JP2000512312A - チアゾリジンジオンの改良製造方法及び新規なチアゾリジンジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＡがＣＨ＝ＣＨ又はＳを表し、ＷがＯを表し、ＸがＳ、Ｏ又はＮＲ²を表し、基Ｒ²が、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ＹがＣＨ又はＮを表し、Ｒがナフチル、チエニル又はフェニル（これは、場合により、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はブロモで、モノ−又はジ置換されている）を表し、Ｒ¹が水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、そしてｎが１〜３を表す式(III)で示される化合物を製造するための改善された方法であって、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹及びｎが前記と同義である一般式（IV）で示される化合物を、プロトン性溶媒中で、金属アルミニウムで還元する方法に関する、本発明は、また式（III）の新規化合物及びそれらの化合物を含む医薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリジンジオンの改良製造方法及び新規なチアゾリジンジオン 一般式（Ｉ）： （式中、 Ａは、５若しくは６個の炭素原子を有する炭素環又は最大４個のヘテロ原子を 有するヘテロ環（ここで、ヘテロ原子は、同一又は異なることができ、酸素、窒 素又は硫黄を意味し、そしてヘテロ環は、１個又は数個の窒素原子上に、場合に より酸素原子を有している）を表し、 Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、Ｏ又はＳを意味し、 Ｗは、ＣＨ₂、Ｏ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯ又は−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ²（ここで、残基Ｒ²は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ る）を意味し、 Ｙは、ＣＨ又はＮを意味し、 Ｒは、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニル（これは、場合に より非置換又はＣ₁−Ｃ₃アルキル、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又は ブロモで置換されている）を意味し、 Ｒ¹は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを意味し、そして ｎは、１〜３を意味する）の誘導体、並びにそれらの互変異性体、エナンチオ マー、ジアステレオマー及び生理学的に寛容の塩が、WO 94/27995の出願に記載 されている。 一般式Ｉの化合物は、それらはチアゾリジンジオン環上に酸性ＮＨ基を有する ので、塩基と塩を形成することができる。適切な製薬学的塩は、例えばリチウム 、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ塩、カルシウム又はマグネシウムの ようなアルカリ土類塩、他の金属塩、例えばアルミニウム塩、アンモニウム塩又 は 例えばジエタノールアミンジエチル、エチレンジアミンジイソプロピルアミンな どのような有機塩基との塩である。ナトリウム塩は、特に好適である。ナトリウ ム塩は、例えば一般式（Ｉ）の化合物を既知の方法で相当する塩基の化学両論量 と処理することで調製される。 化合物は、通常、アルファ−ハロゲン化カルボン酸を介し、続いてチアゾリジ ンジオンン環システムの調製による既知の方法により製造される。それらのカル ボン酸を製造するために、芳香族アミノ基をジアゾ化し、次いでジアゾニウム塩 を塩酸及び銅塩の存在下に酢酸エチルと反応させる。この方法は、大量のkgスケ ールの量の生産のためには、安全性、規模の拡大、取り扱い及び製法の複雑さの いくつかの欠点を有している。例えば、この反応において、芳香族アミンは、ジ アゾ化され、アルファ−ハロゲン化カルボン酸を形成し、そして毒性のアクリル 酸エステルと反応し、そして、この反応は、不満足な収率で進行する。更に、こ の反応を大きな規模で適用することは安全及び環境保護の理由で非常に問題があ る。 本発明の別の製造方法は、一般式II： （式中、 Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹及びｎは、上記と同義である）で示される化合 物の接触水素化を含む。 しかしながら、この接触水素化は、非常に複雑である。硫黄による触媒の被毒 は、特にチアゾゾリジンジオンに含まれている硫黄に加えて、非常に長い反応期 間に導く分子中に別の硫黄原子を有する化合物のタイプで起ることができ、そし て触媒の数回の更新を必要とする。 一般式IIの化合物を還元する別の方法は、還元剤としてマグネシウムの使用を 含む文献から知られている[例えば、c.c.Cantello et al.，in J．Med．Chem. 37，3977(1994)]。 この方法は、分子に含まれている硫黄により触媒的方法の妨害をうまく避ける が、前述の一般式IIの化合物の場合に、分離するのが困難な所望の生成物の不純 物に導く５員環不飽和ヘテロ環の部分還元が、起る。 驚くべきことに、一般式IIの化合物は、もし金属アルミニウムが、還元剤とし てマグネシウムに代えて用いられるならば、最後に記載されている方法により、 ５員ヘテロ環システムの二重結合の部分的還元なしに、高純度でスムーズに還元 されることができ、このアルミニウムは、より貴金属の塩で表面を処理すること で好都合に活性化される。 この方法は、特に一般式Ｉ（これは一般式IIIで以下に要約されている）の特 に貴重なサブクラスを選択することで適用することができる。 ここで、本発明の主題は、一般式(III)： （式中、 Ａは、ＣＨ＝ＣＨ又はＳを表し、 Ｗは、Ｏを表し、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ²（ここで、残基Ｒ²は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ る）を表し、 Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、 Ｒは、ナフチル、チエニル又はフェニル（これは、場合により、Ｃ₁−Ｃ₃アル キル、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はブロモで、モノ−又はジ置換 されている）を表し、 Ｒ¹は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、そして ｎは、１〜３を表す）で示される化合物を製造するための方法であって、 一般式（IV）： （式中、 Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹及びｎは、前記と同義である）で示される化合物を 、プロトン性溶媒中で、金属アルミニウムで還元する方法である。アルミニウム の表面は、電気化学系列での上記のアルミニウムである金属塩で処理することが できる。塩化水銀の希釈溶液は、特に適切である。このアルミニウムは、切れは し、粒又は粉末の形態で用いることができる。低級アルコール類、特にメタノー ル及び水は、プロトン性溶媒として好適に用いられる。アルコール類又は水と混 和し得るプロトン性有機溶媒は、溶解性を改善するために加えることができるか 、又は主要な成分として用いることができる。反応は、０〜８０℃、好適には室 温又は４０℃までのやや上昇した温度で実施される。 本発明は、また一般式Ｉの新規な化合物（これは、出願WO 94/27995に記載さ れておらず、かつこの出願に記載されている化合物に比較して、真性糖尿病の処 置において驚くほど良好な作用様式を示す）に関する。これらは、以下の化合物 である。 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（チエン−２−イル）−オキサゾール− ４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チアゾ リジン−２，４−ジオン、 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フルオロフェニルオキサゾール） −４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チア ゾリジン−２，４−ジオン、 ５−｛４−［２−（５−メチル-２−（４−クロロフェニルオキサゾール）− ４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チアゾ リジン−２，４−ジオン、 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルオキ サゾール）−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチ ル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン及び ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（２，４−ジフルオロフェニルオキサゾ ール）−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝ −チアゾリジン−２，４−ジオン、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー 、ジアステレオマー及び生理学的に寛容の塩。 更に、本発明は、上に列記された化合物を真性糖尿病の処置のために、上に列 記された化合物を含む製薬学的組成物に関する。この製薬学的組成物は、WO 94/ 27995に記載された慣用の方法により製造かつ使用される。 以下の実施例は、該特別な場合にこの方法を限定することなく、式（III）の 化合物の製造の新規な方法を説明するためのものである。一般式IVの化合物は、 WO 94/27995に記載の方法により製造される。 実施例１ ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エ トキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４ −ジオン ａ）活性化されたアルミニウムの製造 エタノール中の飽和塩化水銀（II）溶液５mlをエタノールで５０mlまで希釈し 、１０ｇアルミニウム針状晶１０ｇと軽く振蓋した。次いで、溶液をデカントし 、針状晶をエタノールで２回、ジエチルエーテルで１回、次いでテトラヒドロフ ランで１回洗浄した。 ｂ）表題化合物 活性化された針状晶１０ｇ及び水１mlを、テトラヒドロフラン１３０ml中の５ −{４−[２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−エトキシ ]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチリデン}−チアゾリジン−２,４−ジオ ン（Ｆｐ．２０４〜２０７℃）２．０３ｇ（４．３mmol）の溶液に加えた。次い で、かき混ぜながら５０℃まで５０分加熱し、固体成分をろ過により除去した。 ろ液を蒸発させ、残渣を、トルエン８８容量部、２−ブタノン１０容量部及び氷 酢酸２容量部の混合物でのシリカゲルクロマトグラフィに付した。収量： １．６５ｇ(８３％)、Ｆｐ．２０４〜２０６℃。 実施例２ 以下のものを類似の方法で得た。 ａ）５−｛４−［２−（５−メチル−２−（チエン−２−イル）−オキサゾール −４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チア ゾリジン−２，４−ジオン 収率：５７％；Ｆｐ．：１１５〜１１７℃ ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（チエン−２−イル）−オキサゾール− ４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチリデン｝−チ アゾリジン−２，４−ジオン（Ｆｐ．２２９〜２３４℃）から ｂ）５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）− エトキシ］−ナフタ−１−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン 収率：７６％；Ｆｐ．：１８７〜１９１℃ ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）− エトキシ］−ナフタ−１−イルメチリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ Ｆｐ．２２９〜２３４℃）から ｃ）５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フルオロフェニルオキサゾール −４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チア ゾリジン−２，４−ジオン 収率：８１％；Ｆｐ．：２０５℃ ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フルオロフェニルオキサゾール− ４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチリデン｝−チ アゾリジン−２，４−ジオン（Ｆｐ．２４０℃）から ｄ）５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−クロロフェニルオキサゾール− ４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チアゾ リジン−２，４−ジオン 収率：６0％；Ｆｐ．：２０８℃ ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−クロロフェニルオキサゾール−４ −イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチリデン｝−チア ゾ リジン−２，４−ジオン（Ｆｐ．２７０℃）から ｅ）５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルオ キサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチ ル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン 収率：５７％；Ｆｐ．：１９１℃ ５−｛４−［２−（５−メチル-２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オ キサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチ リデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｆｐ．２６０℃）から ｆ）５−{４−[２−(５−メチル−２−(２，４−ジフルオロフェニルオキサゾー ル)−４−イル)−エトキシ]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル}−チアゾ リジン−２，４−ジオン 収率：７８％；Ｆｐ．：１８９℃ ５−{４−[２−(５−メチル−２−(２，４−ジフルオロフェニルオキサゾール )−４−イル)−エトキシ]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチリデン}−チア ゾリジン−２，４−ジオン（無定形Ｆｐ．２５５℃から）から

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キュンレ，ハンス−フリーダー ドイツ連邦共和国、デー―69469 ヴァイ ンハイム、ズィルヒャーヴェーク ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(III)： （式中、 Ａは、ＣＨ＝ＣＨ又はＳを表し、 Ｗは、Ｏを表し、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ²（ここで、残基Ｒ²は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ る）を表し、 Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、 Ｒは、ナフチル、チエニル又はフェニル（これは、場合により、Ｃ₁−Ｃ₃アル キル、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はブロモで、モノ−又はジ置換 されている）を表し、 Ｒ¹は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、そして ｎは、１〜３を表す）で示される化合物を製造するための方法であって、 一般式(IV)： （式中、 Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹及びｎは、前記と同義である）で示される化合物を 、プロトン性溶媒中で、金属アルミニウムで還元する方法。 ２．用いる金属アルミニウムが、貴金属の塩で表面を処理することにより活性化 されている、請求項１記載の方法。 ３．アルミニウムが、塩化水銀溶液で活性化されている、請求項１又は２記載の 方法。 ４．群：５−｛４−［２−（５−メチル-２−（チエン−２−イル）−オキサゾ ール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝− チアゾリジン−２，４−ジオン、 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−フルオロフェニルオキサゾール） −４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チア ゾリジン−２，４−ジオン、 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（４−クロロフェニルオキサゾール）− ４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝−チアゾ リジン−２，４−ジオン、 ５−｛４−［２−（５−メチル-２−（４−トリフルオロメチルフェニル−オ キサゾール）−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメ チル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン及び ５−｛４−［２−（５−メチル−２−（２，４−ジフルオロフェニルオキサゾ ール）−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝ −チアゾリジン−２，４−ジオンから選択される新規化合物、並びにそれらの互 変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に寛容の塩。 ５．通常の担体及び補助物質に加えて、請求項４記載の化合物を含む製薬学的製 剤。 ６．真性糖尿病の処置のための製薬学的製剤の製造のための請求項４記載の化合 物の使用。