WO2000027799A1 - Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos - Google Patents

Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos Download PDF

Info

Publication number
WO2000027799A1
WO2000027799A1 PCT/ES1999/000352 ES9900352W WO0027799A1 WO 2000027799 A1 WO2000027799 A1 WO 2000027799A1 ES 9900352 W ES9900352 W ES 9900352W WO 0027799 A1 WO0027799 A1 WO 0027799A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
alkyl
optionally substituted
methyl
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES1999/000352
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Juan Carlos Del Castillo Nieto
Maria Chalaux Freixa
Joan Huguet Clotet
Marisabel Mourelle Mancini
Elisabet De Ramon Amat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vita Invest SA
Original Assignee
Vita Invest SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to UA2001063799A priority Critical patent/UA59477C2/uk
Priority to US09/831,177 priority patent/US6455585B1/en
Priority to IL14259299A priority patent/IL142592A0/xx
Priority to HR20010412A priority patent/HRP20010412B1/xx
Priority to HU0104218A priority patent/HUP0104218A3/hu
Priority to SI9930540T priority patent/SI1219594T1/xx
Priority to NZ511739A priority patent/NZ511739A/xx
Priority to DE69911235T priority patent/DE69911235T2/de
Priority to JP2000580979A priority patent/JP2002529442A/ja
Priority to MXPA01004432A priority patent/MXPA01004432A/es
Priority to AU10473/00A priority patent/AU755681B2/en
Priority to SI9930541T priority patent/SI1219623T1/xx
Priority to PL99347492A priority patent/PL347492A1/xx
Priority to EA200100476A priority patent/EA003742B1/ru
Priority to CA002349245A priority patent/CA2349245A1/en
Priority to ES99953994T priority patent/ES2207298T3/es
Priority to AT99953994T priority patent/ATE249418T1/de
Priority to BR9915727-6A priority patent/BR9915727A/pt
Priority to APAP/P/2001/002161A priority patent/AP1222A/en
Application filed by Vita Invest SA filed Critical Vita Invest SA
Priority to SI9930450T priority patent/SI1127871T1/xx
Priority to DK99953994T priority patent/DK1127871T3/da
Priority to AT02075837T priority patent/ATE257837T1/de
Priority to EP99953994A priority patent/EP1127871B1/en
Priority to SK584-2001A priority patent/SK284068B6/sk
Priority to EEP200100246A priority patent/EE200100246A/xx
Publication of WO2000027799A1 publication Critical patent/WO2000027799A1/es
Priority to IS5934A priority patent/IS5934A/is
Priority to NO20012234A priority patent/NO20012234L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to BG105556A priority patent/BG105556A/xx
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to new esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds, derived from Tramadol.
  • the compounds obtained have an analgesic activity superior to tramadol, a lower toxicity and a longer duration of action.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory compounds
  • opioid compounds have a number of unwanted side effects, such as constipation, respiratory depression, tolerance and possibility of addiction.
  • US Patent 3652589 describes a class of analgesic compounds with the structure of substituted cycloalkanol phenol ethers having a basic amino group in the cycloalkyl ring.
  • O-desmethyltramadol which has been described as one of the products of ethabolization of Tramadol (Von W. Lintz et al. Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932- 43 (1981)
  • To its isomer (+) is attributed the analgesic activity of Tramadol (Lars Poulsen et al. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644). on the clinical use of the metabolite O-desmethyltramadol.
  • Tramadol has an opioid agonist effect. However, clinical experience with Tramadol indicates that despite this, it does not have some of the typical side effects of opioid agonists, such as respiratory depression (W. Vogel et al. Arzneim. Forsch (Drug Res)
  • the present invention relates to new esters of O-desmethyltramadol or its 1,2-dehydrated derivative.
  • the analgesic activity of these compounds has been superior to Tramadol with a lower toxicity and with a longer duration of action after oral administration (See Figure 1).
  • R 2 is: OH
  • R 3 is: H; or R 2 and R 3 together form a double bond;
  • R 4 is: H or C1-C 3 alkyl
  • R 5 is: H, NH 2 , NH-Rn or 0-R u ;
  • R 6 is: H, CO-Rn, O-Rn, or halogen;
  • R 8 is: OH, -O-CO-N (CH 3 ) 2 or NH-R; R ? and Rio are: H or C1-C4 alkyl, same or different, or form a bond -CH 2 - CH 2 -;
  • Rn is: phenyl; phenyl optionally substituted by 1 or more of the following substituents: halogen (Cl, Br, I), N0 2 , C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, OH, or NH 2 ;
  • R12 and R13 are: H, or 0-C1-C3 alkyl, the same or different.
  • R 4 is methyl or H
  • R 5 is NH 2 , 2, 5-dichlorophenylamino or H
  • R 6 is CO-substituted phenyl or H
  • R 7 is isobutyl or H
  • Re and R7 form a substituted condensed aromatic ring.
  • the products are: - 2- (4-Isobutyl-phenyl) -propionate of 3- (2-dimethylamino-) methyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl
  • R 8 is OH or -O-CO-N (CH 3 ) 2 .
  • R 9 is methyl or H or it forms a bond -CH 2 -CH 2 - with Rio. More preferably, when Ri is C, the products are:
  • the compounds of general formula (I) of the present invention can be obtained by a general procedure characterized by reacting a compound of general formula (II) with the corresponding acid or acid derivative of general formula III.
  • R i4 C ⁇ -6 alkyl, phenyl, optionally substituted phenyl, and
  • Ris Alkyl, a phenyl ring optionally substituted by one or more substituents or a heterocyclic ring optionally substituted by one or more substituents.
  • L e's OH or halogen Preferably
  • the reaction is carried out in an inert solvent, preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, etc., in a range of temperatures between -20 ° and 120 ° C, preferably between 0 ° and 35 ° C and preferably in the presence of a favoring agent of condensation, such as carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbo-diimide, etc.
  • an inert solvent preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
  • the method used is that described by Eddy N.B. and Leimbach D. (J. Phar. Exp. Ther. 107: 385-393, 1953).
  • the analgesic effect of the products was assessed by analyzing the behavior of the animals on a hot surface maintained at 55 ° C ⁇ 1 ° C. Swiss male mice weighing 20-25 g were used.
  • the compounds under study were administered orally or intraperitoneally 1 hour or 30 minutes before starting the test, respectively.
  • the procedure consisted of placing the animals on the plate kept in a plexiglass cylinder of 25 cm high and 21 'crn high. The time it took for the animals to jump off the hot surface was determined. The animals were selected before the start of the test in such a way that those who remained for more than 10 seconds without jumping were not included in the group that would receive treatment.
  • the analgesic activity on the hot plate was evaluated 1,3,6,8 and 24 hours after the administration of the product in addition to the control group that only received treatment with the vehicle.
  • the baseline responses were assessed 30 and 5 minutes prior to the administration of the products.
  • mice of the same batch weighing 20-25 g, are used. Before administering the products, the animals remained a 12-hour period of fast food with free access to water intake. Several subgroups of 10 randomly selected animals were administered orally and in single administration with increasing doses of the products, after which they remained for a 14-day observation period with free access to water and food. In the end, the number of dead animals in each subgroup was quantified and the value of the LD50 was calculated (1-2).
  • Figure 1 shows the time course of the analgesic effect in the hot plate test in mouse, represented as the percent increase in response time with respect to the time (in hours) elapsed after product administration.
  • tramadol represented in gray
  • compound (I) of example 6 represented in stripes
  • example 1 represented in black.
  • ⁇ -RMN (CDC1 3 ): 1.20-2.25 (m, 16H) which includes 2.11 (s, 6H); 2.45 (dd, 1 H); 6.90-7.15 (m, 3H); 7.30-7.48 (m, 3H); 7.48-7.62 (m, 1 H); 8.08 (dd, 1 H); 10.55 (s, 1H, exchange with D 2 0)
  • ⁇ -RMN (CDC1 3 ): 1.60-1.80 (, 4H); 2.10 (s, 6H); 2.15-2.35 (m, 4H); 2.75 (s, 2H); 6.90-7.10 (m, 5H); 7.40 (t, 1 H); 7.55 (t, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 10.50 (sa, 1H, exchange with D 2 0).
  • Table 1 shows the results of the pharmacological activity of various examples of the product of the invention, as well as Tramadol. The results are expressed as the% increase in response time in the hot plate text.
  • Table 2 shows the acute toxicity values of Tramadol and examples of the product of the invention, observing the lower toxicity of the latter.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Nuevos ésteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos, derivados del Tramadol, procedimiento para su obtención y uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento con propiedades analgésicas. Estos nuevos productos de fórmula general (I) presentan una activadad analgésica superior al tramadol, una toxicidad menor y una mayor duración de acción.

Description

NUEVOS ESTERES DERIVADOS DE COMPUESTOS FENIL-CICLOHEXIL SUSTITUIDOS
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos, derivados del Tramadol . Los compuestos obtenidos presentan una actividad analgésica superior al tramadol, una toxicidad menor y una mayor duración de acción.
Antecedentes de la invención
El tratamiento del dolor presenta una gran importancia dentro del campo de la medicina. Los agentes farmacológicos actualmente utilizados para el tratamiento del dolor, pueden englobarse mayoritariamente en dos grandes grupos: compuestos opiodes y antiinflamatorios no esteroideos (AINES) . Los AINES sólo son útiles en el caso de dolor leve a moderado, el dolor severo tradicionalmente se ha tratado con compuestos opiodes. Sin embargo, dichos compuestos opiodes presentan una serie de efectos secundarios indeseados, tales como estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia y posibilidad de adicción. La patente americana US 3652589 describe una clase de compuestos analgésicos con estructura de éteres de cicloalcanol fenol sustituidos teniendo un grupo amino de carácter básico en el anillo de cicloalquilo. Entre ellos destaca el compuesto (IR, 2R ó 1S, 2S)-2- [ (dimetilamino)metil] -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol, comúnmente conocido como Tramadol, específicamente reivindicado en dicha patente.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000004_0001
Tramadol
Una serie de productos derivados de los anteriores, en los que se ha producido la deshidratación en el anillo de cicloalcanol junto con la desmetilación del metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo, de estructura:
Figure imgf000004_0002
se hallan descritos en la patente holandesa NL 6610022.
Esta patente también describe productos derivados de los de la patente norteamericana citada, en los que el grupo metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo ha sido desmetilado. Es decir, productos de estructura:
Figure imgf000005_0001
Entre los productos descritos en esta patente se engloba el O-desmetiltramadol, el cual ha sido descrito como uno de los productos de etabolización del Tramadol (Von W. Lintz y col. Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932-43 (1981) . A su isómero (+ ) se atribuye la actividad analgésica del Tramadol (Lars Poulsen y col. Clin . Pharmacol . Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644). Aunque no existen datos sobre la utilización clínica del metabolito O-desmetiltramadol .
Más recientemente, en la patente EP 753506, se han descrito nuevos derivados del tramadol, O- desmetilsustituidos, halogenados en posición 1 y/o 3- ciclohexil sustituidos.
El Tramadol posee un efecto agonista opioide. Sin embargo, la experiencia clínica con Tramadol indica que a pesar de ello, no posee algunos de los efectos secundarios típicos de los agonistas opioides, tales como depresión respiratoria (W. Vogel y col. Arzneim. Forsch (Drug Res)
28 (I), 183 (1978)), estreñimiento (I. Arend y col.
Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 199 (1978), tolerancia
(L. Flohe y col, Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978)) y posibilidad de abuso (T. Yenagita y col, Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 158 (1978)). Se han detectado algunos efectos secundarios específicos del Tramadol, causados al ser inyectado por vía intravenosa rápidamente (i.v.), como sofocaciones y sudoración. Otro de los inconvenientes que presenta el Tramadol es su corta duración de acción (T. Matthiesen, T. Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, " The experimen tal toxicology of tramadol : an overview" , Toxicology Let ters 95, 63-71, (1998) ) . En base a todos los antecedentes anteriores, continúan siendo de interés los compuestos con actividad analgésica similar o superior al Tramadol con toxicidad menor y con mayor duración de acción.
Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos esteres del O-desmetiltramadol o su derivado 1, 2-deshidratado .
La actividad analgésica de estos compuestos ha resultado ser superior al Tramadol con una menor toxicidad y con una duración de acción más larga tras su administración por vía oral (Véase Figura 1) .
En particular, la presente invención describe y reivindica los productos de fórmula general (I), sus sales e isómeros ópticos, así como su procedimiento de obtención. Los productos de la presente invención se representan por la siguiente fórmula general (I) :
Figure imgf000006_0001
* Indica posibilidad de carbonos asimétricos
donde Ri es :
Figure imgf000007_0001
A B o
R2 es: OH;
R3 es: H; o bien R2 y R3 juntos forman un doble enlace;
R4 es: H o alquilo C1-C3;
R5 es: H, NH2, NH-Rn o 0-Ru; R6 es: H, CO-Rn, O-Rn, o halógeno;
R7 es: H, alquilo C1-C5, O-alquenilo C2-C5, fenilo, o bien R6 y R7 son -CH=CRι2-CRι3=CH- , formando un anillo aromático condensado opcionalmente sustituido;
R8 es: OH, -O-CO-N (CH3) 2 ó NH-R ; R? y Rio son: H o alquilo C1-C4, iguales o distintos, o bien forman un enlace -CH2- CH2- ;
Rn es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: halógeno (Cl, Br, I), N02, alquilo Cι-C6, alquenilo C2-C6, OH, o NH2;
R12 y R13 son: H, o 0-alquiloCι-C3, iguales o distintos.
Cuando Ri es A, preferentemente, R4 es metilo o H, R5 es NH2, 2, 5-diclorofenilamino o H, R6 es CO-fenilo sustituido o H, R7 es isobutilo o H, o Re y R7 forman un anillo aromático condensado sustituido.
Más preferentemente, cuando Ri es A, los productos son: - 2- (4-isobutil-fenil) -propionato de 3- (2-dimetilamino- metil-1-hidroxi-Ciclohexil) -fenilo
- 2- ( 6-metoxi-naftalen-2-il) -propionato de 3- (2-dimetil- aminometil-1-hidroxi-ciclohexil) fenilo
- 2- (4-isobutil-fenil) -propionato de 3- (2-dimetilamino- metil-ciclohex-1-enil) -fenilo
- 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionato de 3- (2-dimetil- aminometil-ciclohex-1-enil) -fenilo
Cuando Ri es B, preferentemente, R8 es OH ó -O-CO- N(CH3)2.
Más preferentemente, cuando Ri es B, los productos son:
- 2-hidroxibenzoato de 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi- ciclohexil) -fenilo
- 2-Hidroxibenzoato de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohex-l- enil) -fenilo
- 2-dimetilcarbamoiloxi-benzoato de 3- (2-dimetilamino- metil-1-hidroxi-ciclohexil) -fenilo - 2-Dimeticarbamoiloxi-benzoato de 3- (2-dimetilamino- metil-ciclohex-1-enil) -fenilo.
Cuando Ri es C, preferentemente, R9 es metilo o H o bien forma un enlace -CH2-CH2- con Rio. Más preferentemente, cuando Ri es C, los productos son:
- 5-benzoil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina-l-carboxilato de 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil) fenilo DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención pueden obtenerse mediante un procedimiento general que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con el correspondiente ácido o derivado de ácido de fórmula general III.
Figure imgf000009_0001
II III
Donde Ri, R2, R3 tienen la significación definida anteriormente, y
O-R 14 O - Co
Figure imgf000009_0002
siendo
Ri4 = Alquilo Cι-6, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y
Ris = Alquilo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes . Preferentemente L e's OH o halógeno.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferentemente diclorometano, tetrahidrofurano, etc., en un margen de temperaturas comprendido entre -20° y 120°C, preferentemente entre 0° y 35°C y preferentemente en presencia de un agente favorecedor de la condensación, tal como carbonildiimidazol, diciclohexilcarbo-diimida, etc.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen según los métodos descritos en la literatura (NL 6610022 ó Flick et al. Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28 (1), 107-113).
Descripción de los procedimientos farmacológicos
Ensayos de la actividad analgésica
La actividad farmacológica de los productos de la presente invención se ensayó en varios modelos experimentales "in vivo", reconocidos para valorar el dolor en animales.
a) Método de la placa caliente
El método utilizado es el descrito por Eddy N.B. y Leimbach D. (J. Phar . Exp. Ther. 107: 385-393, 1953) . El efecto analgésico de los productos se valoró analizando el comportamiento de los animales sobre una superficie caliente mantenida a 55°C±1°C. Se utilizaron ratones Swiss macho de 20-25 g de peso. Los compuestos en estudio se administraron por vía oral o intraperitoneal 1 hora o 30 minutos antes de iniciar la prueba, respectivamente.
El procedimiento consistió en colocar los animales sobre la placa mantenidos en un cilindro de plexiglass de 25 cm de alto y 21 'crn de alto. Se determinó el tiempo que los animales tardaron en saltar de la superficie caliente. Los animales se seleccionaron antes del inicio de la prueba de tal manera que aquellos que permanecieron más de 10 segundos sin saltar no se incluyeron en el grupo que recibiría tratamiento.
Treinta minutos después de administrar el producto en estudio, se repitió la prueba midiéndose nuevamente el tiempo máximo de permanencia antes de saltar. Aquellos animales que no saltaron transcurridos 60 segundos se retiraron de la placa para evitar daño al animal y se contabilizaron como protección del 100%.
Los resultados se expresan como el % de incremento en el tiempo de salto calculado de la siguiente manera:
(t salto tratados - 1 salto basa!) - ΛΛ
%/ncrem.. t salto = x 100 t salto basal
Para determinar la duración del efecto analgésico de los productos administrados por vía oral, se valoró la actividad analgésica en la placa caliente 1,3,6,8 y 24 horas después de la administración del producto además del grupo control que solo recibió tratamiento con el vehículo. Las respuestas básales se valoraron a los 30 y 5 minutos previos a la administración de los productos.
b) Determinación de la DL50 de los productos .
(EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxici ty, Directiva
Europea 75/318/EEC) (ICH S4, Estudios de toxicidad dosis única y dosis repetida, CPMP vol III Feb. 87 Single dose toxici ty)
Para estimar la toxicidad aguda de los productos se utilizan ratones Swiss macho de un mismo lote, de 20-25 g de peso. Antes de administrar los productos, los animales permanecieron un período de 12 horas de ayuno de alimento con libre acceso a ingesta de agua. Diversos subgrupos de 10 animales seleccionados al azar se administraron por vía oral y en administración única con dosis crecientes de los productos, tras lo cual permanecieron durante un período de observación de 14 días con libre acceso a agua y alimento. Al final, se procedió a cuantificar el número de animales muertos de cada subgrupo y a calcular el valor de la DL50 (1-2) .
Descripción de la figura
La figura 1 muestra el curso temporal del efecto analgésico en la prueba de la placa caliente en ratón, representado como el tanto por ciento de incremento del tiempo de respuesta respecto al tiempo (en horas) transcurrido tras la administración del producto. Para el tramadol representado en gris, para el compuesto (I) del ejemplo 6 representado en rayas y del ejemplo 1 representado en negro.
PARTE EXPERIMENTAL
1.1. Ejemplos de síntesis
EJEMPLO N° 1
Síntesis de 2- (4-isobutil-fenil) -propionato de 3- (2- dimetilamino etil-1-hidroxi-ciclohexil) -fenilo
Figure imgf000013_0001
A 1 gr (4,8 mmol) de (±) -Ibuprofeno en 60 mi de THF seco se adicionaron 0,76 gr (4,8 mmol) de carboníldiímidazol . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, al cabo de las cuales se adicionó una disolución de 0,59 gr (2,4 mmol) de (RR, SS) -3- (2- dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil) -fenol previamente tratado con 0,1 gr (2,5 mmol) de hidruro sódico del 60% en aceite mineral.
La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró a sequedad y el residuo se trató con 100 mi de diclorometano y se lavó con 2 x 50 mi de NaOH 1N y después con 100 mi de H20.
La fase orgánica se secó y concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 98/2 a 96/4 se obtuvieron 0,65 gr (62%) de producto puro en forma de aceite incoloro. Ji-RMN (CDC1 ) : 0,90 (d, 6H) ; 1,20-2,20 [m, 21H que incluye a 1,6 (d, 3H) y a 2,05 (s, 6H) ] ; 2,32-2,44 (d.d, 1H) ; 2,47 (d, 2H) ; 3,92 (c, 1H) ; 6,78-6,86 (m, 1H) ; 7,12 (d, 2H) ; 7,18 (s.a., 1H) ; 7,22-7,34 (m, 4H) .
EJEMPLO N° 2
Síntesis de 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionato de 3- (2- dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil) fenilo
Figure imgf000014_0001
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N° 1 y sustituyendo el (±) -Ibuprofeno por ácido (+) -6-metoxi- α-metil-2-naftilacético (Naproxeno) se obtiene el producto del titulo con Rto. del 40% en forma de aceite.
Ji-RMN (CDCI3) : 1, 20-2, 20 [m, 20 H que incluye a 1,67 (d, 3H, ) y a 2,06 (s, 6H] ; 2,35 (dd, 1H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,09(c, 1H) ; 6,75-6,85 (m, 1H) ; 7,00 (s.a., 1H) ; 7,15- 7,35 (m, 4H) ; 7,50(d.d, 1H) ; 7,70-7,80 (m, 3H) .
EJEMPLO N° 3
Síntesis de 5-benzoil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina-l-carbo- xílato de 3- (2-dímetílamínometíl-l-hídroxi-cíclohexíl) fenilo
Figure imgf000014_0002
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N°l y sustituyendo el (±) -Ibuprofeno por (±) ketorolac (ácido 5-benzoil-l, 2-dihidro-lH-pirrolizina-l-carboxilico) se obtiene el producto del título en forma de aceite.
^-RMN (CDC13) : 1,20-2,20 (m, 17H) ; 2,40 (d.d, 1H) ; 2,80- 3,10 (m, 2H) ; 4,28-4,72 (m, 3H) ; 6,26(d, 1H) ; 6,87 (d, 1H) ; 6,90-6,98 (m, 1H) ; 7,30-7,60 (m, 6H) ; 7,78- 7, 88 (m,2H)
EJEMPLO N° 4
Síntesis de 2- (4-isobutil-fenil) -propionato de 3- (2- dimetílamínometíl-cíclohex-1-eníl) -fenilo
Figure imgf000015_0001
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
N°l y sustituyendo el (RR, SS) -3- (2-dimetilaminometil-l- hidroxi-ciclohexil) -fenol por 3- (2-dimetil- aminometil-1- ciclohex-1-enil) -fenol se obtuvo el producto del titulo en forma de aceite.
^-RMN (CDCI3) : 0,90 (d, 6H) ; 1,60 (d, 3H) ; 1,62-1,98 (m, 4H) ; 2,02 (s, 6H) ; 2,10-2,25 (m, 4H) ; 2,45 (d, 2H) ; 2,70 (s.a., 2H) ; 3,92 (c, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 6,82- 6,90 ( , 2H) ; 7,12 (d, 2H) ; 7,20-7,32 ( , 3H) . EJEMPLO N° 5
Síntesis de 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionato de 3- (2- dimetilaminometil-ciclohex-1-enil) -fenilo
Figure imgf000016_0001
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N°l y sustituyendo el (±) -Ibuprofeno por ácido (+) -6-metoxi-α- metil-2-naftalenacetico (Naproxeno) y el (RR, SS) -3- (2- dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil) -fenol por 3- (2- dimetíl- aminometíl-cícohex-1-enil) -fenol se obtuvo el producto del título en forma de aceite.
XH-RMN (CDCI3) : 1,60-1,76 (m, 4H) ; 1,68 (d, 3H) ; 2,02 (s, 6H) ; 2,10-2,24 (m, 4H) ; 2,66 (s, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,09 (c, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 2,82-2,92 (m, 2H) ; 7,12- 7,28 (m, 3H) ; 7,50 (dd, 1H) ; 7,70-7,78 (m, 3H) .
EJEMPLO Nc
(KR-SS) -2-hídroxíbenzoato de 3- (2-d±metilamínom.etil-l- hidroxi-ciclohexil) -fenilo
Figure imgf000016_0002
A una disolución de 7,3 g (29,3 mmol) de (RR-SS)-3-
(2-dimetilaminometil-l-hidroxiciclohexil) fenol y 2, 6 g
(32,5 mmol) de piridina en 50 mi de CH2C12 se añadió gota a gota a 0 °C una disolución de 5,8 g (29,3 mmol) de cloruro de acetilsaliciloilo en 50 mi de CH2C12. Se mantuvo la mezcla a 0 °C durante 10 h., se añadieron 100 mi de metanol y 100 mi de HCl 1N se mantuvo a 25 °C durante 4 días. Después de evaporar el metanol y basificar a pH 8,5 con Na2C03, se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO-J y evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CHrClr/MeOH/NH-jOH 1000:30:3, obteniéndose 1,7 g (16%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo.
^-RMN (CDC13) : 1,20-2,25 (m, 16H) que incluye a 2,11 (s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 6,90-7,15 (m, 3H) ; 7,30-7,48 (m, 3H) ; 7,48-7,62 (m, 1H) ; 8,08 (dd, 1H) ; 10,55 (s, 1H, intercambia con D20)
EJEMPLO N° 7
2-Hídroxibenzoato de 3- (2-d±metilaminometil-ciclohex-l- enil) -fenilo
Figure imgf000017_0001
Partiendo de 3- (2-dimetilamínometil-cíclohex-l-eníl) - fenol y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N° 6 se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite amarillo.
^-RMN (CDC13) : 1,60-1,80 ( , 4H) ; 2,10 (s, 6H) ; 2,15- 2,35 (m, 4H) ; 2,75 (s, 2H) ; 6,90-7,10 (m, 5H) ; 7,40 (t, 1H) ; 7,55 (t, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 10,50 (sa, 1H, intercambia con D20) .
EJEMPLO N° 8
(RR-SS) -2-d±metilcarbamoiloxi-benzoato de 3- (2-dimetil- aminometil-1-hidroxi-ciclohexil) -fenílo
Figure imgf000018_0001
A una disolución de 1.9 g (7.7 nmol) de (RR-SS) -3-
(2-dimetilaminometil-l-hidroxiciclohexil) fenol y 0.73 g
(9.2 nmol) de piridina en 50 mi de CH2C12 se añadió gota a gota a 0°C una disolución de 1.82 g (8.0 nmol) de cloruro de 2-dimetilcarbanoiloxibenzoilo en 25 mi de CH2C12. Se mantuvo la mezcla a 0° durante 10 h, se virtió sobre agua helada, se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de CH2C12. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/acetona 80:20. Se obtuvieron 570 mg (48%) del compuesto'' del título en forma de aceite naranja.
XH-RMN (CDC13) : 1,30-1,90 (m, 9H) ; 2,05 ( , 1H) ; 2,10
(s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,05 (s, 3H) ; 7,00-7,10 (m, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,30-7,40 (m, 4H) ; 7,60 (t, 1H) ; 8,15 (d, 1H) .
EJEMPLO N° 9 2-Dimetícarbamoiloxi-benzoato de 3- (2-di metilamínometíl- ciclohex-1-enil) -fenilo.
Figure imgf000019_0001
Partiendo de 925 mg (4,0 mmol) de 3- (2- dimetilaminometi-ciclohex-1-enil) -fenol y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo N° 8 se obtuvieron
190 mg (32%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo.
XH-RMN (CDCI3) : 1,70 ( , 4H) ; 2,07 (s, 6H) ; 2,10-2,30 ( , 4H) ; 2,75 (s, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,10 (s, 2H) ; 6,90 (s, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,30-7,45 (m, 2H) ; 7,65 (t, 1H) ; 8,20 (d, 1H) .
Ejemplos de Resultados farmacológicos
En la Tabla 1, a continuación, se muestran los resultados de la actividad farmacológica de diversos ejemplos del producto de la invención, así como el Tramadol. Los resultados se expresan como el % de incremento en el tiempo de respuesta en el text de la placa caliente.
En la Tabla 2, se muestran los valores de toxicidad aguda del Tramadol y de ejemplos del producto de la invención, observándose la menor toxicidad de estos últimos .
Actividad analgésica de los productos en la placa caliente en el ratón
TABLA 1
Figure imgf000021_0001
TABLA 2
Figure imgf000022_0001

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Compuesto de fórmula general (i;
Figure imgf000023_0001
(I) donde Ri es
Figure imgf000023_0002
B
R2 es: OH;
R3 es: H o bien R2 y R3 juntos forman un doble enlace;
R4 es: H o alquilo C1-C3;
R5 es: H, NH2, O NH-Rn, 0-RU/ R6 es: H, CO-Rn, O-Rn, o halógeno,
R7 es: H, alquilo C1-C5, O-alquenilo C2-C5, fenilo, bien Re y R7 son -CH=CRι2-CRi3=CH- , formando un anillo aromático condensado opcionalmente sustituido.
R8 es: NH-R11, OH, -O-CO-N (CH3) 2. Rα y R10 son: H ó alquilo Ci-Cj, iguales o distintos, bien forman un enlace -CH2- CH2- .
R]i es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 5 más de los siguientes sustituyentes: halógeno (Cl, Br, I), N02, alquilo Cι-C6, alquenilo C2-C6, OH, o NH2; R12 y R13 son: H, o 0-alquiloCι-C3, iguales o distintos; sus sales e isómeros ópticos.
102. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que Ri es A, y R4 es metilo o H, R5 es NH2, 2, 5-diclorofenilamino o H, R6 es CO-fenilo sustituido o H, R7 es isobutilo o H, o R6 y R7 forman un anillo aromático condensado sustituido.
15
3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que Ri es B, y R8 es OH ó -O-CO-N (CH3) 2.
4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por 0 el hecho de que Ri es C, y R9 es metilo o H o bien forma un enlace -CH2-CH2- con Ri0 y Rn es fenilo o tolilo.
5. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los 5 siguientes:
- 2- (4-isobutíl-fenil) -propionato de 3- (2-dimetilamino- metil-1-hidroxi-ciclohexil) -fenilo;
- 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionato de 3- (2-dimetila- 0 minometil-1-hidroxi-ciclohexil) fenilo;
- 2- (4-isobutil-fenil) -propionato de 3- (2-dimetilamino- metil-ciclohex-1-enil) -fenilo;
- 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionato de 3- (2-dimetil- aminometil-ciclohex-1-enil) -fenilo; 5
6. Compuesto según ía reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes :
- 2-hidroxibenzoato de 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi- ciclohexil) -fenilo;
- 2-Hidroxibenzoato de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohex-l- enil) -fenilo;
- 2-dimetilcarbamoiloxi-benzoato de 3- (2-dimetilamino- metil-1-hidroxi-ciclohexil) -fenilo; - 2-Dimeticarbamoiloxi-benzoato de 3- (2-dimetilamino- metil-ciclohex-1-enil) -fenilo.
7. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes:
- 5-benzoil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina-l-carboxilato de 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil) fenilo
8. Procedimiento de obtención de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) : 9.
Figure imgf000025_0001
II III
donde: R2 = OH
R3 = H un doble enlace ;
O-Rn o - CO-
Figure imgf000026_0001
Ri4 = Alquilo Cι_6, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y
Ris = Alquilo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un anillo heterocíclico opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes;
Rι=
Figure imgf000026_0002
B
R4 es: H o alquilo Cι-C3; R5 es: H, NH, o NH-Rn, O-Rn;
R6 es: H, CO-Rn, O-Rn, o halógeno;
R7 es: H, alquilo C1-C5, O-alquenilo C2-C5, fenilo, o bien R6 y R7 son -CH=CRi2-CRι3=CH- , formando un anillo aromático condensado opcionalmente sustituido; R8 es: NH-Ru, OH, -O-CO-N (CH3) 2;
R9 y Rio son: H o alquilo Cι~C4, iguales o distintos, o bien forman un enlace -CH2- CH2- ;
Ru es: fenilo; fenilo opcionalmente sustituido por 1 o más de los siguientes sustituyentes: halógeno (Cl, Br, I), N02, alquilo Cι-C6, alquenilo C2-C6, OH, o NH2; R12 y R13 son: H, 'O O-alquiloCi-Cs, iguales o distintos; en un disolvente inerte, en un margen de temperaturas comprendido entre -20° y 120°C, en presencia o no de un agente favorecedor de la condensación. 5
9. Procedimiento de obtención según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente inerte es diclorometano, tetrahidrofurano.
10 10. Procedimiento de obtención según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que dicho agente favorecedor de la condensación es carbonildiimidazol, diciclohexilcarbo-diimida.
1511. Procedimiento de obtención según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que dicho margen de temperaturas está comprendido entre 0° y 35°C.
12. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) 20 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
PCT/ES1999/000352 1998-11-06 1999-11-04 Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos Ceased WO2000027799A1 (es)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UA2001063799A UA59477C2 (uk) 1998-11-06 1999-04-11 Складні ефіри, отримані із заміщених феніл-циклогексилових сполук, спосіб їх отримання
ES99953994T ES2207298T3 (es) 1998-11-06 1999-11-04 Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil substituidos.
HR20010412A HRP20010412B1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
HU0104218A HUP0104218A3 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
SI9930540T SI1219594T1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
NZ511739A NZ511739A (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
DE69911235T DE69911235T2 (de) 1998-11-06 1999-11-04 Neuartige ester abgeleitet von substituierten phenyl-cyclohexyl-verbindungen
JP2000580979A JP2002529442A (ja) 1998-11-06 1999-11-04 置換フエニル−シクロヘキシル化合物由来の新規エステル
MXPA01004432A MXPA01004432A (es) 1998-11-06 1999-11-04 Nuevos esteres derivados de compuestos fenilciclohexil sustituidos.
AU10473/00A AU755681B2 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
SI9930541T SI1219623T1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
PL99347492A PL347492A1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
EA200100476A EA003742B1 (ru) 1998-11-06 1999-11-04 Производные сложных эфиров о-диметилтрамадола, способ их получения и применение для получения лекарственного препарата
CA002349245A CA2349245A1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
AT99953994T ATE249418T1 (de) 1998-11-06 1999-11-04 Neuartige ester abgeleitet von substituierten phenyl-cyclohexyl-verbindungen
US09/831,177 US6455585B1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 Esters derived from substituted phennyl-cyclohexyl compounds
IL14259299A IL142592A0 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
APAP/P/2001/002161A AP1222A (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters from substituted phenyl-cyclohexyl compounds.
BR9915727-6A BR9915727A (pt) 1998-11-06 1999-11-04 ésteres derivados de compostos de fenil-ciclohexila substituìdos
SI9930450T SI1127871T1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
DK99953994T DK1127871T3 (da) 1998-11-06 1999-11-04 Nye estere afledt af substituerede phenylcyclohexylforbindelser
AT02075837T ATE257837T1 (de) 1998-11-06 1999-11-04 Neuartige ester abgeleitet von substituierten phenyl-zyklohexyl-verbindungen
EP99953994A EP1127871B1 (en) 1998-11-06 1999-11-04 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds
SK584-2001A SK284068B6 (sk) 1998-11-06 1999-11-04 Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie
EEP200100246A EE200100246A (et) 1998-11-06 1999-11-04 Asendatud fenüültsükloheksüülühendite uued esterderivaadid
IS5934A IS5934A (is) 1998-11-06 2001-05-03 Nýir esterar leiddir af útskiptum fenýlsyklóhexýlefnasamböndum
NO20012234A NO20012234L (no) 1998-11-06 2001-05-04 Nye estere avledet fra substituert fenyl- sykloheksylforbindelser
BG105556A BG105556A (en) 1998-11-06 2001-06-01 New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9802329 1998-11-06
ES009802329A ES2141688B1 (es) 1998-11-06 1998-11-06 Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000027799A1 true WO2000027799A1 (es) 2000-05-18

Family

ID=8305698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1999/000352 Ceased WO2000027799A1 (es) 1998-11-06 1999-11-04 Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6455585B1 (es)
EP (3) EP1219623B1 (es)
JP (1) JP2002529442A (es)
KR (1) KR100453613B1 (es)
CN (1) CN1176902C (es)
AP (1) AP1222A (es)
AT (3) ATE249418T1 (es)
AU (1) AU755681B2 (es)
BG (1) BG105556A (es)
BR (1) BR9915727A (es)
CA (1) CA2349245A1 (es)
CR (1) CR6368A (es)
CU (1) CU23006A3 (es)
CZ (1) CZ20011500A3 (es)
DE (3) DE69914231T2 (es)
DK (3) DK1127871T3 (es)
EA (1) EA003742B1 (es)
EE (1) EE200100246A (es)
ES (4) ES2141688B1 (es)
GE (1) GEP20033116B (es)
HR (1) HRP20010412B1 (es)
HU (1) HUP0104218A3 (es)
ID (1) ID29017A (es)
IL (1) IL142592A0 (es)
IS (1) IS5934A (es)
MA (1) MA26765A1 (es)
MX (1) MXPA01004432A (es)
NO (1) NO20012234L (es)
NZ (1) NZ511739A (es)
OA (1) OA11672A (es)
PL (1) PL347492A1 (es)
PT (3) PT1127871E (es)
SI (3) SI1127871T1 (es)
SK (1) SK284068B6 (es)
TR (3) TR200200416T2 (es)
UA (1) UA59477C2 (es)
WO (1) WO2000027799A1 (es)
YU (1) YU29601A (es)
ZA (1) ZA200104026B (es)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049650A1 (es) * 1999-12-30 2001-07-12 Vita-Invest, S. A. Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo
WO2004026291A1 (en) * 2002-08-28 2004-04-01 Shuyi Zhang Oral formulations of ibuprofen and tramadol, methods and preparation thereof
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE50312678D1 (de) 2002-11-22 2010-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1R, 2R)-3-(3-Dimenthylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur Behandlung von Entzündungsschmerz
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
BR112012001466A2 (pt) 2009-07-22 2020-08-11 Grünenthal GmbH forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem
ES2534908T3 (es) 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
JP6063462B2 (ja) 2011-07-29 2017-01-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
US9339484B2 (en) * 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
HK1224189A1 (zh) 2013-11-26 2017-08-18 Grünenthal GmbH 通过低温研磨制备粉状药物组合物
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997399A (en) * 1963-04-02 1965-07-07 Gruenenthal Chemie Phenol ethers that contain basic groups
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US5733936A (en) * 1995-07-11 1998-03-31 Gruenenthal Gmbh 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997399A (en) * 1963-04-02 1965-07-07 Gruenenthal Chemie Phenol ethers that contain basic groups
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US5733936A (en) * 1995-07-11 1998-03-31 Gruenenthal Gmbh 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAKESHI ET AL: "Synthesis and Analgesic Activity of Cyclohexenylmethylamines and Related Compounds", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 32, no. 6, 1984, pages 2279 - 2289, XP002900881 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049650A1 (es) * 1999-12-30 2001-07-12 Vita-Invest, S. A. Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo
ES2160534A1 (es) * 1999-12-30 2001-11-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
AP1234A (en) * 1999-12-30 2003-12-28 Laboratorios Vita S A New esters derived from (RR,SS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) phenyl 2-hydroxybenzoate.
US6894076B2 (en) 1999-12-30 2005-05-17 Vita-Invest, S.A. Esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
WO2004026291A1 (en) * 2002-08-28 2004-04-01 Shuyi Zhang Oral formulations of ibuprofen and tramadol, methods and preparation thereof
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2011135007A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2012164055A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain

Also Published As

Publication number Publication date
DK1219623T3 (da) 2004-04-19
EE200100246A (et) 2002-12-16
DK1127871T3 (da) 2003-11-24
NO20012234D0 (no) 2001-05-04
ATE257837T1 (de) 2004-01-15
CA2349245A1 (en) 2000-05-18
BG105556A (en) 2001-12-29
SK284068B6 (sk) 2004-09-08
ES2141688B1 (es) 2001-02-01
ZA200104026B (en) 2002-05-17
NZ511739A (en) 2002-11-26
EP1127871A1 (en) 2001-08-29
SI1219594T1 (en) 2004-06-30
CN1325377A (zh) 2001-12-05
ATE257817T1 (de) 2004-01-15
ES2141688A1 (es) 2000-05-16
YU29601A (sh) 2003-04-30
PL347492A1 (en) 2002-04-08
KR100453613B1 (ko) 2004-10-20
DE69911235T2 (de) 2004-07-01
DE69914231T2 (de) 2004-11-11
ES2213731T3 (es) 2004-09-01
IL142592A0 (en) 2002-03-10
PT1127871E (pt) 2003-12-31
EA200100476A1 (ru) 2002-02-28
CU23006A3 (es) 2004-12-17
GEP20033116B (en) 2003-11-25
DK1219594T3 (da) 2004-04-19
ID29017A (id) 2001-07-26
KR20010080942A (ko) 2001-08-25
TR200200415T2 (tr) 2002-06-21
NO20012234L (no) 2001-05-04
BR9915727A (pt) 2001-09-04
SK5842001A3 (en) 2001-12-03
SI1219623T1 (en) 2004-06-30
HUP0104218A2 (hu) 2002-03-28
CR6368A (es) 2002-04-08
ATE249418T1 (de) 2003-09-15
PT1219594E (pt) 2004-04-30
OA11672A (en) 2005-01-12
CN1176902C (zh) 2004-11-24
DE69914229D1 (de) 2004-02-19
DE69911235D1 (de) 2003-10-16
JP2002529442A (ja) 2002-09-10
ES2207298T3 (es) 2004-05-16
EP1219594B1 (en) 2004-01-14
US6455585B1 (en) 2002-09-24
HRP20010412A2 (en) 2002-12-31
SI1127871T1 (en) 2004-02-29
MXPA01004432A (es) 2002-09-18
CZ20011500A3 (cs) 2001-09-12
PT1219623E (pt) 2004-04-30
DE69914231D1 (de) 2004-02-19
HRP20010412B1 (en) 2004-04-30
UA59477C2 (uk) 2003-09-15
MA26765A1 (fr) 2004-12-20
EP1219623B1 (en) 2004-01-14
IS5934A (is) 2001-05-03
EP1219623A1 (en) 2002-07-03
ES2213732T3 (es) 2004-09-01
EP1127871B1 (en) 2003-09-10
TR200101160T2 (tr) 2002-01-21
AP1222A (en) 2003-11-06
AU1047300A (en) 2000-05-29
TR200200416T2 (tr) 2003-01-21
AU755681B2 (en) 2002-12-19
EP1219594A1 (en) 2002-07-03
EA003742B1 (ru) 2003-08-28
HUP0104218A3 (en) 2002-11-28
DE69914229T2 (de) 2004-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2213731T3 (es) Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
US20030100598A1 (en) Novel esters derived from (rr,ss)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
US8735454B2 (en) Deuterium-enriched bupropion
ES2716048T3 (es) Fenetilamina sustituida con actividad serotoninérgica y/o norepinefrinérgica
US20090156671A1 (en) Deuterium-enriched oxybutynin
KR20220131520A (ko) 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도
JP5666140B2 (ja) （−）−ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む固形物およびそれらの使用
US20250115555A1 (en) Solid forms of 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-n-benzylacetamide
WO2018014880A1 (zh) 沃替西汀类似物及其用途和制备
CN1323074C (zh) 哌啶衍生物以及包含哌啶衍生物作为活性成分的药物组合物
ES2304605T3 (es) Compuestos que tienen actividad en el receptor 5ht2c y sus usos.
ES2624789T3 (es) Compuestos usados para interrumpir la recaptación de 5-hidroxitriptamina y norepinefrina o tratar enfermedades tales como depresión
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
ES2217737T3 (es) Derivados de alcanol de tetrahidroisoquinolina y composicones farmaceuticas que contenen los mismos.
JP6143112B2 (ja) 注意欠陥多動性障害の処置のためのファセトペラン
JP2008531706A (ja) 新規なカテプシンｃ阻害剤およびその使用
US20090082454A1 (en) Deuterium-enriched disufenton

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-296/01

Country of ref document: YU

Ref document number: 99812925.9

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 10473

Country of ref document: AU

Kind code of ref document: A

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 142592

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2001-1500

Country of ref document: CZ

Ref document number: 2001/01160

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5842001

Country of ref document: SK

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2349245

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Country of ref document: MX

Ref document number: PA/a/2001/004432

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09831177

Country of ref document: US

Ref document number: 1020017005667

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 580979

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: CR2001-006368

Country of ref document: CR

Ref document number: 511739

Country of ref document: NZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: CR2001-006368

Country of ref document: CR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999953994

Country of ref document: EP

Ref document number: 2001/04026

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200104026

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2001/00596/MU

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200100476

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20010412A

Country of ref document: HR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1200100501

Country of ref document: VN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1999 105556

Country of ref document: BG

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10473/00

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20010474

Country of ref document: UZ

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017005667

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999953994

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2001-1500

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002/00416

Country of ref document: TR

Ref document number: 2002/00415

Country of ref document: TR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2349245

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: CR2001-006368

Country of ref document: CR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15172002

Country of ref document: SK

Ref document number: 15182002

Country of ref document: SK

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999953994

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020017005667

Country of ref document: KR

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2001-1500

Country of ref document: CZ