 4一トリフルォロメチルベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） ー1， 2, 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート (f -1 ： (LP) ) と、 ェチル 5— （2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 4—トリフルォロメチル ベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリァゾールー 5 一カルボキシレート (f -2 ： (MP) ) との 1 ： 2混合物 （5. 14 g,
8. 82mmo 1) を齚酸ェチル （100m 1) に溶かし、 10%パラジウム炭 素 （514m g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 反応液をセラ イトでろ過した後、 濾液を減圧濃縮することにより、 ェチル 4— (2—ァミノ —4一トリフルォロメチルベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一 1， 2， 3—トリァゾールー 5—カルボキシレート (g- 1 ： L P) と、 ェチル 5 一 （2—ァミノ一 4—トリフルォロメチルベンゾィル） 一 1一 （4—メ トキシべ ンジル） ー1， 2, 3—トリァゾール一 4—カルボキシレート （g— 2 ： MP) との 1 : 2混合物 （4. 08 g, 100%) を黄色固体として得た。
g— 1 (L P) , g-2 (MP) の 1 ： 2混台物；
1 H-NMR (CDC 13 ) ： δ 1. 10 (2Η, t) , 1. 13 (1 H, t) , 2. 50 (2Η, b r s) , 3. 63 (1 H, s)， 3. 80 (2H, s) , 4. 18〜 4. 25 (2H, m) ， 5. 50 (2/3 H， b r s) , 5. 86 (4Z3H, s) , 6. 50 (1/3H, d d)， 6. 60 (2/3H, d)， 6. 71 (1Z3H, d) , 6. 79 (2/3H, d d) , 6. 88 (4 /3H, d) , 6. 89 (1/3H, s)， 6. 96 (2Z3H, s)， 7. 0 2 (2Z3H, d) , 7. 36 (4/3H, d) , 7. 63 (2Z3H， d) . E I MS ： m/z 448 (M+ ) .
(h) 前記 （g) で得られた化合物、 ェチル 4— (2—ァミノ一 4一トリ フルォロメチルベンゾィル） 一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1， 2, 3—ト リアゾールー 5—カルボキシレート （_g_— 1： LP) と、 ェチル 5— （2—ァ ミノ一 4—トリフルォロメチルベンゾィル） 一1— (4—メ トキシベンジル） 一 1, 2, 3—トリアゾ一ル一4—カルボキシレート （g— 2： MP) との 1： 2 混合物 （3. 48 g, 7. 76mmo 1) にァニソール （1. 5ml) とトリフ ルォロ詐酸 （30. 0 ml) とを加え、 60てで 16時間撹拌した。 反応溶媒を ffi下留去した後、 析出した沈殿を濾取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した 後乾燥することにより、 淡黄色粉末として標記化合物： 7—トリフルォロメチル 一 4 (5H) , 10—ジォキソー 1且— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン Q ) (1. 82g, 83%) を得た。 この 7—トリフル ォロメチルー 4 (5H) , 10—ジォキソー1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5 - c] [1] ベンゾァゼピン （ ) (1. 00 g, 3. 54mmo l) に IN 水酸化ナトリウム水溶液 （10. 5ml) および水 （150ml) を加え、 これ をダイヤイオン HP— 20 (水：アセトン =4 ： 1) を用いて精製することによ り、 標記ィ匕合物： 7—トリフルォロメチル一 4 (5且）， 10—ジォキソ一 1H — 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピンのナトリウム塩 (h， ） (71 Omg, 66%) を得た。
Ch) ；
1 H-NMR (DMSO- d ： 6 7. 63 (1 H， d) , 7. 97
' (s ΉΙ) 98 ·0 I ' (Ρ 'HI) ε '8 ' (s 'Η Ό ΉΙ) 6 Ί 9 : ( 9 "-OS^a)
' ( ）
• (1+ 882 2 ： S I S - (s 'ΗΤ) 8 S 'Τ T ' (Ρ 'ΗΤ) L ^ ·8 ' (s ΉΤ)
LI T
8SZ00/L6O 8 上記実施例の化合物の構造を示せば、 下記の表の通りである < 第 1 表
Figure imgf000120_0001
CO C
CO o CD 00
NH
一 2、
〇
Figure imgf000121_0001
t
PC K a: re a: ?0
CO
2 〇H〇H
Figure imgf000122_0001
ヒスタミン遊離反応抑制試験
( 1 ) 馳清の調製
多田らの方法 （Tada, T. and Okumura, Κ·， J. Immun. 106 (4) , 1971) に準じ て、 ラット抗ジニトロフヱニルイ匕ァスカリス蛋白質 （以下、 DNP- Asと略す） 血清 を調製した。 すなわち、 体重約 200 の Brown norway 系雄性ラットの四肢足 躕皮下に百日咳菌 1 010個と、 DNP-As lmgとを投与し、 その 5日後に DNP- As
0. 5mg を背部筋肉内に投与し、 その 3日後に採血し、 i¾fiT清を得た。 こ の »1清の力価を、 ラットを用いた 48時間受動感作^ fアナフィラキシー反応 より求めたところ、 1 : 1 00 0— 1 : 2000であった。
(2) ヒスタミ ン遊離反応の惹起と遊離反応抑制効果
上記の血清を生理的食塩水で 4倍希釈し、 その 1 m 1を Wi s 〖系雄性ラットの 腹腔内に投与した。 その 2日後に腹腔内をリン酸緩衝液で洗浄し、 腹腔内の細胞 を回収した。 この細胞を 1 CT cell/ml となるよう調製後、 DNP-As 1 β g/τη 1の濃度で刺激し、 上清中に遊離されたヒスタミン量を Shoreらの方法 （Shore， P. A. , Burkhalter, A. H. and Chon Jr. V. H. J. Pharm. Exp. Ther. , 127 , 18 2-186 (1959)に準じて測定した。
被験化合物を 1 0一5〜 1 0— 1(5 モル濃度 （M) で処置した群のヒス夕ミン遊離 量と薬物無処置群のヒス夕ミン遊離量とを比較し、 その抑制率からヒス夕ミン遊 離反応を 5 0%抑制する薬物用量 （I CCQ値） を算出した。 その結果は次の表に 示されるとおりであった。 なお、 対象としてクロモグリク酸ナトリウムの I c5Q 値を示した。
下記の結果から明かなように、 本発明の化合物は優れたヒス夕ミン遊離反応の 抑制作用を示した。 第 2 表 被験化合物
(餓例番号） I C 50 nM
6. 0
2 4. 4 3 4. 6 4 1 3. 0 5 2. 9 6 4. 5 7 1 2. 0 8 9. 5 9 3. 9 1 0 2. 4
1. 8
1 2 3. 6 1 3 1 1. 0 1 4 1 1. 0 1 5 9. 9 1 6 2. 8 1 7 4. 1 1 8 6. 2 2 1 4. 6 2 2 8. 1 2 3 2. 4 23
25 4. 9
26 69. 0
27 10. 0
28 12. 0
•29 31. 0
30 8. 7
31 2. 0
32 1. 2
33 0. 4
34 5. 3
クロモグリク酸
ナトリウム 1800. 0
即時型および遅発型ァレルギ一反応抑制試験
体重 200 gの Wistar 系雄性ラットを用い、 百日咳菌 1010個とジニトロフ ェニル化卵白アルブミン （以下、 DNP-0Aと略す） 1 mgとをラッ卜の右 を除 く三肢足踱皮下に投与した。 さらにその 10日後に右後肢足躕皮下に DNP-0A 5^ g s i t eを投与して、 アレルギー性足踱浮腫反応を惹起した。 アレルギー反 応の惹起 30分後の浮腫容積を即時型ァレルギ一反応として、 また 8時間後の浮 腫容積を遅発型アレルギー反応として、 被験化合物の抑制効果を検討した。 被験 化合物は 0. 25% Twe e n 80溶液に溶解または懸濁し、 2 OmgZk g の用量でアレルギー反応の惹起 10分前にラットに経口投与した。
無処置対照群には 0. 25% Twe e n 80溶液のみを経口投与し、 また陽 性対照群にはクロモグリク酸ナトリウム 1◦ OmgZk gを皮下投与または経口 投与した。
ァレルギ一性足踱浮腫反応の抑制率を下記式に従い求めた。 本発明による化合 物の即時相および遅発相の抑制率 （％) は次の表に示される通りであった。 アレルギー性足職浮腫反応の抑制率 = (A - B) /A x 1 0 0
A：無処置対照群の浮腫容積の平均値
B ：薬物投与群の浮腫容積の平均値 第 2 表 被験化合物 抑制率 （％)
( 例番号） 即時型反応 遅発型反応
2 5 7 4 3
3 4 4 1 4
4 4 8 2 1
5 4 0 4 3
6 1 9 2 9
7 2 0 一 3
8 4 2 2 0
9 3 0 3 3
1 0 4 4 5 9
1 2 4 6 4 2
1 3 2 8 2 8
1 4 3 2 1 5 15 34 25 16 48 35 17 44 24 18 40 5 21 43 26 22 40 41 23 71 56 25 59 38 26 43 29
28 51 48
30 58 51 32 55 43 34 66 59 クロモグリク酸
ナトリウム * 1) 75 53 ク口モグリク酸
ナトリウム *2) 16 20
*1) ：皮下投与 *2) ：経口投与

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の一般式 ( I ) で表わされる三環性べンゾァゼピン化合物、 および薬 理学的に許容されるそれらの塩。
Figure imgf000128_0001
(I)
[上記式中、
Rは以下の （a) 〜 （c) のいずれかを表す。
( a )水素原子；
(b) ベンジル基
(このベンジル基はハロゲン原子、水酸基、 ニトロ基、 アルキル 基、 または〇卜4 アルコキシ基で置換されていてもよい） ；
(c) トリァゾール基の保護基
また、 R1、 R2 および R3 は、 同一またはそれぞれ異なっていてもよく、 以 下の （a) 〜 （g) のいずれかを表す。
( a )水素原子；
(b) Cj_4 アルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、水酸基、 またはじ アルコキシ 基で置換されてもよい） ； (c)保護されていてもよい水酸基；
(d) C2_12アルケニル基
(このアルケニル基は
(1)基- CONR4 R5
(ここで、 R4 および は同一または異なっていてもよく、
(ィ） 水素原子、
(口） フヱニル基
(このフエ二ノレ基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 c1-4 アル キル基 （このアルキル基はじ^ アルキル基で置換されて いてもよ t、窒素原子を一個または二個含んでなる飽和 5— 7員環複素環で置換されていてもよい） 、 Ct_4 アルコキ シ基、 またはカルボキシル基で置換されていてもよい、 または
酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでな る飽和または不飽和の 5— 7員環複素環 （この複素環は、 Cj_4 アルキル基またはフエニル C^, アルキル基で置換さ れていてもよく、 また他の環と縮合した二環性であっても よい） で置換されていてもよい） 、
(ハ） 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでな る飽和または不飽和の 5— 7員環複素環 (この複素環は、 （^_4 アルキル基またはフエニル C^, アルキル基で置換されていてもよく、 また他の環と縮合し た二環性であってもよい） 、
を表す） 、 または
(2)酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでなる飽和 または不飽和の 5— 7員環複素環
(この複素環は、 アルキル基またはフエニル c 4 アルキル基 で置換されていてもよく、 また他の環と縮合した二環性であっても よい） で置換されてもよい） ；
(e) C}— アルコキシ基
(このアルコキシ基は、
(1) アミノ基
(このアミノ基は、 アルキル基、 ァシル基、 または酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含んでなる飽和または不飽和 の 5— 7員環複素環 （この複素環は、 アルキル基またはフエ
Figure imgf000130_0001
ニル〇ト4 アルキノレ基で置換されていてもよく、 また他の環と縮合 した:^性であってもよい） で置換されていてもよく、 さらに、 こ のァミノ基の窒素原子が環の一部となつて飽和の 5— 7員環複素環 を形成していてもよい） 、 または
(2)基 - CONR6 R'
(ここで、 R6 および R7 は同一または異なっていてもよく、 (ィ） 水素原子、 または
(口） 4 アルキル基
(このアルキル基は、 酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原 子を一個または二個含んでなる飽和 5— 7員環複素環で 置換されていてもよい） 、
を表す） 、
で置換されてもよい） ；
(f )基 - NR8 R9
(ここで、 R8 および R9 は同一または異なっていてもよく、 (1)水素原子、
(2) アルキル
Figure imgf000131_0001
基、
(3)基 - COR10
(ここで、 R10は、
(ィ） 水素原子、
(口） c1-4 アルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、水酸基、 C^, アル コキシ基、 またはシクロアルキル基で置換されていてもよ い） 、
(ハ） フヱニル基
(このフエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 cH アル キル基、 または アルコキシ基 （ここで、 このアルコ キシ基はフエニル基で置換されていてもよい） で置換され ていてもよい） 、
を表す） 、
(4)基 - C02 R11
(ここで、 R11は、
(ィ） C^— アルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 C卜 4 アル コキシ基、 またはシクロアルキル基で置換されていてもよ い） 、
(口） フヱニル0 ―, アルキル基
(このフエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 cH アル キル基、 または 4 アルコキシ基で置換されていてもよ い）、 または (ハ） フヱニル基
(このフエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アル
Figure imgf000132_0001
キル基、 またはじト アルコキシ基で置換されていてもよ い） 、
を表す） 、 または
(5)基- S02 R12
(ここで、 Rl6は、
(ィ） アルキル基
(このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 アルコキシ基、 またはシクロアルキル基で置換されて
Figure imgf000132_0002
いてもよい） 、
(口） フヱニル基
(このフエニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 cH アル キル基、 または Cト アルコキシ基で置換されていてもよ く、 また他の環と縮合した二環性であってもよい） 、 を表す） 、
を表す） ；
(g)基- (CH2 ) p -CONR13Rh
(ここで、 Rldおよび R14は同一または異なっていてもよく、
(1)水素原子、
(2) C1-4 アルキル基、
(このアルキル基は酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個また は二個含んでなる飽和 5-7員環複素環で置換されていてもよい） 、
(3) R13と R14がそれ力く結合している窒素原子と一緒になつて形成し ている飽和または不飽和の 5— 7員環複素環 (この複素環は酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個以上含ん でいてもよく、 また他の環と縮合した二環性であってもよい） 、 また は
(4)酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を一個または二個含んでな る飽和または不飽和の 5— 7員環複素環
を表し、
Pは 1〜6の整数を表す）
また、 R1、 R2 および R3 の何れか二つ力く一緒になって基— 0— (CH2 ) n 一 0— （ここで qは、 1〜4の整数を表す） を表していてもよい。 ]
2. Rが水素原子であり、 R1、 R2 および R3 が水素原子または置換 じ アルキル基である、 請求項 1記載の化合物。
3. Rが水素原子であり、 R1、 R2 および R3 が水素原子または置換 ^_12アルコキシ基である、 請求項 1記載の化合物。
4. Rおよび R1 力《7jc素原子であり、 R2 および Ra が水素原子、 置換
01-4 アルキル基、 置換 c2_19アルケニル基、 または置換 c卜 12アルコキシ基で ある、請求項 1記載の化合物。
5. Rおよび R1 力く水素原子であり、 R2 および R3 力水素原子または置換 アルキル基である、 請求項 1記載の化合物。
6. Rおよび R1 カ<水素原子であり、 R2 および R3 力く水素原子または置換 Co 12アルケニル基である、 請求項 1記載の化合物。
7. Rおよび R1 が水素原子であり、 R2 および R3 が水素原子または置換 アルコキシ基である、 請求項 1記載の化合物。
8. Rおよび R1 が水素原子で、 1^ および R3 が水素原子、 置換 C^4 ァ ルキル基、 または置換 c^12アルコキシ基である、 請求項 1記載の化合物。
9. R、 R1 および R3 力く水素原子であり、 R2 が置換 C卜 4 アルキル基で ある、請求項 1記載の化合物。
10. R、 R1 および R3 が水素原子であり、 R2 が置換 C2_12アルケニル 基である、請求項 1記載の化合物。
11. R、 R1 および R3 が水素原子であり、 1^が置換じ卜12アルコキシ 基である、 請求項 1記載の化合物。
12. R、 R1 および R3 が水素原子であり、 R2 が置換または非置換アミ ノ基である、請求項 1記載の化合物。
13. R、 R2 および R4 が水素原子であり、 R1 および R3 が置換 C, ^ アルキル基である、請求項 1記載の化合物。
14. 下記から選択される化合物：
7- (2- (N— （2—カルボキシフエニル） 力ルバモイル） 一 CE) ーェテ ニル） 一 4 (5且）、 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5 — c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2- (N— (2—ピリジル） メチル） 力 ルバモイル） ェチルー 1且— 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベン ゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー7— （2— （N—メチルー N— (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチル一1 一 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、 '
7— （2— （N—ェチル一 N— (2—ピリジル） メチル） 力ルバモイル） ェチ ルー 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7— (2 - (N, N—ビス （2—ピリジルメチル） ） 力ルバモイル） ェチル一 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1H— 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン、 7- (2- (1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 2—イソキノリノレ） カルボニル ェチル） 一4 (5且）， 10—ジォキソ— 1且一 1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7— （2— （2—メ トキシカルボ二ルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一5—ィル） カルボニルェチル） 一 4 (5H) , 10— ジォキソー1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (2- (4ーメチルビペラジン一 1ーィノレ） カルボニルェチル） 一 4 (5 H ) , 10—ジォキソ— 1互一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベ ンゾァゼピン、
7- (2- (N- (4一ピリジルァミノ） ） 力ルバモイル） ェチルー 4 (5H) , 10—ジォキソ一 1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾ ァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2- (4一ピリジル） 一 (E) 一ェテニ ル） -1H-1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2- (2—ピリジル） 一 (Έ 一ェテニ ル） -1H-1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (3—モルホリノプロボキシ） 一 4 (5旦）， 10—ジォキソー 1H—1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (3- (4一メチル一1ーピペラジノ） プロボキシ） 一4 (5且）， 10 ージォキソー1且ー 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピ ン、
7- (3- (4一ベンジルピペリジル） プロボキシ） 一 4 (5H) , 10—ジ ォキソ一 1互一 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7 - (N—ェチルー N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） -4 (5H) , 10—ジォキソー 1H—1, 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5且） , 10—ジォキソー 7— （N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイ ルメチルォキシ） 一 1H— 1， 2, 3—トリァゾロ [4, 5- c] [1] ベンゾ ァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— （4一トルオイルォキシ） — 1且 -1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソ一 7— （N, N—ビス （2—ピリジルメチル） 力 ルバモイルメチルォキシ） 一1旦一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (N—メチルー N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチルォキシ） 一 4 (5且）， 10—ジォキソー 1且一1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7—アミノー 4 (5且）， 10—ジォキソー 1且ー 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7—ァセチルアミノー 4 (5H) , 10—ジォキソー 1且一 1, 2, 3—トリ ァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— （4一 （4一フエニルブトキシ） ベンゾィ ルァミノ） ー1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピ ン、
8—イソプロポキシ一7—メ トキシー4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7—イソプロポキシ一8—メ トキシ一 4 (5且）， 10—ジォキソ一 1且一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、
7, 8—ジイソプロポキシー4 (5旦）， 10—ジォキソ一 1且ー 1, 2, 3 一トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン、 7, 8—メチレンジォキシ一4 (5H) , 10—ジォキソー 1且ー1， 2, 3 —トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
8— （4ーメ トキシフエナシルォキシ） 一7—メチルー 4 (5H) , 10—ジ ォキソ一 1且ー1, 2， 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
8—ヒドロキシ一 7—メチルー 4 (5且）， 10—ジォキソー 1且ー 1， 2, 3—トリァゾロ [4， 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
6, 8—ジメチルー 4 (5且）， 10—ジォキソー 1且ー 1, 2, 3—トリア ゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
6, 7, 8—トリメ トキシー4 (5H) , 10—ジォキソー 1— H— 1, 2, 3 一トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
4 (5且）， 10—ジォキソー 7— (2 - (3—ピリジル） ェテニル） 一 1H 一 1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1] ベンゾァゼピン、
7- (2- (6—メチルー 2—ピリジル） 一 （ ） ーェテニル） -4 (5H) , 10—ジォキソー 1互一1, 2, 3—トリァゾロ [4, 5— c] [1]ベンゾァ ゼピン、
4 (5H) , 10—ジォキソー 7— (2- (2—キノリリレ） 一 （ ） 一ェテニ ル） 一 1且ー 1， 2， 3—トリァゾロ [4, 5-c] [1] ベンゾァゼピン、 お よび
7—トリフルォロメチルー 4 (5H) , 10—ジォキソー 1H— 1, 2， 3— トリァゾロ [4， 5-c] [1] ベンゾァゼピン。
15. 請求項 1〜14のいずれ力、一項記載の化合物または薬理学的に許容さ れるその塩を有効成分として含有してなる、 医薬組成物。
16. アレルギー疾患の治療または予防に用いられる、 請求項 15記載の医 薬組成物。
17. アレルギー疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の製造ため 36 の、請求項 1~14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
18. アレルギー疾患の治療または予防のための、請求項 1〜14のいずれ か一項に記載の化合物の使用。
19. 請求項 1〜14のいずれ力、一項に記載の化合物を、 ヒトを含む動物に 投与することを含んでなる、 ァレルギ一 患の治療または予防法。
20. 下記の"^式 (II) で表わされる化合物またはそれらの塩。
Figure imgf000138_0001
(II)
(上記式中、 R、 R1、 R2 および R3 は請求項 1において式 （I) のために定 義したものと同じ意味を表わし、 R15は水素原子、 置換されていてもよい C -6 ァルキル基、 または力ルボキシル基の保護基を表わす）
21. 下記の一般式 (III ) で表わされる化合物またはそれらの塩。
Figure imgf000138_0002
(III) 37
(上記式中、 R、 R1、 R2 および R3 は請求項 1において式 （I) のために定 義したものと同じ意味を表わし、 Rlaは請求項 20において式 （11) のために定 義したものと同じ意味を表わす）
22. 下記の-^式 (IV) で表わされる化合物またはそれらの塩。
Figure imgf000139_0001
(IV)
(上記式中、 R、 R1 、 2 および RJ 3 は請求項 1において式 （I) のために定 義したものと同じ意味を表わし、 R15は請求項 20において式 （【【） のために定 義したものと同じ意味を表わす）
23. 請求項 1〜14のいずれ力、一項に記載の化合物の製造のための、 請求 項 20〜22のいずれ力、一項に記載の化合物の使用。
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