WO2001009147A1 - Neue chirale phosphorliganden und ihre verwendung in der herstellung optisch aktiver produkte - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to new chiral phosphorus compounds which can be prepared in a simple manner from quinoline derivatives and to their use as catalysts or catalyst components in processes for the production of optically active products.
  • Chiral phosphorus compounds are of great interest as catalysts or catalyst constituents (“ligands”) for the enantioselective chemical synthesis of optically active products (Handbook of En ⁇ ntioselective C ⁇ t ⁇ lysis with Tr ⁇ nsition Met ⁇ l Compounds, Vol. II, VCH, Weinheim, 1993).
  • Optically active products have great economic effects Importance as flavorings, cosmetics, crop protection agents, food additives, pharmaceuticals or in the production of high-tech materials such as special plastics (Comprehensive Asymmetrie C ⁇ t ⁇ lysis, Springer, Berlin, 1999).
  • the chiral information that leads to the selective formation of the optically active products is based on the use of chiral building blocks which are either derived from naturally occurring compounds or are otherwise commercially available in enantiomerically pure form.
  • Phosphorus compound cannot then be realized in a simple form and often only one of the two possible configurations is available. There is therefore a great need for new chiral phosphorus compounds which can be synthesized in a simple and flexible manner from readily available and inexpensive starting compounds and which can be used effectively as catalysts or catalyst components for the production of chiral products in various types of reactions.
  • the present invention relates to a new class of chiral phosphorus compounds of the general formula I, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are chiral or achiral organic radicals which are derived from substituted or unsubstituted straight-chain, branched or cyclic aliphatic or aromatic groups and which, in the case of the pairs R '/ R 2 and R 4 / R 5 can be connected to one another.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are chiral or achiral organic radicals which are derived from substituted or unsubstituted straight-chain, branched or cyclic aliphatic or aromatic groups and which, in the case of the pairs R '/ R 2 and R 4 / R 5 can be connected to one another.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are chiral or achiral organic radicals which are derived from substituted or unsubstituted straight-
  • the compounds III can be converted into the 1,2-dihydroquinoline derivatives IV by hydrolysis. Reaction with chlorophosphinites (R 4 O) (R 5 O) PCl in the presence of bases such as triethylamine or pyridine gives the desired phosphorus compounds of formula I.
  • An alternative approach is the reaction of III with PC1 3 , whereby the dichlorophosphine derivatives V are formed. Reaction with alcohols or diols in the presence of base again gives I.
  • the compounds III can also be reacted directly with chlorophosphinites (R 4 O) (R 5 O) PCl without further addition of bases to I.
  • radicals R 4 and R 5 can be the same or different, achiral or chiral, and can be linked to one another. Otherwise, the residues have the same definition
  • the radicals R 4 and R 5 can be the same or different, achiral or chiral, and can be linked to one another. Otherwise, the radicals have the same definition as the radicals R 1 and R 2 .
  • Examples of alcohols and diols which are used to prepare corresponding compounds (R 4 O) (R 5 O) PCl or can be reacted directly with V are methanol, ethanol, where-propanol, benzyl alcohol, cyclohexanol, allyl alcohol, phenol, methylphenol, chlorophenol , Naphthol, furfural, ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,3-pentanediol, cyclohexanediol, glycerol, monosaccharides, oligosaccharides, catechol, 2,2'-dihydroxy-l, l '- biphenyl, 3,3', 5, 5'-tetra-tert-butyl-2,2'-dihydroxy-l, l'-biphenyl, 3,3'-oi-tert-butyl-2,2'-dihydroxy-5,5'-dimethoxy- l, l
  • the compounds I are obtained as diastereomers, which can be separated by crystallization, chromatography or other suitable separation methods.
  • the two stereoisomers can be separated at the 1,2-dihydroquinoline derivative IV stage, which can be split into the enantiomers IVa and IVb using conventional methods (see, for example, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1079).
  • Table 1 gives an overview of representative examples of compounds of the formula I which were produced by the methods mentioned and were characterized spectroscopically.
  • the chiral phosphorus compounds I can "be used products.
  • Particularly preferred syntheses in which the compounds I as ingredients as effective catalysts or catalyst components in the synthesis of optically active in enantiomerically pure form, as a mixture of diastereomers or in the form of the pure diastereomers (" ligand ") of Transition metal catalysts are used.
  • Such catalysts contain one or more transition metal centers, which can be different or identical.
  • preferred Transition metal centers which can be different or identical.
  • Preferred metals are Cu, Ag, Au, Ni, Pd, Pt, Co, Rh, Ir, Fe, Ru, Os, Mn, Re, Cr, Mo, W, Ti, or Zr.
  • Cu, Ni, Pd, Pt, Rh, Ir or Ru are particularly preferred.
  • the catalysts can be used in the form of isolated compounds which already contain the metal and the ligand I, or can be formed in situ from I and suitable metal-containing components.
  • the metals themselves, simple salts or complex compounds of the corresponding metals can be used as metal-containing components.
  • the molar ratio between ligand I and metal center can be optimally adjusted for the respective reaction and is usually between 1: 1 and 10: 1.
  • the catalytic syntheses using ligand I can be carried out either in the absence or presence of a solvent, which solvent can have a positive influence on the activity or the enantioselectivity, or can facilitate the separation of product and catalyst.
  • a solvent which solvent can have a positive influence on the activity or the enantioselectivity, or can facilitate the separation of product and catalyst.
  • Typical organic solvents such as benzene, toluene, methylene chloride, ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether can be used as solvents.
  • Water is also suitable as a solvent if the ligand has sufficient solubility in water due to suitable polar substituents (for example -COOH, NH 3 + , SO 3 ⁇ see Angew. Chem. 1993, 105, 1588).
  • the reactions can also be carried out in supercritical carbon dioxide as solvent if adequate solubility is ensured by suitable substituents (for example perfluoroalkyl radicals, see PCT application WO 98/32533).
  • substituents for example perfluoroalkyl radicals, see PCT application WO 98/32533.
  • the ligands I can be bound to solid supports by known methods (adsorption, inclusion, covalent linkage: Synthesis 1997, 1217.).
  • the scope of application of ligands I includes asymmetric reductions (e.g. hydrogenation, transfer hydrogenation), asymmetric CC linkage (e.g. hydroformylation, Heck coupling, allylic alkylation, hydrocyanation, hydrovinylation, polymerization) and asymmetric formation of bonds between carbon and heteroatoms (e.g. B. hydroboration, hydrosilylation, 01/09147
  • Enantioselective hydroformylation is an efficient method for the synthesis of chiral, non-racemic aldehydes from olefins ⁇ Catalytic Asymmetrie Synthesis, ed .: I. Ojima, VCH, Weinheim, 1993, pp. 273ff). This type of reaction has met with particular interest as a possible access to chiral building blocks for the production of flavorings, cosmetics, crop protection agents, food additives (vitamins) and pharmaceuticals ⁇ Chirality 1991, 3, 355).
  • Preferred catalysts for the hydroformylation are based on the metals Fe, Co, Ir, Ru, Pt, Rh, particularly preferably based on Pt and Rh.
  • the molar ligand / metal ratio should be between 1: 1 and 10: 1, preferably between 1: 1 and 4: 1.
  • the molar ratio of substrate and catalyst can be varied within wide limits, a ratio between 100: 1 to 10,000: 1 is preferably used.
  • the gases H2 and CO can either be added separately or as a mixture to the reactor.
  • the partial pressure of the individual gases is in the range from 1-100 bar.
  • the total pressure of synthesis gas can be in the range of 1-200 bar, preferably in the range of 10-100 bar.
  • the reaction temperature can be varied within a wide range and is between -20 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 80 ° C.
  • the enantioselective hydrogenation is an efficient method for the synthesis of chiral, non-racemic organic compounds (Catalytic Asymmetrie Synthesis, ed .: I. Ojima, VCH, Weinheim, 1993, S. Iff), which is particularly important for the production of biologically active substances Has.
  • the hydrogenation of dehydroamino acids is an attractive access to natural and non-natural amino acids and has already found technical application, for example, in the production of L-dopa, a medication for Parkinson's disease (Topics in Catalysis 1998, 5, 3).
  • Preferred catalysts for the hydrogenation with ligand I are formed on the basis of the metals Pd, Pt, Co, Ir, Rh and Ru.
  • the molar ligand / metal ratio should be between 1: 1 and 10: 1, preferably between 1: 1 and 2.5: 1.
  • the best enantioselectivities in the hydrogenation of dimethyl itaconate are achieved with the ( ⁇ .Sy diastereomer (Examples 5,7).
  • the molar ratio of substrate and catalyst can be varied within wide limits and is preferably between 100: 1 and
  • the catalyst system Rh (I) / Quinaphos exhibits a remarkably high activity and service life for rhodium catalysts (example 11).
  • the hydrogenation rate of at least 36,000 catalytic cycles per hour is considerably higher than the typical manner for catalysts based on • Rhodium catalysts with phosphorus compounds observed activities (approx. 200 cycles per hour, J. Chem. Soc. (A) 1967, 1574.)
  • the partial pressure of the hydrogen during the hydrogenation should be in the range from 0.3-200 bar, preferably between 10-100 bar.
  • the reaction temperature can be varied within a wide range and is between -20 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 60 ° C.
  • Enantioselective hydroboration is a typical example of a carbon-heteroatom bond formation reaction. She has found keen interest because the resulting boranes are interesting intermediate stages for further
  • the linkage also includes chemoselectivity (side reaction, especially reduction) and regioselectivity.
  • Preferred catalysts for the hydroboration with ligand I are on
  • the molar ratio of ligand / metal should be between 1: 1 and 4: 1, preferably between 1: 1 and 2: 1 (Example 14.17).
  • the molar ratio of substrate and catalyst can be varied within wide limits and is preferably between 100: 1 and 10,000: 1.
  • the reaction temperature can be varied within a wide range and is between
  • the reaction mixture was warmed to room temperature overnight.
  • Diastereomer mixture obtained in the form of a white microcrystalline powder obtained in the form of a white microcrystalline powder.
  • the diastereomer mixture (i? A J? C *) - Quinaphos shows the two data sets of the individual diastereomers in a ratio of 1: 1.
  • Example 11 Catalyst activity and service life.
  • Example 12-13 Hydrogenation of N-acetamidoacrylic acid methyl ester.
  • Examples 12-13 were carried out analogously to Examples 5-10.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chirale Phosphorverbindungen, die sich in einfacher Weise von Chinolinderivaten als billigen Ausgangsmaterialen darstellen lassen und die allgemeine Formel (I) aufweisen, wobei R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> chirale oder achirale organische Reste sind, die sich von substituierten oder unsusbstituierten geradkettigen, verzweigten, oder cyclischen aliphatischen oder aromatischen Gruppen ableiten und die im Falle der Paare R<1>/R<2> und R<4>/R<5> miteinander verbunden sein können. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung chiraler Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (I) als Katalysatoren oder Katalysatorbestandteile in Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Produkte.

Description

Neue chirale Phosphorliganden und ihre Verwendung in der Herstellung optisch aktiver Produkte
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chirale Phosphorverbindungen, die sich in einfacher Weise aus Chinolinderivaten darstellen lassen sowie deren Verwendung als Katalysatoren oder Katalysatorbestandteile in Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Produkte.
Chirale Phosphorverbindungen sind als Katalysatoren oder Katalysatorbestandteile („Liganden") für die enantioselektive chemische Synthese optisch aktiver Produkte von großem Interesse (Hαndbook of Enαntioselective Cαtαlysis with Trαnsition Metαl Compounds, Vol. II, VCH, Weinheim, 1993). Optisch aktive Produkte haben große wirtschaftliche Bedeutung als Aromastoffe, Kosmetika, Pflanzenschutzmittel, Lebensmittelzusatzstoffe, Pharmazeutika oder in der Herstellung von High-Tech Werkstoffen wie z.B. Spezialkunststoffen (Comprehensive Asymmetrie Cαtαlysis, Springer, Berlin, 1999). Trotz der Vielfalt bekannter chiraler Phosphorverbindungen haben bislang nur wenige Vertreter Verwendung in industriellen Prozessen zur Herstellung optisch aktiver Produkte gefunden, da viele Liganden für technische Anwendungen gravierende Nachteile aufweisen. Viele Liganden weisen zwar hohe Enantioselektivitäten auf, bilden die gewünschten chiralen Produkte aber mit zu geringen Aktivitäten oder unzureichenden Chemo- oder Regioselektivitäten. Chirale Phosphorverbindungen, die als effiziente Liganden wirken, sind ferner vielfach nur über aufwendige Synthesen unter Verwendung teurer Ausgangsmaterialien zugänglich. Die chirale Information, die zur selektiven Bildung der optisch aktiven Produkte führt, beruht bei den meisten effizienten Liganden auf der Verwendung chiraler Bausteine, die entweder von natürlich vorkommenden Verbindungen abgeleitet sind, oder anderweitig in enantiomerenreiner Form kommerziell verfügbar sind. Eine strukturelle Variation am chiralen Zentrum zur Optimierung der 01/09147
Phosphorverbindung ist dann in einfacher Form nicht realisierbar und häufig steht nur eine der beiden möglichen Konfigurationen zur Verfügung. Es besteht daher ein großer Bedarf an neuen chiralen Phosphorverbindungen, die sich in einfacher und flexibler Weise aus leicht zugänglichen und billigen Ausgangsverbindungen synthetisieren lassen und die als Katalysatoren oder Katalysatorbestandteile für die Herstellung chiraler Produkte in verschiedenen Reaktionstypen effektiv eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von chiralen Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
wobei R1, R2, R3, R4, R5 chirale oder achirale organische Reste sind, die sich von substituierten oder unsubstituierten geradkettigen, verzweigten, oder cyclischen aliphatischen oder aromatischen Gruppen ableiten und die im Falle der Paare R'/R2 und R4/R5 miteinander verbunden sein können. Diese Verbindungen lassen sich in einfacher Weise und in wenigen Schritten ausgehend von Derivaten des Chinolins als billigen Ausgangsmaterialen darstellen. Die für die selektive Bildung der gewünschten optisch aktiven Produkte ausschlaggebende chirale Information in 2-Position des Chinolingerüsts wird während der Synthese erzeugt und kann leicht über die Wahl von R3 variiert werden. Die beiden Isomeren mit den unterschiedlich Konfigurationen in 2-Position lassen sich in effektiver Weise voneinander trennen. Die. Verbindungen der Formel I können als effiziente Katalysatoren oder Katalysatorbestandteile in der Herstellung optisch aktiver -Produkte eingesetzt "werden, wobei insbesondere in der enantioselektiven Hydroformylierung und Hydrierung hohe Aktivitäten und Selektivitäten erzielt werden. Synthese der Phosphorverbindungen I:
Zur Synthese der Phosphorverbindungen I (Schema 1) geht man zweckmäßig von 8-Phosphinochinolinen II aus. Verbindungen II sind für verschiedene Reste R1 und R2 bereits bekannt und lassen sich auf verschiedenen Wegen einfach im Multigramm-Maßstab herstellen (typische Beispiele: Inorg. Chem. 1982, 21, 1007; J. Organomet. Chem. 1997, 535, 183). Mithilfe dieser Synthesen und geeigneten einfachen Modifikationen können Verbindungen vom Typ II hergestellt werden, bei denen R1 oder R2 identische oder voneinander verschiedene, chirale oder achirale organische Reste sind, die sich von substituierten oder unsubstituierten geradkettigen, verzweigten, oder cyclischen ahphatischen oder aromatischen Gruppen ableiten, und die miteinander verbunden sein können. Die Reste R1 und R2 können unabhängig voneinander gewählt werden aus den Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, «-Butyl, Hexyl, F(CF2)m(CH2)π- (m = l-10, n = 0-4). Cyclohexyl, Menthyl, Allyl, Benzyl, CH3O(CH2)2OCH2-, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Trifluormethylphenyl, F(CF2)m(CH2)πC6H4- (m = l-10, n = 0-4), Bis-(trifluormethyl)-phenyl, Chlorphenyl, Pentafluorphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, NaO3SC6H4-, Naphthhyl, Fluorenyl, Pyridyl oder Furyl ohne daß durch die genannten Gruppen eine Beschränkung der Anwendungsbreite impliziert werden soll. Wenn die beiden Gruppen miteinander verbunden werden, können substituierte oder unsubstituierte, chirale oder achirale Brücken entstehen, die sich z.B. von den Gerüsten -(CH2)n- (n=2-4), - CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, l,l'-Biphen-2,2'-diyl oder 1,1'- Binaphth-2,2'-diyl ableiten, wobei auch hier durch die Auflistung keine Einschränkung impliziert wird.
Die Umsetzung von II mit Nukleophilen Reagentien R3M liefert die Verbindungen III, wobei R3 der gleichen Definition wie R1 oder R2 entspricht. Die Addition in 2-Positionjdes Chinolins ist mit Grignard- Verbindungen (M = MgHal, Hai = Halogen) und vielen anderen Organometallverbindungen (z:B. M ^ Li, ZnR, SnR3; R = Alkyl oder Arylrest) möglich, so daß eine große Variationsbreite möglicher Derivate resultiert. Bei der Addition in 2-Position des Chinolins wird ein chirales Zentrum erzeugt, wobei die Stereochemie an diesem Zentrum in 01/09147
Abwesenheit eines zusätzlichen chiralen Hilfstoffs oder Katalysators nicht festgelegt wird.
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Schema 1
Figure imgf000005_0002
Durch Hydrolyse lassen sich die Verbindungen III in die 1,2- Dihydrochinolinderivate IV überführen. Reaktion mit Chlorophosphiniten (R4O)(R5O)PCl in Gegenwart von Basen wie z.B. Triethylamin oder Pyridin ergibt die gewünschten Phosphorverbindungen der Formel I. Ein alternativer Zugang besteht in der Reaktion von III mit PC13, wobei die Dichlorophosphinderivate V entstehen. Umsetzung mit Alkoholen oder Diolen in Gegenwart von Base liefert wiederum I. Die Verbindungen III können auch direkt mit Chlorophosphiniten (R4O)(R5O)PCl ohne weiteren Zusatz von Basen zu I umgesetzt werden.
Die Reste R4 und R5 können gleich oder verschieden, achiral oder chiral, und miteinander verbunden sein. Ansonsten weisen die Reste die gleiche Definition Die Reste R4 und R5 können gleich oder verschieden, achiral oder chiral, und miteinander verbunden sein. Ansonsten weisen die Reste die gleiche Definition wie die Reste R1 und R2 auf. Beispiele für Alkohole und Diole, die zur Herstellung entsprechenden Verbindungen (R4O)(R5O)PCl verwendet oder direkt mit V umgesetzt werden können sind Methanol, Ethanol, wo-Propanol, Benzylalkohol, Cyclohexanol, Allylalkohol, Phenol, Methylphenol, Chlorphenol, Naphthol, Furfurol, Ethylenglycol, 1,3-Propandiol, 1,3-Pentandiol, Cyclohexandiol, Glycerin, Monosaccharide, Oligosaccharide, Catechol, 2,2'-Dihydroxy-l,l '- Biphenyl, 3,3',5,5'-Tetra-tert.-Butyl-2,2'-Dihydroxy-l,l '-Biphenyl, 3,3'-Oi-tert.- Butyl-2,2'-Dihydroxy-5,5'-Dimethoxy-l,l '-Biphenyl, 5,5'-Dichloro-4,4,,6,6'-
Tetramethyl-2,2'-Dihydroxy-l , 1 '-Biphenyl, oder 2,2'-Dihydroxy-l , 1 '-Binaphthyl, wobei durch die Auflistung keine Einschränkung der Anwendungsbreite impliziert werden soll.
Bei Verwendung optisch aktiver (R O)(R5O)P-Gruppen erhält man die Verbindungen I als Diastereomere, die sich durch Kristallisation, Chromatographie oder andere geeignete Trennmethoden separieren lassen. Alternativ kann die Trennung der beiden Stereoisomeren auf der Stufe der 1,2- Dihydrochinolinderivate IV erfolgen, die sich mittels konventioneller Methoden in die Enantiomeren IVa und IVb spalten lassen (siehe z.B. Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1079 ).
Tabelle 1 gibt einen Überblick über repräsentative Beispiele für Verbindungen der Formel I, die nach den genannten Methoden erzeugt und spektroskopisch charakterisiert wurden. Eine detaillierte Beschreibung für die Herstellung der Diastereomerenmischung ( ?Λ,i?c*)-Quinaphos und der reinen Diastereomeren (Rfl,i?c)-Quinaphos und (^^-Quinaphos (Quinaphos: R1 = R2 = Ph, R3 = n-Bu, R4-R5 = l,l'-Binaphth-2,2'-diyl) ist in Beispiel 1 zu finden. Die Zuordnung der absoluten Konfiguration des chiralen Zentrums in 2-Position des Chinolingerüsts beruht auf dem Vergleich NMR-spektroskopischer Daten mit verwandten chiralen Derivaten des Chinolins (Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 8, 1203) und ist mit der entsprechenden Unsicherheit behaftet. O 01/09147
Figure imgf000007_0001
Tabelle I:
Konfig. R' R2 R3 R4 R5 T A B d(PA) d(PB) Jp p an C2 ppm ppm (Hz)
Figure imgf000007_0002
Racemat Ph Ph «-Bu 144.7 -18.6 202.7
Sc n-Bu 136.9 -18.3 194.5
Rr 'x Rr R 143.3 -16.8 130.4
Figure imgf000007_0003
(CH2)2(CF2)6F (CH2)2(CF2)6F
Anwendung in der Katalyse:
Die chiralen Phosphorverbindungen I können in enantiomerenreiner Form, als Diastereomerengemisch oder in Form der reinen Diastereomeren als effektive Katalysatoren oder Katalysatorbestandteile in der Synthese optisch aktiver "Produkte verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Synthesen, bei denen die Verbindungen I als Bestandteile („Liganden") von Übergangsmetallkatalysatoren eingesetzt werden. Solche Katalysatoren enthalten ein oder mehrere Übergangsmetallzentren, die verschieden oder identisch sein können. Bevorzugte Übergangsmetallzentren, die verschieden oder identisch sein können. Bevorzugte Metalle sind Cu, Ag, Au, Ni, Pd, Pt, Co, Rh, Ir, Fe, Ru, Os, Mn, Re, Cr, Mo, W, Ti, oder Zr. Besonders bevorzugt sind Cu, Ni, Pd, Pt, Rh, Ir oder Ru. Die Katalysatoren können in Form isolierter Verbindungen, die bereits das Metall und den Liganden I enthalten, eingesetzt werden, oder in situ aus I und geeigneten metallhaltigen Komponenten gebildet werden. Als metallhaltige Komponenten können die Metalle selbst, einfache Salze, oder Komplexverbindungen der entsprechenden Metalle verwendet werden. Das molare Verhältnis zwischen Ligand I und Metallzentrum kann für die jeweilige Reaktion optimal angepaßt werden und liegt in der Regel zwischen 1 : 1 und 10: 1.
Die katalytischen Synthesen unter Verwendung der Liganden I können entweder in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei das Lösungsmittel einen positiven Einfluß auf die Aktivität oder die Enantioselektivität haben kann, oder die Trennung von Produkt und Katalysator erleichtern kann. Als Lösungsmittel können typische organische Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethanol, Tetrahydrofuran, oder Diethylether verwendet werden. Auch Wasser ist als Lösungsmittel geeignet, wenn der Ligand durch geeignete polare Substiruenten (z.B. -COOH, NH3 +, SO3\ siehe Angew. Chem. 1993, 105, 1588) eine ausreichende Löslichkeit in Wasser aufweist. Die Reaktionen können auch in überkritischem Kohlendioxid als Lösungsmittel durchgeführt werden, wenn durch geeignete Substiruenten (z.B. Perfluoralkylreste, siehe PCT- Anmeldung WO 98/32533) eine ausreichende Löslichkeit sichergestellt wird. Die Liganden I können zur leichteren Abtrennung von den Reaktionsprodukten mittels bekannter Methoden (Adsorption, Einschluß, kovalente Verknüpfung: Synthesis 1997, 1217.) an feste Träger gebunden werden. Die Anwendungsbreite der Liganden I beinhaltet asymmetrische Reduktionen (z.B. Hydrierung, Transfer-Hydrierung), asymmetrische C-C-Verknüpfung (z.B. Hydroformylierung, Heck-Kupplung, Allylische Alkylierung, Hydrocyanierung, Hydrovinylierung, Polymerisation) und asymmetrische Knüpfung von Bindungen zwischen Kohlenstoff und Heteroatomen (z. B. Hydroborierung, Hydrosilylierung, 01/09147
Hydroaminierung, Hydrophosphinierung), wie in den folgenden Beispielen anhand des Quinaphos-Liganden verdeutlicht wird.
Enantioselektive Hydroformylierung mit Liganden I:
Die enantioselektive Hydroformylierung ist eine effiziente Methode zur Synthese chiraler, nicht-racemischer Aldehyde aus Olefinen {Catalytic Asymmetrie Synthesis, Hrsg.: I. Ojima, VCH, Weinheim, 1993, S. 273ff). Dieser Reaktionstyp hat insbesondere als möglicher Zugang zu chiralen Bausteinen für die Produktion von Aromastoffen, Kosmetika, Pflanzenschutzmitteln, Lebensmittelzusatzstoffen (Vitamine) und Pharmazeutika großes Interesse gefunden {Chirality 1991, 3, 355). Besonders erwähnt sei hier die Darstellung der entzündungshemmenden und schmerzstillenden Wirkstoffe Ibuprofen und Naproxen durch Oxidation der entsprechenden Aldehyde, welche mit Hilfe der enantioselektiven Hydroformylierung aus Vinylarenen gewonnen werden können. Neben der Enantioselektivität ist in dieser Reaktion auch die Chemoselektivität (Nebenreaktion v.a. Hydrierung) und die Regioselektivität zugunsten des verzweigten chiralen Aldehyds von besonderer Bedeutung. Im Falle des Quinaphos werden die besten Enantioselektivitäten in der Hydroformylierung von Styrol mit dem (i-a,i?c)-Diastereomer gebildet (Beispiel 2-4). Die Hydrierung spielt als unerwünschte Nebenreaktion keine Rolle. Im Vergleich zu Liganden mit vergleichbarer Aktivität und Enantioselektivität werden die höchsten Regioselektivitäten zugunsten des chiralen Aldehyds erreicht (Chem. Rev. 1995, 95, 2485-2506)
Bevorzugte Katalysatoren für die Hydroformylierung werden auf Basis der Metalle Fe, Co, Ir, Ru, Pt, Rh, besonders bevorzugt auf Basis von Pt und Rh gebildet. Das molare Verhältnis Ligand/Metall sollte zwischen 1:1 und 10:1, bevorzugt zwischen 1 :1 und 4:1 liegen.
Das molare Verhältnis von Substrat und Katalysator kann in weiten Grenzen variiert werden, bevorzugt wird ein Verhältnis zwischen 100:1 bis 10 000:1 verwendet. Die Gase H2 und CO können entweder getrennt oder als Gemisch dem Reaktor zugefügt werden. Der Partialdruck der einzelnen Gase liegt im Bereich von 1-100 bar. Der Gesamtdruck an Synthesegas kann im Bereich von 1-200 bar, bevorzugt im Bereich von 10-100 bar liegen. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Bereichen variiert werden und liegt zwischen -20°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 80°C.
Enantioselektive Hydrierung mit Liganden I:
Die enantioselektive Hydrierung ist eine effiziente Methode zur Synthese chiraler, nicht-racemischer organischer Verbindungen (Catalytic Asymmetrie Synthesis, Hrsg.: I. Ojima, VCH, Weinheim, 1993, S. Iff), die vor allem zur Herstellung von biologisch aktiven Wirkstoffen große Bedeutung hat. Die enantioselektive Hydrierung ist für eine Vielzahl funktioneller Gruppen bekannt, insbesondere für Substrate mit prochiralen C=C, C=N oder C=O Doppelbindungen. Die Hydrierung von Dehydroaminosäuren ist ein attraktiver Zugang zu natürlichen und nicht-natürlichen Aminosäuren und hat beispielsweise in der Herstellung von L-Dopa, einem Medikament gegen die Parkinson 'sehe Krankheit, bereits technische Anwendung gefunden (Topics in Catalysis 1998, 5, 3). Bevorzugte Katalysatoren für die Hydrierung mit Liganden I werden auf Basis der Metalle Pd, Pt, Co, Ir, Rh und Ru gebildet. Das molare Verhältnis Ligand/Metall sollte zwischen 1:1 und 10:1, bevorzugt zwischen 1:1 und 2.5:1 liegen. Im Falle des Quinaphos werden die besten Enantioselektivitäten in der Hydrierung von Itaconsäuredimethylester mit dem (^.Sy-Diastereomer erreicht (Beispiele 5,7). Das molare Verhältnis von Substrat und Katalysator kann in weiten Grenzen variiert werden und liegt bevorzugt zwischen 100:1 und 100 000:1. Das Katalysatorsystem Rh(I)/Quinaphos zeigt eine für Rhodiumkatalysatoren bemerkenswert hohe Aktivität und Lebensdauer (Beispiel 11). Die Hydriergeschwindigkeit von mindestens 36 000 katalytischen Zyklen pro Stunde ist erheblich höher als die typischer Weise für Katalysatoren auf Basis von •Rhodiumkatalysatoren mit Phosphorverbindungen beobachteten Aktivitäten (ca. 200 Zyklen pro Stunde, J. Chem. Soc. (A) 1967, 1574.)
Der Partialdruck des Wasserstoffs während der Hydrierung sollte im Bereich von 0.3-200 bar, bevorzugt zwischen 10-100 bar liegen. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Bereichen variiert werden und liegt zwischen -20°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 60°C.
Enantioselektive Hydroborierung mit Liganden I:
Die enantioselektive Hydroborierung ist ein typisches Beispiel für eine Reaktion unter Ausbildung einer Kohlenstoff-Heteroatom Bindung. Sie hat reges Interesse gefunden, da die entstehenden Borane interessante Zwischenstufen für weitere
Synthesen (z.B. Bildung von chiralen Alkoholen, C-C- Verknüpfung etc.) sind
(Tetrahedron 1997, 53, 4957). Neben der Enantioselektivität der C-B-
Verknüpfung sind für diese Reaktion auch die Chemoselektivität (Nebenreaktion v.a. Reduktion) und die Regioselektivität wichtige Kenngrößen.
Bevorzugte Katalysatoren für die Hydroborierung mit Liganden I werden auf
Basis von Rh gebildet. Das molare Verhältnis Ligand/Metall sollte zwischen 1 : 1 und 4:1, bevorzugt zwischen 1:1 und 2:1 liegen (Beispiel 14,17).
Das molare Verhältnis von Substrat und Katalysator kann in weiten Grenzen variiert werden und liegt bevorzugt zwischen 100:1 und 10 000:1. Die
Reaktionstemperatur kann in weiten Bereichen variiert werden und liegt zwischen
-80°C und 100°C, bevorzugt zwischen 20°C und 80°C.
O 01/09147
1 1
Beispiele
Beispiel 1: Synthese von (Ra,Rc*)-Quinaphos, (Ra,R^-Quinaphos und (Ra,Sc)-
Quinaphos
In einem Schlenkgefäß wurde zu 8-Diphenylphosphinochinolin (1.0 g, 3.2 mmol) in THF (40 mL) bei -78°C eine Lösung von «-BuLi in Pentan (1.6 M, 2 mL) mit einer Spritze zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 30 min. bei dieser Temperatur gerührt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde in einen gekühlten Tropftrichter überführt und bei -30°C langsam zu einer Lösung von (R)- l,l '-Binaphthyl-2,2'-dioxy)-chlorophosphin in THF (20 mL) getropft. Die
Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Toluol
(50 mL) extrahiert. Das Extraktionsmittel wurde im Vakuum entfernt und der
Rückstand aus Methylenchlorid/Ethanol bei -20°C umkristallisiert. Es wurden
1.24 g (1.8 mmol, 56% d. Th.), CKaJ?c*)-Quinaphos als 1:1
Diastereomerenmischung in Form eines weißen mikrokristallinen Pulvers erhalten.
Zur Trennung der Diastereomeren wurden 0.24 g (i?a,i?c*)-Quinaphos an ausgeheiztem Kieselgel (Merck, Typ 9385, 230-400 mesh) chromatographiert. Mit
Methylenchlorid/Pentan (1:5) wurde als erste Fraktion (^.Sy-Quinaphos (0.12 g,
100% d. Th.) eluiert. Anschließend wurde mit reinem Methylenchlorid (i?aJ?c)-
Quinaphos (0.05g, 42% d. Th.) eluiert.
Ausgewählte analytische Daten:
(Ra,Sc)-Quinaphos :
Η NMR (C6D6): δ = 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.70-7.39 (m, 11H, Ar-H),
7.31 (m, 1H, Ar-H), 7.10-6.84 (m, 11H, Ar-H), 7.78 (m, 1H, Ar-H), 6.39 (d, 3J =
-9.5 Hz, 1H,
Figure imgf000012_0001
9.5 Hz, 3J = 5.6 Hz, 1H, CH=CH), 4.01 (m,
1H, CH), 1.40-0.90 (m, 6H, CH2), 0.61 (t, 3J= 7.2 Hz, 3H, CH3).
3IP-NMR (C6D6): siehe Tabelle 1; 01/09147
12
(i?a,Äc)-Quinaphos:
'H-NMR (C6D6): δ = 7.63-7.57 ( , 6H, Ar-H), 7.51-7.43(m, 2H, Ar-H), 7.28-
7.22 (m, 4H, Ar-H), 7.12-6.94 (m, 12H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H), 6.18 fd, 3J =
9.6 Hz, 1H, CH=CH), 5.56 (dd, 3J = 9.6 Hz, 3J= 5.7 Hz, 1H, CH=CH), 3.88 (m,
1H, CH), 1.40-0.88 (m, 6H, CH2), 0.73 (t, 3J= 7.2 Hz, 3H, CH3).
31P-NMR (C6D6): siehe Tabelle 1;
Die Diastereomerenmischung (i?aJ?c*)-Quinaphos zeigt die beiden Datensätze der einzelnen Diastereomeren im Verhältnis 1:1.
Beipiel 2-4: Enantioselektive Hydroformylierung von Styrol
Figure imgf000013_0001
In einem mit Sichtfenstem, einem Manometer, Ventilen, und je einem Thermofuhler für Mantel- und Innentemperatur ausgestatten Stahlautoklaven (V=l 1.4 mL) wurde der Komplex [Rh(acac)(CO)2] (0.52 mg, 2 x 10'3 mmol, acac = Acetylacetonat) und Quinaphos (5.5 mg, 8 x 10~3 mmol) vorgelegt. Anschließend wurde Styrol (0.5 mL) zugegeben (molares Verhältnis Substrat/Rhodium = S/Rh). Synthesegas (CO/H2=l:l) wurde mit dem Druck von 100 bar bei Raumtemperatur aufgepreßt und auf 40 °C erhitzt. Nach der Reaktionszeit / wurde der Reaktor auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und die Reaktionsmischuηg nach konventionellen Methoden aufgearbeitet. Umsatz, Chemoselektivität, Regioselektivität zugunsten des verzweigten Aldehyds und Enantiomerenüberschuß (ee) wurden mittels Gaschromatographie (HP 5890 mit FID, Säule: Ivadex 7, Injektortemp.: 240°C, Säulentemp.: 60-200°C; Detektortemp.: 300°C, Carriergas: H2) bestimmt. 01/09147
13
Beispiel S/Rh Quinaphos L/Rh t Umsatz Chemo- Regio- ee (h) (%) sel.(%) sel.(%) To)
2 2200 (*A*) 4 90 54.8 >99 96.3 35.6 (S)
3 2200 (.R ,SC) 4 74 79.3 >99 96.0 4.8 (S)
4 2200 (RΛ) 4 70 75 >99 96.7 74.0 (S)
Beispiel 5-10: Enantioselektive Hydrierung von Itaconsäuredimethylester
Figure imgf000014_0001
In einem mit Sichtfenstem, einem Manometer, Ventilen und je einem Thermofuhler für Mantel- und Innentemperatur ausgestatteten Stahlautoklaven (V=UA mL) wurde der Komplex [Rh(COD)2][BF4] (2 x 10"3 mmol Rh, COD = 1,5-Cyclooctadien) und soviel Quinaphos in Methylenchlorid (2-6 mL) gelöst, daß das gewünschte Quinaphos-zu-Rhodium-Verhältnis (L/Rh) erhalten wurde. Anschließend wurde die entsprechende Menge Substrat (ca. 0.32-1.90 g) zugegeben (molares Verhältnis Substrat/Rhodium = S/Rh siehe Tabelle). Wasserstoff wurde mit dem Druck pH2 bei Raumtemperatur (RT) aufgepreßt. Nachdem die Lösung bei der angegebenen Reaktionstemperatur T während der Reaktionszeit t kräftig gerührt wurde, wurde entspannt und nach konventionellen Methoden aufgearbeitet. Umsatz und Enantiomerenüberschuß (ee) wurden mittels Gaschromatographie (HP 5890 mit FID, Säule: γ-Cyclodextrin, Injektortemp.: 180°C, Säulentemp.: 60-87°C; Detektortemp.: 250°C, Caπϊergas: H ) bestimmt. 01/09147
14
Beispiel S/Rh Quinaphos L/Rh T pH2 t Umsatz ee
(°C) (bar) (h) (%) ~
5 1000 (R,R) 1.1 RT 30 24 >99 64.2 (R)
6 1000 (R,R) 2.2 RT 30 24 >99 78.8 (R)
7 1000 (R,sr> 1.1 RT 30 24 >99 95.6 (R)
8 1000 (R,S) 2.2 RT 30 24 >99 98.8 (R)
9 1000 (R,S) 2.2 0 10 144 41.5 55.0 (R)
10 1000 (R,S) 2.2 RT 0.8 24 5.5 24.6 (R)
Beispiel 11: Katalysatoraktivität und Lebensdauer.
Der Versuch wurde entsprechend Beispiel 5-10 durchgeführt, wobei jedoch der isolierte Komplex [{(i-,ιS)-Quinaphos)}Rh(COD)][BF4] als Katalysator eingesetzt wurde. Die Reaktion wurde bereits nach 5 min. durch Entspannen abgebrochen, eine Probe entnommen und analysiert (11a). Anschließend wurde erneut Substrat zu der Reaktionslösung gegeben und H2 aufgepreßt. Nach 10 min. wurde wiederum entspannt und analysiert (11b). In beiden Fällen erfolgte vollständige Hydrierung, so daß als Untergrenze der Aktivität eine Katalysatoraktivität (TOF = katalytische Zyklen pro Stunde) von 36 000 h"1 abgeschätzt werden kann.
Beispiel S/Rh T Pn2 t Conv. TOF ee (°C) (bar) (min) (%) (h-1) (%)
11a 1000 27 50 5 >99 >12000 98.2 (R) 11b 6000 27 70 10 >99 >36000 99.4 (R) 01/09147
15
Beispiel 12-13: Hydrierung von N-Acetamidoacrylsäurmethylester.
Figure imgf000016_0001
Die Beispiele 12-13 wurden analog zu den Beispielen 5-10 durchgeführt.
Beispiel Quinaphos S/Rh L/Rh 77°C pHι t/h Conv. ee
(bar) (%) (%)
12 (R,S) 1000 2.2a RT 30 85 8.0 12.4 (S)
13 (R,S) 1000 1.0b RT 30 25 >99 97.8 (S a) in situ Katalysator aus Quinaphos und [Rh(COD)2] [BF4]; b) isolierter Komplex [(Quinaphos)Rh(COD)][BF4] als Katalysator.
Beispiel 14: Enantioselektive Hydroborierung von Styrol
Figure imgf000016_0002
In einem Schlenkgefäß wurde [{(i?,S Qmnaphos}Rh(COD)][BF4] (4 x l0"3 mmol) und soviel Quinpahos vorgelegt, daß das gewünschte Quinaphos-zu- Rhodium- Verhältnis (L/Rh) erhalten wurde. Der Katalysator wurde in 3 mL Lösungsmittel (LM) gelöst und Styrol (0.045 mL) zugegeben (molares Verhältnis Substrat/Rhodium = S/Rh siehe Tabelle). Nach Zugabe von Catecholboran (0.048 mL) wurde die Lösung bei der angegebenen Reaktionstemperatur T während der Reaktionszeit / gerührt und anschließend nach konventionellen Methoden oxidativ aufgearbeitet. Umsatz, Chemo- und Regioselektivität sowie Enantiomerenüberschuß (ee) des sekundären Alkohols wurden mittels Gaschromatographie (HP 5890 mit FID, Säule: Ivadex 7, Injektortemp.: 220°C, Säulentemp.: 60-160°C; Detektortemp.: 250°C, Carriergas: H2) bestimmt.
Beispiel S/Rh L/Rh LM T t Umsatz Chemo- Regio- ee
(°C) (h) (%) sel (%) sel. (%) (%)
14 100 1 Toluol 25 3 >99 >99 91.8 30.4 (S)
15 100 1 Toluol -20 14 48.5 93.7 76.3 19.0 (S)
16 100 1 Toluol -78 20 4.7 56.4 88.9 15.3 (S)
17 100 2 Toluol 25 3 3.8 93.5 78.4 20.8 (S)
18 100 2 THF 25 3 2.4 92.5 69.1 5.0 (5)

Claims

17
Ansprüche:
Chirale Phosphorverbindungen, der allgemeine Formel I,
Figure imgf000018_0001
wobei R!, R2, R3, R4, R5 chirale oder achirale organische Reste sind, die sich von substituierten oder unsusbstituierten geradkettigen, verzweigten, oder cyclischen ahphatischen oder aromatischen Gruppen ableiten, und die im Falle der Paare R'/R2 und R4/R5 miteinander verbunden sein können.
Chirale Phosphorverbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, oder R5 unabhängig voneinander gewählt werden können aus den Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, «-Butyl, Hexyl, F(CF2)m(CH2)n- (m - 1-10, n = 0-4), Cyclohexyl, Menthyl, Allyl, Benzyl, -CH2O(CH2)2OCH3, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Trifluormethylphenyl, F(CF2)ra(CH2)nC6H4- (m = l-10, n = 0- 4), Bis-(trifluormethyl)-phenyl, Chlorphenyl, Pentafluorphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, NaO3SC6H4-, Naphthyl, Fluorenyl, Pyridyl oder Furyl.
Chirale Phosphorverbindungen nach Anspruch 1-2, wobei die Reste R1 und R2 so miteinander verbunden sind, daß substituierte oder unsubstituierte, chirale oder achirale Brücken entstehen, die sich von den Gerüsten -(CH2)n- (n=2-4), -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, l,l '-Biphen-2,2'-diyl oder l,l '-Binaphth-2,2'-diyl ableiten.
4. Chirale Phosphorverbindungen nach Anspruch 1-3, wobei die Reste R4 und R5 unter Verwendung der Alkohole Methanol, Ethanol, zso-Propanol, Benzylalkohol, Cyclohexanol, Allylalkohol, Phenol, Methylpjienol, Chlorphenol, Naphthol, Furfurol, Ethylenglycol, 1,3-Propandiol, 1,3- Pentandiol, Cyclohexandiol, Gylcerin, Monosaccharide, Oligosaccharide, Catechol, 2,2'-Dihydroxy-l,l '-Biphenyl, 3,3',5,5'-Tetra-ter/.-Butyl-2,2'- Dihydroxy- 1,1 ' -Biphenyl, 3,3'-Di-/er/.-Butyl-2,2'-Dihydroxy-5,5'- Dimethoxy- 1,1 '-Biphenyl, 5,5'-Dichloro-4,4*,6,6,-Tetramethyl-2,2'- Dihydroxy- 1,1 '-Biphenyl, oder 2,2'-Dihydroxy-l,l '-Binaphthyl eingeführt werden.
5. Verwendung der unter Anspruch 1-4 genannten Phosphorverbindungen zur Herstellung optisch aktiver Produkte, wobei die Phosphorverbindungen als Katalysatoren oder Katalysatorbestandteile eingesetzt werden.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Katalysatoren aus Phosphorverbindungen der Formel I und einem Übergangsmetall oder einer Übergangsmetallverbindung bestehen.
7. Verwendung nach Ansprüchen 5-6, wobei die optischen Produkte durch enantioselektive Hydroformylierung gebildet werden.
8. Verwendung nach Ansprüchen 5-6, wobei die optisch aktiven Produkte durch enantioselektive Hydrierung gebildet werden.
9. Verwendung nach Ansprüchen 5-6, wobei die optisch aktiven Produkte durch enantioselektive Hydroborierung gebildet werden.
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