WO1998042704A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von thiazolidindionen und neue thiazolidindione - Google Patents

Verbessertes verfahren zur herstellung von thiazolidindionen und neue thiazolidindione Download PDF

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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • heterocyclic ring represents a carbocyclic ring with 5 or 6 carbon atoms or a heterocyclic ring with max. 4 heteroatoms, where the heteroatoms can be the same or different and mean oxygen or sulfur, and the heterocycles can optionally carry an oxygen atom on one or more nitrogen atoms,
  • R 2 is hydrogen or dC 6 alkyl is Y CH or N R naphthyl, pyndyl, furyl, thienyl or phenyl, optionally with
  • R 1 is hydrogen or C ⁇ -C alkyl and n ⁇ 1-3
  • Suitable pharmaceutical salts are, for example, alkali metal salts such as the lithium, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as the calcium or magnesium salts, and others Metal salts such as aluminum salts, ammonium salts or salts with organic bases such as diethanolamine, ethylenediamine, diisopropylamine and others.
  • the sodium salt is particularly preferred.
  • the salts are prepared, for example, by treating the compounds of the general formula (I) with a stoichiometric amount of the corresponding base in a manner known per se
  • the compounds are usually prepared by post-construction of the thiazohdinedione ring system using a process known per se via alpha-halogenated carboxylic acids.
  • carboxylic acids an aromatic amino group is diazotized and the di-silicon salt is reacted with ethyl acrylate in the presence of hydrohalic acid and copper salts for the production of quantities on a multi-kg scale, some disadvantages with regard to safety, upscahng, handling and synthesis effort Reaction with unsatisfactory yields proceeding Furthermore, the transfer of this reaction to a larger scale is extremely problematic for safety and environmental reasons
  • Another production process according to the invention consists in the catalytic hydrogenation of compounds of the general formula II,
  • the catalytic hydrogenation is very complex, in particular in the case of the compound types which, in addition to the sulfur contained in the thiazolidinedione ring, have a further sulfur atom in the molecule, the catalyst may be poisoned by sulfur, which leads to very long reaction times and a multiple It is necessary to replace the catalyst
  • This method can be used to circumvent the disruptions in the catalytic process caused by the sulfur contained in the molecule, but in the case of the abovementioned compounds of the general formula II there is a partial reduction in the five-membered unsaturated hetero- a cycle that leads to impurities of the desired products that are difficult to separate
  • the present invention therefore relates to a new process for the preparation of compounds of the general formula (III)
  • a CH CH or S
  • Alkyl, CF 3 , C1-C3 alkoxy, F, Cl or bromine is mono- or disubstituted
  • R 1 is hydrogen or -CC 6 alkyl and n 1-3
  • A, W, X, Y, R, R T and n have the meaning given above, reduced with activated aluminum in a protic solvent.
  • the surface of the aluminum can be activated by treatment with metal salts which are in the voltage series above aluminum A dilute solution of mercury chloride is particularly suitable.
  • the aluminum can be used in the form of chips, semolina or powder.
  • Preferred protic solvents are lower alcohols, especially methanol, but also water.
  • aprotic organic ones, with alcohols or water can be used miscible solvents are added or the majority are used.
  • the reaction is carried out at 0 ° -80 ° C., preferably at room temperature or slightly elevated temperature up to 40 ° C.
  • the invention also relates to new compounds of the general formula I which are not described in the application WO 94/27995 and which, compared to the compounds described in this application, have a surprisingly better activity profile in the treatment of diabetes mellitus.
  • These are the following compounds 5- ⁇ 4- [2- (5-Methyl-2- (th ⁇ en-2-yl) -oxazol-4-yl) -ethoxy] -benzo [ö] th ⁇ ophen-7- ylmethyl ⁇ -th ⁇ azol ⁇ d ⁇ n-2 4-d ⁇ on
  • the invention furthermore relates to medicaments which contain the compounds listed above as an active ingredient for the treatment of diabetes mellitus.
  • the medicaments are prepared and used in accordance with the conventional methods described in WO 94/27995

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Abstract

Verbessertes Verfahren von Verbindungen der Formel (III) worin A CH=CH oder S; W O; X S, O oder NR<2>, wobei der Rest R<2> Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist; Y CH oder N; R Naphthyl, Thienyl oder Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-C3 Alkyl, CF3, C1-C3 Alkoxy, F, Cl oder Brom mono- oder disubstituiert ist; R<1> Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl und n 1-3 bedeutet, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV), in welcher A, W, X, Y, R, R1 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit aktiviertem Aluminium in einem protischen Lösungsmittel, sowie neue Verbindungen der Formel (III) und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen und neue Thiazolidindione
In der Anmeldung WO 94/27995 sind Thiazolidindion-Denvate der allgemeinen Formel I beschrieben,
Figure imgf000003_0001
worin
einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen heterocycli sehen Ring mit max 4 Heteroatomen darstellt wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die Heterocyclen gegebenenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können,
B -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N-, O oder S,
W CH2, O CH(OH) CO oder -CH=CH-,
X S, O oder NR2 wobei der Rest R2 Wasserstoff oder d-C6 Alkyl ist Y CH oder N R Naphthyl, Pyndyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl, das gegebenenfalls mit
C1-C3 Alkyl, CF3, C1-C3 Alkoxy, F, Cl, oder Brom mono- oder disubstitu¬
R1 Wasserstoff oder Cι-Cβ Alkyl und n 1 - 3
bedeutet, sowie deren Tautomere, Enantiomere , Diastereomere und physiologisch vertraglichen Salze
Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Basen Salze bilden, da sie am Thiazo dindion-Ring eine saure NH-Gruppe besitzen Geeignete pharmazeutische Salze sind beispielsweise Alkalisalze wie die Lithium-, Natrium- oder Ka umsalze, Erdalkalisalze wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, andere Metallsalze wie z B Aluminiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen wie z B Diethanolamin, Ethylendiamin, Diisopropylamin und andere Besonders bevorzugt ist das Natriumsalz Die Herstellung der Salze erfolgt beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer stochiometπschen Menge der entsprechenden Base in an sich bekannter Weise
Die Herstellung der Verbindungen erfolgt üblicherweise durch nachträglichen Aufbau des Thiazohdindion-Ringsystems nach einem an sich bekannten Verfahren über alpha-halogenierte Carbonsauren Zur Herstellung dieser Carbonsauren wird eine aromatische Aminogruppe diazotiert und das Diazo- niumsalz mit Acrylsaureethylester in Gegenwart von Halogenwasserstoffsaure und Kupfersalzen umgesetzt Dieses Verfahren besitzt für die Herstellung von Mengen im Multi-kg-Maßstab einige Nachteile in Bezug auf Sicherheit, Upscahng, Handling und Syntheseaufwand Unter anderem muß bei der Umsetzung der aromatischen Amme zu den alpha-halogenierten Carbonsauren diazotiert und mit giftigem Acrylsaureester umgesetzt werden, wobei diese Reaktion mit unbefriedigenden Ausbeuten verlauft Ausserdem ist die Übertragung dieser Reaktion in einen grosseren Maßstab aus Sicherheits- und Umweltschutzgrunden äußerst problematisch
Ein weiteres erfindungsgemaßes Herstellungsverfahren besteht in der katalyti sehen Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000005_0001
worin A, B, W, X, Y, R, R1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
Die katalytische Hydrierung gestaltet sich jedoch sehr aufwendig Insbesondere bei den Vebindungstypen, die zusatzlich zu dem im Thiazolidindion-Ring enthaltenen Schwefel ein weiteres Schwefelatom im Molekül tragen, ist mit einer Vergiftung des Katalysators durch Schwefel zu rechnen, der zu sehr langen Reaktionszeiten fuhrt und eine mehrfache Erneuerung des Katalysators notwendig macht
Aus der Literatur ist ein weiteres Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II bekannt, das darin besteht, daß man als Reduk- tionmittel Magnesium verwendet [z B C C Cantello et al in J Med Chem 37, 3977 (1994)]
Durch diese Methode können die beim katalytischen Verfahren auftretenden Störungen durch den im Molekül enthaltenen Schwefel umgangen werden, jedoch tritt im Falle der oben gennannten Verbindungen der allgemeinen Formel II eine partielle Reduktion des funfg edrigen ungesättigten Hetero- cyclus ein, die zu schwer abtrennbaren Verunreinigungen der gewünschten Produkte fuhrt
Überraschend wurde nun gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel II nach der zuletzt geschilderten Methode glatt und in hoher Reinheit reduzieren lassen ohne daß eine partielle Reduktion der Doppelbindungen des funfgliedngen heterocyclischen Ringsystems stattfindet, wenn man anstelle von Magnesium als reduzierendem Agenz metallisches Aluminium verwendet, wobei das Aluminium vorteilhafterweise durch Behandeln der Oberflache mit Salzen edlerer Metalle aktiviert wird
Das Verfahren findet insbesondere Anwendung auf eine Auswahl besonders wertvoller Unterklassen der allgemeinen Formel I, die nachfolgend unter der allgemeinen Formel III zusammengefasst sind
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
Figure imgf000006_0001
worin
A CH=CH oder S
W O
X S S,, OO ooddeerr NNRR2",, wobei der Rest R2 Wasserstoff oder d-Ce Alkyl ist,
Y CH oder N
R Naphthyl, Thienyl oder Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-C3
Alkyl, CF3, C1-C3 Alkoxy, F, Cl oder Brom mono- oder disubstituiert ist, R1 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl und n 1-3 bedeutet,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000007_0001
in welcher A, W, X, Y, R, RT und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit aktiviertem Aluminium in einem protischen Losungsmittel reduziert Die Aktivierung der Oberflache des Aluminiums kann durch Behandeln mit Metallsalzen erfolgen, die in der Spannungsreihe über Aluminium stehen Besonders geeignet ist eine verdünnte Losung von Quecksilberchlorid Das Aluminium kann in Form von Spanen, Grieß oder Pulver eingesetzt werden Als protische Losungsmittel kommen bevorzugt niedere Alkohole, insbesondere Methanol, aber auch Wasser infrage Zur Verbesserung der Loslichkeit können aproti- sche organische, mit Alkoholen oder Wasser mischbare Losungsmittel zugesetzt oder zum überwiegenden Anteil verwendet werden Die Reaktion wird bei 0 - 80°C, bevorzugt bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis 40°C durchgeführt
Die Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nicht in der Anmeldung WO 94/27995 beschrieben sind und die im Vergleich zu den in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen ein überraschend besseres Wirkprofil bei der Behandlung des Diabetes mellitus zeigen Dies sind die folgenden Verbindungen 5-{4-[2-(5-Methyl-2-(thιen-2-yl)-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[ö]thιophen-7- ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-fluorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thιophen-7- ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-chlorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]-benzo[ό]thιophen-7- ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-trιfluormethylphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]- benzo[ό]thιophen-7-ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(2 4-dιfluorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thιophen-7- ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch vertragliche Salze
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, die vorstehend aufgeführte Verbindungen als Wirkstoff enthalten, zur Behandlung der Diabetes mellitus Die Herstellung der Arzneimittel und deren Verwendung erfolgt nach üblichen, in WO 94/27995 beschriebenen Methoden
Die nachfolgenden Beispiele sollen die neue Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) erläutern, ohne die Methode auf die genannte speziellen Falle zu beschranken Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt nach den in WO 94/27995 angegebenen Verfahren Beispiel 1
5-f4-f2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxyl-benzo[ 3lthιophen-7-ylmethyl}- thιazolιdιn-2 4-dιon
a) Herstellung von aktiviertem Aluminium
5 ml einer gesattigten Losung von Quecksιlber-ll-chlorιd in Ethanol werden mit Ethanol auf 50 ml verdünnt und mit 10 g Aluminium-Nadeln kurz geschüttelt Dann wird die Losung abdekantiert und die Nadeln 2 mal mit Ethanol, einmal mit Diethylether und einmal mit Tetrahydrofuran gewaschen
b) Titel v erbindung
Eine Losung von 2,03 g (4,3 mmol) 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)- ethoxy]-benzo[ö]thιophen-7-ylmethylιden}-thιazolιdιn-2 4-dιon (Fp 204- 207°C) in 130 ml Tetrahydrofuran wird mit 10 g aktivierten Aluminium-
Nadeln und 1 ml Wasser versetzt Dann erhitzt man 50 min unter Ruhren auf 50°C und filtriert die festen Anteile ab Das Filtrat wird eingedampft und der Ruckstand mit einem Gemisch von 88 Vol -Teilen Toluol, 10 Vol -Teilen 2-Butanon und 2 Vol -Teilen Eisessig an Kieselgel chromatographiert Ausbeute 1 65 g (83%), Fp 204-206°C
Beispiel 2
In analoger Weise werden erhalten
a) 5-{4-f2-(5-Methyl-2-(thιen-2-vn-oxazol-4-vn-ethoxy1-benzo[iblthιophen-7- ylmethylHhιazolιdιn-2 4-dιon
Ausbeute 57 %, Fp 115-117 °C
aus 5-{4-[2-(5-Methyl-2-(thιen-2-yl)-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[ö]thιophen-7- ylmethylιden}-thιazolιdιn-2 4-dιon (Fp 229-234°C)
b) 5-f4-r2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy1-naphth-1-ylmethylV thιazolιdιn-2 4-dιon
Ausbeute 76 %, Fp 187-191 °C
aus
5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphth-1-ylmethylιden}- thιazohdιn-2 4-dιon (Fp 252-254 °C)
c) 5-{4-r2-(5-Methyl-2-(4-fluorphenyloxazoπ-4-yl)-ethoxyl-benzofblthιophen- 7-ylmethyl)-thιazolιdιn-2 4-dιon
Ausbeute 81 % Fp 205 °C
aus
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-fluorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]-benzo[ό]thιophen- 7-yl-methylιden}-thιazolιdιn-2 4-dιon (Fp 240 °C)
d) 5 4-r2-(5-Methyl-2-(4-chlorphenyloxazoπ-4-vπ-ethoxyl-benzofb1thιophen- 7-ylmethylVthιazolιdιn-2 4-dιon
Ausbeute 60 % Fp 208 °C
aus
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-chlorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]-benzo[ό]thιophen- 7-yl-methylιden}-thιazolιdιn-2 4-dιon (Fp 270 °C) e) 5-{4-r2-(5-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy1- benzoffa1thiophen-7-ylmethylHhiazolidin-2.4-dion
Ausbeute 57 %, Fp. 191 °C
aus
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)oxazol-4-yl)-ethoxy]- benzo[b]thiophen-7-yl-methyliden}-thiazoiidin-2.4-dion (Fp. 260 °C).
f) 5-{4-f2-(5-Methyl-2-(2.4-difluorphenyloxazoπ-4-yl)-ethoxyl- benzoffelthiophen-7- ylmethylHhiazolidin-2.4-dion
Ausbeute 78 %, Fp. 189 °C
aus
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(2.4-difluorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]- benzo[b]thiophen-7-yl-methyliden}-thiazolidin-2.4-dion (amorphes Pulver, Fp. ab 255 °C).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0001
worin
A CH=CH oder S
W O
X S, O oder NR2, wobei der Rest R2 Wasserstoff oder Cι-Cβ Alkyl ist, Y CH oder N,
R Naphthyl, Thienyl oder Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-C3 Alkyl, CF3, C1-C3 Alkoxy, F, Cl oder Brom mono- oder disubstituiert ist,
R1 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl und n 1 -3 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000012_0002
in welcher A, W, X, Y, R, Ri und n die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit metallischem Aluminium in einem protischen Losungsmittel reduziert
Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet daß das eingesetzte metallische Aluminium durch Behandeln der Oberflachen mit Salzen edler Metalle aktiviert wird
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß die Aktivierung des Aluminiums mit einer Quecksilberchlorid-Losung erfolgt
Neue Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(thιen-2-yl)-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[J ]thιophen-7- ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-fluorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]- benzo[j ]thιophen-7-ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-chlorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]- benzo[Jb]thιophen-7-ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(4-trιfluormethylphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]- benzo[b]thιophen-7-ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
5-{4-[2-(5-Methyl-2-(2 4-dιfluorphenyloxazol)-4-yl)-ethoxy]- benzo[b]thιophen-7-ylmethyl}-thιazolιdιn-2 4-dιon
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch vertragliche Salze
5. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen eine Verbindung gemäß Anspruch 4.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.
PCT/EP1998/001535 1997-03-20 1998-03-17 Verbessertes verfahren zur herstellung von thiazolidindionen und neue thiazolidindione Ceased WO1998042704A1 (de)

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