JPH0791264B2 - Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 - Google Patents
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規化学物質であるＮ−（２−アミノ−３−
ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール
およびその製造方法に関する。
ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール
およびその製造方法に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールおよびその製造
方法である。
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールおよびその製造
方法である。
本発明の新規化学物質は、抗腫瘍性または抗菌性等の薬
理作用を有する薬理活性が期待されるピロロ−1,4−ベ
ンゾジアゼピン系化合物を化学的に製造するための中間
体として有用なものである。
理作用を有する薬理活性が期待されるピロロ−1,4−ベ
ンゾジアゼピン系化合物を化学的に製造するための中間
体として有用なものである。
すなわち、本発明のＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールセタールを所定の条件
下にインドールと反応させてティリバリンを製造するこ
とができる。
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールセタールを所定の条件
下にインドールと反応させてティリバリンを製造するこ
とができる。
また、このもの自身も種々の薬理活性が期待される化合
物である。
物である。
（先行技術及び発明が解決しようとする問題点） 本発明の化合物は新規化合物であり、その製造例は見出
せない。
せない。
本発明者等は、ピロロ−1,4−ベンゾジアゼピン系化合
物、とくにディリバリンの薬理活性に着目し、これを化
学的に効率良く製造する方法を鋭意検討した。
物、とくにディリバリンの薬理活性に着目し、これを化
学的に効率良く製造する方法を鋭意検討した。
ティリバリンを化学的に製造する方法については、唯
一、N.Mohr and H.Bukzikinwicz等の方法（Tetrahedron
vol.38 147（1982））が知られているに過ぎない。
一、N.Mohr and H.Bukzikinwicz等の方法（Tetrahedron
vol.38 147（1982））が知られているに過ぎない。
この方法は先ずＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピ
ロリンをビルスマイヤー試薬で酸塩化物としてインドー
ルのグリニヤ試薬と反応させ、さらに保護基を除去して
３−（Ｌ−ブロリル）インドールを製造する。つぎにこ
の３−（Ｌ−ブロリル）インドールを２−ニトロ−３−
ベンジルオキシ（またはメトキシ）安息香酸と縮合し、
次いで還元・環化させてティリバリンを製造する方法で
ある。
ロリンをビルスマイヤー試薬で酸塩化物としてインドー
ルのグリニヤ試薬と反応させ、さらに保護基を除去して
３−（Ｌ−ブロリル）インドールを製造する。つぎにこ
の３−（Ｌ−ブロリル）インドールを２−ニトロ−３−
ベンジルオキシ（またはメトキシ）安息香酸と縮合し、
次いで還元・環化させてティリバリンを製造する方法で
ある。
しかしながら、この方法はＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリンの酸塩化物とインドールのグリニヤ試
薬との反応において、かなりの量でプロリン核のラセミ
化を伴い易い。またティリバリンは下記Ａの立体構造を
有する化合物であるが、 この方法においてはその最終工程の還元・環化工程での
立体選択性に乏しくＡのエピマーであるＢの構造を有す
る化合物が多量に生成する。
ル−Ｌ−プロリンの酸塩化物とインドールのグリニヤ試
薬との反応において、かなりの量でプロリン核のラセミ
化を伴い易い。またティリバリンは下記Ａの立体構造を
有する化合物であるが、 この方法においてはその最終工程の還元・環化工程での
立体選択性に乏しくＡのエピマーであるＢの構造を有す
る化合物が多量に生成する。
例えば、前記の文献によれば、Ｏ−メチルティリバリン
に関しては、A:B＝48:52、ティリバリンに関しては、A:
B＝8:92である。従って、異性体との分離が繁雑とな
る。
に関しては、A:B＝48:52、ティリバリンに関しては、A:
B＝8:92である。従って、異性体との分離が繁雑とな
る。
前記のような方法に変わる新規な製造方法について、と
くにその製造課程においてプロリン核のラセミ化を伴わ
ず、かつ立体選択的にＯ−アルキル（またはＯ−アラル
キル）ティリバリンを製造する方法についての検討し
た。その結果、本発明の新規化合物、即ち、式（Ｉ）の
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールアセタールを製造することに成功した。こ
の化合物を原料としてティリバリンを効率的に製造しう
ることを見出した。
くにその製造課程においてプロリン核のラセミ化を伴わ
ず、かつ立体選択的にＯ−アルキル（またはＯ−アラル
キル）ティリバリンを製造する方法についての検討し
た。その結果、本発明の新規化合物、即ち、式（Ｉ）の
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールアセタールを製造することに成功した。こ
の化合物を原料としてティリバリンを効率的に製造しう
ることを見出した。
すなわち、本発明者らはこのＮ−（２−アミノ−３−ヒ
ドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを
溶剤中トリメチルシリルクロライドのようなシリル化剤
で処理した後、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下にイ
ンドールとの縮合反応を行ったところ、一段で前記Ａの
立体構造を有するティバリンが好収率で製造し得るとい
う予想外の事実を見出した。
ドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを
溶剤中トリメチルシリルクロライドのようなシリル化剤
で処理した後、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下にイ
ンドールとの縮合反応を行ったところ、一段で前記Ａの
立体構造を有するティバリンが好収率で製造し得るとい
う予想外の事実を見出した。
（問題点を解決するための手段） 前記のように本発明は、ティリバリンの製造中間体とし
て極めて有用な化合物とその製造方法を提供するもので
ある。
て極めて有用な化合物とその製造方法を提供するもので
ある。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール、およびこの化
合物の製造方法すなわち、Ｎ−保護−Ｌ−プロリナール
をアセタール化して、一般式（II） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールに変換した後、保護基を除去してＬ
−プロリナールアセタールとし、ついでこの化合物を一
般式（III） で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールの製造方法であ
る。
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール、およびこの化
合物の製造方法すなわち、Ｎ−保護−Ｌ−プロリナール
をアセタール化して、一般式（II） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールに変換した後、保護基を除去してＬ
−プロリナールアセタールとし、ついでこの化合物を一
般式（III） で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールの製造方法であ
る。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（２−アミノ
−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセ
タールとしては、具体的にはジメチルアセタール、ジエ
チルアセタール、エチレンアセタールなどが挙げられ
る。
−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセ
タールとしては、具体的にはジメチルアセタール、ジエ
チルアセタール、エチレンアセタールなどが挙げられ
る。
これらの化合物を製造する方法は、次のようである。
この方法で用いるＮ−保護−Ｌ−プロリナールのイミノ
基を常法により保護して得られる。保護基としては、通
常ペプチド合成における種々の保護基が使用できる。中
でもとくにその除去の容易さから置換または無置換のベ
ンジルオキシカルボニル基または第３級ブトキシカルボ
ニル基が多用される。
基を常法により保護して得られる。保護基としては、通
常ペプチド合成における種々の保護基が使用できる。中
でもとくにその除去の容易さから置換または無置換のベ
ンジルオキシカルボニル基または第３級ブトキシカルボ
ニル基が多用される。
この方法では、このＮ−保護−Ｌ−プロリナールを、ま
ずアセタール化して一般式（II）のＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールとする。
ずアセタール化して一般式（II）のＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールとする。
アセタール化の方法としては、アルデヒド基をアセター
ルに変換できる各種の方法を適用することができる。
ルに変換できる各種の方法を適用することができる。
その具体的一例として、酸性触媒下に、炭素数１〜４の
アルコールと反応させる方法、あるいはオルトエステル
を用いる方法等が適用できる。
アルコールと反応させる方法、あるいはオルトエステル
を用いる方法等が適用できる。
このような方法で使用される酸性触媒としては、塩酸、
硫酸、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化水素、
Ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯体、リ
ン酸、イオン交換樹脂または塩化アルミニウムのポリマ
ー錯体等が挙げられる。
硫酸、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化水素、
Ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯体、リ
ン酸、イオン交換樹脂または塩化アルミニウムのポリマ
ー錯体等が挙げられる。
これらの酸性触媒の使用量は通常ごく少量でよく、原料
のＮ−保護−Ｌ−プロリナールに対して0.5〜30モル％
の範囲である。
のＮ−保護−Ｌ−プロリナールに対して0.5〜30モル％
の範囲である。
このアセタール化の反応操作はとくに限定されず、好ま
しい操作の態様としては、原料をアルコール中に添加
し、さらに酸性触媒を添加して０℃以上、好ましくは20
℃乃至溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させればよ
い。
しい操作の態様としては、原料をアルコール中に添加
し、さらに酸性触媒を添加して０℃以上、好ましくは20
℃乃至溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させればよ
い。
生成した水を反応系外に除去する方法を用いることもで
きる。
きる。
また、オルトエステルを用いる方法は同じくアルコール
溶媒中、塩化セリウム、塩化アンモニウム、塩化セシウ
ム、硝酸アンモニウム、塩酸、硫酸、塩化鉄、Ｐ−トル
エンスルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等の触媒の
存在下に１当量以上、好ましくは1.1当量以上のオルト
エステルと０℃以上、好ましくは20℃以上、溶媒の沸点
範囲で実施される。オルトエステルとしてはオルト蟻酸
エステル類またはオルト珪酸エステル類等であり、具体
的にはオルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オルト蟻
酸プロピル、オルト蟻酸ブチル、オルト珪酸メチル、オ
ルト珪酸エチル、オルト珪酸プロピルまたはオルト珪酸
ブチル等の炭素数１〜４のオルトアルキルエステルが多
用される。
溶媒中、塩化セリウム、塩化アンモニウム、塩化セシウ
ム、硝酸アンモニウム、塩酸、硫酸、塩化鉄、Ｐ−トル
エンスルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等の触媒の
存在下に１当量以上、好ましくは1.1当量以上のオルト
エステルと０℃以上、好ましくは20℃以上、溶媒の沸点
範囲で実施される。オルトエステルとしてはオルト蟻酸
エステル類またはオルト珪酸エステル類等であり、具体
的にはオルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オルト蟻
酸プロピル、オルト蟻酸ブチル、オルト珪酸メチル、オ
ルト珪酸エチル、オルト珪酸プロピルまたはオルト珪酸
ブチル等の炭素数１〜４のオルトアルキルエステルが多
用される。
触媒の使用量は、原料のＮ−保護プロリナールに対して
0.1当量〜２当量、好ましくは１当量使用する。
0.1当量〜２当量、好ましくは１当量使用する。
上記の方法により得られるＮ−保護−Ｌ−プロリナール
アセタールから保護基を除去する方法としては、保護基
に対応する最適の方法を適用すればよい。例えば、保護
基として置換または無置換のベンジルオキシカルボニル
基を用いた場合には、有機溶媒中、パラジウムブラッ
ク、パラジウム炭素、パラジウムシリカのようなパラジ
ウム触媒の存在下に接触還元する方法が多用される。こ
の場合、使用する有機溶媒は反応に不活性なものであれ
ば特に限定はなく、一例をあげれば、メタノールまたは
エタノール等の低級アルコール系溶媒、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸ブチル等のエステル系
溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の含窒素系溶媒
等が挙げられる。
アセタールから保護基を除去する方法としては、保護基
に対応する最適の方法を適用すればよい。例えば、保護
基として置換または無置換のベンジルオキシカルボニル
基を用いた場合には、有機溶媒中、パラジウムブラッ
ク、パラジウム炭素、パラジウムシリカのようなパラジ
ウム触媒の存在下に接触還元する方法が多用される。こ
の場合、使用する有機溶媒は反応に不活性なものであれ
ば特に限定はなく、一例をあげれば、メタノールまたは
エタノール等の低級アルコール系溶媒、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸ブチル等のエステル系
溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の含窒素系溶媒
等が挙げられる。
また、パラジウム触媒はＮ−保護−Ｌ−プロリナールア
セタールに対して0.1重量％以上、好適には0.5重量％以
上であり、上限は特に限定がないが、50重量％までで用
いれば十分である。
セタールに対して0.1重量％以上、好適には0.5重量％以
上であり、上限は特に限定がないが、50重量％までで用
いれば十分である。
還元温度は、０℃乃至溶媒の沸点の範囲で任意に選ぶこ
とができる。
とができる。
また、保護基として、第３級ブトキシカルボニル基を用
いた場合には同じく反応に不活性な溶媒中、酸との接触
により除去できる。酸としては、通常は塩化水素または
トリフルオロ酢酸が多用される。その使用量はＮ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールアセタールに
対して１当量以上が好適であり、酸との接触温度は０℃
乃至溶媒の沸点の範囲である。
いた場合には同じく反応に不活性な溶媒中、酸との接触
により除去できる。酸としては、通常は塩化水素または
トリフルオロ酢酸が多用される。その使用量はＮ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールアセタールに
対して１当量以上が好適であり、酸との接触温度は０℃
乃至溶媒の沸点の範囲である。
上記のようにしてＬ−プロリナールアセタールが遊離の
形態または酸付加塩の形態で生成するが、これらは単離
して次の反応に用いることも、また単離せずに溶液状態
のまま、または溶媒を蒸発乾凅した残渣の形でつぎの反
応に使用することができる。
形態または酸付加塩の形態で生成するが、これらは単離
して次の反応に用いることも、また単離せずに溶液状態
のまま、または溶媒を蒸発乾凅した残渣の形でつぎの反
応に使用することができる。
Ｌ−プロリナールアセタールと一般式（III）の２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ安息香酸との反応は有機溶媒中、
縮合剤の存在下に実施される。
ミノ−３−ヒドロキシ安息香酸との反応は有機溶媒中、
縮合剤の存在下に実施される。
使用される溶媒は、反応に対して不活性のものであれ
ば、とくに制限なく、例えば、脱保護基の反応で用いた
溶媒と同一の種類の溶媒を挙げることが出来る。
ば、とくに制限なく、例えば、脱保護基の反応で用いた
溶媒と同一の種類の溶媒を挙げることが出来る。
縮合剤としてはペプチド合成に使用される種々の縮合剤
を用いることができる。具体的には、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、
ジエチルリン酸ジアニドまたはジフェニルリン酸アジド
等が挙げられる。これらの縮合剤の使用量はＬ−プロリ
ナールアセタールまたは２−アミノ−３−ヒドロキシ安
息香酸に対して１当量以上である。またこの縮合反応の
温度はプロリン核のラセミ化を抑制することから、80℃
以上、好ましくは−20〜50℃である。
を用いることができる。具体的には、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、
ジエチルリン酸ジアニドまたはジフェニルリン酸アジド
等が挙げられる。これらの縮合剤の使用量はＬ−プロリ
ナールアセタールまたは２−アミノ−３−ヒドロキシ安
息香酸に対して１当量以上である。またこの縮合反応の
温度はプロリン核のラセミ化を抑制することから、80℃
以上、好ましくは−20〜50℃である。
以上のようにしてＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールが生成する。
この生成物は反応液から適当な方法で処理して粗製物を
得た後、各種の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等の手段で精製物を得ることができる。
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールが生成する。
この生成物は反応液から適当な方法で処理して粗製物を
得た後、各種の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等の手段で精製物を得ることができる。
（実施例） 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例１ Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタールの合成。
プロリナールジメチルアセタールの合成。
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナール797m
g（4mmol）に塩化セリウムの0.4Mメタノール溶液10ml
（4mmol）を加え、室温で攪拌下オルトギ酸メチル3.1ml
を滴下して加えた。室温で30分間攪拌後、50℃で21時間
反応させた。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液80
ml中に注ぎ、エーテル80mlで３回抽出し、抽出液を10％
クエン酸30ml、水30mlさらに飽和食塩水30mlで洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別し、濾液を減圧下
に濃縮乾固し、粗のＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ
−プロリナールジメチルアセタールを781mg得た。これ
を酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:5の溶剤を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトクラフィーにて精製し無色油状物の
精製品を59％の収率で得た。
g（4mmol）に塩化セリウムの0.4Mメタノール溶液10ml
（4mmol）を加え、室温で攪拌下オルトギ酸メチル3.1ml
を滴下して加えた。室温で30分間攪拌後、50℃で21時間
反応させた。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液80
ml中に注ぎ、エーテル80mlで３回抽出し、抽出液を10％
クエン酸30ml、水30mlさらに飽和食塩水30mlで洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別し、濾液を減圧下
に濃縮乾固し、粗のＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ
−プロリナールジメチルアセタールを781mg得た。これ
を酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:5の溶剤を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトクラフィーにて精製し無色油状物の
精製品を59％の収率で得た。
赤外吸収スペクトル（νneatcm-1）： 2960,1690 Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメチ
ルアセタール294mg（1.2mM）に10％塩化水素−メタノー
ル2mlを加え、室温で１時間攪拌反応した。反応終了後
溶媒を減圧濃縮してプロリナールジメチルアセタール塩
酸塩を得る。このもの及び２−アミノ−３−ヒドロキシ
安息香酸153mg（1mM）をジメチルホルムシアミド8mlに
溶解した。これに０℃でジイソプロピルエチルアミン28
4mg（2.2mM）を加え10分間攪拌する。ついでジエチルリ
ン酸シアニド163mg（1mM）のジメチルホルムアミド2ml
溶液を０℃で１時間、室温で２時間攪拌反応させた。さ
らにジエチルリン酸シアニド49mg（0.3mM）のジメチル
ホルムアミド1ml溶液を室温で加え1.5時間室温で攪拌反
応させた。ジメチルホルムアミドを減圧留去後、残留物
を酢酸エチル−ベンゼン（1:1）100mlに溶解し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧
留去し赤かっ色油状物315mgを得た。これをクロロホル
ム−メタノール−ベンゼン（15:1:3）の混液を用い、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状
物のＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールジメチルアセタール194mg（収率69
％）を得た。
ルアセタール294mg（1.2mM）に10％塩化水素−メタノー
ル2mlを加え、室温で１時間攪拌反応した。反応終了後
溶媒を減圧濃縮してプロリナールジメチルアセタール塩
酸塩を得る。このもの及び２−アミノ−３−ヒドロキシ
安息香酸153mg（1mM）をジメチルホルムシアミド8mlに
溶解した。これに０℃でジイソプロピルエチルアミン28
4mg（2.2mM）を加え10分間攪拌する。ついでジエチルリ
ン酸シアニド163mg（1mM）のジメチルホルムアミド2ml
溶液を０℃で１時間、室温で２時間攪拌反応させた。さ
らにジエチルリン酸シアニド49mg（0.3mM）のジメチル
ホルムアミド1ml溶液を室温で加え1.5時間室温で攪拌反
応させた。ジメチルホルムアミドを減圧留去後、残留物
を酢酸エチル−ベンゼン（1:1）100mlに溶解し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧
留去し赤かっ色油状物315mgを得た。これをクロロホル
ム−メタノール−ベンゼン（15:1:3）の混液を用い、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状
物のＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールジメチルアセタール194mg（収率69
％）を得た。
赤外吸収スペクトル（cm-1）： 3450,3360,3180 2950,1620 実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナール4.66
g（20mmol）に塩化セリウムの0.4Mメタノール溶液50ml
（20mmol）を加え、つぎに室温で攪拌しながらオルト蟻
酸メチル15.3mlを滴下した。室温で30分間攪拌した後、
50℃で15時間反応させた。反応液を５％炭酸水素ナトリ
ウム200mlに添加し、エーテル200mlで３回抽出した。
g（20mmol）に塩化セリウムの0.4Mメタノール溶液50ml
（20mmol）を加え、つぎに室温で攪拌しながらオルト蟻
酸メチル15.3mlを滴下した。室温で30分間攪拌した後、
50℃で15時間反応させた。反応液を５％炭酸水素ナトリ
ウム200mlに添加し、エーテル200mlで３回抽出した。
抽出液を水100ml、飽和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過し濾液を減圧下に蒸発乾固
することにより粗Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタール5.01g（収率89.7％）
を得た。このうち1.901gをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤：酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2（体
積比）で精製し、1.765g（収率83.2％）の純品を無色油
状物として得た。
ナトリウムで乾燥した。濾過し濾液を減圧下に蒸発乾固
することにより粗Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタール5.01g（収率89.7％）
を得た。このうち1.901gをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤：酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2（体
積比）で精製し、1.765g（収率83.2％）の純品を無色油
状物として得た。
赤外吸収スペクトル（cm-1）； 2950、1700 NMRスペクトル（δ） 1.5〜2.4（4H,多重線） 3.1〜3.9（多重線） 3.4（一重線）合わせて8H 3.9〜4.2（1H,多重線） 4.7（1H,一重線） 5.2（2H,多重線） 7.4（5H,多重線） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメ
チルアセタール1.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、５％パラジウム炭素1gを加え、水素を室温で３時間
通した。触媒を濾別し15mlのテトラヒドロフランで触媒
を洗浄した。
チルアセタール1.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、５％パラジウム炭素1gを加え、水素を室温で３時間
通した。触媒を濾別し15mlのテトラヒドロフランで触媒
を洗浄した。
濾液と洗浄液を合せＬ−プロリナールジメチルアセター
ル溶液を得た。こうして得たＬ−プロリナールジメチル
アセタールを用い実施例１の場合と同様にしてＮ−（２
−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナ
ールジメチルアセタールを得た。
ル溶液を得た。こうして得たＬ−プロリナールジメチル
アセタールを用い実施例１の場合と同様にしてＮ−（２
−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナ
ールジメチルアセタールを得た。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール。 - 【請求項２】Ｎ−保護−Ｌ−プロリナールをアセタール
化して一般式（II） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールに変換した後、保護基を除去してＬ
−プロリナールアセタールとし、ついでこの化合物を一
般式（III） で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してアルキル基を示
す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61211239A JPH0791264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61211239A JPH0791264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366161A JPS6366161A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0791264B2 true JPH0791264B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=16602590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61211239A Expired - Lifetime JPH0791264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791264B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7247067B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-07-24 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha Co., Ltd. | Intake manifold for small watercraft |
| US7343906B2 (en) | 2004-06-16 | 2008-03-18 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Water jet propulsion boat |
| US7404293B2 (en) | 2004-07-22 | 2008-07-29 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Intake system for supercharged engine |
| US7458868B2 (en) | 2005-08-29 | 2008-12-02 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Small planing boat |
| US7458369B2 (en) | 2004-09-14 | 2008-12-02 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Supercharger lubrication structure |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2691442B2 (ja) * | 1989-02-20 | 1997-12-17 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なプロリン誘導体 |
| KR100569156B1 (ko) * | 1999-05-15 | 2006-04-10 | 씨제이 주식회사 | 프롤린 유도체 및 이의 제조방법 |
-
1986
- 1986-09-08 JP JP61211239A patent/JPH0791264B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 第２８回天然有機化合物討論会講演要旨集，Ｐ．４８１−７（昭和６１年９月９日発行） |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7247067B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-07-24 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha Co., Ltd. | Intake manifold for small watercraft |
| US7343906B2 (en) | 2004-06-16 | 2008-03-18 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Water jet propulsion boat |
| US7404293B2 (en) | 2004-07-22 | 2008-07-29 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Intake system for supercharged engine |
| US7458369B2 (en) | 2004-09-14 | 2008-12-02 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Supercharger lubrication structure |
| US7458868B2 (en) | 2005-08-29 | 2008-12-02 | Yamaha Marine Kabushiki Kaisha | Small planing boat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6366161A (ja) | 1988-03-24 |
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