RS49771B - Postupak za dobivanje tiazolidindiona i novi tiazolidindioni - Google Patents

Abstract

Postupak za dobivanje jedinjenja formule III u kojoj označavaju A CH=CH ili S, W O, X S, O ili NR2, pri čemu ostatak R2 označava vodonik ili C1-C6-alkil, Y CH ili N, R naftil, tienil ili fenil, koji je u datom slučaju mono- ili disupstituisan C1-C3-alkilom, CF3, C1-C3- alkoksi, F, Cl ili bromom, R1 vodonik ili C1-C6-alkil i n 1-3, naznačen time, što se jedinjenje formule IV u kojoj A, W, X, Y, R, RI i n imaju gore dato značenje, redukuje metalnim aluminijumom u protičnom rastvaraču. Prijava sadrži još 5 zahteva.

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE TZAZOLIDINDZONA X NOVI

TIAZOLXDXNDXOHX

U prijavi WO 94/27995 opisani su derivati

tiazolidindiona opšte formule I

u kojoj označavaju

Akarbocikličniprstensa 5 ili 6 atomaugljenikailiheterociklični prsten sa maksimalno 4heteroatoma,pri čemu heteroatomimogubitiisti ili različiti ioznačavaju kiseonik, azotilisumpor,i ovi heterocikli u datomslučaju na jednomilivišeatomaazotamogu nositi atom kiseonika,

B -CH=CH-, -N-CH-, -CH«N-, 0 ili S,

W CH2,0,CH(OH), COili-CH=CH-,

XS, 0 iliNR<2>, pri čemuostatak R<2>označava vodonik

iliCi-Cg-alkil,

Y CH ili N,

R naftil, piridil, furil, tienil ili fenil, koji je u datom slučaju mono- ili disupstituisan C1-C3-alkilom,

CF3, C1-C3-alkoksi, F, Cl ili bromom,

R<1>vodonik ili Ci-Cg-alkil i

n 1-3,

kao i njihovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri i fiziološki podnošljive soli.

Jedinjenja opšte formule I mogu graditi soli sa bazama, jer na tiazolidindionskom prstenu imaju kiselu NH-grupu. Pogodne farmaceutske soli su, na primer, alkalne soli kao što su litijumove, natrijumove ili kalijumove soli, zemnoalkalne soli kao što su kalcijumove ili magnezijumove soli, druge metalne soli kao, napr., aluminijumove soli, amonijumove soli ili soli sa organskim bazama kao što su, napr., dietanolamin, etilendiamin, diizopropilamin i druge. Naročito pogodna je natrijumova so. Dobivanje soli se vrši, na primer, tretiranjem jedinjenja opšte formule (I) sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze na po sebi poznat način.

Dobivanje ovih jedinjenja uobičajeno se vrši naknadnom izgradnjom tiazolidindionskog prstenastog sistema prema nekom po sebi poznatom postupku preko alfa-halogenovanih karboksilnih kiselina. Za dobivanje ovih karboksilnih kiselina diazotuje se aromatična amino-grupa i diazonijumova so se reaguje sa etil-estrom akrilne kiseline u prisustvu halogenvodonične kiseline i bakarnih soli. Za dobivanje količina u višekilogramskoj razmeri ovaj postupak ima nekoliko nedostataka u odnosu na bezbednost, rad u većim razmerama (količinama), rukovanje i utrošak sinteze. Pored ostalog u reakciji aromatičnih amina do alfa-halogenovanih karboksilnih kiselina mora se diazotovati i reagovati sa otrovnim estrom akrilne kiseline, pri čemu se ova reakcija vrši sa nezadovoljavajućim prinosima. Osim toga je prenošenje ove reakcije u veću razmeru (rad sa većim količinama) izrazito problematično iz bezbednosnih i razloga zaštite čovekove" okoline.

Jedan dalji postupak prema pronalasku sastoji se u katalitičkoj hidrogenizaciji jedinjenja opšte formule II

u kojoj A, B, W, X, Y, R, R<1>i n imaju gore data značenja.

Katalitičko hidrogenovanje praćeno je, međutim, sa velikim komplikacijama. Naročito kod tipova jedinjenja, koja pored atoma sumpora sadržanog u tiazolidindionskom prstenu u molekulu dodatno sadrže jedan dalji atom sumpora, mora se računati sa trovanjem katalizatora sumporom, što vodi do vrlo dugih reakcionih vremena i čini neophodnim višestruko obnavljanje katalizatora.

Iz literature je poznat jedan dalji postupak za redukciju jedinjenja opšte formule II koji se sastoji u tome da se kao redukciono sredstvo primenjuje magnezijum [napr., C. C. Cantello et al. uJ. Med. Chem.37 (1994) 3977].

Primenom ovog postupka mogu se izbeći smetnje koje se javljaju kod katalitičkog postupka zbog sumpora sadržanog u molekulu, međutim, u slučaju gore pomenutih jedinjenja opšte formule II nastupa parcijalna redukcija petočlanog nezasićenog heterociklusa, što vodi do onečišćenja željenog produkta koja se teško mogu odvoj iti.

Sada je neočekivano nađeno da se jedinjenja opšte formule II mogu glatko i sa visokom čistoćom redukovati prema poslednjoj opisanoj metodi, a da se pri tome ne vrši parcijalna redukcija dvostrukih veza petočlanog heterocikličnog prstenastog sistema, kada se umesto magnezijuma kao redukcioni agens primeni metalni aluminijum, pri čemu se aluminijum pogodno aktivira tretiranjem njegove površine sa solima plemenitih metala.

Ovaj postupak naročito nalazi primenu kod izbora naročito dragocenih podklasa jedinjenja opšte formule I, koja su u sledećem sakupljena pod opštom formulom III.

Predmet ovog pronalaska je prema tome novi postupak za dobivanje jedinjenja formule (III)

u kojoj označavaju

A CH=CH ili S,

W 0,

XS, 0 ili NR<2>, pri čemu ostatak R<2>označava vodonik

ili Ci-Cg-alkil,

Y CH ili N,

R naftil, tienil ili fenil, koji je u datom slučaju mono- ili disupstituisan Ci-C3-alkilom, CF3, Ci-C3-alkoksi, F, Cl ili bromom,

R<1>vodonik ili Ci-Ce-alkil i

n 1-3,

naznačen time, što se jedinjenje formule IV

u kojoj A, W, X, Y, R, R<1>i n imaju gore dato značenje,

redukuje sa aktiviranim aluminijumom u protičnom rastvaraču. Aktiviranje površine aluminijuma može se vršiti tretiranjem solima metala, koji se u naponskom redu nalaze iznad aluminijuma. Naročito je pogodan razblažen rastvor živahlorida. Aluminijum se može upotrebiti u obliku opiljaka (strugotina), sitnih zrna ili praha. Kao protični rastvarači prvenstveno dolaze u obzir niži alkoholi, naročito metanol, ali takođe i voda. Radi poboljšanja rastvorijivosti mogu se dodati aprotični organski rastvarači, koji se mešaju sa alkoholima ili vodom ili se čak ovi mogu primeniti u pretežnoj količini. Reakcija se izvodi pri 0-80°C, pogodno pri sobnoj temperaturi ili pri malo povišenoj temperaturi do 40°C.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na novo jedinjenje opšte formule I, koje nije opisano u prijavi W0 94/27995 i u poređenju sa jedinjenjima opisanim u toj prijavi pokazuje neočekivano bolji profil dejstva pri lečenju Diabetes mellitus. To je sledeće jedinjenje: 5-{4-[2-(5-metil-2-(tien-2-il)-oksazol-4-il)-etoksi)-benzo[ib]tiofen-7-ilmetil}-tiazolidin-2,4-dion, njegovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri i fiziološki podnošljive soli.

Dalje su predmet ovog pronalaska lekovi za lečenje Diabetes mellitus koji kao aktivno sredstvo sadrže gore navedeno jedinjenje. Proizvodnja ovih lekova i njihova primena vrše se prema uobičajenim metodama koje su opisane u W0 94/27995.

Sledeći primeri treba da objasne nov postupak za dobivanje jedinjenja formule (III), a da se pri tome ovaj postupak ne ograniči samo na pomenute specijalne slučajeve. Dobivanje jedinjenja opšte formule (IV) vrši se prema postupku datom u W0 94/27995.

PtiMT1

5- f 4- [ 2- ( 5- Metil- 2- feniloksazol- 4- il) - etoksi] - benzo [ Jb] -

tiofen- 7- ilmetil}- tiazolidin- 2, 4- dion

a) Dobivanje aktivnog aluminijuma

5 ml zasićenog rastvora živa(II)-hlorida u etanolu razblaži se etanolom na zapreminu od 50 ml i kratko promućka sa 10 g iglica aluminijuma. Zatim se rastvor odekantuje i iglice ispiraju dva puta etanolom, jedanput dietiletrom i jedanput tetrahidrofuranom.

b) Naslovno jedinjenje

Rastvor od 2,03 g (4,3 mmol) 5-{4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il) -etoksi]-benzo[i)]tiof en-7-ilmetiliden}-tiazolidin-2,4-diona (t.t. 204-207°C) u 130 ml tetrahidrofurana pomeša se sa 10 g iglica aktiviranog aluminijuma i 1 ml vode. Zatim se uz mešanje smeša zagreva 50 minuta na 50°C i potom čvrsti delovi odfiltriraju. Filtrat se upari i dobiveni ostatak hromatografiše na silikagelu uz primenu smeše od 8 8 zapreminskih delova toluola, 10 zapreminskih delova 2-butanona i 2 zapreminska dela sirćetne kiseline kao eluensa. Prinos: 1,65 g (83%), t.t. 204-206°C.

Primer 2

Na analogan način se dobivaju:

a) 5-{4-[2-( 5- metil- 2-( tien- 2- il)- oksazol- 4- il)- etoksi]-benzofJbltiofen- 7- ilmetil}- tiazolidin- 2, 4- dion

prinos: 57%, t.t. 115-117°C

iz

5-{4-[2-(5-metil-2-(tien-2-il)-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[r>]tiofen-7-ilmetiliden}-tiazolidin-2, 4-diona (t.t. 229-234°C) ,

b) 5-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- feniloksazol- 4- il) - etoksi]- naft- 1-

ilmetil}- tiazolidin- 2, 4- dion

prinos: 76%, t.t. 187-191°C

iz

5-{4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-naft-1-ilmetiliden}-tiazolidin-2,4-diona (t.t. 252-254°C) ,

c) 5-{4-T2-( 5- metil- 2-( 4- fluorfeniloksazol)- 4- il)- etoksi]-benzo[ jb" ltiofen- 7- ilmetil}- tiazolidin- 2, 4- dion

prinos: 81%, t.t. 205°C

iz

5-{4-[2-(5-metil-2-(4-fluorfeniloksazol)-4-il)-etoksi]-benzo[b]tiof en-7-ilmetiliden}-tiazolidin-2, 4-diona (t.t. 240°C) ,

d) 5-{4-[2-( 5- metil- 2-( 4- hlorfeniloksazol)- 4- il)- etoksi]-benzofbltiofen- 7- ilmetil}- tiazolidin- 2, 4- dion

prinos: 60%, t.t. 208°C

iz

5-{4-[2-(5-metil-2-(4-hlorfeniloksazol)-4-il)-etoksi]-benzo[i>]tiofen-7-ilmetiliden}-tiazolidin-2, 4-diona (t.t. 270°C),

e) 5-{ 4- F2- ( 5- metil- 2- ( 4- trifluormetilfeniloksazol) - 4- il) -

etoksil- benzof- bltiofen- 7- ilmetil)- tiazolidin- 2, 4- dion

prinos: 57%, t.t. 191°C

iz

5-{4-[2-(5-metil-2-(4-trifluormetilfeniloksazol)-4-il)-etoksi]-benzo[£>]tiofen-7-ilmetiliden}-tiazolidin-2, 4-diona (t.t. 260°C) ,

f) 5-{4-[2-( 5- metil- 2-( 2, 4- difluorfeniloksazol)- 4- il)-etoksil- benzofbltiof en- 7- ilmetil}- tiazolidin- 2, 4- dion

prinos: 78%, t.t. 189°C

iz

5-{4-[2-(5-metil-2-(2,4-difluorfeniloksazol)-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-ilmetiliden}-tiazolidin-2, 4-diona (amorfni prah, t.t. od 255°C) .

Claims (6)

1.Postupak za dobivanje jedinjenja formule III u kojoj označavaju A CH=CH ili S, W 0, X S, 0 ili NR<2>, pri čemu ostatak R<2>označava vodonik ili Ci-Cg-alkil, Y CH ili N, R naftil, tienil ili fenil, koji je u datom slučaju mono- ili disupstituisan C1-C3-alkilom, CF3, C1-C3-alkoksi, F, Cl ili bromom, R<1>vodonik ili Ci-Cg-alkil i n 1-3, naznačen time, što se jedinjenje formule IV u kojoj A, W, X, Y, R, R<1>i n imaju gore dato značenje, redukuje metalnim aluminijumom u protičnom rastvaraču.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se upotrebljen metalni aluminijum aktivira tretiranjem površina solima plemenitih metala.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se aktiviranje aluminijuma vrši sa rastvorom živahlorida.

4. Novo jedinjenje 5-{ 4-[2-(5-metil-2-(tien-2-il)-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[i?]tiofen-7-ilmetil}-tiazolidin-2,4-dion, kao i njegovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri i fiziološki podnošljive soli.

5. Lekovi koji pored uobičajenih nosača i pomoćnih materija sadrže jedinjenje prema zahtevu 4.

6. Primena jedinjenja prema zahtevu 4 za proizvodnju lekova za lečenje Diabetes mellitus.