WO1999053905A1 - Comprimes a liberation prolongee a unites multiples - Google Patents

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WO1999053905A1
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insoluble polymer
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Kazutaka Tsuchida
Shinji Aoki
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Definitions

  • the present invention relates to a multiple unit type sustained release tablet containing a granule part and a powder part.
  • Formulations that control the dissolution rate of the active drug can be divided into single-unit and multiple-unit types.
  • Single unit type often takes the form of tablets and multiple unit type mainly in the form of capsules and granules, but multiple unit type preparations have (1) less fluctuation of active ingredient absorption than single unit type
  • the multiple unit type is preferred as a sustained-release preparation because it has the following characteristics: (2) easy reproducibility of dissolution; and (3) excellent characteristics that can be applied to two or more active ingredients. It is also desirable to take a tablet form because it is easier to take than capsules or granules.
  • sustained release tablets core particles are coated with a drug layer, and the granules whose surface is coated with a sustained release agent are made into sustained release granules. Since it is obtained by tableting, it is often difficult to control the dissolution of the drug by breaking the sustained release film of the sustained release granules during tableting.
  • granules are formed from elementary granules containing low melting point fats and oils and the active ingredient, amorphous granules comprising a release controlling film, and multiple unit type tablets comprising a powder portion (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-316,042).
  • a compressed tablet obtained by tableting a large number of microcapsules composed of fine particles of an active ingredient coated with a sustained-release polymer composition the particle diameter of the microcapsules is not uniform and the range is from about 5 microns to about 5 microns.
  • a sustained-release compressed tablet (patent No. 2601660) has been proposed which has a size within 400 microns and disintegrates immediately in an aqueous solution to be dispersed in individual microcapsules.
  • the shape of the sustained-release granules is irregular or non-uniform, uniform coating is required. And it is difficult to obtain a sustained-release tablet having a stable dissolution rate.
  • An object of the present invention is to provide a multi-plunit type sustained release tablet in which the change in dissolution rate due to compression in the tableting process is small. Disclosure of the invention
  • the present inventors have used a granule in which a matrix is formed by a water-insoluble polymer and an active ingredient (hereinafter, may be referred to as a matrix granule), or the matrix granule coated with a release controlling film. (Hereinafter, may be referred to as coated granules) to solve the above problem, and completed the present invention. That is, the present invention includes the following inventions.
  • a multiple-unit sustained-release tablet comprising a granule portion and a powder portion, wherein the granule comprises a matrix of a water-insoluble polymer and an active ingredient.
  • the multiple-unit sustained-release tablet according to any one of the above (6) to (8), which is:
  • the water-insoluble polymer in the present invention is a water-insoluble polymer used in the pharmaceutical field as a sustained-release coating agent, an enteric coating agent, a gastric coating agent and the like. These include, for example, ethylcellulose, purified shellac, white ceramic, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, hydroxypropylpyrmethyl cellulose, phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethyl.
  • ethyl cellulose is the most preferred.
  • water-insoluble polymer It is preferable to use different types, substitution degrees and molecular weights of the water-insoluble polymer depending on the solubility of the active ingredient in water or alcohol, the desired degree of sustained release, and the like. These water-insoluble polymers may be used alone or in combination.
  • a hardening oil, stearic acid, and cetanol as a coating aid, and medium-chain fatty acid triglyceride, triacetin, triethyl citrate, and selenol as plasticizers may be added.
  • Ethyl cellulose used here is preferably one having an ethoxyl group content of 43 to 50% (degree of substitution 2.2 to 2.6). Also, ethyl cellulose has a viscosity of 15 cps or more, preferably 20 cps or more, more preferably 20 cps or more when dissolved in a 5: 1 by weight mixture of toluene and ethanol at a weight ratio of 25 at 8: 2. 50 cps is preferred for implementing the present invention.
  • the solvent of the water-insoluble polymer varies depending on the type of the water-insoluble polymer, but generally a mixture of water and a lower alcohol or a lower alcohol is preferable. In the case of ethyl cellulose, a 60% or more aqueous ethanol solution is preferable.
  • the water-insoluble polymer must be dissolved in these solvents, and the active ingredient must be dissolved or uniformly dispersed in the water-insoluble polymer solution. When the active ingredient is a dispersion system, it is effective to reduce the average particle diameter to 20 or less and stir well to maintain uniformity in order to improve the adhesion rate to the core particles and ensure uniformity. It is.
  • the present invention can be applied to various active ingredients including water-soluble drugs by changing the water-insoluble polymer and the compounding ratio thereof, or by coating the matrix granules with a controlled release film. Therefore, the present invention is not particularly limited by the type of the active ingredient.
  • examples of the active ingredient used in the present invention include: diprofylline, dextromethorphan hydrobromide, phenylpropanolamine hydrochloride, belladonna (total) alkaloid, acetaminophen, theophylline, sodium salicylate , Aspirin, ibuprofen, nosporin, d1-methylephedrine hydrochloride, dihydrocodeine phosphate, ethenzamide, bromhexine hydrochloride, d-chlorpheniramine maleate, aminophylline, proxyphylline, caffeine And the like.
  • These active ingredients may be used as a mixture of two or more kinds.
  • the elution rate of the active ingredient can be freely determined according to the type of the water-insoluble polymer forming the matrix granules, and the mixing ratio of the water-insoluble polymer to the active ingredient. Can be controlled. Furthermore, the dissolution rate can be controlled by the composition of the solvent that dissolves the water-insoluble polymer.
  • the mixing ratio of the water-insoluble polymer that forms the matrix granules and the active ingredient is appropriately selected within a range that enables control of the elution of the active ingredient, but is usually 0.7: 1 to 3 by weight. : 1, preferably 0.75 ::! To 1.25: 1.
  • the amount of the water-insoluble polymer contained in the matrix granules be three times or less the amount of the active ingredient, but this amount ensures the desired elution rate of the active ingredient. If difficult, it is more efficient to control the dissolution rate of the active ingredient by coating the matrix granules with a controlled-release membrane.
  • the granule strength of the matrix granules is preferably adjusted to 3,000 g / mm 2 or more, more preferably 3,500 Og / mm 2 or more. This makes it difficult for the coated granules to be broken when mixing and tableting the coated granules and the powder portion, thereby making it possible to reduce the change in the dissolution rate.
  • the granule strength can be adjusted by properly using the type, substitution degree, and molecular weight of the water-insoluble polymer, and appropriately selecting the mixing ratio of the water-insoluble polymer to the active ingredient.
  • the desired elution without coating with a release control membrane Since it is easy to obtain control, it can be used as it is as granules.
  • a release control membrane suitable for the target elution rate.
  • the water-insoluble polymers exemplified above are exemplified, but preferably ethyl cellulose.
  • the core particles may or may not be used for the matrix granules.
  • the core particles include crystalline cellulose spherical granules, lactose / crystalline cellulose spherical granules, and the like (for example, selfie; manufactured by Asahi Kasei Corporation). , Non-pareil; manufactured by Freund Corporation).
  • the size of the core particles is preferably in the range of an average particle diameter of 100 to 100 m.
  • a method of granulating the matrix granules in the case of using the core particles a method of manufacturing using a composite type coating machine, a tumbling fluid type coating machine, a fluidized bed coating machine and the like can be mentioned.
  • a method of granulating matrix granules without using core particles a wet cylindrical granulation method using a kneading machine or a granulator, a hot melt stirring granulation using a Loedige mixer, high speed mixer, etc.
  • a method of coating the matrix granules with a controlled release membrane a usual fluidized bed coating machine, a ventilated pan coating machine, and the like can be used. After the above operation, it is also effective to perform a curing operation as necessary. The curing operation is preferably performed at 70 ° C. or higher.
  • the powder portion is composed of components other than the active ingredient (drug) and, if necessary, the same or different active ingredients as those contained in the matrix granules. If the active ingredient (drug) is released and the active ingredient (drug) is contained, it means the part where dissolution starts immediately.
  • Components other than the active ingredient (drug) include excipients, disintegrants, lubricants, and the like used in ordinary tablets, such as microcrystalline cellulose, light caffeic anhydride, and low-substituted hydroxypropyl cellulose. , Hydroxypropylcellulose, lactose, constarch, Mix and use magnesium thearate and the like.
  • the blending ratio of the granule portion and the powder portion is preferably 1: 0.5 or more by weight ratio, and when the ratio of the powder portion is 0.5 or less, the contact between the granules speeds up. Disintegration into crabs may be hindered, and tablet moldability may be impaired.
  • Mixing and tableting of the granule part and the powder part and tableting are not particularly limited, and can be carried out by a usual method using a usual mixer or tableting machine. According to the present invention, a sustained-release tablet having a small change in dissolution rate even when the tableting pressure is increased can be obtained. Tableting pressure is usually 0.6 t or more, preferably 1.0 to 2.5 t ( Brief description of drawings)
  • FIG. 1 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Example 1.
  • FIG. 2 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Example 2.
  • FIG. 3 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Example 3.
  • FIG. 4 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Example 4.
  • FIG. 5 shows the results of dissolution tests of the sustained release granules and tablets obtained in Example 5.
  • FIG. 6 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. 7 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Comparative Example 2.
  • FIG. 8 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Comparative Example 3.
  • FIG. 9 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Comparative Example 4.
  • FIG. 10 shows the dissolution test results of the sustained release granules and tablets obtained in Comparative Example 5.
  • Diprofylline 500 g was dispersed in 95% ethanol (400 g), and powdered using a colloid mill to adjust the average particle diameter to 20 / zm or less.
  • Ethyl cellulose 5% by weight dissolved in a mixture of toluene and ethanol at a weight ratio of 8: 2 at 25 ° C: viscosity: 20 cps, ethoxyl group content: 48.0 to 49.5% ( Degree of substitution 2.4 1 to 2.5 1)) (hereinafter referred to as “ethyl cellulose—20 cps”) 500 g was dissolved.
  • a coating solution prepared by dissolving 200 g of ethyl cellulose and 300 g of triethyl citrate in 185 g of 176% ethanol was mixed with a pottom spray type fluidized bed coating machine (PAREC).
  • PAREC pottom spray type fluidized bed coating machine
  • the matrix granules prepared in Example 2 were coated with GPCG-1) from Co., Ltd. to obtain coated granules.
  • a coating preparation was prepared by dissolving 20 cps of 440 g of ethyl cellulose and 22 g of triethyl citrate in 1053 7 g of 76% ethanol.
  • the coating preparation was coated on the matrix granules using a bottom spray type fluidized bed coating machine (GP CG-1 manufactured by Parek Co., Ltd.) to obtain coated granules.
  • GP CG-1 manufactured by Parek Co., Ltd.
  • One part of the coated granules were mixed with one part of granules for molding granulated in the same manner as in Example 1, and 0.2% of magnesium stearate was added to the mixture. Tableting (tablet pressure: 1.5 t and 2.5 t) was performed to produce a tablet of 29 Omg per tablet.
  • coated granules having the compositions shown in Table 1 were prepared. To 1 part of the coated granules, 1 part of granules for molding granulated in the same manner as in Example 1 was mixed, and 0.2% of magnesium stearate was added to the mixture, and the mixture was tableted with a rotary tableting machine ( The tableting pressure was 1.5 t and 2.5 t) to produce a tablet of 29 Omg per tablet.
  • matrix granules having the compositions shown in Table 2 were prepared.
  • 1 part of the matrix granules 1 part of granules for molding granulated in the same manner as in Example 1 was mixed, and 0.2% of magnesium stearate was added to the mixture, and the mixture was tableted with a rotary tableting machine ( Tableting pressures of 1.5 t and 2.5 t) were performed to produce tablets of 29 Omg per tablet.
  • Example 2 matrix granules having the compositions shown in Table 2 were prepared. One part of the matrix granules was mixed with one part of granules for molding granulated in the same manner as in Example 1, and 0.2% of magnesium stearate was added to the mixture, and the mixture was rotary-punched. Tableting (tablet pressure: 1.5 t and 2.5 t) was performed using a tablet machine to produce 29 Omg tablets per tablet. ⁇ Comparative Example 3
  • a bottom spray type fluidized bed coating machine PARC, GPCG-1
  • the particles were laminated on core particles (Selfie CP-305) l OOO g to obtain elementary granules.
  • 440 g of ethyl cellulose—20 cps and 22 g of triethyl citrate were dissolved in 1053 g of 76% ethanol, and the resultant was coated on elementary granules to obtain coated granules.
  • Example 2 To 1 part of the coated granules, 1 part of molding granules granulated in the same manner as in Example 1 was mixed, and 0.2% of magnesium stearate was added to the mixture, and the mixture was compressed with a rotary tableting machine. Tablets (tablet pressure: 1.5 t and 2.5 t) were produced to produce 2 90 mg tablets per tablet.
  • coated granules having the compositions shown in Table 2 were prepared. To 1 part of the coated granules, 1 part of granules for molding granulated in the same manner as in Example 1 was mixed, and 0.2% of magnesium stearate was added to the mixture. Tableting (tablet pressure: 1.5 t and 2.5 t) was performed to produce a tablet of 290 mg per tablet.
  • coated granules having the compositions shown in Table 2 were prepared. To 1 part of the coated granules, 1 part of granules for molding granulated in the same manner as in Example 1 was mixed, and 0.2% of magnesium stearate was added to the mixture, followed by tableting using a rotary tableting machine. (Tablet pressure: 1.5 t and 2.5 t) to produce tablets of 29 Omg per tablet.
  • Tables 1 and 2 The formulations of the examples and comparative examples are summarized in Tables 1 and 2,
  • Dissolution tests of the granules and tablets obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5 were performed.
  • the dissolution test was performed according to the Japanese Pharmacopoeia General Tests, Dissolution Test Method 2.
  • Granular strength tests were performed on the matrix granules (granules before coating) obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5.
  • the granule strength test was performed using a grano granule strength tester (Okada Seie Co., Ltd.) with a load cell of 2 kg and a compression speed of 0.10 xm / sec. Value), and calculate the granule strength by the following formula. '
  • Matrix granules prepared with ethyl cellulose at 20 cps and 1: 1 using diprofilin as a model drug can reduce the 50% elution time of the active ingredient to 100 minutes, and dissolve by tableting. The change in speed was small (Example 1).
  • the elution time of 50% of the active ingredient was 30 minutes, and the dissolution rate was increased by tableting (Comparative Example 1).
  • the 50% elution time of the matrix granules of Comparative Example 1 was shorter than that of Example 1 because the viscosity of the ethylcell mouth was reduced from 20 cps to 7 cps. it was thought.
  • the reason why the dissolution rate was increased by tableting was as follows.
  • the strength of the matrix granules in Example 1 was 3, SOOg / mm 2
  • the strength of the condyle granules in Comparative Example 1 was 2,700 g / mm 2.
  • the elution time of 50% of the active ingredient could be reduced to 60 minutes, and the change in the elution rate due to tableting was small (Example 2).
  • the coated granules coated with 15% ethyl cellulose at 20 cps with respect to the matrix granules can reduce the elution time of 50% of the active ingredient to 180 minutes, and the dissolution rate by tableting (Example 3).
  • Example 4 With the coated granules prepared in the same manner as in Example 4 except that the ethyl cellulose of the pre-coated granules (matrix granules) was changed to 7 cps (Comparative Example 4), the elution time of 50% Although it was almost the same as in Example 4, the change in the dissolution rate due to tableting was larger than that in Example 4. It is considered that the reason for this was that the granule strength of the sustained-release granules of Comparative Example 4 was as low as 2,600 g / mm 2 .
  • Example 5 The coated granules prepared in the same manner as in Example 3 except that the mixture ratio between ethyl cellulose of the pre-coated granules (matrix granules)-45 cps and the drug was 0.75: 1 was determined by tableting. Although the change in the dissolution rate was small (Example 5), it was prepared in the same manner as in Example 3 except that the mixing ratio of ethyl cellulose (145 cps) and the drug was 0.5: 1. In the case of the coated granules, the change in the dissolution rate due to tableting became slightly larger (Comparative Example 5).
  • the multiple-unit type sustained-release tablet of the present invention forms a matrix with a mixture of a water-insoluble polymer and an active ingredient, unlike the conventional granules in which the surface of the active ingredient is coated with a sustained-release base. Because of this, the granules are less likely to be broken when the powder is mixed and tableted, so that there is little change in the dissolution rate. Also, coated granules in which the granules are further coated with a water-insoluble polymer are stable, since the granules before coating are hardened as a matrix, so that the coating is not broken even when compressed, so that stable elution is achieved. Speed.

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Description

明 細 マルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤
技術分野
本発明は、 顆粒部及び粉末部を含むマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤に関 する。 背景技術
活性薬物の溶出速度を制御する製剤は、 シングルュニッ トタイプとマルチプル ュニッ トタイプに分類することができる。 シングルュニッ トタイプは主に錠剤、 マルチプルュニッ 卜タイプは主にカプセル剤及び顆粒剤の形態をとることが多い が、 マルチプルユニッ トタイプの製剤はシングルユニッ トタイプに比べ、 （1 )有効 成分の吸収の変動が少ない、 （2)溶出の再現性がとりやすい、 （3) 2種以上の有効 成分への応用が可能などの優れた特徴を有することから、 徐放化製剤としてはマ ルチプルユニッ トタイプが望ましい。 また、 カプセル剤や顆粒剤よりも服用のし やすさから、 錠剤の形態をとることが望ましい。
しかしながら、 従来のマルチプルユニッ トタイプの徐放性錠剤は、 核粒子に薬 物層を被覆し次いでこの表面を徐放化剤により被覆した顆粒を徐放顆粒とし、 こ れと粉末部を混合し打錠することによって得られることから、 打錠時に徐放顆粒 の徐放化膜が破壊され薬物の溶出制御が困難になることが多い。 このような問題 に対して、 顆粒を低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及び放出制御膜からなる不 定形顆粒並びに粉末部からなるマルチプルユニッ トタイプ錠剤 （特開平 7— 3 1 6 0 4 2号） や、 持続放出性重合体組成物で被覆した活性成分の微粒子からなる 多数のマイクロカプセル群を錠剤化した圧縮錠剤において、 マイクロカプセル群 の粒子径を不均一でその範囲を約 5ミクロンから約 4 0 0ミクロン以内とし、 水 溶液中で直ちに崩壊して個々のマイクロカプセルに分散する持続放出性圧縮錠剤 (特許番号第 2 6 0 1 6 6 0号） が提案されている。 しかしながら、 これらの技 術では、 徐放性顆粒の形状が不定形又は不均一であるために、 均一なコ一ティン グ被膜を施すことが困難であり、 溶出速度が安定した徐放性錠剤が得難い。
本発明の目的は、 打錠工程の圧縮に起因する溶出速度の変化が少ないマルチプ ルュニッ トタイプの徐放性錠剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 水不溶性高分子と有効成分でマトリックスを形成させた顆粒 (以下、 マトリックス顆粒と称することがある） を用いるか、 又は更にこのマト リ ックス顆粒を放出制御膜で被覆したもの （以下、 被覆顆粒と称することがある） を用いることによって上記課題を解決できることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は以下の発明を包含する。
(1) 顆粒部及び粉末部からなり、 顆粒が水不溶性高分子と有効成分のマトリツ クスからなることを特徴とするマルチプルュニッ 卜タイプ徐放性錠剤。
(2) 顆粒が核粒子並びに該核粒子を被覆する水不溶性高分子及び有効成分を含 むマトリックス層からなる前記 （ 1 ) 記載のマルチプルユニッ トタイプ徐放性錠 剤。
(3) 水不溶性高分子と有効成分の重量比が 0.7 ： 1〜3 ： 1である前記（1)又 は（2)に記載のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
(4) 水不溶性高分子が、 ェチルセルロースである前記（1)〜（3)のいずれかに 記載のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
(5) ェチルセルロースが、 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合 液に 5重量％溶解したときの粘度が 1 5 c p s以上のものである前記（4)に記載 のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
(6) 顆粒が放出制御膜で被覆されていることを特徴とする前記（1 )〜（5)のい ずれかに記載のマルチプルュニッ 卜タイプ徐放性錠剤。
(7) 放出制御膜が水不溶性高分子である前記（6)に記載のマルチプルュニッ ト タイプ徐放性錠剤。
(8) 水不溶性高分子が、 ェチルセルロースである前記（6)又は（7)に記載のマ ルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
(9) 顆粒が、 放出制御膜で被覆されていない状態で、 顆粒強度 3,000g/mm2以上 である前記（6 )〜（8 )のいずれかに記載のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。 本発明における水不溶性高分子とは、 徐放性コーティング剤、 腸溶性コ一ティ ング剤、 胃溶性コ一ティング剤等として医薬品分野において用いられる水不溶性 高分子である。 それらは、 例えば、 ェチルセルロース、 精製セラック、 白色セラ ック、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R S、 ヒドロキシプロ.ピルメ チルセル口一スフタレ一ト、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ クシネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フ夕ル酸セルロース、 メ 夕アクリル酸コポリマー L、 メタアクリル酸コポリマ一 L D、 メタアクリル酸コ ポリマ一 S、 アミノアルキルメタァクリ レ一トコポリマー E、 ポリビニルァセタ —ルジェチルアミノアセテート等が挙げられ、 このうち最も好ましいものとして ェチルセルロースが挙げられる。
水不溶性高分子は、 有効成分の水やアルコールへの溶解度、 目的とする徐放化 の程度などにより、 その種類、 置換度、 分子量を使い分けることが好ましい。 ま た、 これらの水不溶性高分子は単独で用いても、 併用してもよい。 また、 コーテ イ ング助剤である硬化油、 ステアリン酸、 セタノールや、 可塑剤である中鎖脂肪 酸トリグリセリ ド、 トリァセチン、 クェン酸トリエチル、 セ夕ノール等を添加し てもよい。
ここで用いられるェチルセルロースとしては、 ェトキシル基含有率 4 3〜 5 0 % (置換度 2 . 2〜 2 . 6 ) のものが好ましい。 また、 ェチルセルロースは、 2 5 でで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合液に 5重量％溶解したときの粘度 が 1 5 c p s以上、 好ましくは 2 0 c p s以上、 更に好ましくは 2 0〜 5 0 c p sのものが本発明を実施する上で好適である。
水不溶性高分子の溶剤は、 水不溶性高分子の種類により異なるが、 一般的には 水及び低級アルコールの混合物又は低級アルコールが好ましく、 ェチルセルロー スの場合は、 6 0 %以上のエタノール水溶液が好ましい。 また、 これらの溶剤に 水不溶性高分子は溶解されていなければならず、 更に水不溶性高分子溶液に有効 成分は溶解もしくは均一に分散されていなければならない。 有効成分が分散系で ある場合は、 核粒子への付着率の向上と均一性確保のために、 平均粒子径を 2 0 ； 以下として、 均一性を保っために充分に撹拌することが効果的である。 本発明は、 水不溶性高分子やその配合比を変えること又はマトリックス顆粒を 更に放出制御膜で被覆することで水溶性の薬物を含め種々の有効成分に対して適 用が可能である。 従って、 本発明は有効成分の種類に特に限定を受けない。 例え ば、 本発明で用いられる有効成分を例示すると、 ジプロフィ リン、 臭化水素酸デ キストロメ トルファン、 塩酸フエニルプロパノールァミン、 ベラドンナ （総） ァ ルカロイ ド、 ァセトァミノフェン、 テオフィ リン、 サリチル酸ナトリウム、 ァス ピリン、 イブプロフェン、 ノス力ピン、 d 1 —塩酸メチルエフェドリン、 リン酸 ジヒドロコディン、 ェテンザミ ド、 塩酸ブロムへキシン、 d—マレイン酸クロル フエ二ラミン、 アミノフィ リン、 プロキシフィ リン、 カフェイン等を挙げること ができる。 これらの有効成分は 2種以上を混合して用いてもよい。
本発明では、 有効成分の水に対する溶解性を考慮して、 マトリックス顆粒を形 成する水不溶性高分子の種類、 水不溶性高分子と有効成分との配合比などにより、 自在に有効成分の溶出速度を制御することが可能である。 更に水不溶性高分子を 溶解する溶剤の組成により溶出速度を制御することができる。 マトリックス顆粒 を形成する水不溶性高分子と有効成分との配合比は、 有効成分の溶出の制御を可 能ならしめる範囲で適宜選択するものであるが、 重量比で通常 0 . 7 ： 1〜 3 ： 1 、 好ましくは 0 . 7 5 ： ：!〜 1 . 2 5 ： 1である。 本発明では、 マトリックス顆粒に 含有する水不溶性高分子の量を有効成分の 3倍以下とすることが製造上好適であ るが、 この量では目的とする有効成分の溶出速度を確保することが困難な場合は、 マトリックス顆粒を更に放出制御膜で被覆することによって、 有効成分の溶出速 度を制御した方が効率的である。 マトリックス顆粒を放出制御膜で被覆する場合 は、 マトリ ックス顆粒の顆粒強度を 3, 000g/mm2以上にすることが好ましく、 3, 50 Og/mm2以上が更に好ましい。 これによつて、 被覆顆粒と粉末部を混合し打錠する にあたって被覆顆粒が破壊され難くなり、 溶出速度の変化を少なくすることが可 能になる。
顆粒強度は、 水不溶性高分子の種類、 置換度、 分子量を使い分けること、 水不 溶性高分子と有効成分との配合比などを適宜選択することにより調製することが できる。
従って、 本発明の通常の実施形態は以下に示すとおりであるが、 これに限定さ れるものではなく、 適宜応用される。
マトリックス顆粒に含有させる有効成分の溶出を比較的短い時間制御させる場 合や、 水やアルコールに難溶性の有効成分を溶出制御させる場合には、 放出制御 膜で被覆しなくても目的とする溶出制御が得られ易いので、 そのまま顆粒として 用いることができる。 また、 マトリックス顆粒に含有させる有効成分の溶出を長 い時間制御させる場合には、 目的とする溶出速度に適した量の放出制御膜で被覆 する必要がある. ここで用いられる放出制御膜としては、 前記で例示した水不溶性 高分子が挙げられるが、 好ましくはェチルセルロースである.
マトリックス顆粒には、 核粒子を用いても用いなくてもよいが、 核粒子を用い る場合の核粒子としては、 結晶セルロース球形顆粒、 乳糖 · 結晶セルロース球形 顆粒等 （例えば、 セルフィァ ； 旭化成社製、 ノンパレル ； フロイント産業社製等） を用いることができる。 核粒子の大きさは、 平均粒子径 1 0 0〜 1 0 0 0 mの 範囲が好ましい。
核粒子を用いる場合のマトリ ックス顆粒の造粒法としては、 複合型コ一ティン グ機、 転動流動型コーティング機、 流動層コーティ ング機等を用いて製造する方 法が挙げられる。 核粒子を用いない場合のマトリックス顆粒の造粒法としては、 練合機、 製粒機を用いて湿式円筒造粒する方法や、 レディゲミキサー、 ハイスピ ―ドミキサーなどを用いて熱熔融攪拌造粒する方法などが挙げられる.また、 マト リックス顆粒を放出制御膜でコーティ ングする方法としては、 通常の流動層コー ティ ング機、 通気式パンコーティング機などが利用できる。 以上の操作後には、 必要に応じてキュアリング操作を行うことも効果的である。 キュアリング操作は 7 0 °C以上で行うことが好ましい。
本発明において、 粉末部とは、 有効成分 （薬物） 以外の成分、 及び必要に応じ てマトリックス顆粒に含まれる前記有効成分と同一及び 又は異なる有効成分か らなり、 服用後速やかに崩壊して顆粒部を放出するとともに、 有効成分 （薬物） を含む場合には、 これらが直ちに溶解を開始する部分を意味する。 前記有効成分 (薬物） 以外の成分としては、 通常の錠剤に用いられる賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤 等が挙げられ、 例えば微結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 乳糖、 コンスターチ、 ス テアリン酸マグネシウム等を混合して用いる。
本発明の錠剤において、 顆粒部と粉末部との配合割合は、 重量比で 1 ： 0 . 5以 上が好ましく、 粉末部の割合が 0 . 5以下では、 顆粒部どうしの接触により、 速や かにサブュニッ 卜へ崩壊することが妨げられたり、 錠剤の成型性の悪化などを招 く。 なお、 粉末部の使用量には特に上限は設けない。 顆粒部と粉末部との混合及 び打錠については、 特に制限はなく、 通常の混合機、 打錠機を用い常法により行 うことができる。 本発明によれば打錠圧を上げても溶出速度の変化が少ない徐放 性錠剤が得られる。 打錠圧は通常 0 . 6 t以上、 好ましくは 1 . 0〜 2 . 5 tである ( 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 2は、 実施例 2で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 3は、 実施例 3で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 4は、 実施例 4で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 5は、 実施例 5で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 6は、 比較例 1で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 7は、 比較例 2で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 8は、 比較例 3で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 9は、 比較例 4で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。
図 1 0は、 比較例 5で得られた徐放性顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。
実施例 1
9 5 %エタノール 4 0 0 0 gにジプロフィ リン 5 0 0 gを分散させ、 コロイ ド ミルを用いて粉枠し、 平均粒子径を 2 0 /z m以下に調整した。 次いでェチルセル ロース （ 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合液に 5重量％溶解し たときの粘度 ： 2 0 c p s、 エトキシル基含有率 4 8 . 0〜4 9 . 5 % (置換度 2 . 4 1〜 2 . 5 1 ) ) (以下 「ェチルセルロース— 2 0 c p s」 という。 ） 500 g を溶解させた。 ボトムスプレー型流動層コ一ティ ング機 （パゥレック社製、 GP C G— 1 ) を用いてこの分散液を核粒子 （セルフィァ C P— 3 0 5 ) 1 0 0 0 g に積層させ、 マトリックス顆粒 （ェチルセルロース ： ジプロフィ リン = 1 ： 1 (重量比） ） とした。 このマ卜リックス顆粒 1部に、 乳糖とコンス夕一チを 7 ： 3で混合した粉末部 8 0 0 gを流動層造粒機 （フロイント産業、 F LO— 1型） を用いて、 7 %ヒドロキシプロピルノ精製水 5 7 1. 4 gを噴霧して造粒した成型 用顆粒を 1部を混合し、 ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加え てロータリー打錠機にて打錠 （打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 0 mgの錠剤を製造した。
実施例 2
9 5 %エタノール 9 0 0 0 gに臭化水素酸デキストロメ トルファン 5 O O gと ェチルセルロース （ 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン—エタノール混合液に 5重 量％溶解したときの粘度 ： 4 5 c p s、 エトキシル基含有率 4 8. 0〜4 9. 5 % (置換度 2. 4 1〜 2. 5 1 ) ) (以下 「ェチルセルロース一 4 5 c p s」 という。 ） 5 0 0 gを溶解させた。 ボトムスプレー型流動層コーティ ング機 （パゥレック社 製、 GP C G— 1 ) を用いてこの調製液を核粒子 （セルフィァ C P— 3 0 5 ) 1 0 0 0 gに積層させ、 マトリ ックス顆粒 （ェチルセルロース ： 臭化水素酸デキ ストロメ トルファン = 1 ： 1 (重量比） ） とした。 このマトリ ックス顆粒 1部に、 実施例 1 と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、 ステアリン酸マグネシ ゥムを混合物に対して 0. 2 %加えて口一タリ一打錠機にて打錠 （打錠圧 1. 5 t 及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。
実施例 3
7 6 %エタノール 7 1 8 5 gにェチルセルロース一 2 0 c p s 3 0 0 gとクェ ン酸トリェチル 1 5 gを溶解させたコ一ティ ング調製液を、 ポトムスプレー型流 動層コーティング機 （パゥレック社製、 G P C G— 1 ) を用いて、 実施例 2で調 製したマトリックス顆粒に被覆し、 被覆顆粒とした。 この被覆顆粒 1部に、 実施 例 1 と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、 ステアリン酸マグネシウム を混合物に対して 0. 2 %加えて口一タリ一打錠機にて打錠 （打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した. 実施例 4
7 6 %エタノール 8 8 0 0 gに塩酸フエニルプロパノールアミン 60 0 gとェ チルセルロース— 20 c p s 6 00 gを溶解させてマトリクス調製液とした。 ポ トムスプレー型流動層コ一ティ ング機 （パゥレック社製、 GP CG— 1 ) を用い てこのマトリックス調製液を核粒子 （セルフィァ C P— 3 0 5) 1 00 0 gに積 層させ、 マトリックス顆粒 （ェチルセルロース ： 塩酸フエニルプロパノールアミ ン = 1 ： 1 (重量比） ） とした。
7 6 %エタノール 1 0 53 7 gにェチルセルロース一 20 c p s 440 gとク ェン酸トリェチル 2 2 gを溶解させてコ一ティ ング調製液とした。 ボトムスプレ —型流動層コ一ティ ング機 （パゥレック社製、 GP CG— 1 ) を用いてこのコー ティ ング調製液をマトリックス顆粒に被覆し、 被覆顆粒とした。 この被覆顆粒 1 部に、 実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、 ステアリン酸マ グネシゥムを混合物に対して 0. 2 %加えてロー夕リ一打錠機にて打錠 （打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。
実施例 5
実施例 4と同様にして、 表 1に示した組成にて被覆顆粒を調製した。 この被覆 顆粒 1部に、 実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、 ステアリ ン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリー打錠機にて打錠 （打 錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。
比較例 1
実施例 1と同様にして、 表 2に示した組成にてマトリックス顆粒を調製した。 このマトリックス顆粒 1部に、 実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を 混合し、 ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリ一打 錠機にて打錠 （打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製 造した。
比較例 2
実施例 2と同様にして、 表 2に示した組成にてマトリ ックス顆粒を調製した。 このマトリックス顆粒 1部に、 実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を 混合し、 ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリー打 錠機にて打錠 （打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製 造した。 · 比較例 3
精製水 2 1 8 8 gに塩酸フエニルプロパノールアミン 1 1 2 9 gとヒ ドロキシ プロピルセルロース （ヒドロキシプロボキシル基含有率 5 3. 4〜 7 7. 5 %) 7 1 gを溶解させた液を、 ボトムスプレー型流動層コーティ ング機 （パゥレック 社製、 G P C G— 1 ) を用いて核粒子 （セルフィァ CP— 3 0 5) l O O O gに 積層させ、 素顆粒とした。 次いでェチルセルロース— 2 0 c p s 440 gとクェ ン酸トリェチル 2 2 gを 7 6 %エタノール 1 0 5 3 1 gに溶解させ、 素顆粒に被 覆し、 被覆顆粒とした。 この被覆顆粒 1部に、 実施例 1と同様にして造粒した成 型用顆粒 1部を混合し、 ステアりン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加え てロータリー打錠機にて打錠 （打錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 90 mgの錠剤を製造した。
比較例 4
実施例 3と同様にして、 表 2に示した組成にて被覆顆粒を調製した。 この被覆 顆粒 1部に、 実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、 ステアリ ン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えて口一タリ一打錠機にて打錠 （打 錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 0 m gの錠剤を製造した。
比較例 5
実施例 3と同様にして、 表 2に示した組成にて被覆顆粒を調製した。 この被覆 顆粒 1部に、 実施例 1と同様にして造粒した成型用顆粒 1部を混合し、 ステアリ ン酸マグネシウムを混合物に対して 0. 2 %加えてロータリ一打錠機にて打錠 （打 錠圧 1. 5 t及び 2. 5 t ) を行い、 1錠 2 9 Omgの錠剤を製造した。 実施例及び比較例の処方を表 1及び表 2にまとめた,
表 1 実 施 例
(単位 g) 1 2 3 4 5 セルフィァ CP- 305 1000 1000 1000 1000 1000 h シ' 7° Dフィリン 500 ― ― ―
U 臭化水素酸テ'キス トルファン ― 500 500 一 一 ッ 塩酸フエ二ルフ。 D/\°ハルアミン ― 一 一 600 600 ク ェチルセル α-ス— 20cps 500 600 450 ェチルセル□ -スー 45C"DS 500 500
顆 95%エタノ-ル 4000 9000 9000 7040 6000
1760 1500 ェチルセル口-スー 20cps 300 440 410 被 クェン酸トリェチル 15 22 20 膜 95%エタノ-ル 5748 8430 7856 精製水 1437 2107 1964
表 2
Figure imgf000013_0001
試験例 1
実施例 1〜 5及び比較例 1〜 5で得られた顆粒及び錠剤の溶出試験を行った。 溶出試験は、 日本薬局方一般試験法溶出試験第 2法に準じて行った。
溶出試験結果を図 1〜 1 0に示した。
試験例 2
実施例 1〜 5及び比較例 1〜 5で得られたマ卜リックス顆粒 （被覆前顆粒） の 顆粒強度試験を行った。 顆粒強度試験は、 グラノ顆粒強度試験器 （岡田精ェ株式 会社） を用いて、 ロードセル 2 k g、 圧縮スピ一ド 0 . 1 0 x m / s e cで行った, 顆粒が壊れた荷重量を P (ピーク値） として、 以下の式により顆粒強度を計算し た'
(顆粒強度） = 2. 8 p/ (顆粒断面積）
結果を表 3及び 4に示した
表 3 [実施例 1〜 5の顆粒強度試験結果 （被覆前顆粒） ]
Figure imgf000014_0001
以上の結果から、 次のことが判明した。
ジプロフィ リンをモデル薬物として、 ェチルセルロース一 2 0 c p s と 1 ： 1 で調製したマ卜リックス顆粒では、 有効成分の 5 0 %溶出時間を 1 0 0分とする ことができ、 打錠による溶出速度の変化は少なかった （実施例 1 ) 。 一方、 ェチ ルセルロース— 7 c p s と 1 ： 1で調製したマトリックス顆粒では、 有効成分の 5 0 %溶出時間は 3 0分となり、 打錠により溶出速度は速くなつた （比較例 1 ) < 実施例 1 に比べて比較例 1のマトリ ックス顆粒で、 5 0 %溶出時間が速くなつた のは、 ェチルセル口一スの粘度のダレ一ドを 2 0 c p sから 7 c p s に落とした ためであると考えられた。 また、 打錠により溶出速度が速くなつた理由としては. 実施例 1のマトリックス顆粒の強度が 3, SOOg/mm2であるのに対し、 比較例 1の顆 粒強度は 2, 700g/mm2と弱かったためと考えられた。 臭化水素酸デキストロメ トルファンをモデル薬物として、 ェチルセルロース一
4 5 c p s と 1 ： 1で調製したマトリ ックス顆粒では、 有効成分の 5 0 %溶出時 間を 6 0分とすることができ、 打錠による溶出速度の変化は少なかった （実施例 2 ) 。 また、 このマトリックス顆粒に対して 1 5 %のェチルセルロース一 2 0 c p s を被覆した被覆顆粒では、 有効成分の 5 0 %溶出時間を 1 8 0分とすること ができ、 打錠による溶出速度の変化も少なかった （実施例 3 ) 。
塩酸フエニルプロパノールアミンをモデル薬物として、 ェチルセルロース一 4
5 c p s と薬物との配合比を 3 ： 1で調製したマトリックス顆粒では、 有効成分 の 5 0 %溶出時間は 2 0分であり、 充分な徐放化を得ることは難しかった （比較 例 2 ) 。 ェチルセルロース一 4 5 c p s と薬物の配合比を 1 ： 1で調製したマ卜 リックス顆粒に対して、 2 0 %のェチルセルロース— 2 0 c p s を被覆した被覆 顆粒では、 有効成分の 5 0 %溶出時間を 1 0 0分とすることができ、 打錠による 溶出速度の変化もほとんど受けなかった （実施例 4 ) 。
ェチルセルロースを用いずに通常の結合剤 （H P C— L ) を用いて被覆前顆粒 を形成させた後、 ェチルセルロース一 2 0 c p s を被覆した被覆顆粒では、 5 0 %溶出時間は 1 0 0分であつたが、 打錠による溶出速度の変化は大きかった （比 較例 3 ) 。 実施例 3 と実施例 4の被覆顆粒では打錠による溶出速度の変化は少な かったが、 比較例 3の顆粒で変化が大きかったのは、 前者の被覆前顆粒 （マトリ ックス顆粒） の顆粒強度が 3, 800g/nini2、 3, 650g/mm 2であるのに対し、 後者の被覆 前顆粒の顆粒強度は 1 , 600g/mm2と弱かったためと考えられた。
被覆前顆粒 （マトリ ックス顆粒） のェチルセルロースを 7 c p s に変えた以外 は、 実施例 4と同様にして調製した被覆顆粒では （比較例 4 ) 、 被覆顆粒の 5 0 %溶出時間は実施例 4とほとんど変わらなかったが、 打錠による溶出速度の変化 は実施例 4に比べて大きくなつた。 この理由として、 比較例 4の徐放性顆粒の顆 粒強度が 2 , 600 g/ m m 2と弱かったためと考えられた。
被覆前顆粒 （マトリ ックス顆粒） のェチルセルロース— 4 5 c p s と薬物の配 合比を 0 . 7 5 ： 1 とした以外は、 実施例 3と同様にして調製した被覆顆粒では、 打錠による溶出速度の変化は少なかったが （実施例 5 ) 、 ェチルセルロース一 4 5 c p s と薬物の配合比を 0 . 5 ： 1 とした以外は、 実施例 3 と同様にして調製し た被覆顆粒では、 打錠による溶出速度の変化はやや大きくなつた （比較例 5 ) 。 この理由として、 実施例 5の被覆前顆粒の顆粒強度は 3, 300g/imn2と比較的高かう たのに対し、 比較例 5の被覆前顆粒の顆粒強度は 2, 800g/inm2と低かったためであ ると考えられた。 産業上の利用可能性
本発明のマルチプルュニッ 卜タイプ徐放性錠剤は、 顆粒が従来の有効成分の表 面を徐放化基剤により被覆した顆粒とは異なり、 水不溶性高分子と有効成分の混 合物でマトリックスを形成させているので、 粉末部を混合し打錠するにあたって 顆粒が破壊され難く、 従って溶出速度の変化が少ない。 また、 顆粒が更に水不溶 性高分子で被覆した被覆顆粒についても、 被覆前顆粒をマ卜リ ックスとして硬く していることから、 打錠しても被覆を破壊することがないので安定した溶出速度 を得ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 顆粒部及び粉末部からなり、 顆粒が水不溶性高分子と有効成分のマトリツ クスからなることを特徴とするマルチプルュニッ 卜タイプ徐放性錠剤。
2 . 顆粒が核粒子並びに該核粒子を被覆する水不溶性高分子及び有効成分を含 むマトリックス層からなる請求の範囲第 1項に記載のマルチプルュニッ トタイプ 徐放性錠剤。
3 . 水不溶性高分子と有効成分の重量比が 0 . 7 ： 1 〜 3 ： 1である請求の範囲 第 1項又は第 2項に記載のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
4 . 水不溶性高分子が、 ェチルセルロースである請求の範囲第 1〜 3項のいず れか 1項に記載のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
5 . ェチルセルロースが、 2 5 °Cで重量比 8 ： 2のトルエン一エタノール混合 液に 5重量％溶解したときの粘度が 1 5 c p s以上のものである請求の範囲第 4 項に記載のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
6 . 顆粒が放出制御膜で被覆されていることを特徴とする請求の範囲第 1 〜 5 項のいずれか 1項に記載のマルチプルュニッ トタイプ徐放性錠剤。
7 . 放出制御膜が水不溶性高分子である請求の範囲第 6項に記載のマルチプル ュニッ 卜タイプ徐放性錠剤。
8 - 水不溶性高分子が、 ェチルセルロースである請求の範囲第 6項又は 7項に 記載のマルチプルュニッ 卜タイプ徐放性錠剤。
9 . 顆粒が、 放出制御膜で被覆されていない状態で、 顆粒強度 3, 000g/mm2以上 である請求の範囲第 6 ~ 8項のいずれか 1項に記載のマルチプルュニッ トタイプ 徐放性錠剤。
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