WO1998045261A1 - Process for producing 5-methylindolines - Google Patents

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WO1998045261A1
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lower alkyl
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Hideo Ooi
Toshihisa Watanabe
Chikara Hijikata
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Ihara Chemical Industry Co Ltd
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Ihara Chemical Industry Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to the production of 5-methylindolines which are extremely useful as intermediates between medicine and pesticides.
  • An object of the present invention is to provide a novel method for industrially producing 5-methylindolines easily from raw materials that are easily available industrially.
  • the present invention relates to the general formula
  • R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • lower alkyl indicates a group or a lower alkoxy group.
  • 1- (substituted) benzyl-5-formyl Indorin acids which is characterized by catalytic hydrogenation in the presence of an inert solvent and a palladium catalyst.
  • R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the process of the present invention is characterized by catalytically hydrogenating 1- (substituted) benzyl-5-formylindolines (formula 3), which is industrially easily available as a raw material, in the presence of an inert solvent and a palladium catalyst. , A novel method for producing 5-methylindolines.
  • R 1 in the formula [Chemical Formula 3] is a hydrogen atom or a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom; carbon number of 1 to 6 Lower alkyl groups, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, etc.; or lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms 1- (substituted) benzyl-5-formyl group, specifically, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, etc.
  • benzyl-5-formylindolins having R 2 include 1-benzyl-5-formylindoline, 1-benzyl-2-methyl-5-formylindoline, 1 - (4 - main Tokishibenjiru)? force may be mentioned 2-main Senru 5- formyl indoline like, the raw material in the method of the present invention is not intended to be limited to these exemplified compounds.
  • any palladium catalyst generally used for catalytic hydrogenation may be used.
  • palladium may be used alone, or a simple substance or hydroxide of palladium may be used as activated carbon, alumina, or charcoal. It may be supported on a solid carrier such as calcium acid, silica, diatomaceous earth, or barium sulfate.
  • a solid carrier such as calcium acid, silica, diatomaceous earth, or barium sulfate.
  • the ratio of palladium supported on the carrier at this time, and the ratio may be appropriately determined in consideration of reaction conditions and economics.
  • a commercially available catalyst in which palladium is supported on activated carbon at various supported ratios may be used. Hydrogenation catalysts can be used.
  • the force loading of commercially available palladium generally is 2 ⁇ 10% f, in the loading ratio of a palladium catalyst used in the present invention as described above restrictions have greens.
  • One or more palladium catalysts can be used in combination.
  • Palladium ⁇ The uncatalyzed (also was supported on active carbon palladium) Specific examples T / C, Pd / Al 2 0 3 (which palladium was supported on alumina), Pd (OH) 2 / C (which hydroxide palladium was supported on active carbon), Pd / CAC0 3 (Bruno, 'radium those were supported on calcium carbonate) and the like.
  • the use of Pd / C is particularly advantageous from an industrial point of view.
  • the amount of palladium catalyst used is based on 1- (substituted) benzyl-5-formylindolines [Chemical Formula 3], taking the use of 5% (indicating the amount of supported palladium) -Pd / C as an example. Is 0.1 to 40% by weight, preferably 5 to 30% by weight as a palladium catalyst.
  • a solvent generally used for catalytic hydrogenation can be used.
  • alcohols specifically, for example methanol, ethanol, n- propanol, isopropanol, n _ butanol, ethylene glycol, propylene glycol, 2-main butoxy ethanol, 2-E preparative butoxyethanol and the like
  • aromatic hydrocarbons Specifically, for example, toluene, benzene, xylene and the like
  • aliphatic esters specifically, for example, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and the like
  • polar solvents specifically, for example, ether solvents such as dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-getylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydr
  • lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, n- propanol and isopropanol.
  • Inert solvent May be used alone or in combination of two or more. It is also possible to add 1 to 20% by volume of acetic acid or the like to an inert solvent other than acetic acid. The amount of inert solvent, the force is not constant depending on the type of 5-formyl-indoline compounds [Formula 3]? May be any agitation amounts above. Usually, 5-formylindolines
  • 0.1 to 21, preferably 0.5 to 11 can be used.
  • hydrogen is not particularly limited, and hydrogen that is industrially easily available can be used as it is. Those forces are commercially available are filled in a bomb? Ri easy der available, there is economical as well.
  • the method of introducing hydrogen and the method of reaction are not particularly limited, and may be carried out at normal pressure or under pressure according to a general method of catalytic hydrogenation. When a pressurized reaction vessel is used, it may be used as long as it is so named, but an autoclave is generally used.
  • the hydrogen pressure at the time of starting the reaction is as follows.
  • the pressure may be in the range of 50 kg / cm 2 , preferably from normal pressure to 10 kg / cm 2.
  • the reaction temperature can be arbitrarily selected within a temperature range not higher than the boiling point of the solvent, but is preferably from 0 to 150 * 0, more preferably from 50 to 100.
  • the reaction time varies depending on various conditions such as the method of introducing hydrogen, the activity of the catalyst, the initial pressure of hydrogen, and the like, and cannot be unconditionally determined. In general, the higher the initial hydrogen pressure, the shorter the reaction time. Actually, the end point may be the time when the absorption of hydrogen is stopped.
  • the 5-methylindolines [Chemical Formula 4] produced in this reaction are removed according to the inert solvent used in the reaction, for example, by distilling the residue obtained by concentrating the solvent from the reaction solution. be able to.
  • the 1- (substituted) benzyl-5-formylindrins [Chemical Formula 3] used as a raw material in the method of the present invention can be prepared by using an indoline as a raw material and a journal of organic chemicals as shown in the following Scheme [Chemical Formula 5]. Toriichi (J.Org.Chem.), Vol. 33
  • R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • 1- (substituted) benzyl-5-formylindrins which can be easily produced industrially in only two steps from (substituted) indrins and are easily available are used as raw materials,
  • a novel method for producing 5-methylindolines by catalytic hydrogenation in the presence of a solvent and a palladium catalyst is provided.
  • the reduction reaction of the formyl group at the 5-position of the indoline skeleton to the methyl group and the elimination reaction of the benzyl moiety at the 1-position can be carried out simultaneously in the same reactor. It also has the advantage that the desired product can be obtained in good yield even under conditions such as atmospheric pressure reaction where the pressure in the system is low.
  • the method of the present invention is superior in operability and simpler than the conventional method, is advantageous in terms of energy and cost, and is suitable for implementation on an industrial scale. high.
  • reaction solution was cooled to room temperature, opened after leaking hydrogen, filtered with a palladium catalyst (10% -Pd / C), and ethanol was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless liquid as a residue. Vacuum distillation of the obtained liquid, boiling point

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Description

明細書
5_メチルインドリン類の製造法
技術分野
本発明は、 医-農薬の中間体として極めて有用な 5-メチルインドリン類の製造に 関するものである。
背景技術
従来、 5-メチルインドリン類の製造法として種々の方法が提案されているが、 何れの方法も工業的に実施するには適していなかった。
発明の開示
本発明の課題は、 工業的に入手の容易な原料から簡便に 5-メチルインドリン類 を工業的に製造する新規な方法を提供することである。
上記課題を解決するために本発明者ら力 f鋭意研究を重ねた結果、 対応するイン ドリン類の 1位を (置換)ベンジル化及び 5位をホルミル化して工業的に製造可能な 1- (置換)ベンジル -5-ホルミルインドリン類 〔化 3〕 を、 不活性溶媒およびパラジ ゥム触媒の存在下で接触水素化すると、 インドリン骨格 5位のホルミル基をメチ ル基に変換する還元反応と、 ィンドリン骨格 1位のベンジル部位を除去する脱べ ンジル化反応とを同時に行うことカ?可能である事を見出し、 この知見に基づいて 本発明を完成した。
即ち本発明は、 一般式
化 3
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示し、 R2は水素原子、 低級アルキ ル基または低級アルコキシ基を示す。 ）で表される 1- (置換)ベンジル -5-ホルミル ィンドリン類を、 不活性溶媒およびパラジウム触媒の存在下で接触水素化するこ とを特徴とする、 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示す。 ）で表される 5-メチルインド リン類の製造方法を提供する事によって上記課題を解決したものである。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明方法を詳細に説明する。
本発明方法は、 原料として工業的に入手の容易な 1- (置換)ベンジル -5-ホルミル インドリン類 〔化 3〕 を、 不活性溶媒およびパラジウム触媒存在下で接触水素化す ることを特徴とする、 5-メチルインドリン類の新規な製造方法である。
本発明方法の原料として使用する 1- (置換)ベンジル -5-ホルミルインドリン類 〔化 3〕 としては、 一胶式 〔化 3〕 中の R1が水素原子または炭素数 1~6の低級アル キル基、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブ チル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等であり、 R2が水素原子;炭素 数 1~6の低級アルキル基、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソ プロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等;または、 炭素数 1~6の低級アルコキシ基、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロボ キシ基、 イソプロボキシ基、 n-ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペンチルォキシ 基、 へキシルォキシ基等;である 1- (置換)ベンジル -5-ホルミルィンドリン類なら 使用可能である。 このようなら R2を有する 1- (置換)ベンジル -5-ホルミルイン ドリン類としては具体的には例えば 1-ベンジル -5-ホルミルインドリン、 1-ベン ジル -2-メチル -5-ホルミルインドリン、 1-(4，-メ トキシベンジル) -2-メ千ル -5-ホル ミルインドリン等を挙げることができる力 ?、 本発明方法における原料は、 これ ら例示化合物に何ら限定されるものではない。
本発明方法において使用するパラジウム触媒としては、 一般に接触水素化に使 用されるパラジウム触媒なら用いて良い。 その際、 パラジウムは単体で用いて もよく、 また、 単体あるいはパラジウムの水酸化物等を、 活性炭、 アルミナ、 炭 酸カルシウム、 シリカ、 ケイソゥ土、 あるいは硫酸バリウム等の固体担体に担持 させたものであってもよい。 その際の担体に対するパラジウムの担持比率に制 限はなく、 反応条件や経済性を勘案して適宜決定してよく、 簡便には例えば活性 炭にパラジウムを種々の担持比率で担持させた市販の接触水素化用触媒を使用で きる。 なお、 市販品のパラジウムの担持量は一般には 2~10%である力 f、 前述の とおり本発明において使用するパラジウム触媒の担持比率においては制限はな い。 パラジウム触媒は 1種または 2種以上混合して用いることもできる。 パラジ ゥム触媒としては具体的には例えば T /C (パラジウムを活性炭に担持させたも の)、 Pd/Al203(パラジウムをアルミナに担持させたもの)、 Pd(OH)2/C (水酸化パ ラジウムを活性炭に担持させたもの)、 Pd/CaC03(ノ、'ラジウムを炭酸カルシウム に担持させたもの)等が挙げられる。 なかでも特に工業的見地から Pd/Cの使用が 有利である。 パラジウム触媒の使用量としては、 5% (パラジウムの担持量を示 す。 ）-Pd/Cの使用を例に取ると、 1- (置換)ベンジル -5-ホルミルインドリン類 〔化 3〕 を基準として、 パラジウム触媒として 0.1~40重量％、 好ましくは 5~30重量％ である。
本発明方法において使用する不活性溶媒としては、 一般に接触水素化に使用さ れる溶媒を用いることができる。 例えば、 アルコール類、 具体的には例えばメ タノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプロパノール、 n_ブタノール、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 2-メ トキシエタノール、 2-ェト キシエタノール等;芳香族炭化水素類、 具体的には例えばトルエン、 ベンゼン、 キシレン等;脂肪族エステル類、 具体的には例えば酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 ブチル等;極性溶媒類、 具体的には例えば、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 N，N-ジメチルホルムアミ ド (DMF)、 N，N-ジェチルホルムアミ ド、 1,3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン (DMI)、 1-メチル -2-ピロリ ドン、 1,3-ジメチル -3，4，5，6-テト ラヒ ドロ- 2(1H)-ピリ ミジノン、 N，N -ジメチルァセトアミ ド (DMAC)、 N，N-ジェ チルァセトアミ ド、 1，1，3，3，-テトラメチルゥレア等の非プロ トン性極性溶媒、 酢 酸等の有機酸、 水等;が挙げられる。 好ましくはメタノール、 エタノール、 n-プ ロバノール、 イソプロパノール等の低級の脂肪族アルコールである。 不活性溶媒 は 1種または 2種以上を混合して用いても良く、 酢酸以外の不活性溶媒に対して 1~20体積％の酢酸等を添加することも可能である。 不活性溶媒の使用量として は、 5-ホルミルインドリン類 〔化 3〕 の種類により一定しない力 ?、 攪拌可能な量 以上であれば良い。 通常は、 5-ホルミルインドリン類 〔化 3〕 1モルに対し
0.1~21、 好ましくは 0.5~11用いることができる。
また、 水素は特に限定されるものでは無く、 工業的に入手の容易なものをその まま使用可能である。 ボンベに充填され市販されているもの力 ?入手も容易であ り、 経済的でもある。 また、 水素の導入の方法および反応方法については特に限 定されるものではなく、 一般的な接触水素化の方法に従って常圧または加圧のい ずれで行っても差し支えない。 加圧反応容器を使用する場合は、 通常その様に称 しているものなら用いて差し支えないが、 ォ一トクレーブの使用が一般的であ る。 反応させる際の水素圧は、 反応器内の反応開始時の水素圧が常圧から
50Kg/cm2、 好ましくは常圧から 10Kg/cm2の範囲とすればよい。
反応温度は、 溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選択できるが、 好ましくは 0-150*0, 更に好ましくは 50~100での範囲である。 反応時間は、 水素の導入方法 や触媒の活性、 水素の初期圧等、 種々の条件により異なり一概には云えないが、 通常は数時間から数十時間で終了する。 一般に水素の初期圧が高い方が反応時間は 短くなる。 実際的には水素の吸収がなくなった時を終点とすればよい。
当反応で生成した 5-メチルインドリン類 〔化 4〕 は、 反応に用いた不活性溶媒に 応じて、 例えば反応液より溶媒を濃縮して得られた残渣を蒸留する方法等によつ て取り出すことができる。
本発明方法で原料として用いる 1- (置換)ベンジル -5-ホルミルィンドリン類 〔化 3〕 は、 下記スキーム 〔化 5〕 に示す様に、 インドリン類を原料として、 ジャーナル ォブ オルガニック ケミス トリ一 (J.Org.Chem.)、 第 33卷
(4)，1348頁 (1968)記載の方法等に準じてィンドリン骨格の 1位をべンジル化した 後、 特開平 641068号公報記載の方法等に準じてィンドリン骨格の 5位をホルミル 化することにより、 工業的にも容易に入手することができる。
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示し、 R2は水素原子、 低級アルキ ル基または低級アルコキシ基を示す。 ）
本発明により、 （置換)ィンドリン類からわずか二工程で工業的にも容易に製造 でき入手の容易な 1- (置換)ベンジル -5-ホルミルィンドリン類を原料として使用 し、 これを不活性溶媒およびパラジウム触媒の存在下、 接触水素化することによ る 5-メチルインドリン類の新規な製造方法が提供される。 本発明方法は、 インド リン骨格 5位のホルミル基のメチル基への還元反応と、 同 1位のベンジル部位の脱 離反応を同一反応器内で同時に行うことができる上、 必要ならば、 反応系内の圧 力が低い常圧反応のような条件においてさえも好収率で目的物が得られる利点も 有している。 本発明方法は従来の方法に比べて操作性に優れ簡便でありエネル ギー的にもコスト的にも有利であって工業的規模での実施に適している事から、 工業的に利用価値が極めて高い。
実施例
以下、 実施例及び参考例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1
200mlの攪拌装置のついた耐圧反応容器 (ォ一トクレーブ)に、 1-ベンジル -5-ホ ルミルインドリン 20g(0.084モル)、 エタノール 100mlをいれ、 容器内を窒素置換 し、 10%-Pd/Cを 2gを入れ、 封管し、 水素導入管より水素を導入し、 反応器内の水 素の初期圧を 6Kg/cm2として、 80でにて 6時間反応させ、 水素の吸収が止まった のを確認して反応終了とした。 その後、 反応液を室温まで冷却し、 水素をリーク したのち開封し、 パラジウム触媒 (10%-Pd/C)を濾過し、 エタノールを減圧留去 し、 残渣の無色液体を得た。 得られた液体を真空蒸留して、 沸点
56~57Χ:/0.3ιηιηΙ¾の 5-メチルインドリンを 9.5g得た。 収率は 85%であった (1-ベ ンジル -5-ホルミルインドリン基準)。 実施例 2
エタノールをトルエンに変えた以外は、 実施例 1と同様に行った。 その結果、 5-メチルイン ドリンを 9.5g得た。 収率は 85%であった (1-ベンジル -5-ホルミルィ ンドリン基準 )。
実施例 3
温度計、 攪拌機を備えた 200ml容の常圧水素添加装置に、 1-ベンジル -5-ホルミ ルインドリン 2.0g(0.0084モル)、 5%>-Pd/Cを 0.4g、 エタノール 100mlを入れ、 水 素を常圧で導入しながら 60~70 にて 8時間反応を行い、 水素の吸収が止まった時 点で反応終了とした。 反応終了後、 パラジウム触媒 (5%~Pd/C)を濾過し、 エタ ノールを減圧留去して淡赤色液体を得た。 得られた液体を真空蒸留して、 沸点 93t:/4mmHgの 5-メチルインドリンを 0.9g得た。 収率は 80.4%であつた (1-ベンジ ル _5-ホルミルインドリン基準)。
参考例 1 〔1-ベンジル -5-ホルミルインドリンの製造〕
(1-ベンジルインドリンの合成）
温度計、 攪拌機、 冷却器、 滴下ロートを備えた 1000ml容の反応フラスコにイン ドリンを 119.2g(1.0モル)、 炭酸水素ナトリウムを 105g(1.25モル)、 水を 200g仕込 み、 液温が 90でとなるまで昇温した。 次いで同温度で攪拌しながら、 滴下ロート より塩化べンジル 132.9g(1.05モル）を約 1時間かけて滴下した後、 90~951：で 8時 間攪拌を続けた。 反応終了後、 トルエン 400mlを加え、 60~80でで暫時攪拌した のち静置して分液した。 得られた有機層からトルエンを減圧留去し、 褐色の 1-ベ ンジルインドリン 209gを得た (粗収率 100%)。
(1-ベンジル -5-ホルミルインドリンの合成）
温度計、 攪拌機、 冷却器、 滴下ロートを備えた 1000ml容の反応フラスコに 1-ベ ンジルインドリンを 209g(1.0モル)、 N，N-ジメチルホルムアミ ド (DMF)を
365.5g(5.0モル)仕込み、 液温力 '30~40でとなるまで昇温した。 次いで同温度で攪 拌しながら滴下口一トよりォキシ塩化リン 161.0g(1.05モル）を約 2時間かけて滴下 した。 滴下終了後、 80~100でで 3時間攪拌を続けた。 反応終了後、 室温まで冷却 し、 反応液を lkgの氷水中に投入した。 30~40で以下で 24%-水酸化ナトリウム水 溶液を滴下して液性をアルカリ性とし、 析出した固体を濾集、 水洗、 乾燥し、 淡 黄色粉末として 1-ベンジル -5-ホルミルインドリンを 230.2g得た (収率 97%)。

Claims

請求の範囲
—般式
化 1
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示し、 R2は水素原子、 低級アルキ ル基または低級アルコキシ基を示す。 ）で表される 1- (置換)ベンジル -5-ホルミル ィンドリン類を、 不活性溶媒およびパラジウム触媒の存在下で接触水素化するこ とを特徴とする、
一般式
化 2
Figure imgf000010_0002
(式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示す。 ）
で表される 5-メチルインドリン類の製造方法。
PCT/JP1998/001557 1997-04-07 1998-04-03 Process for producing 5-methylindolines Ceased WO1998045261A1 (en)

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