WO2000075177A1 - Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme antifongiques - Google Patents

Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme antifongiques Download PDF

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WO2000075177A1
WO2000075177A1 PCT/FR2000/001568 FR0001568W WO0075177A1 WO 2000075177 A1 WO2000075177 A1 WO 2000075177A1 FR 0001568 W FR0001568 W FR 0001568W WO 0075177 A1 WO0075177 A1 WO 0075177A1
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formula
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methyl
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Patrick Fauveau
Stephen Hawser
Gilles Lebourg
Laurent Schio
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Sanofi Aventis France
Aventis Pharma SA
Aventis Pharmaceuticals Inc
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Hoechst Marion Roussel
Aventis Pharma SA
Hoechst Marion Roussel Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of echinocandin, their preparation process and their application as antifungals.
  • Ri represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R 2 represents a cyclohexyl radical substituted by an amine, a CH 2 CH 2 NHCH 3 radical, a CH 2 CHCH 3 NH 2 radical, a radical
  • a CHCH 3 CH 2 NH 2 radical a (CH 2 ) aOH radical, a representing an integer between 1 and 8, a (CH 2 ) radical bC ⁇ N b representing an integer between 1 and 8, a CHCH 3 C 6 H 5 radical, a (CH 2 ) -C (CH 3 ) 2 NHCOCF 3 radical, a CHCH 3 (CH 2 ) dOH radical, d representing an integer between 1 and 8 or else Ri and R 2 form with the nitrogen which carries them a ring with 3, 4 or 5 carbons optionally substituted by an amine
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl or hydroxyl radical
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical
  • R represents a linear or branched or cyclic chain containing up to 30 carbon atoms, optionally containing one or more heteroatoms, one or more heterocyclics or a linear acyl radical, branched or cyclic containing up to 30 carbon atoms optionally containing one or more heteroatoms and / or one or more heterocycles
  • T represents a hydrogen atom, a methyl radical, a CH 2 CONH 2 , CH 2 C ⁇ N radical, a (CH 2 ) 2 NH 2 or (CH 2 ) 2 Nalc + X " radical, X being a halogen atom and having an al yl radical containing up to 8 carbon atoms,
  • Y represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical or a halogen atom or an OS0 3 H radical or one of the salts of this radical
  • W represents a hydrogen atom or an OH radical
  • Z represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • addition salts with acids of the products of formula (I) there may be mentioned those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids or with organic acids such as formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic acid, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glycolic, aspartic, alkanesulfonic, such as methane or ethane sulfonic acids, arylsulfonic such as benzene or paratoluenesulfonic acids.
  • T represents a hydrogen atom
  • W represents a hydrogen atom
  • Z represents a methyl radical
  • Y represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a methyl radical
  • R 4 represents a hydroxyl radical
  • R represents a radical
  • a subject of the invention is very particularly the compounds of formula I in which R represents a chain
  • R2 is a radical -CH 2 -CH-NH 2 , a radical
  • a very specific subject of the invention is the compounds of formula (I), the preparation of which is given below in the experimental part and in particular the products of Examples 2 and 3.
  • the compounds of formula (I) have interesting antifungal properties; they are particularly active on Candida albicans and other Candida such as Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis, parapsilosis and Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neoformans.
  • the compounds of formula (I) can be used as medicaments in humans or animals, in particular for combating invasive candidiasis of the immunocompromised, digestive, urinary, vaginal or cutaneous candidiasis, for example cryptococcosis neuromeningeal, pulmonary or cutaneous cryptococcosis, bronchopulmonary and pulmonary aspergillosis and aspergillosis invasive of the immunocompromised.
  • the compounds of the invention can also be used in the prevention of fungal diseases in congenital or acquired immune depressed people.
  • the compounds of the invention are not limited to pharmaceutical use, they can also be used as fungicides in fields other than pharmaceutical.
  • the subject of the invention is therefore, as anti-fungal compounds, the compounds of formula (I) as well as their addition salts with acids.
  • a subject of the invention is also the compounds of formula (I), as medicaments.
  • the invention particularly relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • These compositions can be administered orally, rectally, parenterally or topically by topical application to the skin and the mucous membranes, but the preferred routes are the oral and parenteral routes.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or no, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • compositions can also be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile water nonpyrogenic.
  • the dose administered is variable depending on the condition treated, the subject in question, the route of administration and the product considered. It can be, for example, between 50 mg and 1 g per day orally or parenterally, in adults for the products of Examples 2 and 3.
  • the invention also relates to a preparation process characterized in that a compound of formula (II) is subjected
  • R, R 3 , R 4 , T, Y, W and Z retain their previous meaning, to the action of an amine or an amine derivative capable of introducing
  • Stage B 1- [N2- [[4 '- (octyloxy) - [1, l -biphenyl] -4-yl] carbonyl] -4-oxo-L-ornithine] -4- [4- (4- hydroxyphenyl) -L- threonine] -5-L-serine-echinocandin B.
  • 311 ⁇ l of trimethylsilyl iodide are added to a suspension containing 809 mg of product from stage A and 19 ml of acetonitrile. The reaction mixture is kept under stirring for 15 minutes at 60 ° C and under a nitrogen atmosphere. The mixture is poured into a saturated sodium thiosulfate solution.
  • Stage C 1- [4- [((2S) -2-amino-2- methylethyl) amino] -N2- [['- (octyloxy) [1, 1' -biphenyl] -4-yl] trifluoroacetate - carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphenyl) -L-threonine] 5- L-serine-echinocandin B (isomer A and isomer B).
  • the medium is incubated at 25 ° C for 1 hour and the reaction terminated by adding TCA to a final concentration of 5%
  • the reaction mixture is transferred to a pre-moistened glass fiber filter.
  • the filter is washed, dried and its radioactivity is counted.
  • Mulundocandin is used as a positive control.
  • the control of the vehicle is carried out with the same amount of 1% DMSO.
  • the results obtained show that the products of the invention exhibit good activity in this test, in particular the products of Example 3 isomer A.
  • B - activity on the Aspergillus fumigatus enzyme The enzyme is prepared according to the procedure de Beaulieu et al. (Antimicrob. Agents Chenother 38, 937-944, 1994.
  • the protocol used is identical to the protocol described above for the enzyme Candida albicans except that no dithiotreitol is used in the mixture reactional.
  • the products show good activity on this test.

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Abstract

L'invention a pour objet sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) dans lesquels ou bien R1: H ou CH3 et R2 cyclohexyle substitué par une amine, un radical (CH2)b-C≡N ou bien R1 et R2 forment avec l'azote qui les porte un cycle à 3, 4 ou 5 carbones éventuellement substitué par une amine, R3 hydrogène, méthyle ou hydroxyle, R4 hydrogène ou hydroxyle, R représente une chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique, T hydrogène, méthyle, CH2CONH2, CH2C≡N, un radical (CH2)2NH2 ou (CH2)2Nalc<+>X<->, X halogène et alc alkyle, Y hydrogène, hydroxyle, halogène ou OSO3H, W H ou OH, Z H, CH3. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antifongiques.

Description

Nouveaux dérivés de l' échinocandine, leur procédé de préparation et leur application comme antifongiques.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1 ' échinocandine, leur procédé de préparation et leur application comme antifongiques.
L'invention a pour objet, sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans lesquels ou bien Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle .
R2 représente un radical cyclohexyle substitué par une amine, un radical CH2CH2NHCH3, un radical CH2CHCH3NH2, un radical
Figure imgf000003_0002
un radical CHCH3CH2NH2, un radical- (CH2) aOH, a représentant un nombre entier compris entre 1 et 8, un radical (CH2)b-C≡N b représentant un nombre entier compris entre 1 et 8, un radical CHCH3C6H5, un radical (CH2) -C (CH3) 2NHCOCF3, un radical CHCH3 (CH2) dOH, d représentant un nombre entier compris entre 1 et 8 ou bien Ri et R2 forment avec l'azote qui les porte un cycle à 3, 4 ou 5 carbones éventuellement substitué par une amine R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle R représente une chaîne linéaire ou ramifiée ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone, renfermant éventuellement, un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs hétéro- cycles ou un radical acyle linaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs hétérocycles, T représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical CH2CONH2, CH2C≡N, un radical (CH2)2NH2 ou (CH2) 2Nalc+X", X étant un atome d'halogène et aie un radical al yle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone,
Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un atome d'halogène ou un radical OS03H ou l'un des sels de ce radical,
W représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I) . Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques .
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels T représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels Z représente un radical méthyle, ceux dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels R3 représente un radical méthyle, ceux dans lesquels R4 représente un radical hydroxyle, et ceux dans lesquels R représente un radical
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule I dans lesquels R représente une chaîne
Figure imgf000006_0004
ou une chaîne
Figure imgf000006_0005
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels Ri est un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels R2 est un radical
Figure imgf000007_0001
CH.
ceux dans lesquels R2 est un radical -CH2-CH-NH2, un radical
CH3 CH,
-CH-CH2NH2 ou un radical CH2-C-NH2 ou encore ceux dans
CH,
lesquels R2 est un radical
Figure imgf000007_0002
L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I), dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et notamment les produits des exemples 2 et 3.
Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis, parapsilosis et Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neoformans .
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses invasives de l' immunodéprimé, les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l' immunodéprimé .
Les composés de l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis. Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d' autres domaines que pharmaceutiques .
L'invention a donc pour objet à titre de composés anti- fongiques, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a également pour objet les composés de formule (I), à titre de médicaments.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais les voies préférées sont les voies orale et parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceuti ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène .
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 1 g par jour par voie orale ou parentérale, chez l'adulte pour les produits des exemples 2 et 3.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R, R3, R4, T, Y, W et Z conservent leur signification précédente, à l'action d'une amine ou d'un dérivé d'aminé susceptible d'introduire
le radical dans lequel Ri et R2
Figure imgf000009_0002
conservent leur signification précédente et si désiré à l'action d'un agent de réduction et/ou d'un agent de fonctionnalisation de l'aminé, et/ou d'un acide pour former le sel du produit obtenu, et/ou d'un agent de séparation des différents isomères obtenus, et obtient ainsi le composé de formule (I) recherché.
Les composés de formule (II) décrits et revendiqués dans la demande de brevet WO 99 29716 peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle les différents substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un agent capable de remplacer NH par NHR, R conservant sa signification précédente pour obtenir le composé de formule (IV)
Figure imgf000010_0002
que l'on soumet à l'action de l'iodure de triméthylsilyle pour obtenir le composé de formule (II) correspondant
Figure imgf000011_0001
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Préparation 1 : "nucléus" de déoxymulundocandine
On dissout 2 g de déoxymulundocandine dans 20 ml de DMSO. On verse cette solution dans une suspension renfermant 120 g d' Actinoplanes utahensis FH2264 dans 870 ml dΛun tampon KH2P04, K2HP04 (pH : 6.8). On maintient le mélange réaction- nel sous agitation pendant 70 heures à 30°C. On filtre. On lave le mycélium avec le tampon de phosphate (pH : 6.8). On réunit les liquides de lavage et le filtrat. On chromato- graphie le produit obtenu sur une résine DIAION HP 20. et obtient un produit que l'on utilise tel quel ci-après. EXEMPLE 1 : Trifluoroacétate de 1- [4- [ ( (2S) -2-amino-2- méthyléthyl) -amino] -N2- [ [4 ' - (octyloxy) [1,1' -biphényl] -4-yl] - carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L-threonine] 5- L-serine-échinocandine B (isomère A et isomère B) . Stade A : 1- [ (4R, 5R) -4 , 5-dihydroxy-N2- [ [4 '- (octyloxy) [1, l' - biphényl] -4-yl] -carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxy- phényl) -L-thréonine] -5-L-sérine échinocandine B 1- Préparation de l'ester
On ajoute 632 mg de 2,3,4,5,6 pentafluorophénol et 695 mg de N, N' -dicyclohexylcarbodiimide à 1 g d'acide 4'- octyloxy- [1, l' -biphényl] 4-carboxylique dans 22 ml de tétrahydrofurane, agite 22 heures à température ambiante, filtre, élimine les solvants sous pression réduite, reprend le résidu dans l'éther, agite à 35°C environ, filtre évapore le solvant , sèche et récupère 1,46 g de produit attendu, utilisé tel quel. 2- Couplage On introduit 677 mg de " nucléus " de déoxymulundocandine obtenu à la préparation 1, dans 16 ml de DMF. On agite la solution obtenue pendant 5 minutes et ajoute 793 mg de 4 '- (octyloxy) - [1, l' -biphényl] -4-carboxylate de pentafluorophényle obtenu ci-dessus. On maintient le mélange reactionnel sous agitation et atmosphère d'azote pendant 24 heures. On filtre et concentre. On reprend le résidu à l'éther, triture, maintient 25 minutes sous agitation, essore, lave à l'éther éthylique, chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, méthanol, eau (86/13/1) puis (80/20/1) . On obtient ainsi le produit recherché. Rendement 73%.
Stade B : 1- [N2- [ [4 '- (octyloxy) - [1, l' -biphényl] -4-yl] carbonyl] -4-oxo-L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L- thréonine] -5-L-serine-échinocandine B. On ajoute 311 μl d' iodure de triméthylsilyle dans une suspension renfermant 809 mg de produit du stade A et 19 ml d' acétonitrile . On maintient le mélange reactionnel sous agitation pendant 15 minutes à 60°C et sous atmosphère d'azote. On verse le mélange dans une solution saturée en thiosulfate de sodium. On évapore et chromatographie sur silice le résidu obtenu, en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol eau 86/13/1. On obtient le produit recherché. Rendement 55%. Stade C : Trifluoroacétate de 1- [4- [ ( (2S) -2-amino-2- méthyléthyl) amino] -N2- [ [ '- (octyloxy) [1, 1 ' -biphényl] -4-yl] - carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L-threonine] 5- L-serine-échinocandine B (isomère A et isomère B) .
On agite quelques minutes à 20 °C une solution renfermant 62,5 mg de (S)-(-) dichlorhydrate de diaminopropane, 2,25 ml de méthanol, de la triéthylamine pour obtenir un pH de 6, quelques grains de siliporité activée, et 150 mg du produit du stade précédent. On introduit 6 mg de NaBH3CN. On agite pendant 15 heures à 20°C et obtient après purification HPLC semi-préparative (éluant : CH3CN, H20TF ( 50-50-0, 02) , 11,5 mg d'isomère A, 13 mg d'isomère B.
EXEMPLE 2 : Trifluoroacétate de 1- [4- [ [ (lH-benzimidazol-2- yl) -methyl) -amino]-N2-[ [4"- (pentyloxy) [1,1' :4' , 1" -terphényl] - 4-yl] -carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphény1) -L- threonine] 5-L-serine-échinocandine B (isomère B) .
En opérant comme précédemment à partir du nucléus de déoxymulundocandine préparé à la préparation 1 en obtenant comme produit intermédiaire le 1- [ (4R, 5R) -4 , 5-dihydroxy-N2- [ [4' '-(pentyloxy) [1, l' : 4' , 1" -terphényl] -4-yl] carbonyl] -L- ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L-thréonine] -5-L-sérine- échinocandine B et le dérivé 4-oxo correspondant, on a obtenu le produit recherché . Isomère A = 7,4 mg, isomère B = 1,2 mg . EXEMPLE 3 : Trifluoroacétate de trans 1- [4- [ (2-aminocyclo- hexyl)-amino]-N2-[ [4"- (pentyloxy) [1,1' :4' , 1" -terphényl] -4- yl] -carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L- threonine] -5-L-serine-échinocandine B (isomère A).
En opérant comme précédemment, à partir de 166 mg du dérivé 4-oxo préparé ci-dessus et de 78 mg de (1R, 2R) 1-2- diaminocyclohexane, on obtient 462 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, méthanol, H20, acide acétique 86/13/2/1. On obtient 100 mg de produit que l'on purifie par HPLC semi-préparative à nouveau avec le mélange CH3CN/H20/TFA = 50/50/0,1. On obtient 55 mg de l'isomère A, 5,2 mg de l'isomère B.
EXEMPLE 4 : Trifluoroacétate de 1- [4- [ (2 (S) -aminopropyl) - amino]-N2-[ [4"- (pentyloxy) [1,1' : 4 ', 1" -terphényl] -4-yl] - carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L-threonine] -5- L-serine-échinocandine B (isomère A).
En opérant comme précédemment on a obtenu le produit recherché .
EXEMPLE : Composition pharmaceutique : On a préparé des comprimés renfermant : - Produit de l'exemple 3 isomère A 150 mg
- Excipient q.s.p 1 g
(Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium) . ETUDE PHARMACOLOGIQUE
A - Inhibition de la glucane synthase de Candida albicans . On purifie des membranes de Candida albicans selon le procédé décrit par Tang et al Antimicrob. Agents Chemother 35, 99- 103, 1991. 22,5 μg de protéines membranaires sont incubées dans un mélange de 2Mm de 14C-UDP glucose (activité spécifique = 0,34 mCi./mmol, 50 μg d'α-amylase, IMm de dithiotreitol (DTT), IMm EDTA, lOOMm NaF, 7μM de GTP-γ-S, IM de sucrose et 50Mm DE Tris-HCL (pH 7,8) dans un volume de lOOμl. Le milieu est incubé à 25°C pendant 1 heure et la réaction terminée par addition de TCA à une concentration finale de 5%. Le mélange reactionnel est transféré sur un filtre de fibre de verre pré-humidifié . Le filtre est lavé, séché et sa radioactivité est comptée. La mulundocandine est utilisé comme contrôle positif. Le contrôle du véhicule est effectué avec la même quantité de DMSO 1%. Les résultats obtenus montrent que les produits de l'invention présentent sur ce test une bonne activité en particulier les produits de l'exemple 3 isomère A. B - activité sur l'enzyme d' Aspergillus fumigatus . L'enzyme est préparée selon le procédé de Beaulieu et al. (Antimicrob. Agents Chenother 38, 937-944, 1994. Le protocole utilisé est identique au protocole décrit ci- dessus pour l'enzyme de Candida albicans sauf que l'on n'utilise pas de dithiotreitol dans le mélange reactionnel. Les produits présentent sur ce test une bonne activité.

Claims

REVENDICATIONS
1) Sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) :
Figure imgf000015_0001
dans lesquels ou bien Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle .
R2 représente un radical cyclohexyle substitué par une amine, un radical CH2CH2NHCH3, un radical CH2CHCH3NH2, un radical
Figure imgf000015_0002
un radical CHCH3CH2NH2, un radical- (CH2 ) aOH, a représentant un nombre entier compris entre 1 et 8, un radical (CH2)b-C≡N b représentant un nombre entier compris entre 1 et 8, un radical CHCH3C6H5, un radical (CH2) -C (CH3) 2NHCOCF3, un radical CHCH3 (CH2) dOH, d représentant un nombre entier compris entre 1 et 8 ou bien Ri et R2 forment avec l'azote qui les porte un cycle à 3, 4 ou 5 carbones éventuellement substitué par une amine R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle R représente une chaîne linéaire ou ramifiée ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone, renfermant éventuel- lement, un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs hétéro- cycles ou un radical acyle linaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs hétérocycles, T représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical CH2CONH2, CH2C≡N, un radical (CH2)2NH2 ou (CH2) 2Nalc+XX X étant un atome d'halogène et aie un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un atome d'halogène ou un radical OS03H ou l'un des sels de ce radical,
W représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I) .
2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels T représente un atome d'hydrogène.
3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels W représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels Z représente un radical méthyle.
5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène.
6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R3 représente un radical méthyle. 7) Les composés de formule définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R4 représente un radical hydroxyle.
8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lesquels R représente un radical
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
9) Les composés de formule (I) définis à la revendication 8, dans lesquels R représente une chaîne
Figure imgf000018_0004
10) Les composés de formule (I) définis à la revendication 8, dans lesquels R représente une chaîne
Figure imgf000018_0005
11) Les composés de formule (I) définis à une quelconque des revendications 1 à 10 dans lesquels Ri est un atome d' hydrogène . 12) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lesquels R2 est un radical
Figure imgf000019_0001
13) Les composés de formule (I) définis à l'une des quelconques revendications 1 à 11 dans lesquels R2 est un CH3 CH3
I I radical -CH2-CH-NH2, un radical -CH-CH2NH2 ou un radical
CH,
CH2-C-NH2,
CH,
14) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lesquels R2 est un radical
Figure imgf000019_0002
15) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 14 dont les noms suivent :
- Trifluoroacétate de 1- [4- [[ (lH-benzimidazol-2-yl) -methyl) - amino] -N2- [ [4"- (pentyloxy) [1, 1 ' : 4 ' , l"-terphényl] -4-yl] - carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L-threonine] 5- L-serine-échinocandine B (isomère B) ,
- Trifluoroacétate de trans 1- [4- [ (2-aminocyclo-hexyl) - amino] -N2- [ [4"- (pentyloxy) [1, 1 ' : 4 ' , l"-terphényl] -4-yl] - carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L-threonine] -5- L-serine-échinocandine B (isomère A).
16) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une des quelconques revendications 1 à 15 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R, R3, R4, T, Y, W et Z conservent leur signification précédente, à l'action d'une amine ou d'un dérivé d'aminé susceptible d'introduire
le radical dans lequel Ri et R2
Figure imgf000020_0002
conservent leur signification précédente et si désiré à l'action d'un agent de réduction et/ou d'un agent de fonctionnalisation de l'aminé, et/ou d'un acide pour former le sel du produit obtenu, et/ou d'un agent de séparation des différents isomères obtenus, et obtient ainsi le composé de formule (I) recherché.
17) A titre de composés antifongiques, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
18) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de médicament au moins un composé de formule (I) défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
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