WO1998043643A1 - Preparations d'une solution aqueuse d'acyclovir - Google Patents

Description

明 細 書 ァシクロビル水溶液製剤 技術分野

本発明は、 抗ウィルス薬であるァシクロビル水溶液製剤に係り、 詳細 には水に対する難溶性のァシクロビル、 特に中性付近の P Hで難溶であ り、 したがって医薬品として適用でき得る中性付近の P Hを有する水溶 液中に溶解させることが困難なァシクロビルを、 安定な水溶液の状態で その溶解性を確保した水溶液製剤に関する。 背景技術

ァシクロビル （一般名 ： J A N、 I N N ) [化学名 ： 9— [ ( 2 —ヒ ドロキシェ卜キシ） メチル] グァニン] は、 プリン骨格を有する抗ウイ ルス作用薬であり、 単純へルぺスウィルスおよび水痘 '帯状疱疹ウィル スに起因する感染症、 すなわち、 免疫機能の低下した患者 （悪性腫瘍， 自己免疫疾患等） に発症した単純疱疹，水痘，帯状疱疹、 脳炎，髄膜炎 等に対する治療剤として広く臨床的に使用されている化合物である。

しかしながら、 ァシクロビルは水に対する溶解性が極めて低く、 特に 中性付近の P Hで難溶性であり、 たとえ溶解されたとしても短時間のう ちに結晶が析出してしまい、 長時間の保存が可能である水溶液製剤の開 発は困難なものであるとされている。 そのために、 現在臨床的に使用さ れているァシクロビル製剤の形態としては、 錠剤、 顆粒剤、 眼軟膏剤あ るいは凍結乾燥注射剤 （用時溶解型の注射剤） として供給されており、 水溶液製剤は登場していないのが現状である。

ところで、 単純へルぺスウイルスに起因する角膜炎治療のためにァシ クロビルの眼軟膏剤が用いられているが、 眼軟膏剤は患者自身での投与 が比較的困難であること、 また使用感があまり良好でないという問題点 がある。 したがって、 患者自身が容易に投与でき、 かつ使用感の良好な ァシクロビルの点眼剤となり得る水溶液製剤の開発が期待されている。 また最近では、 水に対する溶解性の低い薬物を、 経鼻吸収させる投与 方法も提案されている。 これは鼻腔の鼻粘膜固有層の静脈叢を通して薬 物を吸収させる製剤技術であり、 かかる観点から良好な点鼻剤となり得 るァシクロビル含有の水溶液製剤の開発が期待されているところでもあ る。 そのため、 ァシクロビルの水溶液製剤について、 これまでにいくつか の検討が行われてきており、 例えば特開平 7— 2 4 7 2 1 6号公報に は、 ァシクロビルの塩基性水溶液 （P Hが 1 0から 1 3の水溶液） に安 定化剤として芳香族カルボン酸、 脂肪族カルボン酸、 ォキシカルボン 酸、 キレート剤およびそれらのアルカリ金属塩等を配合した注射剤、 あ るいはァシクロビルの塩基性水溶液に抗酸化剤として亜硫酸塩等を含有 させた注射剤が提案されている。

しかしながら、 これらのァシクロビルの注射剤を応用して水溶液製剤 の点眼剤や点鼻剤等とすることは、 その P Hが余りにも高すぎて不適な ものである。 しかも点眼剤あるいは点鼻剤としての適用のためにはその 水溶液製剤の p Hを 9以下のものとしなければならないが、 p Hを 9以 下にするとァシクロビルの結晶が水溶液から大量に析出するため、 現実 的なァシクロビルの水溶液製剤としての点眼剤あるいは点鼻剤等には応 用ができないという難点を有している。

また特開平 8— 2 6 8 8 9 2号公報には、 ァシクロビルに溶解補助剤 を配合した水溶液製剤が提案されている。 この水溶液製剤においてはァ シクロビルに対する溶解補助剤として、 ポリ ビニルピロリ ドンを用いる ものであり、 ある程度の溶解性が確保されたものである。 しかしなが ら、 ポリ ビュルピロリ ドンを 5 %用いたァシクロビルの 0 . 1 %水溶液 は、 冷蔵庫保存条件下では 1 0日間でァシクロビルの結晶が析出してお り、 長期保存が可能となる水溶液製剤としてはいまだ欠点を有している ものである。 したがつて本発明は、 上記の問題点を解決したァシクロビル水溶液製 剤を提供することを目的とする。 すなわち、 点眼剤や点鼻剤等に適した 溶液の P Hを、 3ないし 9の範囲内に設定し、 そこにァシクロビルを溶 解させた水溶液製剤にあって、 なんらァシクロビルの結晶析出が認めら れない、 長期保存が可能となる水溶液製剤を提供することを目的とす る。

さらに本発明は、 特に単純へルぺスウイルスに起因する角膜炎治療の ために適用する点眼剤において、 これまで患者自身で投与ができにく く、 かつ使用感が余り良好でなかった従来の眼軟膏剤に代わる点眼剤と しての水溶液製剤を提供することを目的とする。

また本発明は、 経鼻投与が可能な経鼻剤としての水溶液製剤を提供す ることを目的とする。 発明の開示

かかる目的を達成するために、 本発明の第一の態様は、 ァシクロビル を、 ホウ酸およびポリ ビュルアルコール、 ヒ ドロキシェチルセルロー ス、 メチルセルロースまたはヒ ドロキシプロピルメチルセルロースから 選択される少なく とも 1種の溶解補助剤により可溶化させたことを特徴 口ビル水溶液製剤を提供する。 この場合、 本発明は特に水溶液中のァシクロビルの濃度が、 0. 0 1 〜0. 5 %、 好ましくは 0. 0 5〜0. 3 %、 より好ましくは 0. 0 5 〜0. 2 %程度である水溶液製剤を提供する。

また本発明は、 添加するホウ酸の濃度が 0. 1〜3 %、 好ましくは 0. 3-2 %, より好ましくは 0. 5〜 1 . 8 %であるァシクロビル水 溶液製剤を提供する。

さらにまた本発明は、 その水溶液の P Hが 3ないし 9、 好ましくは 5〜8の範囲内にあるァシクロビル水溶液製剤を提供する。

したがって本発明は、 上記の具体的態様において、 ァシクロビルを、 0. 1〜3 %、 好ましくは 0. 3〜2 %、 より好ましくは◦ . 5〜 1 . 8 %の濃度となるホウ酸、 およびポリ ビニルアルコール、 ヒ ドロキシェ チルセルロース、 メチルセルロースまたはヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロースから選択される少なく とも 1種の溶解補助剤により可溶化さ せ、 その P Hが 3ないし 9、 好ましくは 5〜8の範囲内にあるァシクロ ビルの 0. 0 1〜0. 5 %、 好ましくは 0. 0 5〜0. 3 %、 より好ま しくは 0. 0 5〜0. 2 %水溶液製剤を提供するものである。

また本発明は別の一態様として、 点眼剤として使用される上記配合か らなるァシクロビル水溶液製剤を提供し、 さらにまた、 点鼻剤として使 用される上記配合からなるァシクロビル水溶液製剤をも提供する。 発明を実施するための最良の形態

本発明が提供するァシクロビル水溶液製剤は、 特に長期保存条件下に おいてもァシクロビルの結晶が析出しない安定な水溶液である点に特徴 があり、 この点はァシクロビルに対してホウ酸とポリ ビュルアルコ一 ル、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 メチルセルロースまたはヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースから選択される少なく とも 1種の溶解補助剤 を使用することによって達成される。

ところで、 本発明で使用するポリ ビニルアルコール、 ヒ ドロキシメチ ルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー スは一般的には可溶化剤として使用されているものではあるが、 これら の可溶化剤を使用してァシクロビルの溶解性を図ったとしても満足する 水溶液製剤を得ることができない。 しかしながら驚くべきことに、 ホウ 酸と組み合わされてァシクロビルの水溶液に使用された場合には、 得ら れたァシクロビルの水溶液の長期保存安定性は極めて良好なものであつ た。 このような点は、 いまだなんら検討されていなかったものであり、 本発明者らの鋭意検討の結果得られた、 全く予想外の新しい技術であ る。 本発明により提供される水溶液製剤におけるァシクロビルの濃度は、 その水溶液製剤が点眼剤あるいは点鼻剤として使用されること、 ならび にァシクロビルの効果発現の有効濃度等の適用治療目的からみて、 0. 0 1〜0. 5 %程度であり、 好ましくは 0. 05〜0. 3%、 特に好ま しくは 0. 05〜0. 2 %程度である。

また、 ァシクロビルの溶解のために使用されるホウ酸の濃度は、 0. 1〜3 %程度であり、 好ましくは 0. 3〜2%、 特に好ましくは 0. 5 〜 1. 8%程度であればよい。

一方、 ポリ ビュルアルコール、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 メチル セルロースまたはヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの使用量として は、 水溶液におけるァシクロビルならびにホウ酸の濃度により一概に 定し得ないが、 安定な水溶液としての溶解性を確保するために十分な量 で使用されれば良い。 なお、 ポリ ビュルアルコールについては完全ケン 化物と部分ケン化物があるが、 好ましくは部分ケン化物を用いるのが良 い。

本発明の水溶液製剤は、 特にホウ酸を用いたことによりその水溶液の P Hが、 例えば点眼薬として最適な 3ないし 9の範囲内に調整されてい るものであり、 かかる p Hの範囲内にあっても、 ポリ ビニルアルコー ル、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 メチルセルロースまたはヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースを併用することによりなんらァシクロビルの 結晶析出が認められないものである。 本発明の水溶液製剤にあっては、 更に必要に応じて等張化剤、 防腐 斉 lj、 粘稠化剤、 P H調整剤その他の賦形剤等水溶液製剤の技術分野で汎 用されている各種の成分を加えてもよい。

そのような等張化剤としては、 塩化ナト リウム、 塩化カリウム、 クェ ン酸ナト リ ウム、 グリセリ ン、 d —ソルビトール、 d—マンニトール、 キシリ トール、 プロピレングリコール等をあげることができ、 なかでも 特に好ましいのはグリセリ ンを加えるのが良い。 なお、 かかる等張化剤 は本発明の水溶液製剤の浸透圧比が 0 . 5〜3 . 0の範囲内になるよう に配合するのが好ましく、 特に好ましくは 0 . 8〜 1 . 5とするのがよ い。

また防腐剤としては、 メチルパラベン、 ェチルパラベン、 プロピルパ ラベン等のパラベン類、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム等 の第四級アンモニゥム塩類、 フヱネチルアルコール、 クロロブ夕ノール 等が使用でき、 好ましくはパラベン類を加えるのがよい。

さらに粘稠化剤としては、 ポリ ビュルピロリ ドン、 アルギン酸やコ：^ ドロイチン硫酸ナト リゥム、 ポリエチレングリコール等が使用できる。 本発明の水溶液製剤にあっては、 かかる粘稠化剤としてのポリ ビニル ピロリ ドンを、 ホウ酸、 ならびにポリビニルアルコール、 ヒ ドロキシェ チルセルロース、 メチルセルロースまたはヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロースから選択されるの溶解補助剤の 1種以上と共に使用するのが取 り分け好ましいことが判明した。

本発明においての PH調整剤としては、 ホウ砂、 リン酸や炭酸ならび にそのアルカリ金属塩等、 塩酸、 硫酸、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリ ゥム等が使用でき、 好ましくはホウ砂を加えるのがよい。 なお本発明の 水溶液製剤にあっては、 その P Hが 3〜9の範囲内とされるのがよく、 好ましくは p Hが 5〜8の範囲内にあるのがよい。

また、 その他の賦形剤としては、 亜硫酸塩化合物、 ェデト酸ナト リウ ム、 グルタミン酸ナト リウム、 チォ硫酸ナトリウム、 ィプシロンアミノ カプロン酸、 クレアチュン、 ブドウ糖、 モノエタノールァミン、 ベンジ ルアルコール、 各種のノニオン系あるいは両性界面活性剤等が使用でき る。

なお、 これらの等張化剤、 防腐剤、 粘稠化剤、 P H調整剤その他の賦 形剤等は、 本発明が提供する水溶液製剤において、 溶解されているァシ クロビルが長期保存条件下で結晶析出をきたさない範囲内で、 かつその 水溶液製剤の使用目的に応じ適宜選択され使用される。

したがって、 本発明のより具体的な水溶液製剤における好ましい態様 としては、 ァシクロビルを、 0. 1〜3%、 好ましくは 0. 3〜2 %、 より好ましくは 0. 5〜 1. 8%の濃度となるホウ酸、 およびポリ ビニ ルアルコール、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 メチルセルロースまたは ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なく とも 1種の溶解補助剤により可溶化させ、 その p Hが 3ないし 9、 好 しくは 5〜8の範囲内にあり、 ァシクロビルの濃度が 0. 0 1〜0. 5 %、 好ましくは 0. 05〜0. 3 %、 より好ましくは 0. 05~0. 2 %の水溶液製剤であり、 また、 さらにそこにポリ ビニルピロリ ドンを添 加したァシクロビル水溶液製剤でもある。 このようにして調整された本発明のァシクロビルの水溶液製剤は、 ァ シクロビルが安定な状態で溶解されていると共に、 長期保存条件下であ つても水溶液中に浮遊物ゃァシクロビルの結晶が析出してくるものでは なく、 さらにその水溶液の P Hが 3ないし 9の範囲内にあることより、 良好な点眼薬、 あるいは点鼻薬としての製剤化が図れるものである。

したがって、 本発明の別の態様における好ましい具体例としては、 上 記に記載した具体的ァシクロビル水溶液製剤の点眼剤としての使用なら びに経鼻投与が可能な経鼻剤として使用でもある。 実施例

以下に本発明を、 実施例ならびに保存安定性試験を説明することによ り詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではな い。

実施例 1 ：

ホウ酸 1， 400m g、 ホウ砂 800 m gおよびポリ ビニルアルコ一 ル 3 50 m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次い で、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 3mg、 パラォキシ安息香 酸プロピル 1 7m g、 ァシクロビル 1 00 m gおよびグリセリン 200 m gを添加し、 滅菌精製水にて全量を 1 0 Om 1にメスアップ後、 濾過 滅菌してァシクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であ り、 その pHは 7. 8であった。

実施例 2 ：

ホウ酸 l， O O Om g、 ホウ砂 280 m gおよびポリ ビニルアルコ一 ル 70 O m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次い で、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 Om g、 パラォキシ安息香 酸プロピル 20 m g、 ァシクロビル 1 00 m gおよびグリセリン 1， 0 O Om gを添加し、 滅菌精製水にて全量を 1 00m lにメスアップ後、 濾過滅菌してァシクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液 であり、 その pHは 7. 3であった。

実施例 3 ：

ホウ酸 1， 400m g、 ホウ砂 800 m gおよびポリ ビニルアルコー ル 350 m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次い で、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 3 m g、 パラ才キシ安息香 酸プロピル 1 7 m g、 ァシクロビル 1 00 m gおよびグリセリン 200 m gを添加し、 更にヒ ドロキシェチルセルロース 1 00 m gを添加し た。 滅菌精製水にて全量を 1 00m lにメスアップ後、 濾過滅菌してァ シクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であり、 その p Hは 7. 8であった。

実施例 4 ：

ホウ酸 1 , 400m g、 ホウ砂 800 m gおよびポリ ビニルアルコ一 ル 350 m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪袢して溶解させた。 次い で、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 3m g、 パラォキシ安息香 酸プロピル 1 7 m g、 ァシクロビル 1 00 m gおよびグリセリン 200 m gを添加し、 更にヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 1 0 Om gを 添加した。 滅菌精製水にて全量を 1 0 Om 1にメスアップ後、 濾過滅菌 してァシクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であり、 その pHは 7. 8であった。 . 実施例 5 ：

ホウ酸 l， 400m g、 ホウ砂 800 m gおよびポリ ビュルアルコ一 ル 350 m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次い で、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 3m g、 パラォキシ安息香 酸プロピル 1 7 m g、 ァシクロビル 1 00 m gおよびグリセリン 200 m gを添加し、 更にポリ ビニルピロリ ドン 2 , 000m gを添加した。 滅菌精製水にて全量を 1 00m lにメスアップ後、 濾過滅菌してァシク 口ビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であり、 その pHは 7. 8であった。

実施例 6 ：

ホウ酸 1 , 600m g、 ホウ砂 60 Om gおよびポリ ビュルアルコ一 ル 3 5 O m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次い で、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 3mg、 パラォキシ安息香 酸プロピル 1 7 m g、 ァシクロビル 1 00 m gおよびグリセリン 200 m gを添加し、 滅菌精製水にて全量を 1 0 Om 1にメスアップ後、 濾過 滅菌してァシクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であ り、 その p Hは 7. 5であった。

実施例 Ί ：

ホウ酸 1， 500m g、 ホウ砂 750 m gおよびポリ ビュルアルコー ル 35 O m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次い で、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 3 m g、 パラォキシ安息香 酸プロピル 1 7 m g、 ァシクロビル 1 00 m gおよびグリセリン 200 m gを添加し、 滅菌精製水にて全量を 1 0 Om 1にメスアップ後、 濾過 滅菌してァシクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であ り、 その p Hは 7. 7であった。

実施例 8 ： · ホウ酸 1， 500m g、 ホウ砂 750m g、 ポリ ビュルアルコール 3 50m gおよびヒ ドロキシェチルセルロース 250 m gを滅菌精製水に 加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次いで、 この溶液にパラォキシ安息 香酸メチル 1 3 m g、 パラォキシ安息香酸プロピル 1 7m g、 ァシクロ ビル 1 50 m g、 グリセリ ン 1， 000 m g、 d—マンニトール 500 m gおよびポリ ビニルピロビドン 2， 00 Om gを添加し、 滅菌精製水 にて全量を 1 00m lにメスアップ後、 濾過滅菌してァシクロビル水溶 液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であり、 その P Hは 7. 1であ つた。

実施例 9 ：

ホウ酸 1 , 500m g、 ホウ砂 750m g、 ポリ ビュルアルコール 3 50 m gおよびメチルセルロース 2 50 m gを滅菌精製水に加えて加 熱 ·攪拌して溶解させた。 次いで、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチ ル 1 3m g、 パラォキシ安息香酸プロピル 1 7m g、 ァシクロビル 1 5 Om g、 グリセリ ン 1， 000m g、 d—マンニトール 500 m gおよ びポリ ビュルピロリ ドン 2， 000 m gを添加し、 滅菌精製水にて全量 を 1 00 m 1にメスアップ後、 濾過滅菌してァシクロビル水溶液製剤を 得た。 この溶液は透明な水溶液であり、 その pHは 7. 1であった。 実施例 1 0 ：

ホウ酸 1， 500 m g、 ホウ砂 750 m g、 ヒ ドロキシェチルセル ロース 30 Om gおよびヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 300m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次いで、 この溶液 にパラォキシ安息香酸メチル 1 3 m g、 パラォキシ安息香酸プロピル 1 7 m g、 ァシクロビル 1 50m g、 グリセリン 1， 000m g、 d—マ ンニトール 500 m gおよびポリ ビニルピロリ ドン 2， 000 m gを添 加し、 滅菌精製水にて全量を 1 0 Om 1にメスアップ後、 濾過滅菌して ァシクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶液であり、 その p Hは 7. 5であった。

実施例 1 1 ： 匕

ホウ酸 1， 5 0 0 m g、 ホウ砂 7 5 O m gおよびヒ ドロキシェチルセ ルロース 3 0 0 m gを滅菌精製水に加えて加熱 ·攪拌して溶解させた。 次いで、 この溶液にパラォキシ安息香酸メチル 1 3 m g、 パラォキシ安 息香酸プ口ピル 1 7 m g、 ァシクロビル 2 0 0 m g、 グリセリ ン 5 0 0 m g、 ベンジルアルコール 5 O O m gおよびポリ ビニルピロリ ドン 2， 0 0 0 m gを添加し、 滅菌精製水にて全量を 1 0 0 m lにメスアップ後 、 濾過滅菌してァシクロビル水溶液製剤を得た。 この溶液は透明な水溶 液であり、 その P Hは 7. 6であった。

比較例として、 本発明のホウ酸およびポリ ビュルアルコールを用いな い以下の処方の水溶液製剤を得た。

ァシクロビル 0. 1 0 0 % ポリ ビニルピロリ ドン 6. 0 0 0 % ホウ酸 0. 9 0 0 % ホウ砂 0. 2 0 0 % パラォキシ安息香酸メチル 0. 0 1 3 % パラォキシ安息香酸プロピル 0. 0 1 3 % グリセリン 0. 1 0 0 % 精製水 ―

全量として 1 0 0 m l 保存安定性試験 1 ：冷所保存での変化：

本発明の水溶液製剤である実施例 1で得られたァシクロビル水溶液製 剤ならびに比較例で得た水溶液製剤の両者を用いて、 冷蔵庫保存条件下 における保存安定性を検討した。 各試験薬液をポリエチレン容器に入れ、 冷蔵庫内に保存し、 経時的に 薬液の変化を観察した。

その結果、 比較例の薬液は冷蔵庫保存条件下において 7日間で薬液の 白濁が生じ、 ァシクロビルの結晶の析出が見られたが、 本発明の実施例 1の薬液は冷蔵庫保存条件下の 1 2力月でも透明な水溶液の状態を保つ ており、 なんら薬液の外観変化が認められず、 ァシクロビルの結晶析出 は生じないものであった。 保存安定性試験 2 ： 苛酷および加速条件下での変化：

本発明の水溶液製剤について、 苛酷条件下での薬液中のァシクロビル の含有率の変化を検討した。

方法 ：

本発明の水溶液製剤である実施例 1で得られたァシクロビル水溶液製 剤の薬液をポリエチレン容器に入れ、 6 0 °Cの温度条件下に放置し、 そ の 2週間後ならび 4週間後における薬液中のァシクロビルの含有量の変 ィヒを、 液体クロマトグラフィー （H P L C ) により求めた。

合わせて、 薬液を 1 2 0万ルクスの曝光条件下に放置し、 同様に薬液 中のァシクロビルの含有量の変化を、 H P L Cにより求めた。

また、 4 0 °Cの温度、 7 5 %の湿度の加速条件下に放置し、 その 1力 月、 3力月および 6力月後における薬液中のァシクロビルの含有量の変 ィヒを H P L Cにより求めた。

結果 ：

試験薬液の試験開始時におけるァシクロビルの含有量を 1 0 0 %と. し、 それぞれの試験条件下での薬液中のァシクロビルの含有量の変化を 残存率で表示し、 次表に示した。 表：苛酷および加速試験結果

表中の結果からも明らかなように、 本発明のァシクロビル水溶液製剤 は、 いずれの苛酷および加速試験条件下にあってもァシクロビルの含量 低下は観察されず、 その保存安定性は優れたものであることが理解され る。 さらにこの苛酷および加速試験条件下においては、 試験薬液中にァ シクロビルの結晶析出は全く認められなかった。 . なお、 その他の実施例の処方に基づくァシクロビル水溶液製剤の薬液 も、 同様の試験においてなんらァシクロビルの含有量の低下はみられな かった。 産業上の利用可能性

以上のように、 本発明はァシクロビルを、 ホウ酸およびポリ ビュルァ ルコール、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 メチルセルロースまたはヒ ド 口キシプロピルメチルセルロースから選択される少なく とも 1種以上の 溶解補助剤により可溶化させた水溶液製剤とすることにより、 水溶液か らのァシクロビルの結晶析出が観察されない保存安定性の良好な点眼用 ならびに点鼻用の水溶液製剤を提供できる利点を有する。

特にこの水溶液製剤を用いたァシクロビル点眼剤は、 眼軟膏剤に比較 して患者自身での点眼投与が可能となり、 かつその使用感も良好なもの であり、 単純へルぺスウイルスに起因する角膜炎治療のために多大の貢 献を有するものである。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . ァシクロビルを、 ホウ酸、 およびポリ ビニルアルコール、 ヒ ドロキ シェチルセルロース、 メチルセルロースまたはヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロースから選択される少なく とも 1種の溶解補助剤により可溶化 させたことを特徴とするァシクロビル水溶液製剤。

2 . ァシクロビルを、 ホウ酸およびポリ ビュルアルコールにより可溶化 させた請求の範囲第 1項に記載のァシクロビル水溶液製剤。

3 . ヒ ドロキシェチルセルロース、 メチルセルロースまたはヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースの 1種以上をさらに添加した請求の範囲第 2 項に記載のァシクロビル水溶液製剤。

4 . ァシクロビルを、 ホウ酸、 ヒ ドロキシェチルセルロースおよび ま たはヒ ドロキシプロピルメチルセルロースにより可溶化させた請求の範 囲第 1項に記載のァシクロビル水溶液製剤。

5 . 水溶液中のァシクロビルの濃度が、 0 . 0 1〜0 . 5 %である請求 の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載のァシクロビル水溶液 製剤。

6 . ホウ酸の濃度が、 0 . 1〜3 %である請求の範囲第 1項ないし第 4 項のいずれか 1項に記載のァシクロビル水溶液製剤。

7 . 更にポリ ビュルピロリ ドンを加えてなる請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載のァシクロビル水溶液製剤。

8 . 水溶液の p Hが 3ないし 9の範囲内にある請求の範囲第 1項ないし 第 7項のいずれか 1項に記載のァシクロビル水溶液製剤。

9 . 点眼剤としての請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記 載のァシクロビル水溶液製剤。

1 0 . 点鼻剤としての請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に 記載のァシクロビル水溶液製剤。