WO2001037826A1 - Npyy5 antagonists - Google Patents

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Yasuyuki Kawanishi
Hideyuki Takenaka
Kohji Hanasaki
Tetsuo Okada
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to a ⁇ ⁇ ⁇ 5 receptor antagonist, specifically, an antiobesity agent and a novel compound having the action thereof.
  • Neuropeptide ⁇ (hereinafter ⁇ ⁇ ⁇ ) is a peptide consisting of 36 amino acid residues and was isolated from pig brain in 1982. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues of humans and animals.
  • an N P Y receptor antagonist may be a preventive or therapeutic agent for various diseases involving the N P Y receptor as described above.
  • Yl, ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4, ⁇ 5 and ⁇ 6 have been discovered in the ⁇ ⁇ (receptor (Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18, 372 (1997) ).
  • the Y5 receptor is at least involved in the eating function, and its antagonist has been suggested to be an antiobesity drug (Peptides, Vol. 18, 445 (1997)).
  • Quinazo having a similar structure to the compound according to the present invention and having NPY receptor antagonistic action Phosphorus compounds are described in WO97 / 20820, WO97 / 20821, WO97 / 2083, and the like.
  • a urea derivative having a sulfonamide group and an amide derivative having a sulfonyl group are shown in W099Z64349, and a benzylsulfonamide compound is shown in EP1106991A. It is described that each has NPY antagonistic activity.
  • An object of the present invention is to provide an excellent NPYY5 receptor antagonist and a novel compound having the action thereof.
  • the present invention is a.
  • R 1 is lower alkyl which may have a substituent, alkyl which may have a substituent or aryl which may have a substituent,
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl; R 1 and R 2 may be taken together to form lower alkylene;
  • n 1 or 2
  • X is a lower alkylene which may have a substituent
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or lower alkyl; Is a cycloalkylene which may have a substituent, a cycloalkylene which may have a substituent, a bicycloalkylene which may have a substituent, and a group which may have a substituent A linear or optionally substituted heterocyclic diyl, wherein p and q are each independently 0 or 1)
  • Y is OCON R 7 , CONR 7 , CS NR 7 , NR 7 CO or NR 7 CS,
  • R 7 is hydrogen or lower alkyl
  • Z is lower alkyl which may have a substituent, lower alkenyl which may have a substituent, amino which may have a substituent, lower alkoxy which may have a substituent
  • N P Y Y 5 receptor antagonist comprising a compound represented by the formula (I), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof:
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl
  • Z is lower alkyl which may have a substituent, lower alkenyl which may have a substituent, and which may have a substituent Lower alkoxy, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent or an amino which may have a substituent (however,
  • R 1 is alkyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent
  • R 1 is a lower alkyl which may have a substituent or a cycloalkyl which may have a substituent
  • X is a lower alkylene which may have a substituent
  • Z is a lower alkyl which may have a substituent, a hydrocarbon cyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • N P YY 5 receptor antagonist according to any one of [1] to [4], which is an antifeedant;
  • [7] a method for treating or preventing obesity, which comprises administering a therapeutically effective amount of the NPYY5 receptor antagonist according to any one of [1] to [4];
  • [8] A method for suppressing eating, comprising administering a therapeutically effective amount of the NPYY 5 receptor antagonist according to any one of [1] to [4],
  • N PYY 5 receptor antagonist for the manufacture of a medicament for treating or preventing obesity.
  • a cycloalkylene optionally having a substituent a cycloalkenedylene optionally having a substituent, a bicycloal optionally having a substituent R 1 is alkylene having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or 5 to 6 carbon atoms which may have a substituent. , And other symbols are the same as [1])
  • Z is lower alkyl optionally having substituent (s), phenyl optionally having substituent (s), pyridyl optionally having substituent (s) or optionally having substituent (s).
  • R 1 is alkyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent or cycloalkyl having 5 to 6 carbons which may have a substituent, and Z is p-lower alkyl. Kilfenyl, and other symbols are the same as [1]) , A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (however, when R 1 is isopropyl, Z is not p-n-butylphenyl);
  • a good alkyl group having 3 to 10 carbon atoms or an optionally substituted cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms, and other symbols are as defined in [1].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [11] to [19], a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. Is included. Particularly, fluorine and chlorine are preferred.
  • Examples of the protecting group of “optionally protected hydroxy” and “optionally protected hydroxy lower alkyl” include all commonly used hydroxy protecting groups. For example, acetyl (acetyl, trichloroacetyl, benzoyl, etc.), lower alkoxycarbonyl (t-butoxycarbonyl, etc.), lower alkylsulfonyl (methanesulfonyl, etc.), lower alkoxy lower alkyl (methoxymethyl, etc.), trialkylsilyl (T-butyldimethylsilyl, etc.).
  • acetyl acetyl, trichloroacetyl, benzoyl, etc.
  • lower alkoxycarbonyl t-butoxycarbonyl, etc.
  • lower alkylsulfonyl methanesulfonyl, etc.
  • lower alkoxy lower alkyl methoxymethyl, etc.
  • trialkylsilyl T-butyldi
  • “Lower alkyl” includes straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptinole, sec butynole, tert. And pentinoles, n-pentinoles, isopentinoles, neopentinoles, hexinoles, isohexinoles, n-heptinoles, isoheptinoles, n-octyl, isooctyl, nnonyl and ndecyl.
  • “Lower alkyl” in R 1 is preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, most preferably isopropyl or t-butyl. In other cases, "lower alkyl” preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • substituents of “optionally substituted lower alkyl” in Z include (1) halogen; (2) cyano;
  • substituent group 3 defined below (i) hydroxy, (ii) lower alkoxy, (iii) mercapto, (iv) ) Lower alkylthio, (V) acyl, (vi) acyloxy, (vi i) carboxy, (vi ii) lower alkoxycarbonyl, (ix) imino, (X) carbamoyl, (xi) carbamoyl, (xii ) Lower alkyl force rubamoyl, (xi ii) lower alkylthio force rubamoyl, (Xiv) amino, (XV) lower alkylamino or (xvi)
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen or lower alkyl, and when two or more R 10 and / or R 11 are present, each R 10 and R 11 is May be different,
  • W is a single bond, an 0, S or NR 1 2,
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl or phenyl; Is a cycloalkyl, bicycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or heterocyclic group which may be substituted with one or more substitutable groups selected from the substituent group ⁇ defined below,
  • s is an integer from 0 to 4)
  • the substituent group ⁇ is defined as (1) halogen; (2) oxo; (3) cyano; (4) nitro; (5) imino which may be substituted by lower alkyl or hydroxy. ;
  • substitutable groups selected from substituent group / 3, (i) hydroxy, (ii) lower alkyl, (iii) lower alkenyl, (iv) lower alkoxy (V) carboxy, (vi) lower alkoxycarbonyl, (vii) acyl, (viii) acyloxy, (ix) imino, (X) mercapto, (xi) lower alkylthio, (xii) canolebamoyl, (xiii) (Xiv) cycloalkyl rubamoyl, (XV) thiocarbamoyl, (xvi) lower alkylthio rubamoyl, (xvii) lower alkylsulfinyl, (xviii) lower alkylsulfonyl, (xix) sulfamoyl (XX) lower alkylsnorefamoyl and (xxi) cycloalkyn
  • Substituent group / 3 respectively, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, optionally protected hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkyl (I) cycloanoreqyl, (ii) cycloalkenyl, (iii) cycloalkyloxy, (iv) amino and (V) alkylenedioxy, which may be substituted with killsulfonyl and / or arylsulfonyl;
  • Substituent groups / ?, lower alkyl, halogeno lower alkyl and / or oxo which may be substituted with (i) phenyl, (ii) naphthyl, (iii) phenoxy, (iv) phenyl Lower anoreoxy, (V) phenylthio, (vi) phenyl lower alkylthio, (vii) phenylazo, (viii) heterocyclic group, (ix) heterocyclic oxy, (X) heterocyclic thio, (xi) heterocyclic A group consisting of carbonyl and (xii) heterocyclic sulfonyl.
  • Preferred examples of the substituent group ⁇ as a substituent on the ring B include halogen; nitro; hydroxy;
  • Lower alkyl which may have a substituent (where the substituent is halogen, cyano, phenyl, carboxy and or lower alkoxycarbonyl); lower alkenyl; lower alkoxycarbonyl lower alkenyl;
  • Lower alkoxy which may have a substituent (wherein the substituent is halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylamino and rho or cyano);
  • Optionally substituted amino (substituent means lower alkyl, optionally protected hydroxy-lower alkyl, phenyl and / or acyl); alkylenedioxy; cyanophenyl; heterocyclic-substituted phenyl Biphenyl; phenyl; phenylazo which may be substituted with lower alkyl; heterocyclic group which may have a substituent (wherein the substituent may be protected) Good hydroxy; Mercapto; Halogen; Lower alkyl; Cycloalkynole; Lower alkoxycarbonyl; Amino; Lower alkoxycarbonylamino; Moyl; oxo; phenyl; lower alkoxyphenyl; or heterocyclic group), more preferably halogen; lower alkyl optionally substituted with halogen; optionally substituted with halogen. Lower alkoxy.
  • Substituent group / 3 means halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylthio, acyl, carboxy, lower It is a group consisting of alkoxycarbonyl, alkamoyl, cyano, cycloanolequil, phenyl, phenoxy, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, nologenophenyl, naphthyl and heterocyclic groups.
  • Examples of the substituent of “lower alkyl which may have a substituent” other than Z include one or more groups selected from substituent group / 3. Any position may be substituted with these substituents.
  • the lower alkyl portion of alkenyl, lower alkylsulfinyl, lower alkynolesulfonyl, arylene lower alkoxycarbonyl, lower alkylbenzoyl and lower alkoxybenzoyl j is Is the same as that of the "lower alkyl”. .
  • substituents include one or more groups selected from substituent group J3, preferably fuunyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, It is a naphthyl or heterocyclic group.
  • “Cycloalkyl” is a cyclic arylene having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms. Includes Ruquil. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • substituents examples include one or more groups selected from substituent group ⁇ , and any position may be substituted.
  • bicycloalkyl includes groups formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl and the like can be mentioned.
  • “Lower alkenyl” refers to a linear or straight chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Includes branched alkenyl. Specifically, Bull, Propenil, Isopropeninole, Buteninole, Isobuteninole, Pleninole, Butageninole, Penteninole, Isopentenore, Pentageninole, Hexeninole, Isohexeninole, Hexeninole, Heptulen Octenyl, nonenyl and decenyl.
  • substituent of the "optionally substituted lower alkenyl” include halogen, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylthio, acyl, Examples thereof include carboxy, lower alkoxycarbonyl, sorbamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl and / or heterocyclic groups.
  • Acyl refers to (1) a linear or branched alkylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, most preferably 1 to 4 carbon atoms. Includes alkenyl carbonyl, (2) C 4-9, preferably C 4-7 alkylalkyl carbonyl, and (3) C 7-11 arylcarbonyl.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the above cycloalkyl ring, and specifically includes cyclopentyl, cyclopenteninole, cyclopentene And cyclohexeninole cyclohexenyl.
  • Examples of the substituent of “amino which may have a substituent” include a substituent group
  • aryl is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. It also includes aryl which is condensed with another non-aromatic hydrocarbon cyclic group, and specific examples include indanyl, indenyl, biphenyl, asenaphthyl, tetrahydronaphthyl, and fluorenyl. Particularly, phenyl is preferred.
  • the “optionally substituted aryl” and the “optionally substituted aryl j” are one or more substitutable groups selected from a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇ . May be substituted with lower alkyl etc. which may be substituted with "Aryl” and "phenyl” are included.
  • hydrocarbon cyclic group refers to the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl j”,
  • Non-aromatic hydrocarbon cyclic group. J includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “bicycloalkyl”.
  • optionally substituted hydrocarbon cyclic group refers to the above “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted cycloalkyl”,
  • Heterocyclic group includes a heterocycle having one or more heteroatoms in the ring arbitrarily selected from 0, S and N, and specifically includes pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl 5- to 6-membered heteroaryl such as, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and cenoole; indolyl, indolyl, indolyl, insolyl , Indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolinole, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl,
  • a condensed heterocyclic group condensed with a ring other than a heterocyclic ring may have a bond on any ring.
  • heterocyclic group portions of "heterocyclic carbyl”, “heterocyclic oxy”, “heterocyclic thio” and “heterocyclic substituted phenyl” are the same as the above “heterocyclic group”.
  • lower alkylene includes a divalent group having 1 to 6, preferably 2 to 6, more preferably 3 to 6 continuous methylene, and specifically includes methylene and ethylene. , Trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. Particularly preferred is tetramethylene.
  • R 1 Is formed.
  • lower alkylene moiety of the “lower alkylene dioxy” is the same as the above “lower alkylene”, preferably methylene dioxy or ethylene dioxy.
  • the "lower alkenylene", methylene 2-6, preferably 3 to 6 is a divalent group which properly is 4-5 pieces continuously favored by al, the rather low carbon one-carbon bond Also include those in which one is a double bond.
  • Cycloalkylene is a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkylene 1,4-cyclohexanediyl is preferable.
  • Cycloalkeneylene includes a group having at least one double bond in the above cycloalkylene ring.
  • Bicycloalkylene refers to a hydrogen atom derived from the above “bicycloalkyl”.
  • the “heterocyclic group” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the “heterocyclic group”.
  • Preferable is pyridinyl, pyrazinedyl, pyridinedyl, pyrimidinedil, pyrazinedil, pyrrolidinedil or pyrroldyl, more preferably pyridindyl.
  • Arylene includes divalent noble metals formed by removing one hydrogen atom from the above “aryl”. Preferably it is phenylene.
  • heteroaryl includes those having an aromatic attribute among the above “heterocyclic diyl”. Specifically, pyrrolezil, imidazolezil, villazolzil. Pyridinezyl, pyridazinezil, pyrimidinezil, villa And ginzil, triazolzyl, triazinzil, isoxazolzinole, oxazolzil, oxazizizilzyl, isotizazilzyl, thiazolzyl, thiazazylzil, frangizyl and tifenzil.
  • the compounds according to the present invention include the pharmaceutically acceptable salts from which each compound can be formed.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as para-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid. Salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkaline metals such as sodium or potassium; and alkaline earths such as calcium or magnesium Metallic Salts and the like can be mentioned.
  • the compound according to the present invention includes a solvate thereof, and relates to the compound (I). It is preferably a hydrate, and one molecule of the compound of the present invention may be coordinated with any number of water molecules.
  • the compounds of the present invention also include prodrugs thereof.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a chemically or metabolically degradable group, comprising a compound of the invention that is pharmaceutically active in vivo by solvolysis or under physiological conditions. Is a compound.
  • a method for selecting an appropriate prodrug derivative and a method for producing the same are described in, for example, DesignofProdrugs, Elsevier, Amsteldam195.
  • the compound (I) according to the present invention has a hydroxy
  • a hydroxy for example, an acyloxy derivative produced by reacting the hydroxy of the compound (I) with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride.
  • a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride examples of such prodrugs are given below.
  • the compound (I) according to the present invention has an amino
  • the amino produced by reacting the amino of the compound (I) with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride.
  • examples include prodrugs such as prodrug derivatives.
  • the compound (I) according to the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.).
  • the compound (I) according to the present invention has a double bond, when the E-form and the Z-form can exist, both of them are included.
  • X is cycloalkylene, it includes both cis- and trans-forms.
  • the compound (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • H a 1 is halogen
  • Q is a protecting group for amino, and other symbols are as defined above.
  • Compound 1 and an amino compound 2 a suitable solvent with a substituent Z and R 7 corresponds to the target compound, a few minutes to react for several hours at 0 ° C ⁇ 5 0 ° C.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl ether, dichloromethane, tonolene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chlorohonolem, acetic acid A ⁇ , butyric acid acetate; Pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water or a mixture thereof can be used. If necessary, thiol chloride, acid halide, acid anhydride, activation An activator such as an ester may be used.
  • Process B tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl ether, dichloromethane, tonolene, benzene, xylene, cyclo
  • Compound 3 is deprotected by a conventional method, a suitable solvent and scan Ruhoniruharai de 4 having a substituent R 1 which corresponds to the desired compound, is reacted for several minutes to several hours at 0 ° C ⁇ 5 0 ° C n Is 2 (I-A).
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethinolehonolemamide, getyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chlorohonolem, ethinole, butyl acetate, pentane, Heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water and mixed solvents thereof can be used.
  • Process C
  • an oxidizing agent use m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, perfluoroacetic acid, sodium periodate, sodium hypochlorite, potassium permanganate, etc.
  • the reaction may be performed at 0 ° C to 50 ° C.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl ether, dichloromethane, tonoleene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chlorophonolem, ethinole acetate, butynole acetate, pentane, heptane, dioxane, and acetone. , Acetonitrile, water, methanol, ethanol, isopropanol and a mixed solvent thereof can be used.
  • Step D may be immediately after step C or step ⁇ .
  • the compound 7 obtained above is treated with a base in a suitable solvent to obtain a compound 8.
  • a base barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrazine, propanethiol lithium salt, or the like can be used, and as the solvent, tetrahydrofuran, dimethylforma Mid, dioxane, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, water or a mixture thereof can be used.
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 10 ° C. for several minutes to several tens of hours.
  • the obtained compound 8 and the compound 9 having a substituent and a leaving group corresponding to the target compound are mixed for several minutes at 0 ° C to 100 ° C in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. After reacting for several days, compound (I-I ') is obtained.
  • the leaving group for example, phenoxy, black mouth, trichloromethyl and the like can be mentioned.
  • the base for example, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like can be used.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, getyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chlorophonolem, ethynole acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone Ton, acetonitrile, methanol, ethanol, a mixed solvent thereof and the like can be used.
  • Compound (I-D) can also be obtained by reacting compound 12 obtained in step G in the same manner as in steps C and D described above.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, Echinoleate ether, dichloromethane, tonolen, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chlorophonolem, ethynole acetate, butynole acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile or mixtures thereof Solvents and the like can be used.
  • Compound 15 (I-E) according to the present invention can be obtained by subjecting compound 15 thus obtained to the same method as in Steps C and D.
  • compound (I) in which Y is CSNR 7 or NR 7 CS When producing compound (I) in which Y is CSNR 7 or NR 7 CS, compound (I) in which Y is CON R 7 or NR 7 CO produced by any of the above-mentioned methods is combined with a compound. It can be obtained by reacting a reagent (Lawesson's reagent) or phosphorus pentasulfide in an appropriate solvent at 30 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • a reagent Lawesson's reagent
  • phosphorus pentasulfide in an appropriate solvent at 30 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • Solvents include, for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl ether, dichloromethane, tonolen, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, diol.
  • Xane, acetone, acetonitril and their mixed solvents can be used. If necessary, the amino group of the compound may be protected at an appropriate stage by a conventional method.
  • Protecting groups include phthalimid, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, halogenoalkoxycanolebonyl, aryl lower alkoxycarbonyl, trialkylsilyl, lower alkylsulfonyl, halogeno lower alkylsulfonyl, arylsnoryl Honinore, lower alkyl carbonyl, aryl carbonyl and the like can be used.
  • the compound may be subjected to the reaction in each of the above steps, and treated at an appropriate stage with an acid or base in an appropriate solvent to remove the protection.
  • Solvents include tetrahydrofuran and dimethyl Nolehonolemamide, Getinoleether, Dichloromethane, Tonolen, Benzene, Xylene, Cyclohexane, Hexane, Chlorohonolem, Ethyl acetate, Butyl acetate, Pentane, Heptane, Dioxane, Acetone, Acetonitrile and mixtures thereof
  • a mixed solvent can be used.
  • the base include hydrazine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like
  • examples of the acid include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, and hydrofluoric acid. .
  • the compounds according to the present invention all have NPYY5 receptor antagonistic activity, and particularly preferred compounds include the following compounds.
  • R 1 is cycloalkyl which may also have a lower alkyl or a substituent substituted (hereinafter, R 1 is assumed to be R 1-1) compound,
  • R 1 is also alkyl the 0 good carbon atoms 3-1 optionally substituted by halogen, respectively is cycloalkyl of 5-6 carbon atoms (hereinafter, R 1 is R 1 - and a 2) compounds,
  • R 1 is alkyl of 0 good carbon atoms 3-1 optionally substituted by halogen (hereinafter, R 1 is R 1 - and a 3) compound,
  • R 1 is isopropyl or t-butyl (hereinafter, R 1 is R 1-4);
  • R 2 is hydrogen or alkyl having a carbon number of 1-3 (hereinafter, 13 ⁇ 4 2 is 1 ⁇ 2 1 Dearu) compound,
  • R 2 is hydrogen
  • R 2 is R 2-2
  • X is a lower alkylene which may have a substituent
  • X is x—i
  • X is alkylene having 2 to 6 carbon atoms, alkenylene having 3 to 6 carbon atoms or
  • a cycloalkylene which may have a substituent a cycloalkylene which may have a substituent, a bicycloalkylene which may have a substituent, a phenyl which may have a substituent Dilen, pyridinylene which may have a substituent, thiofendyl which may have a substituent or frangyl which may have a substituent (hereinafter, when X is X-2, Wherein X is alkylene having 2 to 6 carbon atoms or-
  • Phenylene which may be substituted, piberdinylene which may have a substituent, thiofendyl which may have a substituent, and furanzil which may have a substituent hereinafter, referred to as phenylene.
  • X is X—3) compound,
  • X is an alkylene having 2 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl or halogeno-lower alkyl, respectively.
  • a compound that is ren or phenylene hereinafter, X is X—4),
  • X is alkylene having 2 to 6 carbon atoms or cycloalkylene having 5 to 6 carbon atoms
  • X is alkylene having 3 to 6 carbon atoms or 1,4-cyclohexylene (hereinafter, X is X-6);
  • Y is CONR 7 , CS NR 7 or NR 7 CO or NR′CS, and R 7 is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbons (hereinafter, Y is Y—1). ,
  • Y is CONH, C S NH or NHCO
  • Z is a lower alkyl which may have a substituent, a hydrocarbon cyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent (hereinafter, z Is Z—
  • Z is — (CR 8 R 9 ) r-W- (CR 1 0 R 1 1 ) s-V
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen or lower alkyl, and two or more R 8 , R 9 , R 10 and Z or R 11 are present Wherein each of R 8 , R 9 , R 10 and R 11 may be different, W is a single bond, 0, S or NR 1 2 and R 12 is hydrogen, lower alkyl or V is hydrogen, cycloalkyl optionally having substituent (s), alkyl optionally having substituent (s), aryl having substituent (s) or having substituent (s) Is an optionally substituted heterocyclic group, r is an integer of 1-4, and s is an integer of 0-4]
  • Z is Z—2) a compound, Z is — (CH 2 ) r — W— (CH 2) s-V
  • W is a single bond, 0, S or NR 1 2
  • R 1 2 is hydrogen or lower ⁇ alkyl
  • V is optionally have a substituent Ariru or heterocyclic Shikimoto
  • the substituent means halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, phenyl or monocyclic heteroaryl.
  • r is an integer of 1 to 4 and s is an integer of 0 to 4] (hereinafter, Z is assumed to be Z-3).
  • W is a single bond, 0, S, NH or NMe
  • V is phenyl or heteroaryl, each of which may have a substituent (wherein the substituent is halogen, lower alkyl, halogeno lower) Alkyl, lower alkoxy, amino or lower alkylamino), r is an integer from 1 to 3, and s is 0 or 1]
  • Z is Z-4)
  • Z is a hydrocarbon cyclic group which may have a substituent
  • Lower alkyl which may have a substituent (here, the substituent is halogen, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano and / or phenyl);
  • a heterocyclic group which may have a substituent (here, the substituent may be a hydroxy which may be protected; a mercapto; a nodogen; a lower anoalkyl; a cycloalkyl; a lower alkoxycarbonyl; Mino; lower alkoxycarboninoreamino; sorbamoinole; oxo; phenyl; lower alkoxyphenyl; nodogenophenyl; heterocyclic group and / or oxo);
  • Heterocyclic sulfonyl optionally substituted with lower alkyl; heterocyclic oxy; heterocyclic carbonyl optionally substituted with lower alkyl]
  • the substituent is halogen; hydroxy; lower alkyl which may be substituted by halogen, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, cyano or phenyl or phenyl; lower alkoxycarbonyl lower alkenyl; halogen, lower alkoxy Lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, and lower alkoxy which may be substituted with a hetero or heterocyclic group; cycloalkyl; cycloalkyloxy; acyl; lower alkylthio; lower alkylthio; lower alkyl lower alkyl; lower alkyl; Amino, which may be substituted with alkyl, hydroxy lower alkyl, acyl, lower alkylsulfonyl and / or phenyl; halogen, shear Phenyl, and phenyl which may be substituted with a Z or heterocyclic group; lower anorekylsnorefamoinole; cycloalkylsulf
  • the substituent is halogen; lower alkyl optionally substituted with nodogen, hydroxy, lower alkoxycarbonyl and / or phenyl; even substituted with halogen and / or cycloalkyl.
  • Morpholinyl or morpholino optionally substituted with lower alkyl; hydroxy, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, phenyl, halogenophenyl and / or piperidyl optionally substituted with oxo; hydroxy, carbamoyl and / or oxo Pyrrolidinyl optionally substituted with phenyl or pyrimidyl; dihydropyridyl; pyrrolyl; pyrrolidinyl; imidazolyl optionally substituted with halogen and or lower alkyl; Pyrazolyl; chenyl; thiadiazolyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; lower alkyl and optionally substituted by Z or phenyl; tetrazolyl; indolinyl; indolyl; tetrahydroquino Lil; Low Benzothiazolyl optionally substituted with alkyl; tetrahydr
  • Z is a phenyl which may have a substituent (wherein the substituent is halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyloxy, lower alkyl rubamoyl, phenyl, lower alkylmorpholino) And / or tetrahydrobiraniloxy) (hereinafter, Z is Z-8).
  • ⁇ is a heterocyclic group which may have a substituent (wherein the substituent is halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, mercapto, lower alkylthio, acetyl, carboxy, lower Alkoxycarbonyl, amino, lower alkylamino, phenyl, naphthyl, phenylthio optionally substituted with halogen, phenoxy optionally substituted with halogen, heterocycle optionally substituted with oxo and / or lower alkyl (Hereinafter, ⁇ is ⁇ —
  • ⁇ ⁇ may have a substituent; Nore, benzoxazolyl, benzozoenyl, benzothiazolyl, benzothiazolinyl, benzothiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydrobenzofuryl, carbazolyl, acridinyl or dibenzofuryl (where the substituent is lower alkyl) Halogeno lower alkyl; lower alkoxy; lower alkoxycarbonyl; acyl; lower alkoxycarbonyl lower alkyl; mercapto; Phenyl, naphthyl, phenylthio or phenoxy, which may be substituted with halogen; furyl; nitro; oxo; and / or morpholino, which may be substituted with lower alkyl.
  • Z 10
  • Z is optionally substituted with phenyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolinyl, benzopyranyl, quinolyl, carbazolyl, dibenzofuryl, benzopyranyl, Benzothenyl or benzothiazolyl (wherein the substituent is selected from the group consisting of lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, asyl, phenyl, naphthyl, phenylthio, lower alkylmorpholino and oxo) 1 a group) is on or more (hereinafter referred to as Z is Z- 1 1) compound,
  • (X, ⁇ , Z) (X-3, Y-2, Z-1), (X-3, Y-2, Z-2), (X-3, Y-2, Z-3), (X-3, Y-2, Z-4), (X-3, Y-2, Z-5), (X-3, Y-2, Z-6), (X-3, Y-2 , Z-7),
  • the NPYY5 receptor antagonist of the present invention effectively acts on all NPYY5-related diseases, but is particularly useful for prevention and / or treatment of obesity and suppression of eating. It is also effective for preventing and / or treating diseases in which obesity is a risk factor, such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome.
  • the NPYY5 receptor antagonist of the present invention has low affinity for NPYY1 and Y2 receptors and has high Y5 receptor selectivity.
  • NP Y causes a persistent defect contraction effect in the periphery, which is mainly mediated by the Y1 receptor. Since the Y5 receptor does not participate in such actions at all, it is unlikely that it will induce side effects based on peripheral vasoconstriction, and it is considered that it can be suitably used as a safe drug.
  • the NPYY5 receptor antagonist suppresses food intake and exhibits an antiobesity effect. Therefore, side effects such as dyspepsia such as those observed in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption, and central effects such as antidepressant effects such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects The absence of side effects is one of the features of this drug.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as an antiobesity agent or an antifeedant, it can be administered either orally or parenterally.
  • oral administration tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals or tongues are to be What is necessary is just to prepare and administer in a normally used dosage form such as a laxative.
  • parenteral administration any commonly used dosage form can be suitably administered, for example, injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorbents, and inhalants. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • An effective amount of the compound according to the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants, and diluents, which are suitable for the dosage form, if necessary.
  • various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants, and diluents, which are suitable for the dosage form, if necessary.
  • It can be a pharmaceutical preparation. In the case of injections, the preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose
  • binders include methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and gelatin.
  • a disintegrant as a lubricant such as carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, sodium alginate, powdered agar or sodium lauryl sulfate, etc.
  • examples include talc, magnesium stearate, or macrogol.
  • cocoa butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used.
  • a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifier, a stabilizing agent, a preservative, an isotonic agent, etc. which are usually used are used. It may be added as appropriate, and in the case of oral administration, a flavoring agent, a fragrance and the like may be added.
  • the dose of the compound of the present invention as an antiobesity drug or an antifeedant should preferably be set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, administration route, etc. of the patient. but when administered orally to an adult usually 0. 05 ⁇ : a LO OmgZk gZ day, preferably in the range of 0.1. 1 to 1 Om g k day. In the case of parenteral administration, it varies greatly depending on the administration route, but is usually 0.005 to: L OmgZkg / day, preferably from 0.01 to ImgZkg day. It may be administered once or several times a day.
  • Example 1 the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but these Examples do not limit the present invention.
  • the compound (1.49 g, 3.9 mmol) obtained in the second step was dissolved in 30 ml of ethyl alcohol, hydrazine monohydrate (0.591 mg, 11.8 mmol) was added, and the mixture was reacted at 50 ° C for 3 hours.
  • the solvent was distilled off, lmol / 1 NaOH water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 808 mg of the desired product in a yield of 83%.
  • the compound obtained in the third step (808 mg, 3.25 mmol) was suspended in 5 ml of dichloromethane under ice-cooling, and isopropylsulfonyl chloride (696 mg, 4.9 mmol) and triethyl were added. Amin (494 mg 4.9 mmol) was added. The reaction solution was reacted for 1 hour under ice cooling, and the reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the desired product quantitatively.
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, Step 4 except that tert-butylsulfinyl chloride (689 mg, 4.9 mmol) and triethylamine (494 mg 4.9 mmol) were added to the compound obtained in Step 3. The target compound was synthesized.
  • Example 3 Synthesis of Compound (I-111)
  • the compound (352 mg, 1.0 mmol) obtained in Example 2 was dissolved in 5 ml of dichloromethane under ice cooling, and mCPBA (259 mg, 1.5 mmol) was added.
  • the insoluble materials were removed by filtration and allowed to react for 1 hour at room temperature, the filtrate 1 mol / 1 NaOH, Na 2 S 2 0 5, and washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 338 mg of the desired product in a yield of 92%.
  • the target sulfonamide (mixture of cis-form and trans-form) was obtained from the starting methyl ester in the same manner as in Example 1, the third step and the method described in Example 2.
  • the starting carboxylic acid (5.86 g, 22.3 mmol) was dissolved in 88 ml of dichloromethane at room temperature, oxalyl chloride K (2.34 ml, 26.7 mmol) and a catalytic amount of DMF were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 115 ml of dichloromethane was added, and substituted aniline (5.05 g, 24.5 mmol) and triethylamine (4.65 ml, 33.4 mmol) were added. After stirring at room temperature for 2.5 hours, ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and hexane were added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the amide physical strength S of the desired product was obtained at 7.00 g in a yield of 70%.
  • the starting diamine (461 mg, 2.5 mmol) was suspended in dichloromethane under ice cooling, and the acid chloride (500 mg, 2.5 mmol) and triethylamine (773 mg, 7.5 mmol) were added and reacted for 30 minutes. Water and dichloromethane were added to the reaction solution, and insolubles were filtered. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 100 mg of the desired product as a residue in a yield of 15%.
  • Example 1 The target product was obtained in the same manner as in the fourth step.
  • Example 5 The target product was obtained in the same manner as in the first step.
  • Example 1 The target compound was obtained in the same manner as in the fourth step.
  • Example 4 The target product was obtained in the same manner as in the fourth step.
  • Example 1 The target product was obtained in the same manner as in the first step.
  • Phtylphenylisocyanate (2.85 g, 16.3 mmol) was dissolved in 30 ml of THF, and the starting alcohol (1.0 g, 4.08 mmol) and bistributyltin oxide (972 mg, 1.63 mmol) were added and stirred overnight. .
  • the solvent was distilled off, and water was added, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography. The target compound was obtained in a yield of 332 mg of 19%. !
  • Example 1 The target compound was obtained in the same manner as in the third step and Example 2.
  • V 'L' ( ⁇ '6 ⁇ ' ⁇ ' P) LZ P '(HI' ⁇ ) ZS S '( ⁇ 9' ⁇ ) L £ ZSZ Z '(HZ' ⁇ OT S-gO'S

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Description

明細書
N P Y Y 5拮抗剤 技術分野
本発明は Ν Ρ Υ Υ 5受容体拮抗剤、 詳しくは抗肥満薬およびその作用を有する 新規化合物に関する。 背景技術
ニューロペプチド Υ (以下、 Ν Ρ Υとする） は 3 6個のアミノ酸残基からなる ペプチドで、 1 9 8 2年に豚の脳から分離された。 Ν Ρ Υはヒ トおよび動物の中 枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、 Ν Ρ Υは中枢神経系においては摂食促進作用、 抗痙 攣作用、 学習促進作用、 抗不安作用、 抗ス ト レス作用等を有していることが判明 しており、 さらにうつ病、 アルツハイマー型痴呆、 パーキンソン病等の中枢神経 系疾患に深く関与している可能性もある。 また、 末梢組織においては、 Ν Ρ Υは 血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、 循環器系障害にも関与している と考えられる。 さらには肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与 してレヽること力 失口られている ( Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)) 。 従って、 N P Y受容体拮抗剤は上記のような N P Y受容体が関与す る種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
Ν Ρ Υ受容体には、 現在までに Y l、 Υ 2、 Υ 3、 Υ 4、 Υ 5および Υ 6のサ ブタイプが発見されている （ Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)) 。 Y 5受容体は少なく とも摂食機能に関与しており、 その拮抗剤は抗 肥満薬になることが示唆されている （Peptides, Vol.18, 445(1997)) 。
本発明に係る化合物と類似構造を有し、 N P Y受容体拮抗作用を有するキナゾ リン化合物が WO 9 7/ 2 0 8 2 0 , WO 9 7/ 2 0 8 2 1 , WO 9 7 / 2 0 8 2 3等に記載されている。 その他、 W09 9Z6 4 3 4 9にはスルホンアミ ド基 を有する尿素誘導体およびスルホ二ル基を有するァミ ド誘導体が、 E P 1 0 1 0 6 9 1一 Aにはべンジルスルホンアミ ド化合物がそれぞれ N P Y拮抗活性を有す る旨記載されている。
また、 本発明に係る化合物と類似構造を有する化合物が特開昭 5 9— 1 6 8 7 1および WO 9 7 / 1 5 5 6 7等に記載されているが、 作用が全く異なるもので あり、 本発明を示唆するものではない。 発明の開示
本発明の目的は、 優れた N P YY 5受容体拮抗剤おょぴその作用を有する新規 化合物を提供することにある。
本発明は、
[ 1 ] 式 （ I ) ：
R1 - S—— N— X— Y— Z (I)
II 2
(0)n R
[式中、 R 1は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していても よいシク口アルキルまたは置換基を有していてもよいァリールであり、
R 2は水素または低級アルキルであり、 R 1および R 2は一緒になつて低級アル キレンを形成してもよく、
nは 1または 2であり、
Xは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい一 C O—低級アルキレン、
置換基を有していてもよい一 C O—低級アルケニレンまたは -(CR3R )p-( A j~(CR。R。)q-
(式中、 R 3、 R 4、 R 5および R 6は各々独立して水素または低級アルキルで あり、
Figure imgf000005_0001
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、 置換基を有していて もよぃシクロアルケ二レン、 置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、 置 換基を有していてもよいァリ一レンまたは置換基を有していてもよいへテロ環ジ ィルであり、 pおよび qは各々独立して 0または 1である）
であり、
Figure imgf000005_0002
はピぺリジンジィル、 ピ ペラジンジィル、 ピリジンジィル、 ピラジンジィル、 ピロリジンジィルまたはピ ロールジィルであり、 Uは単結合、 低級アルキレンまたは低級アルケニレンであ る） であってもよく、
Yは OCON R 7、 CONR 7、 C S NR 7、 NR 7 COまたは N R 7 C Sであ り、
R 7は水素または低級アルキルであり、
Zは置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級ァ ルケニル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級ァ ルコキシ、 置換基を有していてもよい炭化水素環式基、 置換基を有していてもよ いへテロ環式基である]
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物を含有する N P Y Y 5受容体拮抗剤、
[2 ] R 2が水素または低級アルキルであり、 Zが置換基を有していてもよい低級 アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよ い低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい炭化水素環式基、 置換基を有して いてもよいへテロ環式基または置換基を有していてもよいアミノである （ただし、
Zが置換基を有していてもよいアミノである場合、 R 1は置換基を有していても よい炭素数 3〜 1 0のアルキルである） 、 [ 1 ] 記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤、
[ 3 ] R 1が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していて もよぃシクロアルキルであり、 Xが置換基を有していてもよい低級アルキレン、 置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは
Figure imgf000006_0001
であり、 Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよ い炭化水素環式基または置換基を有していてもよいへテロ環式基である、 [ 1 ] 記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤、
[ 4 ] R 1が置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルである、 [ 1 ] 〜 [ 3] のいずれかに記載の N P YY 5受容体拮抗剤、
[ 5] 抗肥満薬である、 [ 1 ] 〜 [4] のいずれかに記載の N P YY 5受容体拮 抗剤、
[ 6 ] 摂食抑制剤である、 [ 1 ] 〜 [4] のいずれかに記載の N P YY 5受容体 拮抗剤、
[ 7 ] [ 1 ] 〜 [4] のいずれかに記載の N P YY 5受容体拮抗剤の治療有効量 を投与することを特徴とする、 肥満の治療方法おょぴ または予防方法、
[ 8 ] [ 1 ] 〜 [4] のいずれかに記載の N PYY 5受容体拮抗剤の治療有効量 を投与することを特徴とする、 摂食を抑制する方法、
[ 9] 肥満の治療おょぴ Zもしくは予防のための医薬を製造するための、 [ 1 ] 〜 [4] のいずれかに記載の N PYY 5受容体拮抗剤の使用、 [ 1 0] 摂食を抑制するための医薬を製造するための、 [ 1 ] ~ [ 4 ] のいずれ かに記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤の使用、
[ 1 1 ] 式 （ I ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xが炭素数 2 ~ 6のアルキレンまたは炭素数 3〜 6のァルケ二レンであ り、 R 1が置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルまたは置換基を 有していてもよい炭素数 5〜 6のシクロアルキルであり、 その他の記号は [ 1 ] と同義である。 ただし、 Yが N R 7 C Oであるとき、 Zは低級アルキルフエニル ァミ ノ、 ヒ ドロキシ低級アルキルフエニルァミ ノ、 ァシルフェニルァミ ノでない） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、
[ 1 2 ] Zが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していて もよいフエニルである、 [ 1 1 ] 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 3 ] 式 （ I ) ：
R1-S- N-X— Y—； (I)
II 2
(O)n R
(式中、 Xが
であり、
Figure imgf000007_0002
が置換基を有していてもよいシクロアルキレン、 置換基を 有していてもよいシクロアルケ二レン、 置換基を有していてもよいビシクロアル キレンまたは置換基を有していてもよいピペリジニレンであり、 R 1が置換基を 有していてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭 素数 5〜 6のシクロアルキルであり、 その他の記号は [ 1 ] と同義）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、
[ 1 4]
Figure imgf000008_0001
が置換基を有していてもよいシクロへキシレンまたは置換 基を有していてもよいピペリジニレンであり、 pおよび qが共に 0である、 [ 1 3] 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、
[ 1 5] Yが CONHである、 [ 1 3] または [ 1 4] のいずれかに記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 6 ] Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよ いフエニル、 置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよ いべンゾピラニルである、 [ 1 3] 〜 [ 1 5] のいずれかに記載の化合物、 その プロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 7] 式 （ I ) ：
R1-S—— N-X— Y (I)
II 2
(O)n R
(式中、 Xが
Figure imgf000008_0002
であり、 R 1が置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルまたは置換 基を有していてもよい炭素数 5〜 6のシクロアルキルであり、 Zが p—低級アル キルフエニルであり、 その他の記号は [ 1 ] と同義） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物 （ただし、 R 1がイソプロピルである場合、 Zは p— n —ブチルフエ二 ルでない） 、
[ 1 8 ] 式 （ I ) ：
R1-S- N-X— Y (l)
II 2
(O)n R
(式中、 Xが 一 (CR3R4)p—（ A )— iCR5R°)q-
Figure imgf000009_0001
よい炭素数 3〜 1 0のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数 5〜 6の シクロアルキルであり、 その他の記号は [ 1 ] と同義）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩また'はそれらの 溶媒和物、
Figure imgf000009_0002
記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物および
[ 2 0 ] [ 1 1 ] 〜 [ 1 9] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物
を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書中において、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨ ウ素 を包含する。 特にフッ素および塩素が好ま しい。
「保護されていてもよいヒ ドロキシ」 、 「保護されていてもよいヒ ドロキシ 低級アルキル」 の保護基と しては、 通常用いられるヒ ドロキシ保護基すベてを 包含する。 例えばァシル （ァセチル、 ト リ ク ロ ロアセチル、 ベンゾィル等） 、 低級アルコキシカルボニル （ t ブトキシカルボニル等） 、 低級アルキルスル ホニル （メタンスルホニル等） 、 低級アルコキシ低級アルキル （メ トキシメチ ル等） 、 ト リアルキルシリル （ t プチルジメチルシリル等） 等が挙げられる。
「低級アルキル」 とは、 炭素数 1〜 1 0の直鎖または分枝状のアルキルを包 含し、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イ ソプロピル、 n—ブチル、 ィ ソプチノレ、 s e c ーブチノレ、 t e r t プチノレ、 n ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 n ヘプチノレ、 イソへプチノレ、 n - ォクチル、 イ ソォクチル、 n ノニルおよび n デシル等が挙げられる。
R 1 における 「低級アルキル」 は好ましく は炭素数 3〜 1 0、 さらに好ま し く は炭素数 3〜 6、 最も好ましくはイソプロピルまたは t プチルである。 その他の場合における 「低級アルキル」 は好ま しく は炭素数 1〜 6、 さ らに 好ま しく は炭素数 1〜 4である。
Zにおける 「置換基を有していてもよい-低級アルキル」 の置換基と しては、 例えば、 （1)ハロゲン ； （2)シァノ ；
(3)それぞれ下記に定義する置換基群 3から選択される 1以上の置換可能な基 で置換されていてもよい（i)ヒ ドロキシ、 （i i)低級アルコキシ、 （i i i)メルカプ ト、 （iv)低級アルキルチオ、 （V)ァシル、 （vi)ァシルォキシ、 （vi i)カルボキシ、 (vi i i)低級アルコキシカルボニル、 （ix)ィ ミ ノ、 （X)力ルバモイル、 （xi)チォ 力ルバモイル、 （xii)低級アルキル力ルバモイル、 （xi i i)低級アルキルチオ力 ルバモイル、 （Xiv)ァミ ノ、 （XV)低級アルキルァミ ノ も しく は（xvi)へテ口環力 ルボニノレ ；
または（4)式 ： W— (CR10R11)s-( B
(式中、 R 1 0および R 1 1は各々独立して水素または低級アルキルであり、 2 以上の R 1 0および/または R 1 1が存在するとき、 各々の R 1 0および R 1 1 は異なっていてもよく、
Wは単結合、 0、 Sまたは NR 1 2であり、
R 1 2は水素、 低級アルキルまたはフエニルであり、
Figure imgf000011_0001
はそれぞれ下記に定義する置換基群 αから選択される 1以上の置換可 能な基で置換されていてもよいシクロアルキル、 ビシクロアルキル、 シクロアル ケニル、 ァリールまたはへテロ環式基であり、
s は 0〜 4の整数）
で示される基等が挙げられる。
ここで置換基群 α とは（1)ハロゲン ； （2)ォキソ ； （3)シァノ ； （4)ニ ト ロ ； （5) 低級アルキルも しくはヒ ドロキシで置換されていてもよいイ ミ ノ ；
(6)それぞれ置換基群 /3から選択される 1 以上の置換可能な基で置換されてい てもよい（i)ヒ ドロキシ、 （ii)低級アルキル、 （iii)低級アルケニル、 （iv)低級 アルコキシ、 （V)カルボキシ、 （vi)低級アルコキシカルボニル、 （vii)ァシル、 (viii)ァシルォキシ、 （ix)ィ ミ ノ 、 （X)メルカプ ト、 （xi)低級アルキルチオ、 (xii)カノレバモイル、 （xiii)低級アルキル力ルバモイル、 （xiv)シク ロアルキル 力ルバモイノレ、 （XV)チォカルバモイル、 （xvi)低級アルキルチオ力ルバモイル、 (xvii)低.級アルキルスルフィ ニル、 （xviii)低級アルキルスルホニル、 （xix) スルフ ァモイノレ、 （XX)低級アルキルスノレフ ァモイルおよび (xxi)シク ロ アルキ ノレスノレフ ァモイノレ ；
(7)それぞれ置換基群 /3、 低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 保護 されていてもよいヒ ドロキシ低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アル キルスルホニルおよび/またはァリールスルホニルで置換されていてもよい、 (i)シクロアノレキル、（ii)シクロアルケニル、（iii)シク口アルキルォキシ、（ i v) アミ ノおよび（V)アルキレンジォキシ ； 並びに
(8)それぞれ置換基群 /?、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキルおよび また はォキソで置換されていてもよい（i)フエニル、 （ii)ナフチル、 （iii)フエノ キ シ、 （iv)フ -ニル低級ァノレコキシ、 （V)フエ二ルチオ、 （vi)フエニル低級アル キルチオ、 （vii)フエニルァゾ、 （viii)ヘテロ環式基、 （ix)ヘテロ環ォキシ、 (X)ヘテロ環チォ、 （xi)ヘテロ環カルボニルおよび（xii)ヘテロ環スルホニルか らなる群である。
B環における置換基と しての置換基群 αの好ましい例はハロゲン；ニ トロ ； ヒ ドロキシ ；
置換基を有していてもよい低級アルキル （ここで置換基とはハロゲン、 シァノ、 フエ二 ^、 カルボキシおよび または低級アルコキシカルボニル） ； 低級アルケニル ； 低級アルコキシカルボニル低級アルケニル ；
置換基を有していてもよい低級アルコキシ （ここで置換基とはハロゲン、 ヒ ド 口キシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アル キルァミ ノおよびノまたはシァノ） ；
ァシル ； ヒ ドロキシィ ミ ノ ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフィエル ； スノレフ ァモイ ノレ ；
置換基を有していてもよいアミ ノ （ここで置換基とは低級アルキル、 保護され ていてもよいヒ ドロキシ低級アルキル、 フエニルおよび/またはァシル） ； アルキレンジォキシ； シァノフエニル；ヘテロ環置換フエニル； ビフエ二ルイ ル ； フ -ノキシ ； 低級アルキルで置換されていてもよいフヱ二ルァゾ ； 置換基を有していてもよいへテロ環式基（ここで置換基とは保護されていても よいヒ ドロキシ ； メルカプト ；ハロゲン ；低級アルキル ； シクロアルキノレ ；低 級アルコキシカルボニル； ァミ ノ ；低級アルコキシカルボニルァミ ノ ；カルバ モイル ； ォキソ ； フェニル ； 低級アルコキシフエニル ； またはへテ口環式基） であり 、 さ らに好ま しく はハロゲン ；ハロゲンで置換されていてもよい低級ァ ルキル ； ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシである。
置換基群 /3 とはハロゲン、 保護されていてもよいヒ ドロキシ、 メルカプト、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ァミ ノ、 低級アルキルァミ ノ、 低級アルコ キシカルボニルァ ミ ノ、 低級アルキルチオ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコ キシカルボニル、 力ルバモイル、 シァノ、 シク ロアノレキル、 フエニル、 フエノ キ シ、 低級アルキルフエニル、 低級アルコキシフエニル、 ノヽロゲノフエニル、 ナフ チルおよびへテ口環式基からなる群である。
Z以外における 「置換基を有していてもよい低級アルキル」 （例えば R 1 に おける場合等） の置換基と しては、 置換基群 /3から選択される 1以上の基が挙 げられ、 任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「低級アルコキシ j 、 「低級アルコキシカルボニル」 、 「低級アルコキシ力 ノレボニル低級アルキル」 、 「低級アルキルフエニル」 、 「低級アルコキシフエ ニル」 、 「低級アルキル力ルバモイル」 、 「低級アルキルチオ力ルバモイル」 、 「低級アルキルァミ ノ」 、 「ハロゲノ低級アルキル」 、 「ヒ ドロキシ低級アル キル」 、 「フエニル低級アルコキシ」 、 「低級アルキルチオ」 、 「フエニル低 級アルキルチオ」 、 「低級アルコキシカルボニルァ ミ ノ」 、 「低級アルコキシ カルボニル低級アルケニル」 、 「低級アルキルスルフィニル」 、 「低級アルキ ノレスルホ二ノレ」 、 「ァ リーノレ低級アルコキシカルボニル」 、 「低級アルキルべ ンゾィル」および「低級アルコキシベンゾィル j の低級アルキル部分は上記「低 級アルキル」 と同様である。 .
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」 の置換基と しては置換基群 J3 から選択される 1 以上の基が挙げられ、 好ま しく はフユニル、 低級アルキルフ ェニル、 低級アルコキシフエニル、 ナフチルまたはへテロ環式基である。
「シク ロアルキル」 とは、 炭素数 3〜 8 、 好ま しく は 5 または 6 の環状のァ ルキルを包含する。 具体的には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク ロペン チル、 シク ロへキシル、 シクロへプチルおよびシクロォクチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシク ロアルキル」 の置換基と しては、 置換基群 αから選択される 1以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよ い。
Γビシクロアルキル」 とは、 2つの環が 2個またはそれ以上の原子を共有し ている炭素数 5〜 8 の脂肪族環から水素を 1つ除いてできる基を包含する。具 体的にはビシクロ [ 2 . 1 . 0 ] ペンチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチルおよびビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクチル等が 挙げられる。
「低級アルケニル」 とは、 任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2 〜 1 0、 好ま しくは炭素数 2〜 8、 さ らに好ましくは炭素数 3〜 6 の直鎖また は分枝状のアルケニルを包含する。 具体的にはビュル、 プロぺニル、 イ ソプロ ぺニノレ、 ブテニノレ、 イソブテニノレ、 プレニノレ、 ブタジェニノレ、 ペンテ二ノレ、 ィ ソペンテ二ノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキセニノレ、 イ ソへキセニノレ、 へキサジェ二 ル、 ヘプテュル、 ォクテニル、 ノネニルおよぴデセ二ル等を包含する。
「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」 における 「低級アルケニル」 部分は上記 「低級アルケニル」 と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」 の置換基と しては、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ァミ ノ、 低級アルキルァミ ノ、 低級アルコ キシカルボニルァミ ノ、 低級アルキルチオ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコ キシカルボニル、 力ルバモイル、 シァノ、 シクロアルキル、 フエニル、 低級アル キルフエニル、 低級アルコキシフエニル、 ナフチルおよぴ またはへテロ環式基 等が挙げられる。
「ァシル」 とは（1 )炭素数 1〜 1 0、 さ らに好ま しく は炭素数 1 〜 6、 最も 好ま しく は炭素数 1 〜 4の直鎖も しく は分枝状のアルキルカルボニルも しく はアルケニルカルボニル、 （2)炭素数 4〜 9、 好ま しく は炭素数 4〜 7のシク 口アルキルカルボニルおよび（3)炭素数 7〜 1 1 のァリールカルボニルを包含 する。 具体的には、 ホルミノレ、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリノレ、 イ ソプチ リノレ、 バレ リ ノレ、 ピノくロイノレ、 へキサノィノレ、 アタ リ ロイノレ、 プロピオロイノレ、 メタク リ ロイル、 クロ トノィル、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシル カルボニル、 シクロォクチルカルボニルおよびベンゾィル等を包含する。
「ァシルォキシ」 のァシル部分も上記と同様である。
「シクロアルケニル」 とは、 上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以 上の二重結合を有しているものを包含し、 具体的にはシク口プロぺニル、 シク 口プテニノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロへキセニノレおょぴシクロへキサジェニ ル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基と しては置換基群
J3から選択される 1以上の基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいァミ ノ」 の置換基と しては、 置換基群 |3、 置換 基を有していてもよいベンゾィルおよび/または置換基を有していてもよいへテ 口環カルボニル （ここで置換基とはヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ および Zまたは低級アルキルチオ） が挙げられる。
rァリ ール」 とは、 単環または多環の芳香族炭素環式基であり、 フエニル、 ナフチル、 アン ト リルおよびフエナン ト リル等を包含する。 また、 他の非芳香 族炭化水素環式基と縮合しているァリールも包含し、具体的にはィンダニル、 インデニル、 ビフエ二リル、 ァセナフチル、 テ トラヒ ドロナフチルおよびフル ォレニル等が挙げられる。 特にフエニルが好ましい。
「ァリール低級アルコキシカルボニル」 のァリール部分も同様である。
Zにおける 「置換基を有していてもよいァ リール」 および 「置換基を有して いてもよいフ ユ ニル j は、 置換基群 α、 置換基群 αから選択される置換可能な 1 以上の基で置換されていてもよい低級アルキル等で置換されていてもよい 「ァリール」 、 「フ ニル」 を包含する。
Z以外の 「置換基を有していてもよぃァリール」 および 「置換基を有してい てもよぃフヱニル」 の置換基と しては、 置換基群（3から選択される 1以上の基 が挙げられる。
「炭化水素環式基」 とは、 上記 「シクロアルキル」 、 「シクロアルケニル j 、
Γビシクロアルキル」 および 「ァリール」 を包含する。
「非芳香族炭化水素環式基. J とは、 上記 「シクロアルキル」 、 「シクロアル ケニル」 およぴ 「ビシクロアルキル」 を包含する。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」 とは、 上記 「置換基を有して いてもよいシクロアルキル」、 「置換基を有していてもよいシクロアルケエル」、
「置換基を有していてもよいビシクロアルキル」 および 「置換基を有していて もよいァリール」 を包含する。
「ヘテロ環式基」 とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を 環内に 1以上有するヘテロ環を包含し、 具体的にはピロリル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 ト リァゾリ ル、 トリアジニル、 テ トラゾリル、 イソォキサゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジ ァゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 フリルおよびチェ二 ノレ等の 5〜 6員のへテロアリール ； イン ドリル、 イソイン ドリル、 インダゾリル、 インドリジニル、 インドリニル、 イソイン ドリニル、 キノ リノレ、 イソキノ リル、 シンノ リニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 プリニル、 プテリジニル、 ベンゾピラエル、 ベンズイミダゾリル、 ベンズィソォ キサゾリル、 ベンズォキサゾリノレ、 ベンズォキサジァゾリル、 ベンゾイソチアゾ リル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾフリル、 イ ソべンゾフ リル、 ベンゾチェニル、 ベンゾ ト リアゾリル、 イミダゾピリジル、 ト リァゾロピ リジル、 イミダゾチアゾリル、 ビラジノ ピリダジニル、 キナゾリニル、 キノ リル、 イソキノ リル、 ナフチリジニル、 ジヒ ドロピリジル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 テ トラヒ ドロべンゾチェニル等の 2環の縮合へテ口環式基 ； カルバゾリル、 アタ リ ジニル、 キサンテュル、 フエノチアジニル、 フエノキサチイニル、 フエノキサジ ニル、 ジベンゾフリル等の 3環の縮合へテロ環式基 ； ジォキサニル、 チイラニル、 ォキシラエル、 ォキサチオラニル、 ァゼチジュル、 チアニル、 ピロ リジニル、 ピ 口 リニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ビラゾリニル、 ピぺリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 モルホリノ、 チオモルホリニノレ、 チ オモルホリノ、 ジヒ ドロピリジル、 テ トラヒ ドロフリル、 テ トラヒ ドロビラニル、 テ トラヒ ドロチアゾリル、 テ トラヒ ドロイソチアゾリル等の非芳香族へテロ環式 基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合へテロ環式基 （例えばべンゾチアゾリル 等） は、 いずれの環に結合手を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいへテロ環式基」 の置換基は上記 「置換基を有し ていてもよいァリール」 と同様である。
「ヘテロ環カルボ二ル」 、 「ヘテロ環ォキシ」 、 「ヘテロ環チォ」 および 「へ テロ環置換フエニル」 のへテロ環式基部分は上記 「ヘテロ環式基」 と同様であ る。
「低級アルキレン」 とは、 メチレンが 1〜 6個、 好ましく は 2個〜 6個、 さ らに好ま しくは 3〜 6個連続した 2価の基を包含し、 具体的にはメチレン、 ェ チレン、 ト リメチレン、 テ 卜ラメチレン、 ペンタメチレンおよびへキサメチレ ン等が挙げられる。 特に好ましく はテ トラメチレンである。
R 1および R 2が一緒になつて低級アルキレンを形成する場合とは、
R1
Figure imgf000017_0001
を形成する場合を包含する。 好ましくは Q— M また fま
。 U
Figure imgf000018_0001
である。
「低級アルキレンジォキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」 と同様であり、 好ま しくはメチレンジォキシまたはエチレンジォキシである。
「低級アルケニレン」 とは、 メチレンが 2〜 6個、 好ましく は 3個〜 6個、 さ らに好ま しく は 4〜 5個連続した 2価の基であって、炭素一炭素結合の少な く と も 1つが二重結合であるものを包含する。
「シクロアルキレン」 とは、 上記 「シクロアルキル」 から水素原子を 1つ除 いてできる 2価の基である。 Xにおける 「シク ロアルキレン」 では 1 , 4—シ クロへキサンジィルが好ましい。
「シクロアルケ二.レン」 とは、 上記シク ロアルキレンの環内に少なく とも 1 つの二重結合を有する基を包含する。
「ビシクロアルキレン」 とは、 上記 「ビシクロアルキル」 からさ らに水素を
1つ除いてできる基を包含する。 具体的にはビシクロ [ 2 . 1 . 0 ] ペンチレ ン、 ビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタチレン、 ビシク ロ [ 2 . 2 . 2 ] オタチレ ン、 ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクチレン等が挙げられる。
「ヘテロ環ジィル」 とは、 上記 「ヘテロ環式基」 から水素原子を 1つ除いて できる 2価の基を包含する。 好ま しく はピぺリジンジィル、 ピぺラジンジィル、 ピリジンジィル、 ピリ ミジンジィル、 ピラジンジィル、 ピロリジンジィルまたは ピロールジィルであり、 より好ましくはピぺリジンジィルである。
「ァリーレン」 とは、 上記 「ァリール」 から水素原子を 1つ除いてできる 2 価の貴を包含する。 好ましく はフエ二レンである。
Γヘテロァリ一レン」 とは、 上記 「ヘテロ環ジィル」 のうち、 芳香属性を有 するものを包含する。 具体的にはピロールジィル、 イ ミダゾールジィル、 ビラ ゾールジィル. ピリジンジィル、 ピリダジンジィル、 ピリ ミジンジィル、 ビラ ジンジィル、 ト リァゾールジィル、 ト リアジンジィル、 イ ソォキサゾールジィ ノレ、 ォキサゾールジィル、 ォキサジァゾールジィル、 イ ソチアゾールジィル、 チアゾールジィル、 チアジアゾールジィル、 フランジィルおよびチォフェンジ ィル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキ レン」 、 「置換基を有していてもよ い低級アルケニレン」 、 「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」 、 「置 換基を有していてもよいシクロへキシレン」 、 「置換基を有していてもよいビ シクロアルキレン J 「置換基を有していてもよいシクロアルケ二レン」 、 「置 換基を有していてもよいフエ二レン」 、 「置換基を有していてもよいへテロ環 ジィル」 および 「置換基を有していてもよいピペリジニレン」 の置換基と して は、 置換基群 3から選択される 1 以上の置換可能な基が挙げられ、 好ま しく は ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ノヽロゲノ低級アルキル、 低級アルコキ シ、 ァミ ノ、 低級アルキルァミ ノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシ カルボニル等である。 任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。 — N R Z— X—が
Figure imgf000019_0001
ある場合、好ましくは Uが単結合またはメ チレンであり、 さらに好ましくは
—— N V-C— — N ) ~ たは —— N,z W
V H2 、 ~ I 、
Figure imgf000019_0002
'
である。
本発明に係る化合物には、 各々の化合物の生成可能であり、 製薬上許容される 塩を包含する。 「製薬上許容される塩」 と しては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸また はリン酸等の無機酸の塩 ；パラ トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シユウ 酸またはクェン酸等の有機酸の塩 ； アンモニゥム、 ト リメチルアンモニゥムまた はト リエチルアンモニゥム等の有機塩基の塩 ； ナト リ ウムまたはカリ ウム等のァ ルカ リ金属の塩 ； およびカルシウムまたはマグネシウム等のアル力リ土類金属の 塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、 化合物 （ I ) に対する。 好まし くは水和物であり、 本発明に係る化合物 1分子が任意の数の水分子と配位してい てもよい。
また、 本発明に係る化合物はそのプロ ドラッグを包含する。 プロ ドラッグとは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発 明に係る化合物となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法 およぴ製造する方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。
例えば、 本発明に係る化合物 （ I ) がカルボキシを有する場合は、 化合物 （ I ) のカルボキシと適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル 誘導体、 または化合物 （ I ) のカルボキシと適当なアミンを反応させることによ つて製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。
例えば、 本発明に係る化合物 （ I ) がヒ ドロキシを有する場合は、 例えば化合 物 （ I ) のヒ ドロキシと適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応さ せることにより製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示され る。
例えば、 本発明に係る化合物 （ I ) がァミノを有する場合は、 化合物 （ I ) の ァミ ノ と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることに より製造されるァミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。
本発明に係る化合物 （ I ) が不斉炭素原子を有する場合には、 ラセミ体、 両対 掌体および全ての立体異性体 （幾何異性体、 ェピマー、 鏡像異性体等） を含む。 また、 本発明に係る化合物 （ I ) が二重結合を有する場合に E体および Z体が存 在し得るときはそのいずれをも含む。 また、 Xがシクロアルキレンである場合に はシス体おょぴトランス体のいずれをも含む。 本発明に係る化合物 （ I ) は、 例えば次の方法で合成することが出来る。
[ Y = C O N R 7の場合]
Figure imgf000021_0001
(式中、 H a 1 はハロゲンであり、 Qはァミノの保護基であり、 その他の記号は 前記と同義である）
工程 A
化合物 1 と 目的化合物に対応する置換基 Zおよび R 7を有するアミノ化合物 2 を適当な溶媒中、 0 °C〜 5 0 °Cで数分〜数時間反応させる。 溶媒と してはテ トラ ヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 ト ノレェン、 ベンゼン、 キシレン、 シクロへキサン、 へキサン、 クロロホノレム、 齚酸 ェチ A^、 酢酸ブチ ·；レ、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニ ト リル、 水おょぴそれらの混合溶媒等が使用可能であり、 必要であれば塩化チォ二' ル、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。 工程 B
化合物 3を常法により脱保護し、 目的化合物に対応する置換基 R 1 を有するス ルホニルハライ ド 4と適当な溶媒中、 0 °C〜 5 0 °Cで数分〜数時間反応させれば nが 2である化合物 （ I 一 A ) が得られる。 溶媒と してはテ トラヒ ドロフラン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチルエーテル、 ジク ロロメタン、 トルエン、 ベンゼ ン、 キシレン、 シク ロへキサン、 へキサン、 クロロホノレム、 酌酸ェチノレ、 酢酸ブ チル、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニ ト リル、 水おょぴ それらの混合溶媒等が使用可能である。 工程 C
化合物 3 と置換基 R 1 を有するスルフィニルハライ ド 5を反応させて n = 1で ある化合物 （ I — B ) を得ることもできる。 反応条件は上記工程 Bと同様である。 工程 D
工程 Cで得られた化合物 （ I 一 B ) を常法により酸化反応に付せば、 n = 2で ある化合物 （ I —A ) が得られる。 酸化剤と しては m—クロ口過安息香酸、 過酢 酸、 過酸化水素、 過 トリフルォロ酢酸、 過よう素酸ナトリ ウム、 次亜塩素酸ナ ト リ ウム、 過マンガン酸カリ ウム等を使用することができ、 反応は 0 °C〜 5 0 °Cで 行えばよい。 溶媒と してはテ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチ ノレエーテノレ、 ジクロロメタン、 トノレエン、 ベンゼン、 キシレン、 シクロへキサン、 へキサン、 クロロホノレム、 酢酸ェチノレ、 酢酸ブチノレ、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォ キサン、 アセ トン、 ァセ トニ ト リル、 水、 メタノール、 エタノール、 イ ソプロパ ノールおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
Xが少なく とも 1つの N原子を含み、 かつ該 N原子が Zとの結合手を有するへ テロ環ジィルである場合には、 化合物 （ I — Α ') および （ I 一 Β ') は下記の方法 で合成することができる。 なお工程 Dは工程 Cあるいは工程 Εの直後でもよい。
Figure imgf000022_0001
(式中、 Rは低級アルキルまたはァリールであり、 Lは脱離基である）
工程 C
まず、 化合物 5 と化合物 6を上記工程 Cと同様に反応させて化合物 7を得る。 工程 E
上記で得た化合物 7を適当な溶媒中、 塩基で処理し、 化合物 8を得る。 塩基と しては水酸化バリ ウム、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化力リ ウム、 ヒ ドラジン、 プロ パンチオールリチウム塩等を用いることができ、 溶媒と してはテ トラヒ ドロフラ ン、 ジメチルホルムァミ ド、 ジォキサン、 ァセ トン、 ァセ トニ ト リル、 メタノー ル、 エタノール、 プロパノール、 水おょぴそれらの混合溶媒等が使用可能である。 0 °C〜 1 0 o °cで数分〜数十時間反応させればよい。
工程 F
得られた化合物 8 と、 目的化合物に対応する置換基および脱離基を有する化合 物 9を適当な溶媒中、 塩基の存在下あるいは非存在下に 0 °C〜 1 0 0 °Cで数分〜 数日間反応させて化合物 （ I 一 Β ') を得る。 脱離基と しては例えばフエノキシ、 クロ口、 ト リクロロメチル等が挙げられる。 塩基と しては例えばトリェチルアミ ン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 水酸化ナトリ ウム、 炭酸力リ ウム、 炭酸水素ナトリ ウム等を用いることができる。 溶媒と してはテ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 トルエン、 ベンゼ ン、 キシレン、 シクロへキサン、 へキサン、 クロロホノレム、 酢酸ェチノレ、 酢酸ブ チル、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニトリル、 メタノ一 ル、 ェタノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程 D
化合物 （ I — B ' ) を上記工程 Dと同様に反応させて化合物 （ Ι —Α ' ) を得 る。
[ Υ = N R 7 C Οの場合]
Figure imgf000024_0001
(式中、 各記号は前記と同義） 1
6
工程 Gおよび工程 B
まず、 化合物 1 0と化合物 1 1 を反応させる。 反応条件は工程 Bと同様である c 得られた化合物 1 2を上記工程 Bと同様に反応させて n = 2である化合物 （ I 一 C ) を得る。
工程 Cおよび工程 D
工程 Gで得られた化合物 1 2を、 上記工程 Cおよび工程 Dと同様に反応させて 化合物 （ I 一 D ) を得ることもできる。
[ Y = O 7の場合]
工程 D
Figure imgf000024_0002
(式中、 各記号は前記と同義）
工程 H
化合物 1 3 と置換基 Zを有するィソシァネート化合物 1 4を適当な溶媒中、 適 当な触媒の存在下または非存在下で 0 °C 1 0 0 °Cで数分〜数日間反応させて化 合物 1 5を得る。 溶媒と してはテ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァミ ド、 ジ ェチノレエーテノレ、 ジクロロメタン、 トノレェン、 ベンゼン、 キシレン、 シク ロへキ サン、 へキサン、 クロロホノレム、 酢酸ェチノレ、 酢酸ブチノレ、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニ トリルおょぴそれらの混合溶媒等が使用可能で ある。
工程 Cおよび工程 D
こう して得られた化合物 1 5を工程 Cおよび工程 Dと同様の方法に付せば本発 明に係る化合物 （ I — E) を得ることができる。
[Y = C S N R 7または N R 7 C Sの場合]
Yが C S N R 7または N R 7 C Sである化合物 （ I ) を製造する場合には、 上 記の方法のいずれかで製造した Yが CON R 7または N R 7 C Oである化合物 ( I ) と口一ソン試薬 （ L a w e s s o n ' s r e a g e n t ) または五硫化り んを適当な溶媒中、 3 0°C〜 1 0 0°Cで数分〜数時間反応させることにより得ら れる。 溶媒と しては例えばテ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチ ノレエーテノレ、 ジクロ ロメタン、 トノレェン、 ベンゼン、 キシレン、 シクロへキサン、 へキサン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォ キサン、 アセ トン、 ァセ トニ トリルおよびそれらの混合溶媒等が使用できる。 尚、 必要であれば、 適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておい てもよい。 保護基と してはフタルイ ミ ド、 低級アルコキシカルボニル、 低級アル ケニルォキシカルボニル、 ハロゲノアルコキシカノレボニル、 ァリール低級アルコ キシカルボニル、 ト リアルキルシリル、 低級アルキルスルホニル、 ハロゲノ低級 アルキルスルホニル、 ァリールスノレホニノレ、 低級アルキルカルボニル、 ァリール カルボ二ル等を使用することができる。
保護した後、 上記各工程の反応に付し、 適当な段階で適当な溶媒中、 酸または 塩基で処理して脱保護すればよい。 溶媒と しては、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメチ ノレホノレムアミ ド、 ジェチノレエーテル、 ジクロロメタン、 トノレェン、 ベンゼン、 キ シレン、 シクロへキサン、 へキサン、 クロロホノレム、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニ ト リルおよびそれらの混 合溶媒等が使用可能であり、 塩基と してはヒ ドラジン、 ピリジン、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリ ウム等が、 酸と しては塩酸、 トリフルォロ酢酸、 フッ化水素酸 等が挙げられる。 本発明に係る化合物は全て N P Y Y 5受容体拮抗作用を有しているが、 特に好 ましい化合物と しては、 以下の化合物が挙げられる。
式 （ I ) において
R 1が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい シクロアルキルである （以下、 R 1が R 1— 1であるとする） 化合物、
R 1がそれぞれハロゲンで置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルまた は炭素数 5〜 6 のシクロアルキルである （以下、 R 1が R 1 — 2であるとする） 化合物、
R 1がハロゲンで置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルである （以下、 R 1が R 1 — 3であるとする） 化合物、
R 1がイソプロピルまたは t 一ブチルである （以下、 R 1が R 1— 4であるとす る） 化合物、
R 2が水素または炭素数 1〜 3のアルキルである （以下、 1¾ 2が1^ 2— 1でぁる とする） 化合物、
R 2が水素である （以下、 R 2が R 2— 2であるとする） 化合物、 Xが置換基を有していてもよい低級アルキレン、 置換基を有していてもよい低級 アルケニレンまたは であり、
Figure imgf000027_0001
が置換基を有していてもよいシクロアルキレン、 置換基を 有していてもよいシクロアルケ二レン、 置換基を有していてもよいビシク口アル キレン、 置換基を有していてもよいフエ二レンまたは置換基を有していてもよい ヘテロ環ジィルである （以下、 Xが x— iであるとする） 化合物、
Xが炭素数 2〜 6 のアルキレン、 炭素数 3〜 6 のァルケ二レンまたは
であり、
Figure imgf000027_0002
が置換基を有していてもよいシクロアルキレン、 置換基を 有していてもよいシクロアルケ二レン、 置換基を有していてもよいビシク口アル キレン、 置換基を有していてもよいフエ二レン、 置換基を有していてもよいピぺ リジニレン、 置換基を有していてもよいチォフェンジィルまたは置換基を有して いてもよいフランジィルである （以下、 Xが X— 2であるとする） 化合物、 Xが炭素数 2〜 6 のアルキレンまたは -
Figure imgf000027_0003
有していてもよいフエ二レン、 置換基を有していてもよいピベリジ二レン、 置換 基を有していてもよいチォフェンジィルまたは置換基を有していてもよいフラン ジィルである （以下、 Xが X— 3であるとする） 化合物、
Xが炭素数 2〜 6のアルキレンまたはそれぞれハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級ァ ルキルも しく はハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキ レンもしくはフヱニレンである （以下、 Xが X— 4であるとする） 化合物、
Xが炭素数 2〜 6のアルキレンまたは炭素数 5〜 6のシク 口アルキレンである
(以下、 Xが X— 5であるとする） 化合物、
Xが炭素数 3〜 6のアルキレンまたは 1 , 4—シクロへキシレンである （以下、 Xが X— 6であるとする） 化合物、
Yが CONR 7、 C S NR 7または N R 7 COまたは N R ' C Sであり、 R 7が 水素または炭素数 1〜 3のアルキルである （以下、 Yが Y— 1であるとする） ィ匕 合物、
Yが CONH、 C S NHまたは NHCOである （以下、 Yが Y— 2であるとする） 化合物、
Yが CONHである （以下、 Yが Y— 3であるとする） 化合物、
Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい炭化水 素環式基または置換基を有していてもよいへテロ環式基である （以下、 zが Z—
1であるとする） 化合物、
Zが— （C R 8 R 9) r - W- ( C R 1 0 R 1 1 ) s - V
[式中、 R 8、 R 9、 R 1 0および R 1 1は各々独立して水素または低級アルキ ルであり、 2以上の R 8、 R 9、 R 1 0および Zまたは R 1 1が存在するとき、 各々の R 8、 R 9、 R 1 0および R 1 1は異なっていてもよく、 Wは単結合、 0、 Sまたは N R 1 ·2であり、 R 1 2は水素、 低級アルキルまたはフエニルであり、 Vは水素、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよ いビシク口アルキル、 置換基を有していてもよぃァリールまたは置換基を有して いてもよいへテロ環式基であり、 rは 1〜4の整数であり、 sは 0〜4の整数で ある]
である （以下、 Zが Z— 2であるとする） 化合物、 Zが— （C H 2 ) r — W— ( C H 2 ) s - V
[式中、 Wは単結合、 0、 Sまたは N R 1 2であり、 R 1 2は水素または低級ァ ルキルであり、 Vはそれぞれ置換基を有していてもよいァリールまたはへテロ環 式基 （ここで置換基とはハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級 アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 アミ ノ、 低級アルキルアミ ノ 、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 フエニルまたは単環のへテロ ァリール） であり、 rは 1 ~ 4の整数であり、 sは 0〜4の整数である] である （以下、 Zが Z— 3であるとする） 化合物、
Zが— （C H 2 ) r - W - ( C H 2 ) s — V
[式中、 Wは単結合、 0、 S、 N Hまたは N M eであり、 Vはそれぞれ置換基を 有していてもよいフエニルまたはへテロアリール （ここで置換基とはハロゲン、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アルコキシ、 ァミ ノまたは低級ァ ルキルァミ ノ） であり、 rは 1〜 3の整数であり、 s は 0または 1 である] である （以下、 Zが Z— 4であるとする） 化合物、
Zが置換基を有していてもよい炭化水素環式基
[ここで置換基とはハロゲン ； ヒ ドロキシ ；
置換基を有していてもよい低級アルキル （ここで置換基とはハロゲン、 ヒ ドロ キシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 シァノおよび/またはフエ二 ル） ；
低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルケニル ； 置換基を有していてもよい低級アルコキシ （ここで置換基とはハロゲン、 ヒ ド 口キシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アル キルァミ ノ、 シクロアルキル、 シァノおよび/またはヘテロ環式基） ； シクロアルキノレ ； シクロアルキルォキシ ； ァシル；低級アルキルチオ ； 力ルバ モイル；低級アルキルカルパモイル； シクロアルキル力ルバモイル； ヒ ドロキ シィ ミ ノ ； 置換基を有していてもよいアミ ノ （ここで置換基とは低級アルキル、 保護され ていてもよいヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 ァシル、 低級アルキルスルホニル、 ァリールスルホニルおよび/またはフエニル） ； ハロゲン、 シァ ノ 、 フエニルおよぴノまたはへテロ環式基で置換されていても ょレヽフ エ 二ノレ ；
低級アルキルスルフィニル ；低級アルキノレスルファモイノレ； シク ロアルキルス ノレフ ァ モイ ノレ ；
二 ト ロ ； シァノ ； アルキレンジォキシ ；低級アルキルで置換されていてもよい フエニルァゾ ； フエノ キシ ； ォキソ ；
置換基を有していてもよいへテロ環式基（ここで置換基とは保護されていても よいヒ ドロキシ ； メルカプ ト ； ノヽロゲン ；低級ァノレキル ； シク ロアルキル ； 低 級アルコキシカルボニル；ァシル：ァミ ノ ；低級アルコキシカルボニノレアミ ノ ； 力ルバモイノレ ； ォキソ ； フエニル ；低級アルコキシフエニル ； ノヽロゲノ フエ二 ル ； ヘテロ環式基およぴ /またはォキソ） ；
低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環スルホニル；へテ口環ォキシ ； 低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環カルボニル]
である （以下、 Zが Z— 5であるとする） 化合物、
Zが置換基を有していてもよいフエニル
(ここで置換基とはハロゲン ； ヒ ドロキシ ； ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アル コキシカルボニル、 シァノおよびノまたはフエニルで置換されていてもよい低 級アルキル ； 低級アルコキシカルボニル低級アルケニル ； ハロゲン、 低級アル コキシ、 低級アルコキシカルボニル、 シク ロアルキルおよびノまたはへテロ環 式基で置換されていてもよい低級アルコキシ.； シク 口アルキル； シク ロアルキ ルォキシ ； ァシル ； 低級アルキルチオ ； 力ルバモイル ； 低級アルキル力ルバモ ィル ； 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 ァシル、 低級アルキルスルホ ニルぉよび/またはフェニルで置換されていてもよいアミ ノ ；ハロゲン、 シァ ノ、 フェニルおよぴ Zまたはへテ口環式基で置換されていてもよいフエ二ル； 低級ァノレキルスノレファモイノレ ； シクロアルキルスルファモイル ； ニ トロ ； アル キレンジォキシ；低級アルキルで置換されていてもよいフユ二ルァゾ ； フエノ キシ ； ォキソ ； ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシカルボ 二ノレ、 ァミ ノ、 力ルバモイル、 フエニル、 ノヽロゲノ フエニル、 ヘテロ環式基お よび/またはォキソで置換されていてもよいへテロ環式基；ヘテロ環ォキシ ； 並びに または低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環スルホニル）で ある （以下、 Zが Z— 6であるとする） 化合物、
Zが置換基を有していてもよいフエニル
(ここで置換基とはハロゲン ； ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシカルボ ニルおよぴ /またはフエニルで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン およぴ/またはシク口アルキルで置換されていてもよい低級アルコキシ；シク 口アルキル ； シク 口アルキルォキシ ； ァシル ；低級アルキルチオ ；低級アルキ ルカルバモイル ；低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 ァシルおよび/ま たはフエニルで置換されていてもよいアミ ノ ；ピペリジルで置換されていても よいフエ二ノレ ； シクロアノレキノレスノレファモイノレ ； ァノレキ レンジォキシ； フエ ノ キシ ；
低級アルキルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはモルホリノ ； ヒ ドロ キシ、 低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル、 フエニル、 ハロゲノフヱニル および/またはォキソで置換されていてもよいピペリジル； ヒ ドロキシ、 カルパ モイルおよび/ /またはォキソで置換されていてもよいピロリジニル； フエニルま たはピリ ミジルで置換されていてもよいピペラジニル； ジヒ ドロピリジル ； ピロ リル ； ピロ リ.ニル；ハロゲンおよび または低級アルキルで置換されていてもよ いイミダゾリル ； ピラゾリル ； チェニル ； チアジアゾリル ； フリル ； ォキサゾリ ル； ィソォキサゾリル； 低級アルキルおよび Zまたはフエニルで置換されていて もよぃテ トラゾリル； イン ドリニル ； インドリル； テ トラヒ ドロキノ リル ；低級 アルキルで置換されていてもよいべンゾチアゾリル； ォキソで置換されていても よいテ トラヒ ドロイソチアゾリル ； ォキソで置換されていてもよいベンゾピラ二 ル；テ トラヒ ドロビラニルォキシ； テ トラヒ ドロフリルォキシ ；低級アルキル で置換されていてもよいモルホリ ノスルホニル；および または低級アルキル で置換されていてもよいピペリ ジルスルホニル） である （以下、 Zが Z— 7で あるとする） 化合物、
Zが置換基を有していてもよいフエニル （ここで置換基とはハロゲン、 低級ァ ルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロアルキルォキシ、 低 級アルキル力ルバモイル、 フエニル、 低級アルキルモルホリ ノおよび または テ トラヒ ドロビラニルォキシ） である （以下、 Zが Z— 8であるとする） ィ匕合 物、
Ζが置換基を有していてもよいへテロ環式基 （ここで置換基とはハロゲン、 ヒ ド 口キシ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アルコキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 フエニル、 ナフチル、 ハロゲンで置換されていてもよいフ ェニルチオ、 ハロゲンで置換されていてもよいフエノキシ、 ォキソおよびノまた は低級アルキルで置換されていてもよいへテロ環式基） である （以下、 ζが Ζ—
9であるとする） 化合物、
Ζがそれぞれ置換基を有していてもよいチェニル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 チ アジアゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジェル、 ピラジュル、 ト リアジニル、 インドリ ル、 イ ソイン ドリル、 イン ドリニル、 イ ソイン ドリニル、 インダゾリル、 ベンゾ ビラ二ノレ、 ベンズォキサゾリル、 ペンゾチェニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチ ァゾリニル、 ベンゾチアジアゾリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 ジヒ ドロべンゾ フリル、 カルバゾリル、 ァク リジニルまたはジベンゾフリル （ここで置換基とは 低級アルキル ；ハロゲノ低級アルキル ； 低級アルコキシ；低級アルコキシカルボ ニル； ァシル ；低級アルコキシカルボニル低級アルキル ； メルカプ卜 ； それぞ れハロゲンで置換されていてもよいフエニル、 ナフチル、 フエ二ルチオもしく はフエノキシ； フ リ ル ；ニ トロ ； ォキソ ；および または低級アルキルで置換さ れていてもよいモルホリノ） である （以下、 Zが Z— 1 0であるとする） 化合物、 Zがそれぞれ置換基を有していてもよいチェニル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 インドリル、 イソインドリニル、 ベンゾピラニル、 キノ リル、 カルバゾリル、 ジベンゾフリル、 ベンゾピラニル、 ベンゾチェニルまたは ベンゾチアゾリル （ここで置換基とは低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低 級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァシル、 フエニル、 ナフチル、 フエ 二ルチオ、 低級アルキルモルホリノおよびォキソからなる群から選択される 1以 上の基） である （以下、 Zが Z— 1 1であるとする） 化合物、
R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 n力 2であり、 X、 Yおよび Z の組み合わせ （X, Y, Z ) が以下の組み合わせである化合物、
(X, Υ, Z ) = (X-3, Y-2, Z-1) , (X-3, Y-2, Z-2) , (X-3, Y-2, Z-3) , (X-3, Y-2, Z-4) , (X-3, Y-2, Z-5) ， (X-3, Y-2, Z-6) , (X-3, Y-2, Z-7) ，
(X-3, Y-2, Z-8) (X-3, Y-2, Z-9) ， (X-3, Y-2, Z-10) ， (X-3, Y-2, Z-11) ，
(X-3, Y-3, Z-1) (X-3, Y-3, Z-2) , (X-3, Y-3, Z-3) (X-3, Y-3, Z-4)
(X-3, Y-3, Z-5) (X-3, Y-3, Z-6) , (X-3, Y-3, Z-7) (X-3, Y-3, Z-8)
(X-3, Y-3, Z-9) (X-3, Y-3, Z-10) , (X-3, Y-3, Z- 11) ,
(X-4, Y-2, Z-1) (X-4, Y-2, Z-2) ， (X-4, Y-2, Z-3) (X-4, Y-2, Z-4)
(X-4, Y-2, Z-5) (X-4, Y-2, Z-6) ， (X-4, Y-2, Z-7) (X-4, Y-2, Z-8)
(X-4, Y-2, Z-9) (X-4, Y-2, Z-10) , (X-4, Y-2, Z- 11) ，
(X-4, Y-3, Z-1) (X-4, Y-3, Z-2) , (X-4, Y-3, Z-3) (X-4, Y-3, Z-4)
(X-4, Y-3, Z-5) (X-4, Y-3, Z-6) , (X-4, Y-3, Z-7) (X-4, Y-3, Z-8)
(X-4, Y-3, Z-9) ， (X-4, Y-3, Z-10) , (X-4, Y-3, Z-11) ,
(X-5, Y-2, Z-1) ， (X-5, Y-2, Z-2) ， (X-5, Y-2, Z-3) , (X-5, Y-2, Z-4) (X-5, Y-2, Z-5) ， ( X-5, Y-2, Z-6) ， ( X-5, Y-2, Z-7) ， (X-5, Y-2, Z-8) , ( X-5, Y-2, Z-9) ， (X-5, Y-2, Z- 10) ， (X-5, Y-2, Z- l l) ，
(X-5, Y-3, Z- l) ， (X-5, Y-3, Z-2) ， (X-5, Y-3, Z-3) , (X-5, Y-3, Z-4) ， (X-5, Y-3, Z-5) ， (X-5, Y-3, Z-6) ， ( X-5, Y-3, Z-7) , ( X-5, Y-3, Z-8) , (X-5, Y-3, Z-9) , (X-5, Y-3, Z- 10) または （X-5, Y-3, Z- l l)
もしくはその製薬上許容される塩、 それらの溶媒和物またはそれらのプロ ドラッ グが挙げられる。 本発明の N P Y Y 5受容体拮抗剤は N P Y Y 5の関与する疾患全般に有効に作 用するが、 特に肥満の予防および または治療並びに摂食抑制に有用である。 ま た、 肥満がリスクファクターとなる疾患、 例えば糖尿病、 高血圧、 高脂血症、 動 脈硬化、 急性冠症候群等の予防ノおよびまたは治療に対しても有効である。
さらに、 本発明の N P Y Y 5受容体拮抗剤は N P Y Y 1および Y 2受容体に対 する親和性は低く、 高い Y 5受容体選択性を有している。 N P Yは末梢で持続性 の欠陥収縮作用を惹起するが、 この作用は主と して Y 1受容体を介している。 Y 5受容体はこのような作用に全く関与しないことから、 末梢血管収縮に基づく副 作用を誘発する可能性は低く、 安全な医薬と して好適に用いることが可能である と考えられる。
N P Y Y 5受容体拮抗剤は、 摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。 そ のため、 消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるよう な消化不良等の副作用や、 抗肥満効果を示すセロ トニントランスポーター阻害剤 のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つであ る。
本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤と して投与する場合、 経口的、 非経口的のいずれの方法でも投与することができる。 経口投与は常法に従って錠 剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 シロップ剤、 バッカル剤または舌 下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。 非経口投与は、 例えば 筋肉内投与、 静脈内投与等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等、 通常用いら れるいずれの剤型でも好適に投与することができる。 本発明に係る化合物は経口 吸収性が高いため、 経口剤と して好適に使用できる。
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤と することができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤 とすればよい。
具体的には、 賦形剤と しては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムも しく は結晶セルロース等、 結合剤と してはメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンも しくはポリ ビニノレ ピロ リ ドン等、 崩壌剤と してはカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチル セルロースナト リ ウム、 デンプン、 アルギン酸ナトリ ウム、 カンテン末もしくは ラウリル硫酸ナ ト リ ウム等、 滑沢剤と してはタルク、 ステアリ ン酸マグネシウム もしくはマク ロゴール等が挙げられる。 坐剤の基剤と してはカカオ脂、 マクロゴ ールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。 また、 液剤もしくは乳 濁性、 懸濁性の注射剤と して調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加しても良く、 経口投 与の場合には嬌味剤、 芳香剤等を加えても良い。
本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤と しての投与量は、 患者の年 齢、 体重、 疾病の種類や程度、 投与経路等を考慮した上で設定することが望まし いが、 成人に経口投与する場合、 通常 0. 05〜： L O OmgZk gZ日であり、 好ましくは 0. 1〜 1 Omg k 日の範囲内である。 非経口投与の場合には 投与経路により大きく異なるが、 通常 0. 00 5〜： L OmgZk g/日であり、 好ましくは 0. 0 1〜； I m g Zk g 日の範囲内である。 これを 1 日 1回〜数回 に分けて投与すれば良い。 以下に実施例を示し、 本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明を限 定するものではない。 実施例
実施例 1 化合物 （ I 一 7 ) の合成
第 1工程
-C02H
H2N-
Figure imgf000036_0001
N02
Mol ： 117.15 C13H13N04
Mol. Wt.: 247.25
炭酸ナ トリ ウム （995 mg， 9.38 mmol)を水 30 mlに溶解し、 原料アミノ酸 （1.0 g, 8.53 mmol)と N-カルボエ トキシフタルイミ ド（2.49 g, 11.4 mmol)を加え室温で 一夜攪拌した。 次に反応液に濃塩酸を加え pH 1 と した。 析出した結晶を水洗し て乾燥すると 目的物が 1.72 g 収率 82%で得られた。
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.59- 1.77 (m, 4H), 2.34 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 7.78-7.87 (m， 4H).
第 2工程 "
Figure imgf000036_0002
Mol. Wt.: 247.25 Mol. Wt.: 378.46 第 1工程で得られた化合物（1.0 g, 4.0 mmol) を室温でジクロロメタン 5 mlに 溶解させ、 氷冷下ォキサリルクロリ ド（0.459 ml， 5.2 mmol)、 DMF traceを加え 氷冷で 30分、 室温で 30分反応させた。 溶媒を減圧下留去し新たにジクロロメタ ン 5 mlを加え、 氷冷下 4-ブチルァニリ ン（664 mg, 4.4 mmol)、 ト リェチルァミ ン (0.564 ml, 4.4 mmol)を加えた。 室温で 30分反応させた後、 反応液を水へあけク ロロホルムで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し残渣をシリカゲルク口マ トグラフィによ り精製すると 目的物が 1.49 g収率 97%で得られた。
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.27- 1.39 (m, 2H), 1.51- 1.62 (m, 2H)， 1.72- 1.84 (m, 4H), 2.40-2.46 (m， 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.76 (t, 1H， J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.33 (s, IH), 7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H).
第 3工程
Figure imgf000037_0001
C23H26Nつ 0<s C15H24N20
Mol. WL: 378.46 Mol. Wt.:
248.36
第 2工程で得た化合物 （1.49 g, 3.9 mmol) をエチルアルコール 30 mlに溶解さ せ、 ヒ ドラジン 1水和物 （0.591 mg, 11.8 mmol)を加え 50°Cで 3時間反応させた。 溶媒を留去し l mol/1 NaOH水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去すると 目的物が 808 mg 収率 83 %で得られた。
!H-NMR (CD3OD) 5 ppm: 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28- 1.40 (m, 2H), 1.50- 1.62 (m, 4H), 1.67- 1.77 (m, 2H), 2,37 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.11 (d， 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
第 4工程
Figure imgf000037_0002
Mol. Wt.: 248.36
第 3工程で得た化合物（808 mg, 3.25 mmol) を氷冷下でジクロロメタン 5 ml .懸濁させ、 イ ソプロピルスルホニルクロ リ ド （696 mg, 4.9 mmol)、 ト リェチル ァミ ン （494 mg 4.9 mmol) を加えた。 反応液を氷冷下 1時間反応させ、 反応液 を水へあけクロロホルムで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマ トグラフィにより精製する と 目的物が定量的に得られた。
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.27- 1.40 (m 2H), 1.36 (d 6H, J = 6.6 Hz), 1.51- 1.69 (m 4H), 1.77- 1.86 (m 2H), 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.12-3.21 (m 3H), 4.38 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36-7.41 (m, 3H) . 実施例 2 化合物 （ I 一 1 0 ) の合成
Figure imgf000038_0001
実施例 1第 3工程で得た化合物に tert-プチルスルフィニルクロ リ ド（689 mg, 4.9 mmol)およぴトリエチルァミ ン （494 mg 4.9 mmol) を加える以外は実施例 1第 4工程と同様にして目的化合物を合成した。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.22 (s, 9H), 1.30- 1.37 (m, 2H), 1.51- 1.68 (m, 4H), 1.76- 1.86 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.15-3.26 (m 3H), 7.11 (t, 2H J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s 1H) . 実施例 3 化合物 （ I 一 1 1 ) の合成
Figure imgf000039_0001
実施例 2で得た化合物（352 mg, 1.0 mmol) を氷冷下でジクロロメタン 5 mlに 溶解させ、 mCPBA (259 mg， 1.5 mmol)を加えた。 室温 1時間反応させ不溶物を 濾過し、 濾液を 1 mol/1 NaOH、 Na2S205、 水で洗浄し無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマ トグラフィにより精製 すると 目的物が 338 mg 収率 92 %で得られた。
!H-NMR (CD CIQ) 6 ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.29- 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.51- 1.68 (m, 4H), 1.76- 1.84 (m， 2H), 2.37 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.19-3.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H， J = 5.7 Hz), 7.11 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H， J = 8.7 Hz), 7.46 (s, 1H). 実施例 4 化合物 （ I 一 7 2 ) の合成
第 1工程
COク Me
02
Figure imgf000039_0002
8 Mol ： 193.67 原料アミノ酸 （シス体、 トランス体の混合物） （1.0 g， 8.53 mmol) をメタノー ノレ 7.5 mlに溶解し、 氷冷下チォニルクロ リ ド （1.0 ml, 13.7 mmol) を加え室温で 一夜攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 ジェチルエーテルを加え、 析出した 結晶を濾取した。 それをジェチルエーテルで洗浄後乾燥すると 目的物が 1.25 g 収率 93%で得られた。
!H-NMR (CD CI3) δ ppm: 1.50-2.60 (m, 9H), 3.08- 3.36 (m， 1H), 3.67 (s， 3H, C02Me of cis isomer), 3.71 (s, 3H, C02Me of trans isomer), 8.15-8.55 (m， 3H) . 第 2工程
Figure imgf000040_0001
原料メチルエステルより実施例 1第 3工程および実施例 2に記載の方法と同様 にして、 目的スルホンアミ ド （シス体、 トランス体の混合物） を得た。
cis isomer
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.39 (s, 9H), 1.52- 1.99 (m， 8H)， 2.43-2.53 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (d, 1H， J = 9.0 Hz).
第 3工程 e
Figure imgf000040_0002
原料スルホンアミ ド （19.4 g, 70.0 mmol、 シス体、 トランス体の混合物） をメ タノ一ノレ 30 mlに溶解させ、 28% ナト リ ウムメチラート （28.4 ml， 140.0 mmol) を加え 22 時間還流攪拌した。溶媒を留去後クロ口ホルムで希釈し、 1 mol/1 HC1 を氷冷下攪拌しながら、 水層が pH=3 となるまで加え、水層はクロ口ホルムで抽 出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた粗結晶を再 結晶 （へキサン一酢酸ェチル） すると、 目的物のスルホンアミ ド （ トランス体） が 7.75 g 収率 40% で得られた。
trans isomer
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.16- 1.32 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.44- 1.52 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 3H), 3.18-3.37 (m, 1H), 3.63 (d， 1H， J = 9.0 Hz), 3.67 (s, 3H) . 第 4工程
Figure imgf000041_0001
原料メチルエステル （4.77 g, 17.2 mmol) をメタノール 95 ml に溶解させ、 1 mol/1 NaOH (43 ml, 43.0 mmol) を氷冷下攪拌しながら加え室温で一夜攪拌し た。 反応液を減圧下濃縮した後、 l mol/1 HC1 を氷冷下攪拌しながら、 pH=3 と なるまで加え、 析出した結晶を濾取し、 水洗後乾燥した。 得られた粗結晶を再結 晶 （へキサン一酢酸ェチル） すると、 目的物のカルボン酸が 4.20 g 収率 93% で 得られた。
!H-NMR (CD CI Q) 6 ppm: 1.18- 1.35 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.46- 1.63 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 3H), 3.18-3.35 (m, IH), 3.80 (d, IH, J = 9.6 Hz). 第 5工程
Figure imgf000041_0002
原料カルボン酸 （5.86 g, 22.3 mmol) を室温でジクロロメタン 88 mlに溶解さ せ、 氷冷下ォキサリルクロリ K (2.34 ml, 26.7 mmol)、 触媒量の DMF を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 ジクロロメタン 115 mlを加え、 置換 ァニリ ン（5.05 g, 24.5 mmol) , ト リェチルァミ ン（4.65 ml, 33.4 mmol)を加えた。 室温で 2.5 時間攪拌後、 反応液に氷水を入れ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し残渣に酢酸ェチ ルおよびへキサンを加え、 析出した結晶を濾取した。 目的物のアミ ド体力 S 7.00 g 収率 70%で得られた。
!H-NMR (CD CI3) δ ppm: 1.25 (d, 6H， J = 6.3 Hz), 1.17- 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.98-2.43 (m, 7H), 3.20-3.43 (m， 3H), 3.67 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.74-3.86 (m, 2H), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 9.0 Hz). 実施例 5 化合物 （ I 一 2 ) の合成
第 1工程
Figure imgf000042_0001
C6H10CI2N2 C17H2oN20 Mol. Wt.: 181.06 Mol. Wt.: 268.35
原料ジァミン （461 mg, 2.5 mmol)を氷冷下ジクロロメタンに懸濁させ、 酸塩化 物 （500 mg， 2.5 mmol)、 ト リェチルァ ミ ン（773 mg, 7.5 mmol)を加え 30分反応 させた。 反応液に水、 ジクロロメタンを加え不溶物を濾過し、 有機層を水洗し無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣と して目的物が 100 mg 収率 15%で得られた。
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.93 (t, 3H, 3 = 1.2 Hz), 1.30- 1.42 (m, 2H), 1.57- 1.67 (m， 2H), 2.66 (t， 2H, J = 7.8 Hz), 3.50 (brs, 1H), 6.57 (s， 1H), 6.68 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.68 (s， 1H)， 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
第 2工程
Figure imgf000042_0002
実施例 1第 4工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34- 1.44 (m， 2H)， 1.40 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.59-1.68 (m， 2H)， 2.69 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.24-3.35 (m, IH), 6.49 (s, IH), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.6 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.85 (s， IH). 実施例 6 化合物 （ I 一 3 1 ) の合成
第 1工程
H2N >"NH2 —— BocNHベ )' 'NH2
C6H"N2 C11H22N202
Mol. Wt.: 114.19 Mol. WF.: 2Ί4.30 原料ジァミン （8.37 g， 73.3 mmol) を室温でジォキサン 30 mlに溶解し、 Boc20 (2 g， 9.2 mmol)のジォキサン（30 ml)溶液を加えた。 室温で 3 日間反応させ、 溶媒 を留去した。 残渣に水を加えクロ口ホルム抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去すると残渣と して目的物が 1.8 g 収率 92% (Boc20基準）で得られた。
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.07-1.26 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.84-2.00 (m, 4H)， 2.58-2.67 (m, 1H)， 3.37 (brs, IH), 4.43 (brs, IH).
第 2工程
Figure imgf000043_0001
実施例 5第 1工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H， J = 7.2 Hz), 1.26-1.42 (m, 6H)， 1.45 (s, 9H), 1.54-1.68 (m， 2H), 1.99-2.12 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.43 (brs, IH), 3.90-4.00 (m, IH), 4.48 (d, IH, J = 5.7 Hz), 5.95 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz). 第 3工程
Figure imgf000044_0001
C22H34N2P3 Cj 7H27CIN20 Mol W.- 374.52 Mof. m: 310. 86 原料 Boc体 （2.08 g, 5.55 mmol) を氷冷下酢酸ェチル 20 mlに溶解し、 4mol/l HCl/AcOEt 20 mlを加えた。 室温で 1時間反応させ、 溶媒を減圧留去した。 残渣 と して目的物が 1.7 収率 98%で得られた。
!H-NMR (CD3OD) δ pm: 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.29- 1.41 (m, 2H), 1.50- 1.66 (m, 6H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.66 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.13 (brs, IH), 3.82-3.94 (m, IH), 7.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.4Hz).
第 4工程 H
Figure imgf000044_0002
+ぐ
C17H27CIN20 C21 H34N202S
Mol. Wt.: 310.86 Mol. Wt.: 378.57 実施例 1第 4工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.28- 1.62 (m, 8H), 2.07-2.14 (m， 4H)， 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.11 (d, IH, J = 5.1 Hz), 3.20 (brs, IH), 3.90-4.04 (m, 1H)， 6.06-6.14 (m, IH), 7.21 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (t, 2H， J = 8.4 Hz).
実施例 化合物 （ I 一 3 2 ) の合成
Figure imgf000045_0001
C21 H3 N2O2S C21
Figure imgf000045_0002
Mol. Wt.: 378.57 Mol. Wt.: 394.57 実施例 6で得た化合物を用い、 実施例 3と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.27-1.65 (m, 8H), 1.40 (s, 9H), 2.10-2.23 (m, 4H), 2.65 (t， 2H, J = 7.5 Hz), 3.23-3.35 (m， IH), 3.49 (s, IH), 3.88-4.02 (m， IH), 5.84-5.92 (m， IH), 7.13 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
実施例 8 化合物 （ I 一 5 ) の合成
第 1工程
02N S、
Figure imgf000045_0003
C5H N(¾S
Mol. Wi: 173.15 M 1οoί5¾6:Ν ? .337 実施例 1第 2工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCIQ) δ ppm: 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.48-7.51 (m, 3H)， 7.72 (s， IH), 7.88-7.90 (m， IH).
第 2工程
Figure imgf000045_0004
Ci5H16N20?S C1 ¾H18N20S Mol. Wt.: 304.37 Mol.m: Z74.38 原料ニ トロ体 （593 mg, 1.95 mmol)、スズ （358 mg, 3.0 mmol)に 6 mol/1 HC1 30 ml、THF6 mlを加え 50°C、 3時間で反応させた。冷却後溶媒を留去し 10% NaOH で中和の後クロ口ホルム抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルク口マ トグラフィにより精製した。 目的物が 110 mg収率 21%で得られた。
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.49-1.59 (m 2H), 2.50 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.37 (s, 1H)， 6.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.14 (d 1H J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
第 3工程
Figure imgf000046_0001
C 5H18N2OS C18H24N203S2
Mol. Wt.: 274.38 Mol. Wt.: 380.53 実施例 1第 4工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.46 (d 6H, J = 6.9 Hz), 1.53-1.63 (m 2H), 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.35-3.44 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.38 (s 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.57 (s, 1H).
実施例 9 化合物 （ I 一 4 ) の合成
第 1工程
H2N
Figure imgf000046_0002
C6H7N03 C9H13N05S
Mol. Wt.: 141 .12 Mol. Wt.: 247.27 実施例 1第 4工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.44 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.88 (s, 9H), 6.24-6.26 (m 1H), 7.11-7.14 (m, 2H).
第 2工程 H
N O O NaOH \ N u
OMe OH Έ M
Figure imgf000047_0001
o d
実施例 4第 4工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.44 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 3.33-3.45 (m, IH), 6.25-6.28 (m, IH), 7.27-7.28 (m, IH), 7.51 (s, IH).
第 3工程
Figure imgf000047_0002
Wt.: 233.24 M Co18¾64446 実施例 1第 2工程と同様にして目的物を得た。 . HN
o
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.46 (d,
, o
6H J = 6.3 Hz), 1.53-1.63 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J 7.8 Hz), 3.33-3.43 (m, IH), 6.27-6.29 (m, IH), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.90 (s, IH).
実施例 1 0 ィ匕合物 （ 1 — 2 8 ) の合成
第 1工程
Figure imgf000047_0003
実施例 1第 1工程と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.37-1.52 (m, 3H), 1.74-1.79 (m 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H 4.09-4.20 (m, IH), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H). 第 2工程
Figure imgf000048_0001
C14H15N03 C25H28N2O4
Mol. Wt.: 245.27 Mol. Wf.: 420.50
4·プチルフエ二ルイ ソシアナ一ト（2.85 g, 16.3 mmol)を THF30 mlに溶解し、 原料アルコール体 （1.0 g, 4.08 mmol)、ビス トリブチルチンォキシド（972 mg, 1.63 mmol)を加え一夜攪拌した。 溶媒を留去し水を加えクロ口ホルム抽出した。 有機 層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し残渣をシリ力 ゲルクロマ トグラフィにより精製した。 目的物が 332 mg収率 19%で得られた。 !H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.30- 1.40 (m, 2H), 1.48- 1.62 (m, 4H), 1.79- 1.83 (m, 2H), 2.21-2.25 (m， 2H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.11-4.22 (m, IH), 4.77-4.87 (m， IH), 6.49 (s, IH), 7.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 2H).
第 3工程
Figure imgf000048_0002
C25H28N204 C17H26N202
Mol. Wt.: 420.50 Mol. Wt.: 290.40
Figure imgf000048_0003
Mol. Wt.: 394.57 実施例 1第 3工程および実施例 2 と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H， J = 7.2 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.30- 1.62 (m, 8H)， 2.08 (d, 4H' J = 11.1 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.04 (d, IH, J = 4.8 Hz), 3.20-3.30 (m， IH), 4.65-4.76 (m, IH), 6.57 (s， IH), 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (d， 2H, J = 8.1Hz). 実施例 1 化合物 （ I 一 2 9 ) の合成
Figure imgf000049_0001
C 1 H34N O3 C21H34 2O4S
MoT. t.: 394.57 MoT. Wt.: 410.57 実施例 3 と同様にして目的物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23-1.62 (m， 8H), 1.40 (s, 9H), 2.12 (d, 4H, J = 14.4 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.90 (s, 1H)， 4.60-4.73 (m， 1H), 6.57 (s, 1H), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz). 実施例 1 2 化合物 （ I 一 4) の合成
Figure imgf000049_0002
実施例 1 と同様にして合成した化合物 （ I 一 1 1 0 ) (100 mg) の トルエン（2.7 ml) 溶 液 に ロ ー ソ ン 試 薬 [2, 4-bis(4-methoxyphenyl)-l, 3-dithia-2, 4- diphosphetane- 2， 4- disulfide] (132 mg) を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液 はそのまま減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) にて精製し、 淡黄色結晶 （82.3 mg、 79%)を得た。 引き続 き、塩化メチレン-ジィソプロピルエーテルで再結晶し、 無色針状晶と して目的化 合物を （50.5 mg、 48%)得た。 実施例 1 3 化合物 （ I 一 1 2 0 ) の合成
第 1工程 ,
Figure imgf000050_0001
COフ Et ェチル 4 -ァミ ノ - 1 -ピぺリ ジンカルポキシレー ト（300 mg)と ト リェチルァミ ン（258 mg)を塩化メチレン 5 ml に溶解し、 t-プチルスルフィニルクロ リ ド（222 mg)の塩化メチレン溶液 2 mlを加え、 室温で 4時間攪拌した。 硫酸水素カリ ウム 水溶液と酢酸ェチルで分配し有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去後得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィに よ り精製をおこない、 378 mg の 4-t-ブチルスルフィニルァミ ノ - 1-ェ 卜キシカル ボニルピぺリジンを得た。
第 2工程
Figure imgf000050_0002
378 m の 4-t-プチルスルフィニルァミ ノ -1-ェ トキシカルボニルピぺリ ジンを 2-プロパノール 5 mlと水 5 mlに懸濁させ水酸化バリ ゥム水和物を 1.77 g加え 1 4時間加熱還流下に攪拌した。 メタノールで希釈し不溶物を除き減圧下に溶媒を 留去し、 4-t-ブチルスルフィニルァミ ノ ピペリジンを得た。精製することなく THF 5 mlに溶解し N-フエノキシカルボニル -4-プチルァニリ ン 984 mg とジイソプロ ピルェチルァミン 236 mgを加え室温で一夜攪拌した。 硫酸水素力リ ゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルにより抽出し有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去後得られた残渣をシリカゲルカラムク口マ トグラフ ィにより精製をおこない、 291 mgの 4 -t-ブチルスルフィニルァミ ノ ピぺリジン- 1-カルボン酸（4-ブチルフエニル）ァミ ドを得た。
!H-NMR (CDC13) δ ppm:0.89(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.19(s, 9H), 1.25- 1.38(m, 4H)， 1.40-1.60(m, 4H), 1.89-2.03(m, 3H), 2.52(t, 2H, J = 7.7Hz), 2.89-3.04(m, 2H), 3.14(d, IH, J = 5.2 Hz), 3.37(m, IH), 3.96(m, 2H), 6.67(s, IH), 7.05(d, 2H, J 8.5Hz), 7.22(d, 2H, J = 8.5Hz) .
第 3工程
Figure imgf000051_0001
291 mgの 4 -t-ブチルスルフィニルァミ ノ ピぺリジン- 1-カルボン酸（4-ブチノレフ ェニル）ァミ ドをメタノール 2 ml と塩化メチレン 2 ml に溶解し 80%-MMPP magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate) 570 mg カ卩 室温で 2時間携 拌した。 水で希釈し酢酸ェチルで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィにより精製をおこない、 130 mg の 4小プチルスルホニルァミノ ピぺ リジン- 1-カルボン酸（4-ブチルフヱニル）アミ ド （ 1 — 1 2 0 ) を得た。 以下同様にして化合物 （ I ) を合成する。 以下に構造式および物理恒数を示す。
OS
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.6T80/00df/X3d I 一 2
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.59-1.68 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.24-3.35 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.6 (d, 2H， J = 8.7 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.85 (s, 1H).
I 一 3
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.57 (quint, 2H, J = 7.5 Hz), 1.96 (quint, 2H, J = 6.6 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.16-3.26 (m, 3H), 4.62 (brs, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (s， 1H).
I 一 4
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28-1.41 (m， 2H)， 1.46 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.53-1.63 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.33-3.43 (m， 1H), 6.27-6.29 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.90 (s, 1H). I - 5
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28-1.41 (m， 2H), 1.46 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.53-1.63 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.35-3.44 (m， 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.38 (s, 1H)， 7.45 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 7.57 (s, 1H). I - 6
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.55 (quint, 2H, J = 7.5 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.92 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.51 (t， 1H, J = 5.7 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.23 (s, 1H). .
I 一 7
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28-1.38 (m, 2H); 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.51- 1.67 (m， 4H)， 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.12-3.22 (m， 3H)， 4.30-4.37 (m, 1H)， 7.12 (d, 2H; J = 8.4 Hz), 7.36-7.42 (m, 3H).
I 一 8
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.91 (t, 3H， J = 7.5 Hz), 1.21- 1.47 (m, 4H), 1.35 (d， 6H， J = 6.6 Hz), 1.51- 1.63 (m, 4H), 1.67- 1.77 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.55 (t, 2H， J = 7.8 Hz), 3.08-3.17 (m, 3H), 4.71 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 2H， J = 8.4 Hz), 7.74 (s, IH).
I 一 9
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.29- 1.39 (m, 2H), 1.35 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.50- 1.60 (m， 2H), 2.54 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.14-3.23 (m, IH), 3.41-3.47 (m， 2H), 5.29 (t, IH, J = 6.3 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.91 (s， IH).
I - 1 0
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H， J = 7.5 Hz), 1.22 (s, 9H), 1.30- 1.37 (m, 2H), 1.51- 1 ,68 (m， 4H), 1.76- 1.86 (m， 2H), 2.31-2.40 (m, 2H)， 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.15-3.26 (m， 3H), 7.11 (t， 2H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, IH). -―
I - 1 1
mp： 128- 129 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H， J = 7.5 Hz), 1.29- 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.51- 1.68 (m, 4H), 1.76- 1.84 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.19-3.26 (m, 2H), 4.20 (t, IH, J = 5.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.46 (s, IH).
1 - 1 2
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.28- 1.37 (m, 2H), 1.47- 1.68 (m, 6H), 2.23 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.90-2.97 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H)， 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d， 2H, J = 8.1 Hz), 7.50-7.68 (m， 3H), 7.93 (d, IH, J = 8.1 Hz), 8.06 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, IH, J = 7.5 Hz), 8.66 (d, 1H， J = 8.7 Hz).
1 - 1 3
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.91 (t, 3H， J = 7.5 Hz), 1.28- 1.40 (m, 2H), 1.45- 1.73 (m, 6H), 2.23 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H， J = 7.8 Hz), 2.88 (s, 6H), 2.88-2.95 (m, 2H), 5.04 (brs, IH), 7.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.17 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.37 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 7.48-7.54 (m, 2H)， 8.23 (d, 1H， J = 7.2 Hz), 8.30 (d, IH, J = 8.7 Hz), 8.53 (d, IH, J = 8.4 Hz).
1 - 1 4
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30- 1.43 (m, 6H), 1.36 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.51- 1.62 (m, 4H), 1.67- 1.78 (m, 2H)， 2.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.09-3.20 (m, 3H), 4.34 (brs, IH), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41-7.44 (m, 3H).
1 - 1 5
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.23 (s, 9H), 1.27- 1.80 (m, 12H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.15 (brs, 2H), 7.11 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s， IH).
1 - 1 6
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.29- 1.44 (m， 6H)， 1.39 (s, 9H), 1.51- 1.61 (m, 4H), 1.68- 1.78 (m， 2H), 2.35 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.15-3.21 (m, 2H), 4.14-4.23 (m， 1H)， 7.11 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.36- 7.44 (m, 3H).
1 - 1 9
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H， J = 7.5 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.30- 1.40 (m, 2H), 1.55- 1.72 (m， 6H), 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.08-3.33 (m, 3H), 3.42-3.50 (m, 2H), 6.39 (s, 1H)' 7.22 (d， 2H， J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
1 - 2 0
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.92 (t, 3H， J = 7.2 Hz), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.39 (s， 9H), 1.55-1.72 (m, 6H)， 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.24 (quart, 2H, J = 6.6 Hz), 3.48 (quart, 2H, J = 6.6 Hz), 4.21 (t, 1H， J = 6.3 Hz), 6.29 (s, IH), 7.22 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
1 - 2 1
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (s， 9H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-2.02 (m, 10H), 2.30-2.42 (m, IH), 2.57 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.10 (brs, IH), 3.57 (brs, 1H)， 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
1 - 2 2
mp： 78-79 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.70-1.98 (m, 8H), 2.30-2.40 (m, IH), 2.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.58-3.70 (m, IH), 4.16 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.11-7.15 (m, 3H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
1 - 2 3
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.21-1.41 (m, 4H), 1.51-1.64 (m， 4H), 1.86-2.01 (m， 4H), 2.12-2.25 (m, IH), 2.56 (t， 2H, J = 7.5 Hz), 2.87-2.96 (m, IH), 3.00-3.12 (m， IH), 3.23-3.34 (m, 1H)， 3.67-3.75 (m, IH), 7.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
1 - 2 4
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25-1.37 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.48-1.65 (m， 6H)， 1.90 (d， 2H, J = 11.7 Hz), 2.02 (d， 2H, J = 11.7 Hz), 2.12-2.24 (m, 1H)， 2.56 (t， 2H, J = 7.5 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.31 (t, IH, J = 5.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz). 1 - 2 5
mp： 232-233 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.23-1.40 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.51-1.76 (m, 4H), 2.01-2.26 (m, 5H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.22-3.38 (m, IH), 3.79 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.17 (s, IH), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
1 - 2 6
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (s, 9H), 1.28-1.40 (m， 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, IH), 2.00-2.14 (m, IH), 2.38-2.53 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.22-3.37 (m, 3H)， 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.19 (s, IH).
1 - 2 7
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.95 (quint, 2H, J = 6.3 Hz), 2.50 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.31 (quart, 2H, J = 6.0 Hz), 4.30-4.36 (m, IH), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 2H， J = 8.4 Hz), 7.65 (s， IH).
1 - 2 8
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.21 (s， 9H), 1.30-1.62 (m, 8H), 2.08 (d, 4H， J = 11.1 Hz), 2.56 (t， 2H, J = 7.8 Hz), 3.04 (d, IH, J = 4.8 Hz), 3.20-3.30 (m, IH), 4.65-4.76 (m, IH), 6.57 (s, IH), 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H， J = 8.1Hz).
1 - 2 9
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.91 (t, 3H， J = 7.2 Hz), 1.23- 1.62 (m, 8H)， 1.40 (s, 9H), 2.12 (d, 4H, J = 14.4 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.28-3.40 (m, IH), 3.90 (s, 1H)， 4.60-4.73 (m, IH), 6.57 (s， IH), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz). 1 - 3 0
iH-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0.91 (t， 3H, J = 7.5 Hz), 1.26- 1.39 (m, 2H), 1.51-1.64 (m， 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.95-3.01 (m, 2H), 4.84 (t, IH, J = 5.7 Hz), 6.99-7.12 (m, 6H), 7.19-7.24 (m, IH), 7.30 (s, IH), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
1 - 3 1
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.28-1.62 (m, 8H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.11 (d, IH, J = 5.1 Hz), 3.20 (brs, 1H)， 3.90-4.04 (m, IH), 6.06-6.14 (m， IH), 7.21 (t, 2H， J = 8.1 Hz), 7.67 (t, 2H, J = 8.4 Hz).
1 - 3 2
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (t, 3H， J = 7.2 Hz), 1.27-1.65 (m, 8H), 1.40 (s, 9H), 2.10-2.23 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.23-3.35 (m, IH), 3.49 (s, IH), 3.88-4.02 (m, IH), 5.84-5.92 (m, IH), 7.13 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
1 - 3 3
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H)， 2.67 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 5.61 (s, IH), 6.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 2H， J = 9.0 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.22 (s, IH).
1 - 3 4
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.35 (s, 9H), 1.35- 1.44 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H)， 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.28-7.33 (m， 4H), 7.56 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.83 (d, 2H， J = 8.4 Hz).
1 - 3 6
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0.92 (t; 3H， J = 7.5 Hz), 1.31-1.70 (m, 11H), 1.39 (s, 9H), 1.75-1.85 (m, IH), 2.65 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.10 (t, IH, J = 5.7 Hz), 6.21 (t, IH, J = 5.7 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
1 - 3 7
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.95-1.10 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 2H)， 1.39 (s, 9H)， 1.55-1.63 (m, 4H), 1.80- 1.92 (m， 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.06 (t, IH, J = 6.0 Hz), 6.22 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
1 - 3 9
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.13 (t, 3H， J = 7.2 Hz), 1.39 (s, 9H), 1.69-1.97 (m， 8H), 2.27-2.38 (m， IH), 3.29-3.35 (m， 4H), 3.60-3.70 (m， IH), 4.52 (d, IH, J = 9.3 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.22 (s, IH), 7.31 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 4 0
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.68-1.96 (m, 8H), 2.30-2.40 (m, IH), 3.11 (t, 4H， J = 4.8 Hz), 3.60-3.72 (m, 1H)， 3.86 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 4.51 (brs, IH), 6.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
1 - 4 1 . .
mp： >278 。C (dec.)
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.18-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.62-1.75 (m， 2H), 2.01-2.27 (m, 5H), 3.10-3.13 (m, 4H), 3.22-3.38 (m, 1H)， 3.72 (d， 1H， J = 9.3 Hz), 3.85-3.88 (m, 4H)， 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.10 (s， 1H)， 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz). 1 - 4 2
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.61-1.97 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.33- 2.43 (m, 1H)， 3.60-3.70 (m, IH), 4.66 (brs, lH), 7.12 (d, IH, J-= 8.7 Hz), 7.46- 7.50 (m， IH), 7.62 (s, H), 7.75-7.78 (m， IH), 7.86-7.91 (m, 2H).
1 - 4 3 !H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.40 (s, 9H), 1.62-2.00 (m, 8H), 1.87 (s, 3H), 2.36- 2.47 (m, IH), 3.24 (s， 3H), 3.64-3.74 (m, 1H)， 4.87 (brs, IH), 7.13 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.81 (s， H) .
1 - 4 4
mp： 235-236 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.13 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 1.18- 1.33 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60- 1.77 (m， 2H)， 2.00-2.26 (m, 5H), 3.28-3.35 (m, 4H), 3.73 (d, IH, J = 9.3 Hz), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.03 (brs, IH), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
1 - 4 5
mp： >268 °C (dec.)
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.20- 1.34 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.56- 1.76 (m, 8H), 2.00-2.26 (m， 5H), 3.06-3.14 (m， 4H), 3.24-3.36 (m, IH), 3.72 (d, IH, J = 9.3 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (s, IH), 7.36 (d, 2H， J = 8.7 Hz).
1 - 4 6
mp： >272 °C (dec.)
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.28 (s, 9H), 1.31- 1.59 (m, 7H), 1.87-2.00 (m, 4H)， 2.23-2.34 (m, IH), 3.00-3.16 (m, IH), 4.35-4.45 (m, 2H)， 6.81 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 7.16 (t, IH, J = 7.2 Hz), 7.43 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.52-7.58 (m， 3H), 8.04 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 8.43 (s, IH).
1 - 4 7
iH-NMR (CDCI3) 0 ppm: 1.20- 1.36 (m, 2H)， 1.40 (s, 9H)， 1.62- 1.77 (m， 2H), 1.98,2.32 (m, 5H)， 3.31-3.40 (m， IH), 3.62 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.08 (s, 1H)， 7.29 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 4 8
iH-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.22- 1.36 (m， 2H)， 1.40 (s, 9H), 1.62- 1.77 (m， 2H), 2.00-2.31 (m, 5H)， 3.24-3.40 (m， IH), 3.62 (d, IH, J = 10.2 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (s, IH), 7.42-7.50 (m, 2H).
1 - 4 9
mp： 270 °C (dec.)
iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.20-1.36 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.61- 1.77 (m, 2H), 1.95-2.30 (m, 9H)， 3.17-3.38 (m， 5H), 3.67 (d， IH, J = 9.3 Hz), 6.50 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.97 (s, 1H)， 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 5 0
mp： 252-253 °C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.21- 1.37 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.62- 1.78 (m, 2H), 1.98-2.32 (m， 5H), 3.26-3.40 (m, 1H)， 3.68 (d, IH, J = 9.6 Hz), 6.94-7.02 (m， 4H),
7.08 (t, IH, J = 7.5 Hz), 7.13 (s， 1H)， 7.31 (t, 2H， J = 7.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 5 1
mp： 278-279 。C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.02 (d， 6H, J = 6.9 Hz), 1.35 (s, 9H)， 1.39- 1.71 (m, 6H), 1.90-2.09 (m, 2H), 3.16-3.30 (m, 1H)， 3.46 (d, IH, J = 9.0 Hz), 4.92-5.01 (m, IH), 6.91-6.95 (m， 2H), 7.00-7:07 (m， 3H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H). 1 - 5 2
mp： 276-277 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.20- 1.36 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)， 1.60- 1.78 (m, 2H), 1.98-2.30 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.58 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.17 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.21-3.40 (m, IH), 3.64 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.01 (s, 1H)， 7.37 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 5 3
mp： >300 。C
!H-NMR (DMSO-de) ppm: 1.20- 1.54 (m， 4H), 1.27 (s, 9H), 1.73- 1.88 (m, 2H)， 1.89-2.01 (m, 2H)， 2.13-2.25 (m, 1H)， 2.98-3.12 (m， IH), 3.15-3.31 (m, 8H), 6.76-6.84 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.24 (d， 2H, J = 8.1 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.60 (s, IH).
1 - 5 4
mp： >215 °C (dec.)
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.27-2.00 (m， 18H), 2.14-2.26 (m, 1H)， 2.53-2.84 (m, 4H), 2.86-3.30 (m， 2H), 3.46-3.54 (m, IH), 3.62-3.74 (m, 2H), 6.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.58 (s, IH). 1 - 5 5
mp： >290 °C (dec.)
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.23- 1.40 (m, 2H), 1.40 (s， 9H), 1.60- 1.76 (m， 2H), 2.02-2.27 (m, 5H)， 3.20 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 3.21-3.32 (m, IH), 3.67 (d, IH, J = 9.3 Hz), 3.98 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.52 (t, 1H， J = 4.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06 (s, IH), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.33 (d, 2H, J = 4.8 Hz).
1 - 5 6
mp： >232 。C (dec.)
" !H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s， 9H), 1.27- 1.48 (m; 4H)， 1.80- 1.99 (m, 4H), 2.14-2.25 (m, IH), 3.04-3.24 (m, 8H)， 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.44-6.47 (m， 1H)， 6.66 (s, IH), 6.76-6.84 (m， 2H), 6.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 9.61 (s, IH).
1 - 5 7
mp： 284-285 °C (dec.)
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.27 (t, 3H， J = 7.2 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.61-2.24 (m, 9H), 2.35-2.49 (m， IH), 2.76 (t, 2H， J = 10.2 Hz), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.20-3.36 (m, IH), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.87 (d， IH, J = 9.6 Hz), 4.12-4.19 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 2.79 (s, IH), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz). 1 - 5 8
mp： >299 °C (dec.)
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.26-1.33 (m, 2H)， 1.40 (s, 9H), 1.56-2.42 (m, 19H), 2.73-2.81 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.64 (d, IH, J = 9.6 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.04 (s, IH), 7.37 (d, 2H' J = 9.0 Hz).
1 - 5 9
mp： >270 °C (dec.)
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.26-1.47 (m, 2H), 1.47 (s， 9H), 1.60-1.80 (m, 4H),
2.01- 2.32 (m, 5H), 3.28-3.40 (m, 3H), 3.62-3.74 (m, 3H), 5.74-5.96 (m, 2H), 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.13 (s, IH), 7.39 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 6 0
mp： 247-250 °C (dec.)
iH-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.20-1.37 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.98-2.33 (m， 5H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.22-3.40 (m, IH), 3.52 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.62 (d, IH, J = 8.4 Hz), 4.36 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.00 (s, IH), 7.11-7.22 (m, 4H),7.39 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
1 - 6 1
mp： 280-281 °C
iH-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.21-1.38 (m， 2H), 1.41 (s, 9H), 1.64-1.80 (m, 2H), 2.02-2.33 (m, 5H), 3.24-3.40 (m， IH), 3.61 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.33 (t, 2H, J = 2.1 Hz), 7.04 (t, 2H, J = 2.1 Hz), 7.14 (s, IH), 7.34 (d， 2H, J = 9.0 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 6 2
mp： 260-262 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.22-1.39 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.64-1.82 (m, 2H),
2.02- 2.35 (m， 5H), 3.24-3.40 (m, IH), 3.62 (d, IH, J = 9.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.51 (s, IH), 7.69 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 6 3
mp： 248 °C
iH-NMR (CDC13) 6 ppm: 1.20- 1.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.61- 1.78 (m, 2H), 1.98-2.32 (m, 5H), 3.22-3.45 (m, IH), 3.64 (d, 1H， J = 9.3 Hz), 7.11 (s, IH), 7.37-7.46 (m, 4H).
1 - 6 4
mp： 272-275 。C (dec.)
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.20- 1.53 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.75-1.88 (m, 2H)， 1.88-2.00 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H)， 2.96-3.12 (m, IH), 5.96 (s, 2H), 6.77 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 6.82 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.95 (dd, 1H， J = 1.8, 8.4 Hz), 7.29 (d, IH, J = 1.8 Hz), 9.70 (s, IH).
1 - 6 5
mp： 293-296 °C (dec.)
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.20- 1.70 (m, 10H), 1.27 (s, 9H), 1.79-2.038 (m, 4H), 2.18-2.33 (m， IH), 2.98-3.30 (m， 5H), 6.79 (d， IH, J = 9.0 Hz), 6.97 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 7.43-7.57 (m， 4H), 7.62 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 9.82 (s， IH).
1 - 6 6
mp： >300 。C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.27- 1.53 (m, 4H), 1.86- 1.99 (m, 4H), 2.22-2.34 (m， IH), 2.39 (s， 3H), 3.00-3.14 (m, 1H)， 6.25 (s; IH), 6.79 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.47-7.50 (m, IH), 7.69-7.76 (m, 1H)， 10.27 (s, IH).
1 - 6 7
mp： 248-249 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.20- 1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.77- 1.90 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.17-2.32 (m， IH), 2.96-3.13 (m, IH), 6.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.12-7.30 (m, 3H), 7.89 (s， IH), 9.79 (s, IH), 9.88 (s, IH).
1 - 6 8
mp： >300 。C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.20-1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)， 2.14-2.28 (m, IH), 2.95-3.13 (m, IH), 6.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.40-7.54 (m， 4H), 9.72 (s, IH), 9.83 (s, IH).
1 - 6 9
mp： 199-201 。C
!H-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 1.21-1.53 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.89-2.02 (m， 2H), 2.13-2.30 (m， IH), 2.85 (s, 6H), 2.94-3.14 (m, IH), 6.40 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.78 (d， IH, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 9.60 (s, IH).
1 - 7 0
mp： 227-230 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.22-1.52 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.72-1.87 (m, 2H),
1.87- 2.01 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, IH), 2.96-3.12 (m, IH), 5.00 (s, 2H), 6.22 (d, IH, J = 7.5 Hz), 6.66 (d, IH, J = 7.5 Hz), 6.78 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, IH, J = 7.5 Hz), 6.89-6.95 (m, IH), 9.46 (s, IH).
1 - 7 1
mp： 270-272 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.22-1.52 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.73-1.86 (m, 2H),
1.88- 2.00 (m， 2H), 2.08-2.22 (m， IH), 2.95-3.11 (m， IH), 4.80 (s, 2H), 6.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.35 (s, IH). 1 - 7 2
mp： 262-263 °C
iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.25 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.17-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60- 1.78 (m, 2H), 1.98-2.43 (m， 7H), 3.20-3.43 (m， 3H), 3.67 (d, 1H， J = 9.6 Hz), 3.74-3.86 (m, 2H), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.04 (s, IH), 7.38 (d， 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 7 3
mp： 218-219 °C
!H-NMR (CD3OD) 6 ppm: 1.36 (s, 9H)， 1.36- 1.69 (m， 4H), 1.45 (s， 9H), 1.88- 2.02 (m, 3H)， 2.06-2.30 (m， 4H)， 3.05-3.44 (m, 3H), 3.46-3.56 (m, IH), 4.16-4.26 (m， IH), 6.51 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
1 - 7 4
mp： 295-296 。C (dec.)
iH-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.36 (s， 9H), 1.36- 1.67 (m, 4H), 1.92-2.13 (m， 4H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, IH), 3.16-3.25 (m， IH), 3.58-3.98 (m, 4H), 4.16-4.25 (m, IH), 7.20-7.30 (m， 2H), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 7 5
mp： 250-251 。C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.23- 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)， 1.78- 1.90 (m, 2H); 1.90-2.02 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, IH), 2.98-3.14 (m， IH), 3.06 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.67 (dd, IH, J = 1.5， 7.2 Hz), 6.80 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.94-7.05 (m， 2H), 7.12-7.19 (m, IH), 7.16 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 9.73 (s, IH).
1 - 7 6
mp： 265-266 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.23-1.58 (m, 4H)， 1.28 (s, 9H)， 1.83-2.04 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 1H)， 2.97-3.16 (m, IH), 6.67 (d, IH, J = 3.0 Hz), 6.82 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.07-7.22 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, IH), 7.50 (d, 2H， J = 9.0 Hz), 7.58 (d, IH, J = 3.0 Hz), 7.64 (d, 1H， J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 10.02 (s, IH). 1 - 7 7
mp： 281 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.21- 1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.03 (m， 4H), 2.18-2.31 (m, IH), 2.97-3.14 (m, IH), 6.51 (dd, IH, J = 2.1, 2.7 Hz), 6.81 (d， IH, J = 9.0 Hz), 7.67-7.78 (m, 5H), 8.41 (d, 1H， J = 2.1 Hz), 9.96 (s, IH).
1 - 7 8
mp： >300 °C (dec.)
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s， 9H), 1.27- 1.52 (m, 4H)， 1.74-2.04 (m, 7H), 2.10-2.25 (m， 2H), 2.96-3.20 (m， 2H), 3.48-3.58 (m， IH), 3.75-3.84 (m， 1H)， 6.39 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 6.79 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.02 (s, IH), 7.30 (s， IH), 7.36 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 9.48 (s, IH).
1 - 7 9
mp： 248-250 。C (dec.)
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H)， 1.27- 1.54 (m, 4H), 1.85- 1.99 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, IH), 3.00-3.14 (m, IH), 6.82 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
1 - 8 0
mp： >300 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.22- 1.58 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, IH), 2.98-3.14 (m， 1H)， 6.80 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.35-7.50 (m， 2H), 7.99 (s, 1H)， 8.11 (s, IH), 9.79 (s, IH), 12.94 (s, IH).
1 - 8 1
mp： 261-262 . °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.21- 1.57 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.78-2.02 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, IH), 2.96-3.16 (m, IH), 6.34 (s, IH), 6.80 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.14-7.32 (m， 3H), 7.85 (s, IH), 9.58 (s, IH), 10.95 (s， IH). !H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0.86 (s, 18H), 1.24- 1.37 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.56- 1.74 (m， 2H), 1.95-2.19 (m, 5H), 3.18-3.32 (m, IH), 3.44 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 4.39 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.43 (s, IH).
1 - 8 3
mp： 264-265 。C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.27- 1.52 (m, 4H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, IH), 2.96-3.14 (m, IH), 6.72-6.82 (m, 2H), 6.99 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.00 (s, IH), 9.65 (s, IH).
1 - 8 4
mp： 257 °C (dec.)
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.23-1.57 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)， 1.83-2.03 (m, 4H)， 2.23-2.35 (m, 1H)， 2.98-3.15 (m, IH), 6.80 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.21 (s, IH), 10.20 (s, IH),
1 - 8 5
mp： 256-258 。C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.22- 1.53 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.79-2.01 (m, 4H)， 2.25 (s， 3H), 2.28-2.42 (m, IH), 2.97-3.02 (m, IH), 6.71 (d, IH, J = 0.9 Hz), 6.80 (d, IH, J = 8.1 Hz), 11.91 (s, IH).
1 - 8 6
mp： 228-230 。C
!H-NMR (CD3OD) 6 ppm: 1.36 (s, 9H), 1.36- 1.48 (m, 2H), 1.55- 1.70 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.20-2.32 (m， IH), 3.15-3.27 (m, 1H)， 3.50 (t, 4H' J = 5.7 Hz), 3.69 (t, 4H, J = 5.7 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.29-7.33 (m， 2H).
1 - 8 7
mp： 183-184 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.27-1.48 (m, 4H)， 1.73-1.89 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, IH), 2.28 (t， 2H, J = 7.5 Hz), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.97-3.13 (m， 1H)， 3.58 (s, 3H), 6.79 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.08 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.73 (s, IH).
1 - 8 8
mp： 217-218 。C
iH-NMR (CD3OD) 6 ppm: 1.36 (s, 9H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.55-1.69 (m， 2H), 1.83-2.00 (m， 4H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.26 (m， IH), 7.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 2H， J = 8.1 Hz).
1 - 8 9
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.08 (d, 6H, J = 3.3 Hz), 0.88(s, 9H), 1.21-1.36 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)， 1.61-1.74 (m, 2H), 1.88-2.23 (m， 6H), 3.06-3.11 (m, 1H)， 3.24-3.74 (m, 4H), 3.92 (d, IH, J = 9.6 Hz), 4.48-4.56 (m, 1H)， 6.47 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.17 (s, IH), 7.32 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 9 0
mp： amorphous
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.36 (s, 9H), 1.36-1.47 (m， 2H), 1.56-1.70 (m, 3H), 1.88-2.30 (m, 6H)' 3.05-3.49 (m, 5H), 4.50 (brs, IH), 6.50 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
1 - 9 1
mp： 105-106 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92(t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.25-1.27(m, 2H), 1.36(d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.51-1.59(m, 2H), 2.56(t， 2H， J = 7.8 Hz), 3.27(sept, 1H， J = 6.9 Hz), 7.12(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32(t, IH, J = 7.8 Hz), 7.45(brd, IH, J = 7.8 Hz), 7.53(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58(d, IH, J = 7.8 Hz), 7.71-7.72(m, 2H), 8.27(s, IH).
1 - 9 2
mp： 163- 164 °C
iH-NMR (CDC13) 6 ppm: 0.93(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.32- 1.39(m, 2H), 1.55- 1.65(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.95(s, 3H), 2.60(t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.07(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.18(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.91(brs, 1H)， 8.18(d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.77(s, IH).
1 - 9 3
mp： 173 °C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.93(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.32- 1.40(m, 2H), 1.39(d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.55-1.62(m, 2H), 2.60(t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.13(sept, IH, J = 6.9 Hz), 4.39(d, 2H， J = 6.3 Hz), 4.45(t, IH, J = 6.3 Hz), 7.18(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.46(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.80(s, IH), 7.85(d, 2H, J = 8.7 Hz). 1 - 9 4
mp： 159- 160 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.93(t, 3H， J = 7.3 Hz), 1.32- 1.39(m, 2H), 1.54- 1.80(m, 2H), 1.79(s, 3H), 1.80(s, 3H), 2.60t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.18(s, 3H), 7.18(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.30(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.70(brs, IH), 7,84(d， 2H, J = 8.8 Hz), 8.77(s, IH).
1 - 9 5
mp： 177- 178 °C
iH-NMR (CDCI3) 5 ppm: 0.94(t， 3H, J = 7.2Hz); 1.31- 1.48(m, 8H), 1.54- 1.66(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.62(t, 2H， J = 7.6Hz), 3.92(sept, IH, J = 6.6Hz), 7.20(d, 2H, J = 8.45Hz), 7.74(d, 2H, J = 8.5Hz), 9.01(brs, 1H)， 9.17(s, IH). 1 - 9 6 88ΐ
' 'ν)9π '(m
Figure imgf000185_0001
(εΤοαο) HHN-HT
00 S9T-09T ： dm Qz
0 0 I - I
(HT 'sjq)T98 '^ΉΖ'Ζ = f 'Ηΐ 'P)8T 8 '(HT Isaq)0T'8 '(ΖΗ ·8 = Γ 'HS 'V)Z9'L '(HI ' q)
Figure imgf000185_0002
= Γ 'ΉΖ 'P)9T'i '(ZHT L = f 'HI ' da )zz f '(ZH i = f 'HS '^)G9 Z '(m '^)Q9 \-I l '(zHT'L = f 'HS 'Ρ)6 'ΐ '(HS 'ra)o^ T-SS T '(ZH8 L = Γ Ήε ' S6O:TO(Id 9 (ε1θαθ) ΗΜΝ'Ηχ OZ
D0 - ： dra
6 6 - 1
(^UVZ = f 'HI 'P)S9'8 '(^ Z 'S S = Γ 'HI 'ΡΡ)8Ι·8 '(zHS'8 = f 'HS 'V)99 L '(ΖΗ8·8 = f 'Ηΐ 'V)ZZ L '(zH9'8 = f 'HS 'V)SI L '(zH6'9 = f 'HT s)g9'g '(ζΗ8 Δ = Γ 'HZ '^)09 Z '(m 'ra)g9 T-T9'T '(ΖΗ6·9 = f 'Ρ)8^ Τ ST
'(uz
Figure imgf000185_0003
0 a g (αοεαο+ειοαο) ΗΗΝ-ΗΤ
00 8T3-9TS ： dm
8 6 - 1
Figure imgf000185_0004
= f 'V)29 L '(ZHS'8 = Γ "ΆΖ 'Ρ)6Γ厶 '(ZHT'A = Γ 'HI ^d9S)86'8 '(HS 'sjq)98'S 0T '(ΖΗΔ· = Γ 'HS ' '(HS 'm)8ム 99 1 '(HS '∞) 9·ΐ S I '(Η9 '∞)ffl-Z2 l '(ZH8 A = Γ 'Η8 ' 60 '(zH9 i = f 'H8 ' Ι6Ό ： ^dd (Sioao) HHN"HT
Oo Δ6Ι-96Τ ： dm
Z 6 - I (HI <s)96'8 9
'(HT 'saq)T9'8 '(HI '(ZHS'8 = Γ 'HZ 'V)SVL '(ζΗ3'8 = f ' ' )0S-A '(zHT i = f ¾T 4d9s)80 ^ '(ZH9 L = f 'HZ "\)Z^Z '(ΐΙΖ '^gg i-^g-T '(ζΗ8·9 = f Ή9 'P)0S T '(UZ 'ni)^ T-82'T '(zH8 L = Γ 'H8 ¾860 d (¾a〇) H匪- Ητ
00 ^ZZ-QZ - dm .6T80/00df/X3d OAV J = 6.9Hz), 1.51-1.63(m, 2H), 2.61(t, 2H， J = 7.8Hz), 3.37(sept, IH, J = 6.9Hz), 6.89(brs， IH), 7.19(d, 2H; J = 8.4Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.80(dd, IH, J = 8.4, 2.4Hz), 8.27(d, IH, J = 8.4Hz), 8.45(d， IH, J = 2.4Hz), 9.75(brs, IH).
I 一 1 0 1、 I 一 2 1 4
mp： 192-194 。C
!H-NMR (CDC13) δ ppm:0.93(t， 3H， J = 7.3Hz), 1.27-1.41(m, 2H), 1.35(s, 9H), 1.50-1.66(m, 2H), 2.60(t, 2H, J = 7.6Hz), 5.58(brs， IH), 7.07(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.17(d, 2H, J = 8.5Hz); 7.52(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.71(brs, 1H)， 7.79(d, 2H， J = 8.5Hz).
1 - 1 0 2
mp： 216-217 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.93(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.26-1.42(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.70-1.83(m, 2H), 2.60(t, 2H, J = 7.7Hz), 6.42(brs, IH), 7.18(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.35(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.68(brs, IH), 7.82(d, 2H, J = 8.5Hz).
1 — 1 0 3
iH-NMR (CDCI3) δ ppm: 0:91(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.28-1.36(m, 2H), 1.32(d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.49-1.59(m, 2H), 2.54(t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.23(sept, 1H， J = 6.9 Hz), 3.46(s, 3H), 6.76(brs, 1H)， 6.91(d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.99(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03(d, 2H， J = 8.2 Hz), 7.25(d, 2H, J = 8.8 Hz).
1 - 1 0 4
mp： 182-183 °C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm:0.93(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.28-1.40(m， 2H), 1.51- 1.63(m, 2H), 1.64-1.88(m, 4H)， 1.90-2.23(m, 4H), 2.60(t, 2H, J = 7.6Hz), 3.39(m, IH), 6.16(brs, 1H)， 7.07(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.16(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.52(d, 2H, J = 8.5Hz)， 7.74(brs, 1H)， 7.77(d, 2H， J = 8.5Hz). 1 - 1 0 5
mp： 190-191 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm:0.93(t; 3H, J = 7.3Hz), 1.28-1.41(m, 2H), 1.52- 1.69(m, 4H)， 1.75-1.90(m, 2H), 1.92-2.07(m, 4H), 2.58(t， 2H, J = 7.6Hz), 3.59(m, IH), 6.53(brs, IH), 7.18(d, 2H， J = 8.5Hz), 7.31(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.52(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.67(brs; IH), 7.84(d, 2H, J = 8.5Hz).
1 - 1 0 6
mp： 194-197 °C
iH-NMR (CDCI3) 6 ppm:0.93(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.22-1.41(m, 2H), 1.53- 1.65(m, 2H), 1.90(s, 6H), 2.60(t, 2H, J = 7.8Hz), 6.86(brs, IH), 7.18(d， 2H, J = 8.5Hz), 7.43(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.71(brs, 1H)， 7.84(d, 2H, J = 8.5Hz).
1 - 1 0 7
mp： 211-212 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.93(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.24-1.40(m, 2H), 1.50- 1.62(m, 2H)， 2.60(t, 2H, J = 7,6Hz)， 6.19(brs, IH), 7.17(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.18(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.66(brs, IH), 7.86(d, 2H, J = 8.5Hz). 1 - 1 0 8
mp： 298-300 °C
!H-NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 0.90(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.22-1.39(m, 2H), 1.48- 1.60(m, 2H), 2.54(t, 2H， J = 7.3Hz), 7.04(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.12(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.64(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.69(d, 2H, J = 8.8Hz)， 9.80(s, IH).
1 - 1 0 9
mp： 122-123 。C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm:0.90(t, 3H， J = 7.4Hz), 0.97(t, 3H， J = 7.7Hz), 1.26-1.38(m, 2H), 1.30(s, 6H), 1.50-1.66(m, 4H), 1.72-1.83(m, 4H)， 2.34(t, 2H, J = 7.1Hz), 2.55(t, 2H, J = 7.6Hz), 3.19(q, lH, J = 6.0Hz), 4.60(brs, 1H)， 7.08(d; 2H, J = 8.5Hz), 7.42(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.85(s, IH).
I 一 1 1 0
mp： 109- 110 。C
iH-NMR (CDC13) δ ppm:0.91(t, 3H, J = 7.4Hz), 1.10(d, 6H, J = 6.7Hz), 1.29-1.38(m, 2H), 1.55(s, 9H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.78-1.89(m, 2H), 2.26(m, IH), 2.39(t， 2H, J = 7.0Hz), 2.57(t, 2H, J = 7.7Hz), 2.90(d, 2H， J = 6.6Hz), 3.16(brs, IH), 4.24(brs, IH), 7.12(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.40(d, 2H, J = 8.5Hz).
I 一 1 1 1
mp： 64-65 。C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm:0.91(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.02(t, 3H, J = 7.5Hz), 1.35(d， 3H, J = 6.7Hz), 1.26-1.38(m, 2H), 1.48-1.69(m, 5H), 1.76-1.87(m, 2H), 2.04(m, IH), 2.38(t, 2H, J = 7.3Hz), 2.56(t, 2H, J = 7.6Hz)， 2.91(m, IH), 3.16(brs, 2H), 4.42(brs, IH), 7.11(d, 2H, J = 8.5Hz)， 7.42(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.47(brs, IH). 1 - 1 1 2
mp： 79-80 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.36(s, 9H), 1.52-1.62(m, 2H), 1.67-1.76(m, 2H), 2.22(t, 2H, J = 7.4Hz), 3.16(q, 2H, J = 6.3Hz), 3.78(s, 3H), 4.33(d, 2H, J = 5.4Hz), 4.62(brs, IH), 6.20(brs, IH), 6.85(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.19(d, 2H, J = 8.8Hz). 1 - 1 1 3
mp： 125-126 。C
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.38(s, 9H), 1.62-1.70(m, 2H), 1.76- 1.88(m, 2H), 2.46(t, 2H, J = 7.4Hz), 3.22(q, 2H, J = 6.1Hz), 4.22(t, IH, J = 6. lHz), 7.24(dd, IH, J = 8.9, 2.3Hz), 7.36(d, IH, J = 2.3Hz), 7.65(brs, IH), 8.29(d, IH, J = 8.9Hz). 1 - 1 1 4
mp： 89-91 °C 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.92 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.06 (d, 6H; J = 7.0Hz), 1.36 (m ,1H), 1.50-1.72 (m ,5H)， 1.94-2.06 (m, 2H), 2.26 (m， IH), 2.60 (t, 2H' J = 7.7Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.7Hz), 2.93 (d, 2H， J = 6.3Hz), 3.20 (t, 2H, J = 6.6Hz), 4.30 (brs, IH), 7.19 (d, 2H， J = 8.5Hz)， 7.63 (d, 2H, J = 8.5Hz), 9.15(brs, IH). 1 - 1 1 5
mp： 94-95 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.92 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.03 (t, 3H， J = 7.5Hz)， 1.23-1.40 (m ,5H), 1.42-1.65 (m， 6H), 1.75 (m, 1H)， 2.02 (m, IH), 2.24 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.59 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.90 (m, IH), 3.14 (q, 2H, J = 6.6Hz), 4.20 (m, IH), 4.40 (d, 2H, J = 5.4Hz), 5.70 (brs, 1H)， 7.14 (d， 2H, J = 8.1Hz), 7.18(d, 2H, J = 8.1Hz).
1 - 1 1 6
mp： 89-91 °C
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm:0.97 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.35 (d, 3H, J = 7.0Hz), 1.40-1.90 (m ,9H), 2.04 (m ,1H)， 2.37 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.90 (m， IH), 3.17 (q, 2H, J = 6.6Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.6Hz), 4.32 (m, 1H)， 6.84 (d， 2H, J = 9.0Hz), 7.31 (brs, 1H)， 7.40 (d, 2H, J = 9.0Hz). mp： 110-111 。C
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm:1.02 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.34 (d, 3H， J = 6.6Hz), 1.45-1.70 (m，3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.05 (m ,1H)， 2.36 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.90 (m, IH), 3.16 (q， 2H, J = 6.6Hz), 3.78 (s, 3H), 4.50 (m， IH), 6.84 (d, 2H, J = 6.8Hz), 7.42 (d, 2H, J = 6.8Hz), 7.48 (brs, IH).
1 - 1 1 8
mp： 113-115 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.92 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.20-1.34 (m ,1H)' 1.37 (d, 6H' J = 7.0Hz), 1.48-1.70 (m, 3H), 2.43 (q, 2H, J = 6.6Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.7Hz); 3.10-3.31 (m, 3H), 4,75 (m, IH), 6.04 (d, 1H， J = 15.0Hz), 6.77 (dt, IH, J = 7.7, 15.0Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.85 (brs, IH).
1 - 1 1 9
mp： 139-140 。C
iH-NMR (CDC13) δ ppm:1.19(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.61(m, 2H), 2.18(t, 2H, J = 7.6Hz), 3.03(q, 2H， J = 6.3Hz), 4.09(t, IH, J = 5.9Hz), 6.85(brd, IH, J = 8.0Hz), 7.00(t, IH, J = 8.0Hz), 7.16(brd, IH, J = 8.0), 7.48(brs; IH), 7.57(brs, IH). 1 - 1 2 0
mp: 183°C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.91(t, 3H, J= 7.3Hz), 1.20-1.58(m, 6H), 1.40(s, 9H), 2.07(dd, IH, J = 12.9, 3.1Hz), 2.52(t, 2H, J = 7.7Hz), 2.95(dd, 2H, J = 11.5, 2.5Hz), 3.46(m, IH), 3.88-4.07(m, 3H)， 6.47(s, IH), 7.08(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.22(d, 2H, J = 8.5Hz).
1 - 1 2 1
mp： 163-166 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.91(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.32-1.62(m, 6H), 1.45(s, 9H), 1.95-2.07(m， 3H), 2.20(m, IH), 2.46(td, IH, J = 10.4, 3.7Hz), 2.37(t, 2H， J = 7.6Hz), 3.43(brd, 2H, J = 10.4Hz), 4.80(s, 1H)， 7.12(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.14(s, IH), 7.39(d, 2H, J = 8.4Hz).
1 - 1 2 2
mp： 188-189 °C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm:0.91 (t, 3H， J = 7.5Hz), 1.25-1.41 (m ,2H), 1.42 (s, 9H), 1.50-1.62 (m ,2H), 1.78-1.95 (m ,4H), 2.00-2.20 (m ,6H), 2.57 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.99 (brs, IH), 7.10 (brs, IH), 7.12 (d, 2H, J = 6.5Hz), 7.41 (d, 2H, J = 6.5Hz). 1 - 1 2 3
mp： 197-198 。C
!H-NMR (CDC13) δ ppm:0.91 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.24-1.40 (m ,2H), 1,39 (s, 9H)， 1.50-1.70 (m ,2H)， 1.99 (brs ,12H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.47 (brs, IH), 7.10 (s, 1H)， 7.11 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5Hz).
1 - 1 2 4
mp： 258-260 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.20-1.40 (m， 2H), 1.41 (s， 9H), 1.62-1.81 (m， 2H), 2.03-2.35 (m， 5H), 2.37 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.32 (m， IH), 3..64 (d, IH, J = 8.4Hz), 7.08 (brs, IH), 7.24 (m, IH), 7.33 (m, 2H), 7.60 (d, IH, J = 8.1Hz), 7.77 (s， IH), 7.80 (d, IH, J = 8.4Hz), 8.14 (m, IH).
1 - 1 2 5
mp： 297-299 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm:1.27 (s, 9H)' 1.28-1.56 (m， 4H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.47 (m， IH), 2.76 (brs, IH), 3.05 (m, 2H), 6.78 (d, IH, J = 9.0Hz), 7.23 (d, IH, J = 9.0Hz), 7.46 (dd, IH, J = 2.0, 9.0Hz), 8.03 (d, 1H， J = 2.0Hz).
1 - 1 2 6
mp： 198-199 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.18-1.39 (m, 2H)， 1.40 (s, 9H)， 1.60-1.79 (m, 2H), 1.98-2.35 (m, 5H), 3.30 (m， IH), 3.67 (d, IH, J = 9.6Hz), 5.89 (tt, 1H， J = 3.0, 50.0Hz), 6.97 (d, IH, J = 7.8Hz), 7.21 (s, IH), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.55 (s, IH) 1 - 1 2 7
mp： 262-264 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.20-1.39 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)， 1.60-1.80 (m, 2H), 2.00-2.36 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 3.33 (m， IH), 3..62 (d, IH, J = 8.7Hz), 7.28 (brs, IH), 7.62 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.7Hz). 1 - 1 2 8
mp： 252-254 °C
iH-NMR (CDC13) 6 ppm:1.18-1.39 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.58-1.79 (m, 2H), 1.99-2.30 (m, 5H)， 2.46 (s, 3H), 3.32 (m, 1H)， 3..64 (m, IH), 7.11 (brs, IH), 7.23 (d， 2H, J = 9.0Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.0Hz).
1 - 1 2 9
mp： >300 。C
!H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ ppm:1.30-1.45(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.70-1.88(m, 2H)， 2.10-2.37(m, 4H), 2.52(m, 1H)， 3.34(m, IH), 7.43-7.54(m, 3H), 7.82(d, IH, J = 6.7Hz), 7.88(d, IH, J = 8.5Hz), 7.98-8.07(m, 2H), 8.44(s， IH), 8.46(s, IH). 1 - 1 3 0
mp： 123-124 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.18-1.34(m, 2H), 1.40(s, 9H)， 1.62-1.75(m, 2H), 2.00-2.28(m, 5H), 3.31(m, IH), 3.61(d, IH, J = 9.5Hz), 5.59(s, IH), 7.17(s, IH), 7.30-7.37(m, 6H), 7.41(d, IH, J = 8.5Hz), 7.84(d, IH, J = 2.1Hz).
1 - 1 3 1
mp： 202-204 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.27-1.38(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.62-1.75(m, 2H), 1.97-2.04(m, 2H), 2.18-2.27(m, 3H), 3.26(m, IH), 3.81(s, 3H), 4.62(d, IH, J = 7.9Hz), 7.12(d, IH, J = 7,8Hz), 7.40(t, IH, J = 7.8Hz), 7.51(s, 3H), 7.61(d, 1H， J = 7.8Hz)， 7.71(s, IH), 8.21(brs, IH).
1 - 1 3 2.
mp： 236-237 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.23-1.43(m, 2H), 1.41(s， 9H), 1.66-1.80(m, 2H), 2.08-2.12(m, 2H)， 2.23-2.31(m, 3H), 3.34(m, IH), 3.87(d, IH, J = 9.5Hz), 4.02(s, 3H)， 7.30(td, 1H， J = 7.3, 1.1Hz), 7.36(s, IH), 7.39(td, 1H， J = 7.3, 1.5Hz), 7.53(brd, 1H， J = 7.3Hz), 7.84(brd, IH, J = 7.3Hz), 8.05(s, 1H)， 8.73(s, IH). 1 - 1 3 3
mp： 198-200 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm:0.93(t, 3H, J = 7.3Hz), 0.97(t, 3H, J = 6.7Hz), 1.18- 1.81(m, 7H), 1.39(s, 9H)， 1.98-2.05(m, 2H), 2.21-2.24(m, 3H)， 3.29(m, IH), 4.00(dd, 1H， J = 10.7, 6.7Hz), 4.09(dd, IH, J = 10.7， 6.1Hz), 4.27(d, IH, J = 9.8Hz), 6.37(d, IH, J = 15.9Hz)， 7.47(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.59(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.62(d, IH, J = 15.9Hz), 7.83(brs, IH).
1 - 1 3 4
mp： 212-213 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.21- 1.32(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.59- 1.73(m, 2H), 1.99-2.04(m, 2H)， 2.10-2.26(m, 3H), 3.26(m, IH), 3.72(d, IH, J = 9.6Hz), 6.74(m, IH), 7.02(d, 2H, J = 7.4Hz), 7.11(t, IH, J = 7.4Hz), 7.13-7.19(m, 2H), 7.22- 7.26(m, 2H), 7.34(t, 2H, J = 7.4Hz).
1 - 1 3 5
mp： 294-296 °C
iH-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 1.27 (s, 9H), 1.28- 1.55 (m, 4H), 1.81-2.05 (m， 4H),
2.26 (m, IH), 2.98-3.20 (m, 2H), 6.78 (d, 1H， J = 9.0Hz), 7.31 (t, IH, J = 7.5Hz), 7.54-7.72 (m, 5H)， 7.94 (brs, IH).
1 - 1 3 6
mp： >300 。C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.28 (s， 9H), 1.29- 1.59 (m， 4H)， 1.81-2.02 (m， 4H),
2.27 (m， IH), 3.06 (m, IH), 6.81 (d, 1H， J = 8.7Hz), 7.38 (t, 1H' J = 7.2Hz), 7.48 (t, 2H， J = 7.2Hz), 7.62-7.81 (m, 10H), 9.93 (brs, IH).
1 - 1 3 7
mp： 291-292 °C ZGl
(ZH88
= f 'HI 'V)9Z S '(HI ' '(HQ '^)I LSZ L '(ΖΗ8·8 = f Ήΐ 'Ρ) 9·9 '(Η8 9Z 's)0 ε '(ZH96 = f Ήΐ 'P)89"8 '(Ηΐ '^)LZ '(Η8 'TO)8S S-S0'3 '(HZ 'ra)T0 S"06 T '(HS ' 9·ΐ-ε ·ΐ '(Η6 's)O^ T '(HS '^Le T-OS I^dd 9 ( αθ) 丽 Ν·Ητ
Oo 90S-Q0S： dra
I I - I
(HI 's) 888 '(HI
Figure imgf000194_0001
OfS '(ΖΗ0'6 = Γ Ήΐ 'Ρ) ΐΐ'8 '(ΖΗ0'6 = ΟΖ Γ 'ΗΤ 'Ρ) 308 '(Η8 9d'L-22 L '(Ηΐ <ra) 9L 2 '(Ηΐ <ra) ε '(Η9 <ra) 98 S-80'S '(HS '∞) S8 T-SS T '(Η6 's) Ί '(HS '^) Ol^ T-OS t^dd 9 (SIQQO) HHN-HI;
0 I - I
(HS '∞)98'8-38·8 '(HI 'sjq)iS'8 '(ZH6 L = f 91
Ήτ 'ρ)εο'8 '(ΖΗ6' = Γ Ήτ 'ρ)ίί·ί '(^ i 'β ι = r Ήι ' ^)£9 ΐ '(ΖΗ6· = r Ήτ
V 'L '(ΖΗΤ'6 = Γ 'Ηΐ 'P)LZ P '(HI '^)ZS S '(Η9 '^)L£ ZSZ Z '(HZ '^OT S-gO'S
'(HZ '™)ΐ8Ί-89Ι '(Η6 's 0fl '(HZ '^o^ T-QS T^dd g ( aO) Η Ν·Ητ
6 8 T - I 01 (HI
's) fOT '(ΖΗΡ'8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Z68 '(HI <s) ZL'8 '(ZHO'6 = Γ 'Ηΐ 'Ρ) 6S 8 '(ΖΗ0'6 = f
Ήτ 'ρ) zi s '(ΖΗ ' 8 = Γ Ήτ 'ρ) 06· '(HS ) οε'ε-3ΐ'ε '(Ηε ' οο'ε '(HI <RA) 9rz
'(m ) 08 S-00 ^ '(H 'm) 08 Ι-0Π '(H6 's) QW-iadd g (αθεαθ) ΗΡΜΝ-Ηχ
8 ε I - I
(H8 'ra)
L-L- L '(HI (sjq) OZ'i '(ZH8"6 = f 'ΗΤ 'Ρ) 89Έ '(HI 'm) Z22 '(HS ) 9Β ΖΊ0 Ζ '(HZ 'ra) 08 Ϊ-Τ9 Τ '(H6 's) ΐ '( 'm) 691-921：™^ 9 (ε1θαθ) HHN-HT .6T80/00df/X3d OAV 霧vuΑ O ofcld/-εAV c
寸
Figure imgf000195_0001
id O 3：,.
2 08ε0.· 1 - 1 4 7
mp： 167-169 。C
iH-NMR (CDC13) δ ppm:1.05-1.28 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.47-1.70 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 6.9Hz)， 3.24 (m， IH), 3.49 (dt, 2H, J = 6.3, 6.9Hz), 3.58 (d， IH, J = 8.7Hz), 3.87 (s, 6H), 5.40 (brs, IH), 6.71 (m， 2H), 6.82 (d, IH, J = 8.7Hz).
1 - 1 4 8
mp： 171-172 °C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm:1.16-1.38 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.50-1.79 (m, 4H), 1.85-2.02 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.35-2.56 (m, 6H), 3.25 (m， 1H)， 3.33 (q, 2H, J = 6.0Hz), 3.63 (d, IH, J = 9.0Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.6Hz), 6.77 (brs, IH). 1 - 1 4 9
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm:1.20-1.36 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.39 (s, 9H), 1.45-1.70 (m， 2H), 1.85-2.30 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 3.05-3.42 (m, 3H), 3.46-3.80 (m, 3H), 7.31 (d， IH, J = 7.2Hz), 7.40-7.52 (m, 3H)， 8.18 (brs, IH). 1 - 1 5 0
mp： 203-204 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.15-1.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.42-1.70 (m, 2H), 1.85-2.29 (m， 5H), 2.76 (t， 2H, J = 6.0Hz), 3.26 (m, IH), 3.49 (q, 2H, J = 6.0Hz), 3.61 (m, 1H)， 4.03 (s, 2H), 5.88 (brs, IH), 7.15 (dd, IH, J = 7.0, 8.8Hz), 7.30-7.35 (m, 2H).
1 - 1 5 1
mp： 181-183 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:l.15-1.30 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)， 1.45-1.64 (m, 2H), 1.88-2.05 (m， 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 6.0Hz), 3.28 (m, IH), 3.47 (q, 2H, J = 6.0Hz), 3.58 (d, IH, J = 9.9Hz), 3.87 (s, 2H), 5.83 (brs, IH), 7.00 (m, IH), 7.20 (m, 2H).
1 - 1 5 2
mp： 222-224 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm:1.16-1.37 (m, 2H), 1.39 (s， 9H), 1.49-1.70 (m， 2H), 1.90-2.25 (m, 5H), 3.26 (m， IH), 3.36 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.66 (dt, 3H， J = 6.0, 6.4Hz), 5.87 (t, IH, J = 6.0Hz), 7.58 (s, IH), 7.68 (dd, IH, J = 7.0, 8.5Hz), 7.83 (dd, IH, J = 7.0, 8.5Hz), 8.19 (t, 2H， J = 8.5Hz).
1 - 1 5 3
mp： 207-209 。C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm:1.05-1.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40-2.03 (m, 10H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.76 (m, IH), 3.05-3.35 (m， 2H), 3.97 (d, IH, J = 9.5Hz), 4.94 (t, 1H， J = 4.0Hz), 8.42 (d, IH, J = 5.5Hz)， 8.97 (d, 1H， J = 5.5Hz). 1 - 1 5 4
mp： 184-185 °C
!H- MR (CDCI3) δ ppm:1.05-1.25 (m， 2H), 1.37 (s, 9H), 1.50-1.69 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.10-2.21 (m， 2H), 3.24 (m， IH), 3.64 (m, 1H)， 4.87 (s, IH), 4.88 (s, IH), 5.67 (brs, IH), 7.42 (d, 2H, J = 5.5Hz), 7.52 (m, 2H), 7.78 (m, IH), 7.82 (m, IH), 7.95 (d, IH, J = 7.0Hz).
1 - 1 5 5
mp： 208-210 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm:1.26 (s, 9H)， 1.27-1.50 (m, 4H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.16 (m, 1H)， 2.81 (s, 3H)， 3.02 (m， IH), 6.79 (d, IH, J = 8.5Hz), 10.00 (s, IH), 10.66 (s, IH).
1 - 1 5 6
mp： 256-257 。C
iH-NMR (CDCI3) δ ppm:1.20-1.39 (m， 2H), 1.41 (s, 9H), 1.60-1.81 (m, 2H), 96ΐ
(Ηΐ 'sjq) 08' , '(ΖΗ0'8 = f 'Ηΐ GVL '(Ηΐ 's) ΟΤ' , '(ΖΗ0·8 = Γ Ήΐ 'Ρ) Ζ69 'θΗ0·8 = f 'HT 'Ρ) 9·9 '(ΖΗ0ん = f '¾) SO' 9Ζ '(ZHS'6 = Γ 'HI 'Ρ) 398 '(Ηΐ <m) T8'8 '(HS 'm) S8'S-86 T '(HZ <ra) 6L'T-9S'T '(H6 's) Of I '(ZHO = f 'U£ ' 68'ΐ ' RZ 'ra) S8 T-02 i:TOd(I 9 (8ΐθαθ) ΗΡΜΝ-Ηχ
00 Z\Z-\\Z： dm
0 9 X - I
(ZH0'6 = f 'HS 'P) OL'L '( O G = f 'HS 'P) Id' L '(HT OZ 's-t ) \YL '(ΖΗ0'6 = Γ 'ΗΤ 'P) 898 '(HI <tn) T8-8 '(HS 's) U S '(HS '^) 08 S"86"T '(HS 'ra) 08 T-09 T '(H6 ' 0 . ΐ '(UZ '™) 681-021 :radd 9 (¾aQ) ΗΗΝ'Ηχ
Oo ： dra
6 9 I - I
(HT 9T
's) OZ S '(ZHS'8 = f 'ΗΤ 'Ρ) 90'8 '(HT 'sjq) f6 L '(HS 0S'L-Z9'L '(， = Γ 'HI
Z9'L '(ZHS'6 = Γ Ήΐ 'Ρ) SL S '(HI '∞) 222 '(HS 's) ZL Z '(HS '^) 09 ^-90 ^ '(HS 'TO) 06 -09 Ι '(H6 's) ZY\ '(HS ' ） 0 0 ΐ 9 (SjoaO) ΗΙΜΝΉτ
8 S I - I 0T (ZH0 = Γ 'HI 'P) 868 '(zHO'8 = f 'HI 'Ρ) 8Γ8 '(ΖΗ0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) '(ΖΗ0·8 = Γ 'HI 'Ρ) 88 Λ '(ζΗ0'8 = Γ 'ΗΙ ' ZL' L '(HT 'sjq) 8Q-I '(ZHO'8 '0 = Γ 'Ηΐ 'ΡΡ) S^'L '(HI '∞) 898 '(Ηΐ L 2 '(HS ） g^ S-OI S '(HS 'ra) 06 Ϊ-0Α Ι '(H6 's) T^ I '(HS Q^ T-OS T :radd 9 (^lOaO) ΗΗΝ"Ηχ
00 ： d Q
Z S I - I (HI 's) 66·ん '(ZHO'8
= f 'Ηΐ 'Ρ) OfL '(HT 's) l£ L '(ΖΗ0"8 = Γ Ήΐ 'Ρ) IZ'L '(ζΗ8"6 = f 'HI 'Ρ) 198
'(m <ra) οε ε '(ζΗΟ'9 = r Ήζ V ττ ε '(ζΗΟ'9 = r ' V 69'z '(HS '^) 9 'z-wz .6T80/00df/X3d OAV L6l
'(Η6 's)OVl '(H 'TO)OS'I '(^UVL = f 'HS ' 96Ό d g (SIOQO) a画 ·ΗΤ
00 00S-66T ： d QZ
9 9 1 - 1
(ZH8'8 = f 'Ηΐ 'Ρ)80'8 '(zH88 ' ·8 = f 'HI 'ΡΡ)ΐ6· '(Ηΐ 's-iq)lO-L '(ΖΗ '8 = Γ 'HT 'P)U'9 '(ΖΗ8·9 = f 'UZ ' ^Ζ'Ψ '(ΖΗ9·6 = Γ 'HT 'V)Z92 '(ΗΤ '^)ΖΖ '(Η9 ll∞) Z Z-ZQ Z '(m '^ ϋ'Ι· 9·ΐ '(ΐίΖ '^)l9 l- fl '(Η6 's)0^"T '(ΉΖ 'ra)08 T-SS T '{^m'L = Γ 'Η8 ' 6O:mdd 9 (εΐθαθ) ΗΗΝΉ Ζ
Oo 88S-28S： dra
ΐ' 9 I - I
(HI 's) T8'6 '(Ηΐ 's) 887, '(HS SVL '(ZHQ'8 = f 'HI 'Ρ) 6 9 '(HT '^) L9'9 '(HS '^) ST 8-96 S '(HT '^ι) ZZ Z 'i '∞) I '{ 'ra) 0S T-8S T '(Η6 's) LZ l g (s -OSWO) Η ΜΝΉχ ST
Oo SLI- LI ： dm
S 9 I - I
(HT 's)
SQ L '(HT 's) 2'L '(HS '∞) ε ·0Γ '(ζΗ0'8 = Γ 'Ηΐ 'Ρ) LL'9 '(RZ ' 9T S '(ζΗ9'6 = Γ 'ΗΤ 'Ρ) Ll f '(Η8 's) 9 'ε '(HT 'ra) 8 '(HS '^) Z'Z'LO'Z '(HS <TO) Q0'S-S6 T 01 '(HS 'ra) 8Λ Ϊ-69Ί '(H6 's) 68 1 '(HS 'm) 88 T-8T T:tndcI g (^ΐθαθ) ΗΗΝΉχ
00 OSl-LLl ： dra
S 9 I - I
(HI 'sjq) Τ8 Δ '(ΖΗ0·8 = f Ήΐ 'ΐ) 61 L '(HI 's) ΙΓΔ '(ZHO'8 = Γ 'HI 'Ρ) 069 '(ZHO'8 = f Ήΐ 'Ρ) 9·9 '(，·9 = Γ 'ΈίΖ ' 968 '(ζΗ9-8 = f 'ΗΤ 'Ρ) 3
99 ε '(HI τε ε '(HS '^) τε ε-86 τ '(Η <RA) 08 ΐ-09 ΐ '(HS '^) ss' τ ' ΐ '(Η6
's) 0 ·ΐ '(HS 68 T-6S'T '(ZH8 A = f 'ΗΤ '%) 96 O^dd 9 (εΐ〇(ΊΟ) Η^ΝΉτ
I 9 I - I .6T80/00df/X3d OAV 86ΐ
's)9Z'd '(ZHS'9 = f ' 0 '(HI 's-iq)98'8 '(Ηΐ '^)Ζ '(HI 'Si(l)LG'Z '(US
's)98'3 '{RZ 'ΐπ)9ζ·ζ-εζ·ζ '(nz 'ni)80 S-S0'2 '(H 'ra)8i T"T9'T '(BZ '^)6fl-L l 9Z '(H6 's)0^"T '(HZ 'ra)S8 T-0S'T '(2'L = C 'H8 ' 6'0:∞dd 9 (¾aD) ΗΗΝ"Ητ
Oo 09T-69T ： dm
6 9 ΐ - I
(HS 'ra)gT 8-60-8 '^UfL = Γ ' ' 98ム
'(ΖΗ ' = f 'HI ' 8ΓΔ '(HT 'sjq)sr '{^ L = Γ "HZ 'Ρ·^)0Γ '(^HVG = Γ 'ΗΤ ΟΖ 'Ρ)68'9 '(ZH8"6 = Γ 'Ηΐ 'Ρ)898 '(Ηΐ '∞)18'8 '(Η8 '^)QZ Z-^VZ '(HZ '^so ^-eO S
'(UZ ' ·ΐ·ε9·ΐ '(Η6 's)0 '"[ '(HS 'ra)g8 T-SS T:radd 9 (^ιοαθ) ΗΗΝ-ΗΤ
8 9 I - I
(ZH88 = f 'HT 'Ρ)80·8 '(ZHS S 'VS = f 'HT 'ΡΡ)Τ6 Α '(Ηΐ 'sjq)T0 A '(ΖΗ ·8 SI = f 'HI 'Ρ)ΤΔ·9 '(ΖΗ8'9 = f 'RZ '^ Z'f '(ZH0'6 = Γ Ήΐ 'P)098 '(HI '^)6Z '(HZ '^)GZ Z-dZ Z '(HI '^)LI Z '(HZ 'm)80'S_eO'S '(H '^)LL lS9 l '(RZ '^)0 l- fl
'(H6 's)o^ T '(HZ '^)f£ l-9Z l '(^U9 L = Γ 'H8 'l)960:radd 9 (8Toao) HHN-HT
Do 8TS-ST2： dm
Z 9 I - I 01 (ΖΗ8·8 = f Ήΐ 'P)60 L S '88 = f 'HI 'PP)869 '(ΖΗ8·8
= f 'HI 'P)8i'9 '(ZH9'9 = f 'HS ' 00 '(HI '^)PZ S '(US ' S S '(RZ
'ra)00 S-X6'T '(HZ 'TO)S8 I-9 ΐ '(HZ '^)Zl l-f9 l '(RZ <RA)09'T-S^ T '(H6 's)68"T '(H 'OO ' I ·ΐ '(^HfL = Γ Ή8 ' 6·0·αΐ(Ι(Ι g (αθεαθ+ε1θαθ) ΗΗΝ'Ηχ
Oo ： dra 9
9 9 I - I
(HI 's)S6'8 '(HI '^)2fL '(ZH8'8 = f 'HT 'P)Z8 9 '(WZ
= £ 'HT 'P)SS'9 '(ΖΗ92 '88 = f 'HT 'ΡΡ) ' 9 '(ΖΗ9·9 = Γ 'ΐίΖ ' ΐ6·ε '(ζΗΐ'6 = Γ 'ΗΤ 'Ρ)9 Έ '(ΗΤ '^)6Ζ 2 '(Η8 - '(Η2 <ra)80'3-eO S '(Η8 'ra)9 ム 9·ΐ .6T80/00df/X3d OAV 66τ l l - 1
(Ηΐ <sj )TS L '(Ηΐ 'sjq)6 '(ΖΗ0·8 9Ζ = f Ήΐ 'V)2fL '(ΖΗ0·8 = f 'HI '^Ζ'ί '(ΖΗ0·8 = f 'ΗΤ 'Ρ)ΙΟ· '(HT 'sjq)SO' '(Η8 's)69'8 '(ΐίΖ 's)09'8 '(Ηΐ '^)18 8 '(Η8 'ra)8S S-TT 3 '(HS <ra)90'S-I0 S '(m '^)ZL l-Ld l '(H6 '^)Ofl '(ΪΙΖ 'ra)9S'T-8S'T:radd 9 (^ioao) HHN-HT
00 99Ϊ-99Ι ： dm
6 Z I - I OZ
( re = r
'HT 'P) 6 9 '(HT 'sjq)96'9 '(HS 'ra)SS'9 S'9 '(zH^'9 = f 'HS '^)06 8 '(HZ 'SJq) 8 8 '(ΖΗ ·6. = f 'HT 'Ρ)99·ε '(HI '^ θε ε '(HS ',S'S-S0 S '(H ノ ra)8 I-I9 T '(H6 's)QVl m 'ra)SS T-8S T '(ZH8 L = f Ή8 ' 96O:tndd g (^\ο θ) ΗΗΝ"Ηχ
Z L I - \
(HT 's)ん ΓΟΐ '(ΖΗ ·6 = f 'ΗΤ 'Ρ)ε9·8 2HL Z = f 'HI 'Ρ)99ん '(^KL'Z ' ·6 = Γ 'ΗΤ 'VV)ZZ L '(ΖΗ ·9 = Γ 'ΉΖ ¾66 8 '(ζΗ5"6 = Γ 'ΗΤ 'P)89 8 '(HI '^)Ζ , '(Η8 ' S SWS '(11Ζ ' '(Η 'ra)S8' I '(ΐίΖ <UI)SS'T '(Η6 's)0^-T '(HZ '«ι)οΐ7·ΐ-6ζ'τ '(zH 'L = Γ 'Η8 ' 860:radd 9 (^tOaO) HHN"HT 01
00 fll-SLl ： dm
I T - I (HT 'sjq) 8
'(HZ '« '(HT '∞)8Z'l '(HZ '^)91 '(HI 'S)8S 9 '(zHS'6 = £ 'HT 'P)89-8 '(HI 'tn)0S-g '(HT ' '(H8 's)ZfZ '(H3 <tn)60'3-^0 S '(HS 'ra)06 T"98'T 9 '(HS 'ra)09 I-S ·ΐ '(Η6 's)68'T '(ϊίΖ '^e OSS O-^1^ 9 (εΐθαθ) H匪 ·Ηι
00 Τ8Τ-08Τ： dra
0 Z I - I
Figure imgf000201_0001
.6T80/00df/X3d OAV ooz
'(ZHS'L = f 'HI 'Ρ) 9 '(ΖΗ0·8 = Γ 'HI 'Ρ) 899 '(zHS'S = Γ 'ΉΖ "\) 80 '(Ηΐ
'ΪΠ) OL'2 '(HI <m) 08"8 '(ΖΗ S'9 = f 'HS ' SA'S '(Η9 ' 98'S '(HS 88'S-06 T '(HS 'ro) 08 T-0S'T '(H6 's) Ο^ ΐ '(HZ 6S I-8ri:radd g (^ιο θ) HWN-Ηχ
00 eil-OLl： dra
8 Z I - I
(HI 'sjq) LS'6 '(HI
Figure imgf000202_0001
'(HS '™) 9Γ '(zHQ"8 = Γ 'ΗΤ 'Ρ) 089 '(HI 99"9 '(HZ 's) 19 '(HZ '^) QT'8-S6 S '(HT '∞) 2 '(H OS
'TO) TO'S-SA'T '(H ） 0S T-8S T '(H6 's) LZ l ： mdd g (sp-OSHO) HWN-HT
L I I - I
(HI 'sjq) L '(HZ Z'L-^YL '(ΖΗ9"8 = Γ Ήΐ 'Ρ) 00 i '(ΖΗ0·8 = Γ 'HI 'Ρ) L9'9 'iUZ 's) 9 '（HS 's) 088 '(HT 'm) 69Έ '(HI <ra) 08 B '(HS '^) 08 S-S6 T Ql '(HZ 'm) 6Λ Ϊ-09 Ϊ '(H6 's) o i '(HS '∞) 88 1-81 1：^(1(1 Q (^TOaO) ΗΗΝ"Ηχ
00 8TT-9II： dra
9 Z I - I
(HT
'sjq) 8 '(ZHS , = Γ Ήϊ 'Ρ)69'ί '( L = Γ 'HI 'Ρ)88'ί '(ZHQ7- = Γ 'Ηΐ Vl^ L 01 '(ZHQ'L = f 'HI Vll'L '(HT 's)X0-L '(HT <sjq)9S S '(ZHS 6 = Γ Ήΐ 'Ρ)^88 '(HS '^)898 '(Ηΐ '^)ΙΖ 2 '(ΖΗ ·9 = f 'UZ ' 'S '(UZ '^)9VZ- Z '(HS 'ra)S8 T-8L-T
'(RZ '^)d l-ffl '(H6 's)i8'T 'i 'xn)gs i-9ri d g (SioaO) ΗΗΝ-Ηχ
00 6-06 d
S I - I 9
■(ZH L = f 'HT 'Ρ)09'Δ '(HI 's^q)zP L '(ZH 'L = Γ 'HT 9Z'l '(zH9 L = f 'HT 'P)T0 L '(HZ 's)89,S '(HI '∞)9Z S '(HS '^)ΙΖ Ζ-8Ϊ Ζ '(HZ '«i)oo'S-96 T '(HS '∞)69'T-S9 T '(H6 's)68'T '(HZ 'ni)6S'T-9S'T d g (αθεαθ+εΐθαθ) HWN-Ηχ
。。 ： dm .6T80/00df/X3d OAV 7.15-7.23 (m, 2H), 7.33 (brs, IH).
1 - 1 7 9
mp： 191-193 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.20-1.39 (m， 2H), 1.40 (s, 9H), 1.58-1.80 (m, 2H), 1.98-2.32 (m, 5H), 3.30 (m, IH), 3.70 (d, IH, J = 9.5 Hz), 4.77 (s, 2H), 6.73 (d, IH, J = 8.0Hz), 7.04 (d, IH, J = 8.0Hz), 7.20-7.31 (m， 2H), 7.48 (brs, IH).
1 - 1 8 0
mp： 174-176 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.10-1.30 (m， 2H), 1.40 (s, 9H)， 1.45-1.65 (m， 2H), 1.81-2.02 (m, 3H), 2.15-2.30 (m， 2H), 2.58 (t, 2H, J = 6.5Hz), 3.25 (m， IH), 3.37 (dt, 2H， J = 5.5, 6.5Hz), 3.60 (d, IH, J = 9.5Hz), 3.71 (s, 2H), 5.73 (brs, IH), 7.20-7.40 (m， 5H).
1 - 1 8 1
mp： 176-178 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.15- 1.30 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.45-1.70 (m, 6H)， 1.85-2.01 (m, 3H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.63 (t, 2H， J = 7.0Hz), 3.25 (dt, 2H, J = 6.0, 7.0Hz), 3.27 (m, IH), 3.63 (m， IH), 5.35 (brs, IH), 7.17 (m, 3H), 7.29 (m, 2H). 1 - 1 8 2
mp： 152-154 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.15-1.30 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.09-2.25 (m, 2H), 3.25 (m, IH), 3.45 (dt, 2H， J = 5.0, 5.0Hz), 3.55 (t, 2H, J = 5.0Hz), 3.60 (m， IH), 4.51 (s, 2H), 5.81 (brs, IH), 7.29-7.40 (m, 5H).
1 - 1 8 3
mp： 208-211 。C
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.20-1.31(m, 2H), 1.39(s, 9H)， 1.62-1.68(m, 2H), zoz
8 I - I 9Z (ZH8'9 = f Ήΐ 'P) 8 '(ZHS'8 = f 'ΗΤ 'Ρ)0Τ'8 '(ZHS"8 = f 'HI 'P)98 i '(ΖΗ6'9 '3·8 = Γ Ήΐ 'VV)£L L '(zH6'9
= Γ 'HI 'PP)S9 L '(HI 'sjq) ん '(ζΗ8-9 = f 'Ηΐ 'Ρ)Τ9 Λ '(zHT = Γ 'HS 'Ρ)^0"9 '(ΖΗ6"6 = Γ 'Ηΐ 'Ρ)36'8 '(ΗΤ '^)08'8 '(Η8 '∞) S '(ΐίΖ ',Γδ' Ο'ζ
'(HS 'ni)9i T-S9 T '(Η6 's)0 ΐ '(HZ '^Oi' T-e^'T^dd 9 (8ΐθαθ)謂 Ν·Ηι ΟΖ
9 8 I - I
(ZH8 = Γ 'HI 'P) 8 '(zHt'8 = Γ 'HI 'V)0Z S '(ΖΗΤ·8 = Γ 'HI 'Ρ)00'8 '(ΖΗ6'9 'ΐ"8 = f Ήΐ 'VV) L L '(ζΗ6'9 ' '8 = f 'HI 'PP)S9'A '(ΖΗ8· = f 'ΗΤ 'Ρ)εε' '(HI 'sjq)98'S '(ζΗ0-9 = f 'UZ 'P)96 '(ZH8'6 91
= r Ήτ 'p)T9"8 '(HI '∞)οε ε '(HS '(HI '^)ιι ζ uz 'm)io z-L6 i
'(HS '™)0L T-09-T '(H6 's)68 T '(HS ' g dd 9 (^IOQO) ΗΗΝ"Ητ
つ。 ： dm
9 8 I - I (ZH9'8 = f 01
'HI 'V)VZ S '(zHA = Γ 'HI ' ·8 '(^RL L = Γ 'HI '^)LS'L '(^HL'L = Γ 'HT ¾8i'A '(ZH2 A= f 'HI '^)19 L '(HI 'sjq) '(ΖΗ9·8 = Γ 'HI 'V)2fL '(ΖΗ6· = Γ 'HZ 'V)LL '( ΖΗ9'6 = Γ Ήΐ 'Ρ) 9·ε '(Ηΐ '^)9fS '(Η8 '∞) SUSS '∞)603-90'3
'(HZ 'ni)69 T-09 T '(Η6 's)0 'I '(HZ 'πι) g i 9 (^toaO)謂 Ν·Ητ
。。 S8I-08T： dm g
P 8 I - I (H8 '^)S8 L-8L L
'(HI 'sjq)69'ん '(HZ '^)Z9 L-9fL '(zH0 Z 'P 8 = f 'HI 'W)l£ L '(HI 'sjq)9i'9 '(ZH8'S = Γ ' HZ 'P)GS '( Z 6 = Γ 'HT 'V)L9 '(HI '^οε ε '(Η9 '∞)32 ^-86 Τ .6T80/00df/X3d OAV !H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.97(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.18-1.30(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.42-1.65(m, 4H), 1.70-1.80(m， 2H), 1.94-2.08(m, 3H)， 2.18-2.26(m, 2H), 3.29(m, IH), 3.61(d, 1H， J = 9.5Hz), 3.93(t, 2H, J = 6.4Hz), 4.39(d, 2H, J = 5.5Hz), 5.67(brs, IH), 6.79-6.83(m， 3H), 7.23(t, IH, J = 7.6Hz).
1 - 1 8 8
mp： 224-226 。C
iH-NMR (CDCI3) S ppm:.16-1.31(m, 2H), 1.38(s, 9H)， 1.55-1.70(m, 2H), 1.92-2.07(m, 3H), 2.17-2.23(m, 2H), 3.21(m, IH), 3.81(s， 3H), 3.83(s, 6H), 4.05(d, 1H， J = 9.8Hz), 4.34(d, 2H, J = 5.8Hz), 5.96(brs, IH), 6.47(s, 2H).
1 - 1 8 9
mp： 217-218 。C
iH-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.15-1.30(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.90-2.06(m, 3H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.93(s, 6H); 3.24(m, IH), 3.94(d， IH, J = 9.5Hz); 4.30(d, 2H, J = 5.5Hz)， 5.73(brs, 1H)， 6.69(d, 2H, J = 8,9Hz)， 7.12(d, 2H, J = 8.9Hz).
1 — 1 9 0
mp： amorphous solid
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.17-1.32(m, 2H), 1.39(s, 9H)， 1.54-1.72(m， 2H), 1.96-2.13(m; 3H)， 2.18-2.27(m, 2H)， 3.30(m, IH), 3.63(d, IH, J = 9.2Hz), 4.51(d, 2H, J = 5.8Hz), 5.82(brs, 1H)， 7.40(d, 2H, J = 8.5Hz), 8.02(d, 2H， J = 8.5Hz), 8.64(s, IH).
1 - 1 9 1 . ..
mp： 126-128 。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:0.97(t, 3H， J = 7.4 Hz), 1.10-1.28(m, 2H), 1.36(s, 9H)， 1.42-1.86(m, 9H), 2.06-2.18(m, 2H), 3.22(m, IH), 3.95(t, 2H, J = 4.5Hz), 4.16(brs, 1H)， 4.85(s, 2H), 6.82-6.95(m, 3H), 7.26(t, IH, J = 7.8Hz), 8.54(brs, (Ηΐ 's)
9ε· '(Ηΐ 's) ZO'L '(HI 's) 809 '(ZH O L = f 'HS '¾) 60 '(ZH 0· = f 'HS '¾) 90 9Z '(ZH 6·8 = Γ 'HI 'Ρ) S9'8 '(HI OS'S '(HS '∞) 98 S-Q6'T '(HS '∞) 08'τ_09'ΐ '(ΖΗ O L = f Ή9 ) ^ T '(H6 's) 0 'ΐ '(HS 681"03'1：^(1(1 9 (^ιοαθ) ΗΜΝ"Ηχ
Do Α8Ϊ-98Ϊ ： d
9 6 I - I
Figure imgf000206_0001
's)6 9 '(Η8 's)SZ S '(HS '^OfS '(Ηΐ '^)ZQ Q '(HS '^)Q Z-QZ Z '(HS '^OT'S-QO'S ' Z 'ra)gL T-89-T '(H6 's)0 I '(HS '^)L \-ZZ Y^^ 9 (ε1θαθ) HHN-HT
Oo 98T-88T ： dm
9 6 X - I
(HI 'sjq) 9'8 '(HI 'sjq)Si 6 '(ZH8'8 = f 'ϊίΖ 'V)9S L '(ZH8"8 = f 'HZ 'V)lO L 91 '(ZHS"8 = f Ήΐ 'V)6L 9 '(m 's)S88 '(HI '^)Z0 2 '(HI '™)9Γζ '(KZ '^)66 16'1 '(HZ '^) S l-ZL l '(m 'ra)09'I-WI '(H6 's)Ls i:uid(I g (sp-OSHO) H匪 ·Ητ
00 89S-T9S dm
6 I - I
(Hf 's)6 ·9 '(HS 's)9LS '(HI '^)ZZ 2 '(HS '^)QZ Z-ZQ Z '(HS 'ra)00'3-06'T '(HS 01 'ra)69 T-2Q'T '(H6 's)8S 1 '(UZ
Figure imgf000206_0002
T:uid(I g (αθ8αθ+ε1θαθ) ?1匪 ·Ηι
Oo 88Τ-Λ8Τ ： dra
S 6 I - I
(HI 'siq)S8 A '(H 's)8i 9 '(HI 'sjq)00'9 '(ZH9'9 = f 'HS ' 68 S '(ZHS'6 = f 'HI 'P)8 ε '(HI 'ra)8S 8 '(HS '^βζ'ζ-^Ο^ '(HS ',0 ^61 '(H '^)9L lS9 l 9 '(H6 's)68'T ((H 8ΓΙ 'OH 2'L = Γ 'HS 4)960 d 9 (ε1θαθ) ΗΗΝ-Ηχ
Do T8T-8LT： dra
S 6 X - I
(HI .6T80/00df/X3d OAV 1 - 1 9 7
mp： 211-213 。C
iH-NMR (CDC13) 6 ppm:l.20-1.40 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.00-2.36 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 3.32 (m, IH), 3.64 (d; IH, J = 9.2 Hz), 7.28 (s， IH), 7.43 (t, IH, J = 7.5 Hz), 7.69 (d, 1H， J = 7.5 Hz), 7.85 (d, IH, J = 7.5 Hz), 8.02 (s, IH).
1 - 1 9 8
mp： 268-269 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm:1.20-1.39 (m， 2H), 1.40 (s, 9H), 1.42-2.32 (m， 7H), 2.90-3.10 (m, 4H)， 3.30 (m, IH), 3.68 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.59 (s， IH), 7.18 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.59 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.77 (brs, IH).
- 1 9 9 mp： 221-224 。C
- 2 0 0 mp： 237-240 。C
- 2 0 1 mp： 87-90 °C
- 2 0 2 mp： 222-223°C
- 2 0 3 mp： 255-257 。C
- 2 0 4 mp： 234-236 °C
- 2 0 5 mp： 208-210 。C
- 2 0 6 mp： 217-218 °C
- 2 0 7 mp： 275-279 °C
- 2 0 8 mp： 248-250 。C
- 2 0 9 mp： 256-258 。C
- 2 1 0 mp： 270-271 。C
- 2 1 1 mp： 219-220 。C
- 2 1 2 mp : 260-261 。C
- 2 1 3 mp： >300 °C 1 — 2 1 4 mp ： 206-207 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.93(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.30-1.42(m, 2H), 1.49(d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.53- 1.65(m, 2H), 2.61(t, 2H, J = 7.7 Hz), 4.15(sept, 1H， J = 6.9 Hz), 7.04(d, IH, J = 8.2 Hz), 7.20(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.89(d, IH, J = 8.8 Hz), 8.18(s, 1H)， 10.55(s, IH).
1 - 2 1 5
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm:0.93(t, 3H, J = 7.3Hz), 1.30-l,41(m, 2H)， 1.52- 1.63(m, 2H), 1.95(s, 6H), 2.61(t, 2H, J = 7.8Hz), 6.99(brs, IH), 7.20(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.5Hz), 7.93(dd, IH, J = 8.5, 2.5Hz), 8.28(d, IH, J = 8.5Hz), 8.55(d, IH, J = 2.5Hz), 9.76(brs, IH).
I a— 1
mp 221-224 °C
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.19-1.38 (m, 2H), 1.40 (s， 9H), 1.62-1.77 (m, 2H), 2.00-2.31 (m, 5H), 3.18 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.21-3.38 (m, IH), 3.85 (t， 4H, J = 4.8 Hz), 6.64-6.32 (m, 2H), 7.11 (s, IH), 7.20 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.45 (s, IH).
I a - 3
mp 87-90 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.25 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 4H)， 3.11-3.23 (m， 3H)， 3.39 (d, 2H， J = 10.8 Hz), 3.74-3.86 (m， 2H), 4.34 (t, IH, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J二 9.0 Hz), 7.30 (s， 1H)， 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
I a - 4
mp 233-234 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.25 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H)， 2.00-2.22 (m, 5H), 2.42 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 3.20-3.40 (m， IH), 3.46 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 3.67 (d, IH, J = 9.3 Hz), 3.72-3.84 (m, 2H), 6.62-6.76 (m, 2H), 7.10 (s, IH), 7.18 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.42 (s, IH).
I a - 5
mp 125- 126 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.25 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.30-2.46 (m， 4H), 3.24 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 3.38 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.74-3.88 (m， 2H), 4.08 (t, IH, J = 5.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.30 (s, IH), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
I a - 6
mp 229-230。C
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.25 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.39 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.61-1.77 (m， 2H), 1.98- 1.26 (m, 5H), 2.32-2.46 (m, 2H), 3.15 (quintet, IH, J = 6.6 Hz), 3.22-3.35 (m, 1H)， 3.39 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.88 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 6.96-6.71 (m, 2H), 7.05 (brs, IH), 7.39 (d, 2H, J = 9.3 Hz).
I a - 7
mp 253-254。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24-1.60 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)， 1.77-2.07 (m， 4H), 2.16-2.34 (m, IH), 2.97-3.15 (m, IH), 6.78 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.01 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.27 (t, 2H， J = 6.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 9.78 (s， IH).
I a - 8
mp 257-258 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.22-1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.16-2.34 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 2.92-3.14 (m, IH), 6.77 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 9.68 (s， IH). I a - 9
mp 231-232 °C !H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.21 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.22- 1.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)， 1.62- 1.78 (m, 2H), 1.98-2.31 (m， 5H), 2.61 (q, 2H， J = 7.5 Hz), 3.24-3.38 (m, IH), 3.70 (d, IH, J = 9.9 Hz), 7. 11 (s， IH), 7. 14 (d, 2H; J = 8.7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz) .
I a - 1 0
mp 233-234
iH-NMR (CDCI3) δ ppm : 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.20- 1.37 (m, 2H)， 1.40 (s, 9H), 1.56- 1.78 (m, 4H), 1.98-2.32 (m, 5H), 2.54 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.23-3.39 (m, IH), 3.66 (d, IH, J = 9.6 Hz), 7.08 (s, 1H)， 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz) .
I a - 1 1
mp 243-244 °C
!H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1.22 (d, 6H, J = 6.9), 1.22- 1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 2.01-2.30 (m, 5H), 2.83-2.92 (m, IH), 3.24-3.40 (m, IH), 3.66-3.69 (m， IH), 7.09 (s, IH), 7.17 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz) .
I a — 1 2
mp 246-247 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.80 (t, 3H， J = 7.5), 1.20 (d, 3H, J = 7.2), 1.26- 1.77 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.01-2.27 (m, 5H), 2.51-2.60 (m, IH), 3.20-3.38 (m, IH), 3.64-3.69 (m, IH), 7.08 (s， IH), 7.12 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz) . I a — 1 3
mp 278-279 °C
iH-NMR (CDC13) δ ppm : 1.22- 1.52 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 2.02-2.30 (m, 5H), 3.20-3.38 (m, IH), 3.66-3.69 (m, IH), 7.10 (s, IH), 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz) .
I a — 1 4 GOZ
'(HS ' ） oe s-so^ '(H6 's) o τ '(m LL I-VZ I ： ^dd 9 (eioao) HHN-HT
。o WZ-Q Z dxn QZ 6 I— I
(UZ 'ra) 9-69'9 '(HT 's) T99 '(HT 'm) L9 e-^98 '(HT '^) ff£-ZZ '(HS 'ra) 88'S-S0'2 '(H6 's) O^ T '(H '^) 8 SS I： radd 9 (δΐθαθ) ΗΜΝ"Ητ
8 I— I OS (HT 's) 9·6 '(ZH 06 = Γ 'ΉΖ 'Ρ) 69'i '(zH L S = f 'HS 'Ρ) SZ L
'(ZH 2/8 = f Ήΐ 'Ρ) 8 ·9 '(HI ^T 8-86 S '(HI 8ζ ζ"03 '(HS '^) 661-^61 '(HS 'tn) Λ8 Ϊ-88 Τ '(Η6 's) LZ'l '(H '^) z^\'ZZ ： mdd g (OSWa) ΗΗΝ-Ητ
。o dra
I - ¾ I 9T
(HT 's) 96 '(zH S'6 = f 'HS 'P) Sfl '(ZH 06 = Γ 'HS 'Ρ) S8'9 '(ΖΗ 8 = f 'ΗΤ 'Ρ) L 9 '(m 's) 0L '(HT '« ST'8-96'S '(HI 'ra) 8S S"9T S '(HS L6 T-86 T '(HS 'm) ^8 T-T8 T '(H6 's) LZ l '(H '^) Z^ -ZZ \ ： ^dd 9 (OSHO) ΗΗΝ"Ηχ
9 I一 I 01 (ZH T'8 = f 'HS 'Ρ) \YL '(HT 'J ) 0Γ '(HS '^) 96'9"S8'9 '(HT
'ra) 9S'WT '(HS 'ra) S6"8-8 8 '(ZHL TT =f 'HS 'Ρ) 688 '(HS ） 88 S-6T'S '(H8 'ra) 86 I-02 I '(H6 's) O^ T '(ZH 89 = f 'H9 'Ρ) 9Z'l ：™dd 9 (^ΐθαθ) ΗΗΝΉχ
Figure imgf000211_0001
S I - ¾ I 9 (HI 'S) 66 '(ZH 06 = Γ 'HS (P) 19 L '(^H 8 = f 'HZ ' ) '(ZH 8 = f 'HT 'P) 8 9 '(HT 'πι) ^1 8"86"3 '(HI 8S 3"6T S '(H ' ） 66 t-S8 T '(H6 's) LZ'l '( (« TS T-^S T： mdd 9 (OSHO) HWN-Ηχ .6T80/00df/X3d OAV 霧vuΑ O ofcld8/-εAV :
Figure imgf000212_0001
O
to
〇 ο
b to
Figure imgf000213_0001
3) () ( (,),CH圈 R1 9 96 78CDm HH Lm H. I pc m 209021- 9H), 1.61- 1.79 (m, 2H), 2.05-2.32 (m, 5H), 2.21 (s; 3H), 2.38 (t, 2H, J = 10.2 Hz), 3.22-3.42 (m， IH), 3.40 (d, 2H， J = 11.1 Hz), 3.65 (d, IH, J = 9.3 Hz), 3.72-3.90 (m， 2H), 6.70-6.78 (m, 2H)， 6.81 (brs, 1H)， 7.50 (d, IH, J = 9.6 Hz).
I a - 2 9
mp 208-209 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.22 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.23- 1.40 (m， 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60- 1.78 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 2H), 2.14-2.33 (m， 3H)， 2.45 (t, 2H， J = 11.1 Hz), 3.21 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.24-3.38 (m， IH), 3.63 (d， 1H， J = 9.3 Hz), 3.80-3.94 (m， 2H), 5.33 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.66 (dd, IH, JFH, HH = 6.6, 6.6 Hz), 7. 16 (brs, IH), 7.89 (dd, IH, JFH, HH = 9.0, 9.0 Hz).
I a - 3 0
mp 284-287 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.08 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.28- 1.53 (m, 4H), 1.82-2.22 (m， 4H), 2.25-2.39 (m, IH), 2.78 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 2.97-3.14 (m, IH), 3.18 (d, 2H， J = 11.4 Hz), 3.65-3.76 (m, 2H), 6.79 (d, IH, J = 8.7 Hz), 9.75 (s, IH).
I a - 3 1
mp 200-201。C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.22-1.40 (m, 2H); 1.40 (s， 9H), 1.62- 1.76 (m， 2H), 2.04-2.32 (m, 5H), 3.22-3.40 (m, IH), 3.62-3.66 (m， 1H); 7.22-7.24 (m， IH), 7.38-7.38 (m, IH), 7.60 (s, IH), 8.33-8.36 (m, IH).
I a - 3 2
mp 260-261 °C
iH-NMR (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1.25- 1.42 (m, 2H), 1.38 (s， 9H)， 1.64 (q, 2H, J = 13.5 Hz), 1.95 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 2.16 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 2.18-2.32 (m, 1H)， 3.14-3.30 (m, 1H)， 5.53 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.31 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.46 (dd, IH, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.90 (d， 1H， J = 2.1 Hz), 9.35 (s， IH).
I a— 3 3
mp 227 °C
1H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.30- 1.56 (m, 4H), 1.78-2.01 (m, 2H), 2.12-2.36 (m， 2H), 2.96-3.13 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.77 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.06 (dd, IH, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.33 (d, IH, J = 2.4 Hz), 9.65 (s, IH) .
I a - 3 5
mp 214-216 °C
!H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1.23- 1.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60- 1.76 (m, 2H)， 2.00-2.12 (m， 2H)， 2.20-2.32 (m, 3H), 3.24-3.39 (m, IH), 3.68 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.77 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.00 (dd, IH, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.77 (s, IH), 8.45 (d, IH, J = 2.4 Hz).
I a - 3 6
m.p. 241-242。C
!H-NMR (CD CI3/DMSO) δ ppm: 1.25- 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.62 (q, 2H, J = 11.7 Hz), 1.93 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.12 (d, 2H， J = 10.8 Hz), 2.16-2.30 (m， 1H)， 3.12-3.28 (m, IH), 3.84 (s, 3H)， 6.07 (d， IH, J = 8.4 Hz), 6.89 (dd, 1H， JFH, HH = 9.3, 9.3 Hz), 7.24 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.55 (d, IH, JFH = 13.5 Hz), 9.32 (s, IH).
I a - 3 7
mp 248-249 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.60-0.73 (m， IH), 0.91 (d, 6H， J = 6.6), 1.12- 1.40 (m， 2H), 1.40 (s, 9H)， 1.54- 1.88 (m, 5H), 1.98-2.29 (m, 7H), 3.22-3.37 (m, IH), 3.51-3.54 (m, 2H)， 3.72 (d, IH, J = 9.6), 6.88 (d, IH, J = 8.7), 7.06 (s, 1H)， 7.35 (d, IH, J = 9.0). I a - 3 8
mp 237-238 °C
iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.01 (d, 6H， J = 6.6), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.99-2.28 (m, 7H), 2.69-2.82 (m， 2H), 3.02-3.14 (m， 2H), 3.20-3.38 (m， IH), 3.80-3.90 (m, IH), 6.83-6.86 (m, 2H), 7.14 (s， IH), 7.34 (d, IH, J = 8.4).
I a - 3 9
mp 234-235 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.20-1.36 (m, 2H), 1.40 (s， 9H), 1.60-1.77 (m, 2H)， 1.90-2.32 (m, 5H), 3.21-3.39 (m, IH), 3.65 (d, IH, J = 9.6 Hz), 6.87 (d， 1H， J = 8.7 Hz), 7.04 (s, 1H)， 7.37 (dd, IH, J = 2.7， 8.7 Hz), 7.56 (d, IH, J = 2.7 Hz).
I a - 4 0
mp 257-258 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.14 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.28-1.53 (m, 4H)， 1.78-2.00 (m， 4H), 2.13-2.256 (m， 1H)， 2.30 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.97-3.12 (m, IH), 3.53-3.67 (m， 2H), 4.01 (d, IH, J = 12.3 Hz), 6.80 (dd, IH, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 8.27 (s， 1H)， 9.66 (s, IH).
I a— 4 1
mp 245-246 °C
!H-NMR (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1.25-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.62 (q, 2H, J = 12.6 Hz), 1.94 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.13 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.18-2.35 (m， IH), 3.11-3.29 (m， 1H)， 6.07 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.95-7.06 (m, IH), 7.14-7.27 (m, 1H)' 7.44 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.79 (s, 1H)， 9.48 (s, IH).
I a - 4 3
mp 294-295 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.26 (s, 9H), 1.28-1.53 (m， 4H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, IH), 2.96-3.10 (m, 5H), 3.52-3.60 (m, 4H), 6.78 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.59 (s, IH). I a - 4 4
mp 250-252 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.13 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.21- 1.38 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.63-1.80 (m, 2H)， 1.93 (t, 2H， J = 10.8 Hz), 2.00-2.10 (m， 2H)， 2.16-2.32 (m, 3H), 3.24-3.39 (m, IH), 3.54 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 3.64-3.78 (m, 3H), 7.47 (s, IH), 7.69 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
I a - 4 5
mp 193 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.10 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.28- 1.52 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.89-2.01 (m， 2H), 2.10-2.22 (m, IH), 2.96-3.10 (m， IH), 3.30-3.52 (m, 12H), 6.60 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.46 (s, IH).
I a— 4 6
mp >300 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.28 (s, 9H), 1.28- 1.58 (m, 4H), 1.83-2.04 (m, 4H), 2.23-2.36 (m， IH), 2.46 (s, 3H), 3.00-3.14 (m， IH), 6.79 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.34 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.89 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.91 (s, IH), 8.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 10.13 (s, IH).
I a - 4 7
mp 236-237。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.97 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.01 (d， 6H, J = 6.6 Hz),
I .20- 1.37 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60- 1.84 (m, 3H), 1.97-2.31 (m, 5H), 2.50 (t, IH, J = 10.8 Hz), 2.78 (dt, IH, J = 3.3, 11.4 Hz), 3.25-3.38 (m, IH), 3.45 (d, 1H， J =
I I .4 Hz), 3.75 (dt, IH, J = 2.4, 11.4 Hz), 4.02 (dt, IH, J = 2.4, 11.4 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.05 (s， IH), 7.39 (d， 2H， J = 9.0 Hz) .
I a — 4 8
mp 228-229 °C
!H-NMR (CD C13) 6 ppm: 0.88 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1. 19- 1.45 (m, 4H), 1.40 (s， 9H), 1.45- 1.76 (m, 4H), 1.76- 1.92 (m， IH), 1.96-2.30 (m, 5H), 2.66-3.20 (m, 3H)， 3.20-3.40 (m, 1H)， 3.78 (d, IH, J = 9.3 Hz), 3.82 (s, IH), 6.62-6.98 (m, 2H), 7.09 (brs, IH), 7.37 (d, 2H, J = 7.8 Hz) .
I a - 4 9
mp 262-263 °C
iH-NMR (CD CI3/DMSO) δ ppm: 1.21 (d, 6H， J = 5.7 Hz), 1.26- 1.34 (m, 2H), 1.37 (d, 6H, J = 5.4 Hz), 1.52- 1.76 (m， 2H)， 1.85-2.03 (m, 2H), 2.03-2.30 (m, 3H), 2.30-2.53 (m, 2H), 3.02-3.33 (m, 4H), 3.75-3.98 (m， 2H), 5.70 (brs, IH), 6.73-6.98 (m, IH), 7.14-7.25 (m, IH), 7.52 (d, IH, JPH = 13.5 Hz), 8.86 (brs, IH) .
I a - 5 0
mp 232-233 °C
iH-NMR (CD CI3) δ ppm : 1.21 (d, 6H， J = 6.3 Hz), 1 .22- 1.37 (m, 2H) , 1.38 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.68 (q, 2H, J = 12.6 Hz), 1.98-2.26 (m， 5H), 2.29 (s， 3H), 2.41 (t, 2H, J = 10.2 Hz), 2.88 (d, 2H, J = 1 1 . 1 Hz), 3.15 (septet, IH, J = 6.6 Hz), 3.21 - 3.37 (m, IH), 3.77-3.92 (m' 2H), 3.87 (d, IH, J = 7.8 Hz), 6.88-7.06 (m, 3H), 7.35 (s, IH) .
I a — 5 1
mp 211 -212 °C
iH-NMR (CD CI3) δ ppm: 1.20- 1.42 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.38 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.62- 1.78 (m， 2H), 1.99-2.28 (m, 5H), 2.49 (dd, 2H, J = 10.5, 10.5 Hz), 3. 17 (quint, IH, J = 6.9 Hz), 3.20-3.38 (m, IH), 3.66-3.99 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 3H)， 6.62 (d， IH, J = 9.0 Hz), 7.06 (s, IH), 7.90 (dd, IH, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.09 (d, IH, J = 2.4 Hz).
I a - 5 2
mp 247-249 °C
iH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.21-1.36 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) 1.62-1.78 (m, 2H), 1.98-2.32 (m， 5H), 2.55 (t, 4H， J = 6.0 Hz), 3.23-3.38 (m, IH), 3.55 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 3.72 (d, IH, J = 9.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.10 (s, IH), 7.42 (d, IH, J = 9.0 Hz).
I a - 5 3
mp 234-235 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.22-1.38 (m， 2H), 1.41 (s, 9H) 1.64-1.80 (m, 2H), 2.00-2.32 (m, 5H), 3.25-3.40 (m, IH), 3.73 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.43 (s， IH), 7.48 (t， 2H, J = 7.5 Hz), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.68-7.89 (m, 4H).
I a - 5 4
mp 235-236。C
!H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.24- 1.39 (m， 2H)， 1.25 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.39 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.00-2.28 (m, 5H)， 2.21 (s, 3H), 2.38 (t, 2H， J = 10.8 Hz), 3.15 (septet, IH, J = 6.3 Hz), 3.23-3.38 (m, IH), 3.40 (d, 2H' J = 11.7 Hz), 3.72-3.88 (m, 2H), 3.87 (d， IH, J = 9.3 Hz), 6.78-6.86 (m, 3H), 7.50 (d, IH, J = 9.6 Hz).
I a - 5 5
mp 185- 186 °C
iH-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.14 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.62-1.78 (m, 2H), 2.02 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.16-2.31 (m， 3H), 3.24-3.39 (m, IH), 3.56 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 3.63-3.80 (m, 3H), 7.46 (dd, IH, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.51 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.63 (s, IH), 7.81 (t, IH, J = 1.8 Hz), 7.98 (dt, 1H， J = 1.8， 8.1 Hz). 81 〇 〇
Figure imgf000220_0001
(m, IH), 6.46 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.28 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 7.81 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.47 (s, IH), 9.89 (s, IH).
I a — 6 1
mp 274-275 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, IH), 1.28-1.58 (m, 4H)， 1.84-2.08 (m, 4H), 2.22-2.40 (m, IH), 2.99-3.15 (m, 1H)， 3.01 (s, 3H), 6.81 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.18 (s, 1H)， 10.43 (s, IH).
I a — 6 2
mp 235-236。C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.22-1.39 (m, 2H)， 1.41 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.14-2.22 (m， IH), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.24-3.42 (m, IH), 3.69 (d, IH, J = 9.5 Hz), 6.44 (d， IH, J = 9.3 Hz), 7.27 (brs, IH), 7.28 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.37 (dd, IH, J = 2.4， 9.0 Hz), 7.68 (d, 1H， J = 9.6 Hz), 8.04 (d, IH, J = 2.4 Hz).
I a — 6 3
mp 277-279 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.28-1.54 (m, 4H), 1.77-2.02 (m, 4H), 2.15-2.29 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 2.96-3.13 (m， IH), 6.79 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.50 (s, IH), 9.81 (s, IH).
I a — 6 4
mp 259-260
!H-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 1.26 (s, 9H), 1.26-1.50 (m, 4H), 1.74-1.99 (m, 4H), 2.10-2.25 (m, IH), 2.95-3.10 (m, 1H)， 6.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.50-7.71 (m， 5H), 9.73 (s, IH), 10.05 (s， IH). I a - 6 5
mp 292-293。C !H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.28- 1.54 (m, 4H), 1.62- 1.72 (m, 2H), 1.77- 1.87 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 1H)， 2.98-3.12 (m, IH), 3.41-3.52 (m, 2H), 5.09 (s, IH), 6.79 (d， 1H， J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.56 (s, IH).
I a - 6 6
mp >300 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.28- 1.58 (m, 4H), 1.85-2.02 (m, 4H)， 2.40-2.52 (m, 1H)， 3.00-3.16 (m, IH), 6.81 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.50-7.58 (m， 3H), 7.90-7.97 (m, 2H), 12.58 (s, IH).
I a - 6 7
mp 199-200 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.14 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.31- 1.48 (m， 4H), 1.76- 1.88 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 3.46 (d， 2H, J = 11.4 Hz), 3.20-3.36 (m， IH), 3.62-3.74 (m, 2H), 4.02 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 6.83 (d, 2H， J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.27 (s, IH).
I a - 6 8
mp 237-239 °C
!H-NMR (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.49- 1.65 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.95 (t, 2H， J = 11.1 Hz), 3.36-3.52 (m， IH), 4.17 (d, IH, J = 12.9 Hz), 5.84 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 6.39 (d, IH, J = 9.6 Hz), 7.21 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.51 (dd, IH, J = 2.4, 9.3 Hz), 7.72 (d, 1H， J = 9.9 Hz), 7.85 (d, IH, J = 2.7 Hz), 8.04 (s, IH). I a— 6 9
mp 259-260。C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.25- 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.82-2.05 (m, 4H), 2.22-2.36 (m, IH), 2.98-3.17 (m, IH), 4.16 (s, 3H), 6.80 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.77-7.87 (m, 4H), 10.16 (s, IH).
I a - 7 0
mp 259-260 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.28 (s， 9H), 1.36- 1.56 (m, 2H), 1.80- 1.92 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.36-3.52 (m， IH), 4.04-4.20 (m, 2H), 6.92 (d， IH, J = 7.5 Hz), 7.38-7.58 (m, 3H), 8.00-8.14 (m， 2H), 8.90 (s， IH), 9.08 (s, IH), 9.63 (s, IH). I a - 7 1
mp 228-229 °C
!H-NMR (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1.27-1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.57-1.75 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.12-2.34 (m, 3H), 3.14-3.32 (m， IH), 5.37 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.46 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.33 (s, IH).
I a - 7 5
mp 169-170。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.58-0.72 (m, IH), 0.80 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.14-1.35 (m， 3H), 1.39 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 2H)， 1.74-2.06 (m, 5H)， 2.06-2.44 (m, 6H), 3.18-3.35 (m, IH), 3.64-3.74 (m， IH), 4.46-4.60 (m, IH), 6.98-7.38 (m， 5H).
I a - 7 6
mp 236-237 °C
iH-NMR (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1.27-1.42 (m， 2H), 1.38 (d. 6H, J = 6.6 Hz), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.94-2.06 (m， 2H), 2.12-2.30 (m, 3H), 3.06-3.34 (m, 2H), 5.10 (brs, IH), 6.41 (d, IH, J = 9.9 Hz), 7.25 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.48 (dd, IH, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.68 (d， IH, J = 9.9 Hz), 8.12 (d, 1H， J = 2.4 Hz), 8.88 (brs, IH).
I a - 7 7 m 117- 118。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.38 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.65 (quintet, 2H， J = 5.4 Hz), 1.75- 1.91 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.10-3.24 (m, 3H), 4.77 (brs, IH), 6.41 (d, IH, J = 9.6 Hz), 7.18-7.26 (m, 1H)， 7.48 (dd, IH, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.67 (d, IH, J = 9.9 Hz), 8.01 (s, 1H)， 8.23 (brs, IH).
I a - 7 8
mp 138- 139。C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.41 (s， 9H)， 1.64 (quintet, 2H, J = 6.6 Hz), 1.84 (quintet, 2H， J = 7.3 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.26 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 4.59 (brs, 1H)， 6.41 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.23 (d， IH, J = 8.7 Hz), 7.49 (dd, IH, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.67 (d, IH, J = 9.9 Hz), 8.03 (d, IH, J = 2.4 Hz), 8.28 (brs, IH).
I a - 7 9
mp 289-290。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24- 1.63 (m, 4H)， 1.28 (s, 9H)， 1.84-2.08 (m, 4H), 2.24-2.41 (m, IH), 3.00-3.16 (m， IH), 6.82 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.36-7.60 (m， 5H), 7.86-7.99 (m, 2H), 8.28 (s， 1H)， 10.50 (s， IH).
I a— 8 0
mp 239-240 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22 (d, IH, J = 6.6 Hz), 1.23- 1.40 (m， 2H)， 1.40- 1.59 (m, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H), 2.23-2.39 (m， IH), 2.98-3.23 (m， 2H), 7.00 (d， 1H， J = 7.8 Hz), 7.36-7.59 (m, 5H), 7.85-7.97 (m， 2H), 8.29 (s, IH), 10.50 (s, IH). I a - 8 1
mp 205-206。C
!H-NMR (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.66 (quintet, 2H， J = 7.0 Hz), 1.85 (quintet, 2H, J = 7.2 Hz), 2.45 (t, 2H， J二 7.5 Hz), 3.24 (t， 2H, J = 6.5 Hz), 5.17 (brs, IH), 7.36-7.54 (m， 5H), 7.85 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.07 (dd, IH, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.23 (d, IH, J = 1.8 Hz), 9.61 (s, IH).
I a - 8 2
mp 216-217 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.14 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.22- 1.53 (m, 4H), 1.76-1.98 (m, 2H), 2.21 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 2.22-2.36 (m, IH), 2.96-3.20 (m， 2H), 3.57 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.60-3.74 (m, IH), 6.66-6.85 (m, 2H), 6.98 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.47 (d, IH, J = 8.7 Hz), 9.30 (s， IH).
I a - 8 3
mp 118-119 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.41 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.40-1.67 (m， 4H), 2.17-2.36 (m, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.57 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.61-3.74 (m, IH), 6.67-6.92 (m, 3H), 7.48 (t, IH, J = 9.0 Hz), 9.37 (s, IH).
I a - 8 4
mp 265-267 °C
iH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.21 (d, 6H， J = 6.6 Hz), 1.20-1.57 (m， 4H), 1.60-2.30 (m, 9H), 2.99-3.20 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 5.09 (s, IH), 6.91 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 6.98 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.56 (s, IH).
I a— 8 5
mp 185- 186 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.26 (s, 9H), 1.42-1.72 (m, 6H), 1.96-2.10 (m， 2H), 2.26 (t, 2H， J = 6.9 Hz), 2.96-3.12 (m, 4H), 3.41-3.52 (m, 2H), 5.09 (s, IH), 6.88 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.63 (s, IH).
I a — 8 6
mp 162- 164 °C !H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.41-1.73 (m， 6H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.26 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.91-3.20 (m， 5H), 3.42-3.52 (m, 2H), 5.09 (s, IH), 6.92 (d, 2H， J = 9.3 Hz), 6.99 (t， IH, J = 6.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.64 (s, IH).
I a - 8 7
mp 245-247 °C
!H-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.22-1.58 (m, 4H), 1.81-2.02 (m, 4H), 2.22-2.36 (m, 1H)， 3.00-3.20 (m, 2H), 3.01 (s， 3H), 6.99 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.75-7.88 (m， 2H), 8.19 (d， IH, J = 1.2 Hz), 10.43 (s, IH).
I a - 8 8
mp 208-209 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.22 (d， 6H, J = 6.9 Hz), 1.22-1.55 (m, 4H), 1.75-1.98 (m， 4H), 2.11-2.24 (m, IH), 2.98-3.20 (m， 2H), 5.96 (s, 2H), 6.82 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.91-7.03 (m, 2H), 7.30 (d, IH, J = 1.8 Hz), 9.72 (s， IH).
I a - 8 9
mp 142-143 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.40-1.66 (m, 4H), 2.26 (t, 2H， J = 7.5 Hz), 3.02 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 5.96 (s, 2H), 6.82 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.88 (t, IH, J = 8.4 Hz), 6.94 (dd, IH, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.30 (d, 1H， J = 1.8 Hz), 9.78 (s, IH). I a — 9 0
m 100 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.20 (d, 6H' J = 6.9 Hz), 1.40-1.66 (m, 4H)， 2.26 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.13 (quint, IH, J = 6.6 Hz), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.91-7.02 (m, 2H), 7.30 (d, IH, J = 1.8 Hz), 9.78 (s, IH). I a — 9 1
mp 189-190 °C t to 〇
Figure imgf000227_0001
IH, J = 7.2 Hz). 10.27 (s, IH).
I a - 1 0 9
mp 283-285 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.24-1.60 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.87-2.04 (m， 4H), 2.42 (m, IH), 3.09 (m, IH), 3.87 (s, 2H)， 6.82 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.28-7.43 (m， 3H), 7.60 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.89 (d， IH, J = 7.5 Hz), 9.48 (s, IH).
I a - 1 1 0
mp 263-265 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24-1.54 (m, 4H), 1.27 (s， 9H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 2.17 (m， IH), 3.04 (m, IH), 4.01 (s, 4H), 6.01 (s, 2H), 6.44 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 6.77 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 9.44 (s, IH). I a - 1 1 1
mp 239-241。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24-1.54 (m, 4H)， 1.27 (s, 9H)， 1.62-1.76 (m, 4H), 1.80-2.02 (m, 4H), 2.30 (m， IH), 2.47-2.59 (m, 2H), 2.66-2.76 (m， 2H)， 6.08 (m， IH), 6.79 (d， IH, J = 9.0 Hz), 6.88 (d, IH, J = 6.9 Hz), 7.02 (t, IH, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, IH, J = 7.5 Hz), 8.98 (s, IH).
I a - 1 2 4
mp 247-249 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.15 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.30 (s, 9H), 2.15-2.26 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.63-3.76 (m, 2H), 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.59 (d, 2H. J = 9.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.92 (brs, IH), 9.98 (brs, IH).
I a - 1 2 5
mp 228.-232。C iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.30 (s, 9H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 4H), 7.17 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.42-7.48 (m, IH), 7.64 (brs, IH), 7.87 (d， 2H, J = 9.0 Hz), 9.99 (brs, 2H).
I a - 1 2 6
mp 244-246 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.31 (s, 9H), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.81 (d-d, IH, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.05 (d, IH, J = 9.0 Hz), 8.66 (d, 1H， J = 2.1 Hz), 9.29 (s, IH), 10.05 (brs, IH), 10.39 (brs, IH).
I a - 1 2 7
mp 238-239 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.30 (s, 9H), 4.18-4.27 (m， 4H), 6.81 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.16 (d-d, IH, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.85 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 9.94 (brs, IH), 9.99 (brs, IH).
I a - 1 2 8
mp 286-287 °C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.31 (s, 9H), 7.41 (d, 2H， J = 8.7 Hz), 7.71 (d, 2H, J
= 8.4 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 10.05 (brs, IH), 10.44
(brs, IH).
I a - 1 2 9
mp 232-234。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3- 1.5 (m， 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.25
(IH, m), 3.07 (m, IH), 6.80 (d, IH, J=9.0), 7.37 (d， IH, J= 8.1), 7.53 (t, IH,
J=8.1), 7.75 (t, 1H， J= 8.1), 8.12 ( s, IH), 10.16 (s, IH).
I a - 1 3 0
mp 274-277 °C
iH-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.27 (s, 9H)， 1.23- 1.58 (m， 4H), 1.81-2.03 (m， 4H), 2.28 (m, IH), 3.07 (m, IH), 6.80 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.36 (d-d, 1H， J = 0.9 Hz, 5.7 Hz), 7.43 (d-d, IH, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.60 (d, IH, J = 5.4 Hz), 7.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 8.40 (d, IH, 1.8 Hz), 9.97 (brs, IH).
I a - 1 3 1
mp 259-260。C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.31 (s, 9H), 7.40 (d, IH, J = 4.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.66 (d, IH, J = 5.1 Hz), 7.67 (d-d, IH, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.84 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.50 (s, 1H)， 10,03 (brs, IH), 10,27 (brs IH). I a - 1 3 2
mp 265-266 °C
!H-NMR (DMSO) 0 ppm: 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.31 (s, 9H), 4.10 (m, IH), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.54 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.87-7.97 (m, 3H), 8.15 (brs, IH), 8.20 (d, IH, J = 7.5 Hz), 10.03 (brs, IH), 10.25 (brs, IH).
I a - 1 3 3
mp 249-250。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.31 (s, 9H), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d, IH, J = 5.4 Hz), 7.67 (d-d, IH, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.76 (d, IH, J = 5.4 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.95 (d, IH, J = 8.1 Hz), 8.39 (d, IH, J = 1.8 Hz), 10.02 (brs, IH), 10 23 (brs, IH).
I a— 1 3 4
mp 305-306。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.25 (m， 2H), 1.25 (s, 9H), 1.52 (m， 2H), 1.82 (m， 2H')， 1.94 (m, 2H), 2.13 (m, 1H)， 3.04 (m, IH), 6.00 (d, IH, J= 8.1)' 6.74 (d, 1H， J= 8.4), 7.3-7.5 ( m， 6H), 7.85 (d, 2H, J=7.5), 8.31 (d， IH, J=8.4).
I a - 1 3 5
mp 220-222 。C !H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3- 1.5 ( m, 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.37 (m, IH), 3.03 (m， IH), 6.80 (d, 1H， J=8.7), 7.04 (m, IH), 7.29 (m, IH), 7.79 ( m, 1H)， 9.60 (s, IH).
I a - 1 3 6
mp 263-264。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 ( s, 9H), 1.3- 1.5 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.20( m, IH), 3.03 (m, IH), 6.80 (d, IH, J= 8.4), 6.87 ( m， IH), 7.31 (m， 2H), 10.21 (s, IH).
I a - 1 3 7
mp 260-262 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 ( s, 9H), 1.3- 1.5 ( m， 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.30 (m, IH), 3.05 (m， IH), 6.80 (d, IH, J= 8.4), 7.13 (t, 2H, J= 8.1), 7.31 (m, IH), 9.52 (s, IH).
I a - 1 3 8
mp 270-273。C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H)， 1.3- 1.5 (m， 4H), 1.8-2.0 (m， 4H), 2.12 (m, IH), 3.05 (m, IH), 6.79 (d, IH, J=9.0), 7.31 (m, 2H), 7.80 (m， IH), 10.05 (s, IH).
I a - 1 3 9
mp 267-270。C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.30 (s, 9H), 4.05 (s, 4H), 6.04 (s， 2H), 6.51 (d, 2H,
J = 8.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H， J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.4
Hz), 9.82 (brs, 1H)， 9.97 (brs, IH).
I a - 1 4 0
mp 227-229。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.20- 1.57 (m 4H), 1.80-2.01 (m， 4H), 2.27 (m， IH), 2.95-3.22 (m, 2H)， 6.99 (d，lH, J = 7.8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 10.18 (brs, IH).
I a— 1 4 1
mp 205-207 °C
iH-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.20- 1.55 (m， 4H); 1.75-2.05 (m, 6H), 2.21 (m, IH), 2.72-2.85 (m, 4H), 2.93-3.20 (m， 2H)， 6.98 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.26 (d-d, 1H， J = 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.51 (s, IH), 9.67 (brs, IH).
I a - 1 4 2
mp 295-296。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.15 (d, 6H,J=6.6), 1.27 (s, 9H), 1.3- 1.5 (m， 4H), 1.8-2.0 (m， 4H), 2.27 (m， IH), 3.05 (m, 1H)， 4.07 (m, IH), 6.80 (d, IH, J=8.7); 7.64 (d, 2H, J=8.7), 7.79 (d, 2H, J=8.7), 8.06 (d, IH, J=7.5), 10.01 (s， IH). I a - 1 4 3
mp 146- 147。C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.26 (s, 9H), 1.5- 1.7 (m, 4H), 2.36 (t, 2H, J=7.8), 3.03 (q, 2H, J=6.3), 6.89 (t, IH, J=6.3), 7.66 (d, 2H, J=8.4), 7.80 (d, 2H, J=8.4), 10.25 (s, IH).
I a - 1 4 4
mp 138- 140。C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.0)' 1.4- 1.7 (m， 4H), 2.37 (t, 2H; J=7.5), 2.96 (q, 2H, J=6.3), 3.14 (m, IH), 6.99 (t, IH, J=5.4), 7.66. (d, 2H, J=7.8), 7.81 (d, 2H, J=7.8), 10.26 (s, IH) .
I a - 1 4 5
mp 134- 136 °C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.26 (s, 9H)， 1.39 (m, 2H), 1.4- 1.7 (m, 4H), 2.28 (t, 2H, J=7.2), 2.79 (m, 4H), 3.02 (q, 2H, J=7.2), 6.88 (t, IH, J=6.0), 7.10 (t， IH, J=6.0), 7.51 (s， 1H)， 9.73 (s, IH).
I a - 1 4 6
mp 135- 137。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.20 (d. 6H, J=6.6), 1.4-1.7 (m, 4H)， 1.99 (m, 2H), 2.28 (t, 2H, J=7.2), 2.79 (m， 4H), 2.94 (q, 2H, J=6.3), 3.13 (m， IH), 6.98 (t, IH, J=6.9), 7.10 (d, 2H, J=8.1), 7.26 (d, 2H, J=8.1), 7.51 (s, IH), 9.73 (s' lH).
I a - 1 4 7
mp 206-207 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.29 (s, 9H), 4.54 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.7Hz), 9.02 (t, IH, J = 5.7 Hz), 9.97 (brs, IH).
I a— 1 4 8
mp 250-251。C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.30 (s, 9H); 7.18 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d-d, 2H， J = 5.1 Hz, 9.3 Hz), 7.88 (d, 2H， J = 9.0 Hz), 10.02 (brs, IH), 10.17 (brs, IH).
I a - 1 4 9
mp 220-222 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.30 (s, 9H)， 3.74 (s, 3H), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.99 (s， 2H).
I a - 1 5 0
mp 264-266 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.31 (s, 9H)， 1.66-1.76 (m， 4H)， 2.57- 2.66 (m， 2H), 2,71-2.80 (m, 2H), 6.98 (m， IH), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.60 (s, IH), 9.99 (s, IH) .
I a— 1 5 1
mp 235-236 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.03- 1.39 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 1.55- 1.87 (m, 5H), 3.73 (m, IH), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, IH, J = 7.8 Hz), 9.90 (s, IH).
I a - 1 5 2
mp 244-246 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.50-0.72 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 2.81 (m, IH), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.30 (d, IH, J = 4.2 Hz), 9.91 (brs, IH). I a - 1 5 3
mp >300。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.06 (m; 6H), 1.27 (s, 9H), 1.2- 1.5 (m， 4H)， 1.8-2.0 (m， 4H), 2.25 (m, IH), 2.7 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.51 (m, 4H)， 4.30 (m, 1H)， 6.80 (d, 1H， J=8.4), 7.34 (d, 2H, J=8.4), 7.65 (d, 2H, J=8.4), 10.01 (s, IH).
I a - 1 5 4
mp 247-249。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.05 (m'6H), 1.27 (s, 9H), 1.2- 1.5 (m, 4H)， 1.8-2.0 (m, 4H), 2.23 (m, IH), 2.77 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.52 (m, 4H), 4.33 (m, IH), 6.80 (d, IH, J=9.0), 7.03 (d， IH, J=7.8), 7.35 (t, IH, J=7.8), 7.59 (d, IH, J=7.8), 7.68 (s, IH), 9.96 (s, IH).
I a - 1 5 5
mp 258-259 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.25(m, 2H), 1.50 (m,2H), 1.86 (m, 2H), 1.99 (m, 2H); 2.28 (m ' . ΙΗ), 2.93 (s, 3H), 3.10 (m, IH), 7.02 (d, IH, J=7.5), 7.65 (d, 2H, J=8.4), 7.80 (d, 2H, J=8.4). 10.20 (s, IH). I a — 1 5 6
mp 250-253 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.28 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.00 (m， 4H), 2.22 (m, IH), 2.79 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.11 (m, IH), 7.01 (d, IH, J=(.l), 7.26 (d, IH, J=8.1), 7.51 (s, IH), 9.68 (s, IH).
I a - 1 5 7
mp 259-262 °C
!H-NMR (DMSO) 5 ppm: 1.13 (d, 6H， J=6.0), 1.25 (m， 2H), 1.50 (m， 2H), 1.80 (m, 2H)， 1.95 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.10 (m, IH), 3.70 (m,2H), 3.68 (m, 2H), 6.86 (d, 2H J=9.3), 7.00 (d, IH, J=7.2), 7.43 (d, 2H, J=9.3), 9.58 (s, IH). I a - 1 5 8
mp 298-300 °C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.31 (s, 9H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.63-7,71 (m, 4H), 7.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 10.03 (brs, IH), 10.22 (brs, IH). I a - 1 5 9
mp 278-281。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.74-1.87 (m, 20H), 1.29 (s, 9H), 3.76 (m， 1H)， 7.32 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 7.75 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.90 (brs, IH).
I a - 1 6 0
mp 227-228 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22-1.55 (m， 4H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.02 (m， 4H)， 2.23 (m, IH), 3.06 (m, IH), 6.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.45 (t, IH, J = 9.9 Hz), 7.82 ( m, IH), 8.12 (d-d, IH, J = 2.4 Hz, 6.3 Hz), 10.17 (brs, IH).
I a — 1 6 1
mp 259-260 °C iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22-1.54 (m， 4H), 1.27 (s， 9H), 1.78-2.01 (m, 4H)， 2.16 (s, 3H), 2.21 (m, IH), 3.05 (m， IH), 6.77 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.53 (m, IH), 9.90 (brs, IH).
I a - 1 6 2
mp 222-226 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.15 (d,6H,J = 6.3 Hz), 1.26 (d, 6H， J = 6.9 Hz), 2.16-2.26 (m, 2H), 3.31 (m, IH), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.63-3.76 (m， 2H), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 H), 7.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.59 (d, 2H, 9.0 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.92 (s, IH), 10.13 (brs, IH).
I a — 1 6 3
mp 197-200。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.26 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 4H), 3.32 (m, IH), 7.17 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d-d, 1H， J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.64 (brs, IH), 7.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.99 (brs, IH), 10.13 (brs, IH).
I a — 1 6 4
mp 145-247。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3-2.0 (m, 16H), 2.19 (m, IH), 3.05 (m, IH), 4.74 (m, IH), 6.79 (d， 1H， J=9.0), 6.80 (d， 2H, J=9.0), 7.47 (d, 2H, J=9.0), 9.63 (s, IH).
I a - 1 6 5
mp >300。C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.03-2.02 (m, 18H), 1.27 (s, 9H), 2.26 (m, 1H)， 3.06 (m， IH), 3.73 (m, IH), 6.78 (d， IH, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.02 (d, IH, J = 8.1Hz), 10.00 (brs, IH).
I a — 1 6 6 mp 200-201。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.03-2.02 (m, 18H), 1.27 (s, 9H), 2.25 (m, IH), 3.06 (m, 1H)， 3.73 (m, 1H)， 6.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.33 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.46 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 7.76 (m, IH), 7.94 (m, IH), 8.14 (d, IH, J = 8.1 Hz), 9.92 (brs, IH).
I a - 1 6 7
mp 282-285。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22- 1.57 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.87-2.03 (m, 4H), 2.49 (m, IH), 3.07 (m, IH), 6.83 (d， IH, J = 8.7 Hz), 13.20 (brs, IH).
I a — 1 6 8
mp 120- 124。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.94- 1.66 (m, 14H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.04 (m， 4H), 2.25 (m lH), 2.92 (m, 1H)， 3.06 (m, IH), 6.78 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.63 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.73 (m, IH), 8.17 (m， IH), 10.11 (brs, IH).
I a - 1 6 9
mp 256-257 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.93- 1.20 (m, 5H), 1.24- 1.64 (m， 9H)， 1.27 (s, 9H)， 1.80-2.02 (m， 4H)， 2.27 (m, IH), 2.87 (m, IH), 3.06 (m, IH), 6.79 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.48 (d, 1H， J = 7.2 Hz), 7.68-7.79 (m, 4H), 10.17 (brs, IH).
I a— 1 7 1
mp 242-244 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (m, 12H), 1.45 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 2.25 (m, IH), 3.07 (m, IH), 3.67 (m, 2H), 6.77(d, IH, J=8.7), 6.90 (d, IH, J=7.8), 7.31 (t, 1H， J=7.5), 7.53 (d, IH, J=7.8), 7.59 (s，lH)， 9.89 (s， IH).
I a - 1 7 2
mp >310。C !H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (m, 12H), 1.38 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.25 (m, IH), 3.07 (m, IH), 3.66 (m, 2H), 6.81 (d, IH, J=8.7), 7.20 (d, 2H, J=6.7), 7.61 (d, 2H, J=8.7), 9.94 (s, IH).
I a - 1 7 3
mp 279-281 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3- 1.5 (m, 4H), 1.83 (m, 6H)， 1.93 (m,
2H), 2.21 (m, IH), 2.36 (m, 2H), 3.05 (m, IH), 3.54 (m, 2H), 6.79 (d, IH, J=8.7),
7.16 (d, 2H, J=9.0), 7.56 (d, 2H, J=9.0), 9.83 (s， IH).
I a - 1 7 4
mp 258-262 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.29 (m, 2H), 0.53 (m，2H)， 1.20 (m, 1H)， 1.27 (s, 9H),
1.3- 1.5 (m, 4H), 1.7-2.0 (m, 4H), 2.20 (m, IH), 3.05 (m, 1H)， 3.75 (d, 2H, J=6.9),
6.79 (d, 1H， J=9.0), 6.83 (d， 2H, J=9.0), 7.46 (d, 2H, J=9.0), 9.64 (s, IH).
I a— 1 7 5
mp 246-248 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3-2.0 (m, 18H), 2.19 (m, IH), 3.04 (m,
IH), 4.23 (m， IH), 6.79 (d, IH, J=8.7), 6.84 (d, 2H, J=9.0), 7.45 (d, 2H, J=9.0),
9.64 (s, IH) .
I a - 1 7 6
mp 200-202 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3-2.0 (m, 18H), 2.21 (m, IH), 3.05 (m,
IH), 4.23 (m， IH), 6.57 (d, IH, J=6.9), 6.80 (d, 1H， J=9.0), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.28
(s, IH), 9.74 (s, IH).
I a— 1 7 7
mp 266-268 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22- 1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.79-2.02 (m, 4H), 2.25 (m,lH), 3.05 (m, IH), 6.56 (m, IH), 6.77-6.84 (m， 2H), 7.58-7.71 (m, 5H), 9.92 (brs, IH).
I a - 1 7 8
mp 223-224 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.26-1.54 (m,4H), 1.27 (s, 9H), 1.81-2.02 (m,4H)， 2.45 (m, IH), 3.06 (m, IH), 6.80 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 8.15 (d-d, IH, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.27 (d, IH, J = 9.0 Hz), 8.70 (m, IH), 10.85 (brs, IH).
I a — 1 7 9
mp 224-227 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24-1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)， 1.80-2.03 (m， 4H), 2.27 (m, IH), 3.06 (m， IH), 6.80 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 1H， J = 1.8 Hz), 7.72-7.84 (m， 4H), 8.60 (d, IH, J = 1.8 Hz), 10.09 (brs, IH).
I a - 1 8 0
mp 226-227。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.92 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.26-1.55 ( m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.27 (m， IH), 3.05 (m, IH), 3.20 (m, IH), 6.80 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H， J = 7.2 Hz), 7.67-7.79 (m, 4H), 10.19 (brs, IH).
I a - 1 8 1
mp 191-192。C
iH-NMR (DMSO) 6 ppm: 0.95 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.26-1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.25 (m， IH), 3.06 (m, IH), 3.23 (m, IH), 6.80 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.58 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.73 (m, IH), 8.18 (m, IH), 10.13 (brs, IH).
I a - 1 8 2
mp 192-193。C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 0.30 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.2-1.5 (m, 5H), 1.27 (s, IH), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.20 (m, IH), 3.04 (m, IH), 3.75 (d, 2H， J=6.9), 6.58 (m, IH), 6.79 (d, IH, J=8.7)， 7.0-7.2 (m, 2H), 7.31 (s, IH), 9.76 (s, IH).
I a - 1 8 3
mp >310。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3- 1.5 (m,4H); 1.82 (m， 2H), 1.97 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.39 (m， IH), 2.46 (t, 2H, J=7.8), 3.07 (m, IH), 3.79 (t, 2H， J=7.5), 6.79 (d， IH, J=8.7), 7.56 (m, 4H), 9.80 (s, IH).
I a - 1 8 4
mp 281-283。C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24- 1.57 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.04 (m， 4H)，
2.27 (m， IH), 3.06 (m, IH), 6.80 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7.33 (s, IH), 7.75 (d， 2H, J = 9.3 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.16 (s, IH), 10.09 (brs, IH).
I a - 1 8 5
mp 226-227 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24- 1.58 (m, 10H), 1.27 (s, 9H), 1.81-2.02 (m, 4H),
2.28 (m, IH), 2.78-2.88 (m, 4H), 3.06 (m, IH), 6.80 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.82 (d, 2H， J = 8.7 Hz), 10.25 (brs, IH).
I a - 1 8 6
mp 148- 150。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.25- 1.60 (m， 10H), 1.27 (s, 9H), 1.82-2.03 (m， 4H), 2.24 (m， 1H)， 2.82-2.92 (m, 4H), 3.06 (m' lH), 6.79 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.36 (m, IH), 7.55 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.84 (m„ IH), 8.06 (m, IH), 10.18 (brs, IH).
I a - 1 8 7
mp >310。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.43 (m，4H), 1.85 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.27 (m, IH), 3.06 (m， IH), 6.80 (d， IH, J=8.7), 7.58 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d， 2H, J=9.0), 10.00 (s, IH) .
I a - 1 8 8
mp 285-292 "C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.85 (t, 3H, J=7.5), 1.11 (d, 3H, J=6.3), 1.26 (s, 9H), 1.3- 1.6 (m， 6H), 1.85 (m, 2H), 1.95 (m， 2H), 2.27 (m, IH), 3.06 (m, IH), 3.90 (m, IH), 6.80 (d, 1H， J=8.4), 7.64 (d, 2H, J=8.7), 7.79 (d, 2H, J=8.7), 7.99 (d， 1H， J=8.1), 10.02 (s, IH) .
I a - 1 8 9
mp 278-281 °C
!H- MR (DMSO) 6 ppm: 1.27 (s, 9H), 1.2-2.0 (m, 17H), 2.03 (m, 2H), 3.03 (m, IH), 6.79 (d, IH, J=8.4), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.94 (s, IH), 9.78 (m, 2H).
I a - 1 9 0
mp >310。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.1-2.0 (m， 17H), 1.27 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.03 (m, IH), 6.79 (d， IH, J=8.7), 7.48 (m, 4H)， 9.71 (m, 2H).
I a - 1 9 1
mp 275-277 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.31 (s, 9H), 4.09 (m， IH), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.84 (s， 4H), 7.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.11 (d, IH, J = 7.5 Hz), 10.04 (brs, IH), 10.30 (brs, IH).
I a - 1 9 2
mp 204-205 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.15 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.20- 1.56 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.78-2.00 (m， 4H), 2.25 (m， IH), 2.98-3.22 (m, 2H), 4.06 (m， IH), 6.99 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.34 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.46 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.75 (m IH), 7.96 (m, IH), 8.17 (d, IH, J = 8.7 Hz), 9.94 (brs, IH) . I a — 1 9 3
mp 285-286 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.15 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.56 (m, 4H), 1.22 (d, 6H， J = 6.9 Hz), 1.79-2.00 (m， 4H), 2.26 (m, IH), 2.97-3.20 (m, 2H), 4.07 (m, IH), 6.99 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.64 (d, 2H' J = 8.7 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, IH, J = 7.5 Hz), 10.02 (brs, IH).
I a - 1 9 4
mp 248-250。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22-1.57 (m, 4H), 1.22 (d, 6H， J = 6.6 Hz), 1.78-2.00 (m, 4H)， 2.25 (m, 1H)， 2.98-3.22 (m， 2H), 6.56 (m， 1H)， 6.82 (d, IH, J = 3.3 Hz), 6.99 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.58- 7.71 (m， 5H), 9.92 (brs, IH).
I a - 1 9 5
mp 271-275。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.28- 1.56 (m， 4H), 1.80-2.02 (m, 4H), 2.25 (m, IH), 3.06 (m, IH), 6.80 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 7.57 (s, IH), 7.62-7.74 (m, 4H)， 8.39 (s, IH), 9.99 (brs, IH).
I a - 1 9 6
mp 226-228 °C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.30 (m， 2H), 1.23 (d, 6H, J=6.9), 1.2-2.0 (m, 4H), 2.20 (m, IH), 3.10 (m， 2H), 3.76 (d, 2H, J=6.9), 6.83 (d, 2H, J=8.7), 6.99 (d, IH, J=8.1), 7.46 (d, 2H, J=8.7), 9.65 (s， IH).
I a - 1 9 7
mp 173-175。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm:0.31 (m， 2H), 0.56 (m, 2H)， 1.22 (d, 6H, J=6.6), 1.2-1.5 (m, 4H), 1.8-2.0 (m， 4H), 2.22 (m， IH), 3.10 (m, IH), 3.76 (d, IH, J=7.2), 6.58 (d， 1H， J=8.1), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.32 (s， IH), 9.78 (s, IH). I a— 1 9 8
mp 233-235 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.25 (d, 6H, J=6.9), 1.2-2.0 (m, 16H), 2.19 (m, IH), 3.10 (m, 2H), 4.73 (m, IH), 6.80 (d， 2H， J=8.7), 6.98 (d, IH, J=7.8), 7..45 (d, 2H, J=8.7), 9.63 (s, IH).
I a - 1 9 9
mp 185- 186。C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22 (d, 6H, J=6.9), 1.2-2.0 (m, 16H), 2.22 (m， IH), 3.10 (m, 2H), 4.73 (m, IH), 6.54 (m， IH), 7.0-7.2 (m， 2H), 7.3 (s, IH), 9.75 (s , lH).
I a - 2 0 0
mp 235-237。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3- 1.6 (m， 6H), 1.8-2.0 (m, 6H), 2.20 (m, IH), 3.05 (m， IH), 3.45 (m， 2H), 3.82 (m, 2H), 4.47 (m, 1H)， 6.79 (d, IH, J=9.0), 6.89 (d, 2H, J=9.0), 7.47 (d, 2H,J=9.0), 9.66 (s, IH).
I a - 2 0 1
mp 300-301 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.15 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.26- 1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.82-2.03 (m， 4H), 2.23 (s, 3H), 2.37 (m, IH), 3.06 (m， IH), 4.07 (m, IH), 6.81 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.52 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.68 (s, IH), 8.09 (d, IH, J = 7.5 Hz), 9.22 (brs, IH).
.1 a - 2 0 2
mp 269-270 °C
iH-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.25- 1.26 (m, 4H)， 1.27 (s, 9H)， 1.80-2.03 (m, 4H), 2.25 (m， IH), 3.07 (m， IH), 6.80 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.11 (m, IH), 7.42 (d, IH, J = 3.6 Hz), 7.48 (m， IH), 7.58 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.64 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 9.92 (brs, IH).
I a - 2 0 3
mp 271-273。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.14- 1.54 (m, 9H)， 1.26 (s， 9H), 1.63- 1.88 (m, 7H)， 1.89-2.01 (m, 2H), 2.21 (m, IH), 2.42 (m, IH), 3.04 (m, IH), 6.79 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 9.70 (brs, IH).
I a - 2 0 4
mp 250-251 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.22- 1.39 (m, 2H), 1.22 (d, 6H' J = 6.6 Hz), 1.40- 1.57 (m 2H), 1.80-2.01 (m, 4H)， 2.28 (m， IH), 2.98-3.21 (m, 2H), 7.00 (d， IH, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, IH), 7.75 (d， 2H, J = 9.0 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.17 (s， IH), 10.10 (brs, IH).
I a - 2 0 5
mp 239-240 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.2- 1.5 (m， 4H), 1.8-2.0 (m， 5H), 2.08 (m， 2H), 3.05 (m; IH), 3.80 (m， 4H), 4.95 (m, IH), 6.79 (d, 1H， J=8.7), 6.83 (d, 2H, J=8.7), 7.48 (d, 2H, J=8.7), 9.66 (s, IH).
I a - 2 0 6
mp 236-238 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.2- 1.7 (m， 8H), 1.8-2.0 (m， 6H), 2.18 (m, IH), 3.04 (m， 1H)， 3.3-3.6(m, 2H), 3.85 (m， 3H), 6.80 (d， IH, J=9.0), 6.84 (d， 2H, J=9.0), 7.47 (d, 2H, J=9.0), 9.65 (s, IH).
I a - 2 0 7 .
mp 224-226 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.27 (s, 9H), 1.2- 1.5 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.24(m, IH), 2.39 (m, 2H), 3.06 (m, IH), 3.50 (t, 2H, J=7.5), 3.70 (t, 2H, J=6.3), 6.78 (d, 1H， J=6.6), 6.83 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.27 (m, IH), 7.54 (s, lH), 9.61 (s, IH) . I a - 2 0 8
mp 275-277 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.27 (s, 9H), 1.3- 1.5 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.22 (m, IH), 2.38 (m, 2H), 3.07 (m, 1H); 3.47 (t, 2H, J=6.9), 3.69 (t, 2H, J=6.6), 6.80 (d， IH, J=8.7), 7.14 (d， 2H, J=8.4), 7.58 (d, 2H, J=8.4), 9.83 (s, IH) .
I a - 2 0 9
mp 214-215。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.26- 1.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.25 (m， IH), 3.06 (m， IH), 6.59 (m, IH), 6.81 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.86 (d， 1H， J = 2.7 Hz), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.47 (m， IH), 7.75 (s, IH), 8.01 (s, IH), 9.91 (brs, IH) .
I a - 2 1 0
mp 272-275 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm : 1.31 (s, 9H), 6.59 (m, IH), 6.87 (d, IH, J = 3.3 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72 (m, IH), 7.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 10.03 (brs, IH), 10.22 (brs, IH) .
I a - 2 1 1
mp 251-255。C
!H-NMR (DMSO) 5 ppm : 1.31 (s, 9H), 7.36 (s, 1H)， 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92-8.00 (m, 4H), 8.19 (s, IH), 10.06 (brs, IH), 10.38 (brs, IH) .
I a - 2 1 2
mp 241-244。C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm : 1.30 (s, 9H)， 1.50- 1.78 (m, 6H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 4.78 (m, IH), 6.87 (d， 2H, J = 9.0 Hz), 7.38 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 9.97 (brs, IH), 9.99 (brs, IH).
I a - 2 1 3
mp 283-286 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.31 (s, 9H), 7.12 (d-d, IH, J = 3.6 Hz, 5.1 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.46 (m， IH), 7.50 (d-d, 1H， J = 1.2 Hz, 5.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d， 2H, J = 9.3 Hz), 10.03 (brs, IH), 10.22 (brs, IH).
I a - 2 1 6
mp 224-225°C
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.22 (d, 6H, J=6.9), 1.2-1.5 (m， 4H), 1.8-2.0 (m， 4H), 2.45 (m， IH), 3.12 (m， 2H), 6.99 (d, IH, J=8.1), 8.15 (m， IH), 8.27 (d, 1H， J=9.0), 8.69 (s， 1H)， 10.86 (s, IH).
I a - 2 1 9
mp 270-272 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.83- 2.97 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 3.99-4.12 (m 2H), 6.92 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.68 (d, 2H， J = 9.0 Hz), 8.90 (brs, IH).
I a - 2 2 0
mp 187-189。C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.28 (s, 9H), 1.31-1.51 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.78-2.93 (m， 2H), 3.30 (m, IH), 3.97-4.09 (m, 2H), 6.90 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.06 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.44 (d-d, 2H, J = 4.8 Hz, 9.0 Hz), 8.53 (brs, IH).
I a - 2 2 1
mp 260-262 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.12-1.50 (m; 7H), 1.28 (s, 9H), 1.63- 1.90 (m, 7H), 2.40 (m， IH), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.28 (m, IH), 3.96-4.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.40 (brs, IH). I a - 2 2 2
mp 265-267 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.23 (d, 6H， J = 6.6 Hz), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.77-1.90 (m， 2H), 2.84-2.98 (m， 2H), 3.16 (m, IH), 3.33 (m, IH), 3.96-4.10 (m, 2H), 7.11 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.90 (brs, IH). I a - 2 2 3
mp 183-186。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.23 (d, 6H' J = 6.9 Hz), 1.28-1.47 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.80-3.16 (m, 2H), 3.16 (m, IH), 3.32 (m， IH), 3.94-4.07 (m, 2H), 7.00-7.14 (m, 3H), 7.44 (d-d, 2H, J = 4.8 Hz, 9.0 Hz), 8.53 (brs, IH).
I a - 2 2 4
mp 232-234 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.12-1.46 (m， 7H), 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.63-1.87 (m, 7H), 2.40 (m, IH), 2.78-2.93 (m， 2H), 3.15 (m' lH), 3.31 (m, lH)， 3.94-4.07 (m, 2H), 7.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.09 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 7.32 (d, 2H， J = 8.4 Hz), 8.39 (brs, IH).
I a ~ 2 2 5
mp 222-224 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.28 (s, 9H), 1.30- 1.61 (m， 4H), 1.77- 1.98 (m, 4H), 2.66-2.90 (m， 2H), 3.28 (m, 1H)， 3.40-3.50 (m， 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.96-4.08 (m, 2H), 4.44 (m, IH), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.34 (brs, IH).
I a - 2 2 6
mp 194-195。C
iH-NMR (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1.39 (d, 6H， J = 7.2 Hz), 1.66 (quintet, 2H， J = 6.8 Hz), 1.87 (quintet, 2H, J = 7.7 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.11-3.22 ( m, IH), 3.21 (t， 2H, J = 6.2 Hz), 5.00 (brs, IH), 7.35-7.56 (m, 5H), 7.86 (d, 1H， J =
8.4 Hz), 8.05 (dd, 1H， J = 1.8, 8.1 Hz), 8.20 (d, IH, J = 1.8 Hz), 9.24 (s， IH) . I a - 2 2 7
mp >300。C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.22 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.74-2.10 (m, 4H), 2.20-2.40 (m， 1H)， 2.39 (s, 3H), 3.00-3.30 (m, 2H), 6.25 (s， IH), 6.99 (brs IH), 7.43-7.57 (m, IH), 7.71 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 7.76 (s, IH), 10.27 (s, IH). I a - 2 2 8
mp 168- 169 °C
!H-NMR (DMSO) 6 ppm: 1.26 (s, 9H), 1.49 (quintet, 2H, J = 7.5 Hz), 1.64 (quintet, 2H， J = 7.4 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.40 (s, 3H)， 3.04 (q, 2H, J =
6.5 Hz), 6.25 (s, IH), 6.89 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.48 (dd, IH, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.71 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, IH, J = 1.8 Hz), 10.33 (s， IH).
I a - 2 2 9
mp 174- 175。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42- 1.56 (m， 2H); 1.56- 1.70 (m， 2H), 2.33-2.42 (m， 2H)， 2.40 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.14 (septet, IH, J = 6.5 Hz), 6.26 (s, IH), 6.99 (brs, IH), 7.48 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.71 (d， IH, J = 8.7 Hz), 7.77 (s, IH), 10.33 (s， IH).
I a - 2 3 0
mp 194- 195.°C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.86 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.25- 1.65 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.81-2.05 (m, 5H)， 2.23-2.35 (m, IH), 2.99-3.15 (m, IH), 3.36 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.80 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.80 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.19 (s, IH), 10.44 (s, IH). I a - 2 3 1
mp 221-222。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 0.86 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.23 (d， 6H， J = 6.9 Hz), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 5H)， 2.22-2.37 (m, IH), 3.00- 3.16 (m， IH), 3.15 (septet, 1H， J = 6.6 Hz), 3.36 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.99 (d， IH, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.19 (s, IH), 10.45 (s, IH).
I a - 2 3 2
mp 196-197。C
!H- MR (CDC13) δ ppm: 0.93 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42 (s, 1H)， 1.60-1.70 (m, 2H), 1.88 (quintet, 2H, J = 7.4 Hz), 2.02-2.20 (m, IH), 2.46 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.29 (q, 2H, J = 6.1 Hz), 3.48 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.26 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.76 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 7.90 (dd, IH, J = 1.8， 8.1 Hz), 8.07 (d, IH, J = 1.5 Hz), 8.39 (s, IH).
I a - 2 3 3
m.p. 151-152 °C
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.93 (d, 6H， J = 6.6 Hz), 1.4ひ（(1, 6H， J = 6.6 Hz), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.88 (quintet, 2H, J = 7.3 Hz), 2.03-2.16 (m, IH), 2.47 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.21 (septet, IH, J = 6.8 Hz), 3.23 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 3.48 (d， 2H, J = 7.5 Hz), 4.43 (t, 1H， J = 6.0 Hz), 7.76 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.91 (dd, IH, J = 1.8， 8.4 Hz), 8.06 (d， IH, J = 1.8 Hz), 8.36 (s, IH).
I a - 2 3 4
mp 219-220 °C
!H-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 1.28 (s, 9H), 1.30-1.50 (m， 2H), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 3.20-3.32 (m, IH), 3.94-4.07 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.77 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.82 (dd, IH, J = 1.8, 8.7 Hz), 6.89 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.11 (d, IH, J = 1.8 Hz), 8.38 (s, IH).
I a - 2 3 5
mp 280-282 °C
!H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.26- 1.57 (m, 4H), 1.86-2.03 (m, 4H), 2.38-2.50 (m, IH), 3.00-3.14 (m, IH), 6.81 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.29 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.43 (t, 1H， J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 7.96 (d, IH, J = 7.5 Hz), 12.27 (s, IH).
I a - 2 3 7
mp 204-205 °C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.29- 1.61 (m, 4H), 1.75- 1.98 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.15 (m， IH), 3.29 (m, 1H)' 3.38-3.51 (m， 2H)， 3.78-3.89 (m, 2H), 3.94-4.06 (m， 2H), 4.44 (m， IH), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.10 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.34 (brs, IH).
I a - 2 3 8
mp 128- 130。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.26 (s, 9H), 1.41- 1.53 (m， 2H), 1.55- 1.68 (m, 2H), 2.44 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.98-3.07 (m, 2H), 6.90 (t, 1H， J = 6.0 Hz), 8.16 (d-d; IH, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 8.29 (d, IH, J = 8.7 Hz), 8.70 (m, IH), 10.91 (brs, IH). I a - 2 3 9
mp 256-258 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.26- 1.53 (m， 4H), 1.26 (s, 9H), 1.76-2.00 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.39 (m, IH), 3.04 (m， IH), 6.80 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.57 (d-d, IH, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.97 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.12 (m， IH), 10.26 (brs, IH). I a - 2 4 0
mp 288-290 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.26- 1.53 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)， 1.78- 1.90 (m, 4H), 2.40 (m， IH), 3.04 (m, IH), 6.81 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.07 (m, IH), 7.75 (m， 1H)， 8.07 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.29 (m, 1H)， 10.36 (brs, IH).
I a - 2 4 1
mp 249-250 °C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.28 (s， 9H), 1.34-1.50 (m, 2H), 1.79-1.90 (m， 2H)， 2.74-2.98 (m, 2H), 3.32 (m， 1H)， 4.02-4.14 (m, 2H), 6.91 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, IH, J = 9.0 Hz), 8.04 (d-d, IH, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.60 (s, IH), 9.76 (brs, IH). I a - 2 4 2
mp 250-252 °C
iH-NMR (DMSO) δ ppm: 1.24 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.24-1.54 (m, 4H), 1.76- 1.88 (m， 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.21 (m, IH), 3.05 (m, IH), 6.79 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.88 (d, 2H， J = 9.0 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.72 (brs, IH).
136-0290
mp 250-252。C
!H- MR (DMSO) δ ppm: 1.15 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.35-1.52 (m, 2H)， 1.78-1.92 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.81-2.96 (m， 2H)， 3.33 (m, IH), 3.96-4.16 (m, 3H), 6.92 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.60 (m, IH), 7.66 (m, IH), 8.06 (d, IH, J = 7.8 Hz), 8.14 (brs, IH).
I a - 2 4 4
mp 211-213。C
!H-NMR (DMSO) δ ppm: 1.29 (s, 9H), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 4.03-4.14 (m, 2H), 6.93 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.55 (d-d, IH, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 8.29 (d, IH, J = 1.8 Hz), 8.78 (brs, IH), 9.19 (s, IH).
I a - 2 4 5
mp 196-197。C 09Z
0° d 9 g s - ¾ I
0° fLl-ZLl 9 9 S - B I Z 0。 L£Z-9QZ dm s s— B I
0° TST-OST dm ε 9 S - B I
Oo S dra Z Z - 3 I
0° dra 0 S S — B I
0° 9LI- LI dm 6 S — B I OS (HT 's) L 6 '(L S= ΉΖ 'Ρ) OSム '( 8=f 'HS 'Ρ) 9T-L '(0'6=f 'ΗΤ 'Ρ) 62/9
'(UZ 'ra) Z6 2 '(RZ 'tn) ε '(HI ' QO'8 '(HI 'πι) 89"S '(HI ZZ Z '(H '^) o s-8 T '(m Z9 i '(m
Figure imgf000252_0001
'(H6 'S) LZ I :radd 9 (ειοαο) HHN-HX
0° VLZ-ZLZ dm
S Z - ^ I 9T (HT 's) 9 6 '(Z 8=f 'ΗΤ 'Ρ) Z 'L '(LS= 'HT 'Ρ) 22 L '(L S=r 'm 'Ρ) GL 9 '(HI (sjq) 6 f '(H '∞) '(HI 30 8 '(HI '^) 2Z Z '(H9 '贝） 0 S-8 I '(H9 '^) d l'Z l '(H6 's) LZ l :radd 9 (OSHO) ΗΗΝ"Ητ
D°9 Z-Z Z dm
S — B I Οΐ (Ηΐ 's) 9Z 6 '(HI 's) 29 L
' 9-L=C 'HI 'P) OVL '(S-L=f 'HT ' ) OZ L '(L S= Ήΐ 'Ρ) I6'9 '(L S=£ 'Ηΐ 'Ρ) 6 9
'( 'ra) 86 8 '( '∞) ε^ ε '(HI 90 s '(HI '^) IL Z '(HI <RA) 2z z '(m
0 S-8 T '(H '^) 99 T '(H ' ） q \-Z \ '(Η6 ' LZ l ： ^dd g (OSWd) ΗΗΝ"Ητ
0° ffZ-ZVZ dm 9 9 Z - ^ I
(HT <s) 82 6 '(HI 's) Z L '(8'9=Ρ Ήΐ 'Ρ) 6 ·Λ '(8·9=Γ 'ΗΤ ZZ'L '(8'9=f 'ΗΙ 'Ρ) VL '( 8=f 'ΗΤ 'Ρ) 6Ζ 9 '(ΗΤ ' 66， '(q '^) SL S '(Ηΐ '^) 90 S '(Ηΐ '^) £Ζ Ζ '(Η9 'πι) O S-8'ΐ '(Η9 '^.) 9 1-Ζ Ι '(Η6 's) LZ l d g (OS画) a匪 ·Ητ .6T80/00df/X3d 9Ζ8ί£/τθ OAV I a - 2 5 7 mp 179- 180 °C
I a - 2 5 8 mp 227-229。C
I a - 2 5 9 mp 135- 136 °C
試験例 1 N P Y Y 5受容体に対する親和性
ヒ ト NPY Υ5受容体をコードする cDNA配列 （W096 16542号参照） を、 発 現ベクター pME 18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957) にクローユングし た。 得られた発現ベクターを LipofectAMINE試薬 （商標、 Gibco BRL社） を用 いて、宿主細胞 CHOに使用説明書にしたがって トランスフエクシヨ ンし、 NPY Y5 受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させた CHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化 合物及び 30,000 cpmの [ si]ぺプタイ ド γγ (終濃度 60 ρΜ： アマ一シャム社製） とともに、ァッセィ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む 20 mM HEPES-Hanks 緩衝液、 pH 7.4) 中で、 25°C、 2時間インキュベーショ ンした後、 1% ポリェチ レンイミン処理したグラスフィルター GF/Cにて濾過した。 50 mM Tris-HCl緩衝 液、 pH 7.4にて洗浄後、 ガンマカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を 求めた。 非特異的結合は 200 nMぺプタイ ド YY存在下で測定し、 特異的ぺプタ イ ド YY結合に対する被検化合物の 50%阻害濃度 （IC50値） を求めた [Inui， A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。 結果を表 1および表 2に示す。 本発明に係る化合物は、 NPY Y5受容体に対するぺプタイ ド YY ( NPY と同族 物質） の結合を阻害した。 即ち本化合物は、 NPY Y5受容体に対して親和性を示 した。 試験例 2 CHO細胞における cAMP生成抑制作用
ヒ ト NPY Y5受容体を発現させた CHO細胞を、 2.5mMイソブチルメチルキサ ンチン （SIGMA社） 存在下で 37°C、 20分間インキュベーショ ンした後、 本発明 に係る化合物を添加し 5分間ィンキュベーシヨンし、 その後 50 nM NPY及ぴ 10 H Mフォルスコ リ ン （Sigma社） を加えて 30分間ィンキュベーショ ンした。 1N HC1を添加して反応を停止した後、上清中の cAMP量を EIA kit( Amersham LIFE SIENCE社製） を用いて測定した。 フォルスコ リ ン刺激による cAMP生成に対す る NPYの抑制作用を 100%と し、 この NPY作用に対する本発明に係る化合物の 50%阻害濃度 （IC50値） を求めた。 結果を表 1〜表 4に示す。 binding cAMP
化合物 IC50(nM) IC50(nM)
1-2 7.5 72
1-7 3 <10
1- 11 1.3 5
1-18 4.4 29
1-20 7 21
1-22 8.6 51
1-24 9.6 71
1-25 0.6 2.6
1-41 5.3 38.2
1-44 1.0 13.4
1-45 1.2 27.9
1-46 0.8 10.5
1-47 0.6 14.9
1-49 0.4 8.1
1-50 0.3 8.4
1-53 4.1 21
1-55 9.0 40
1-57 4.8 47
1-59 0.8 35
Figure imgf000254_0001
1-60 0.69 18
1-61 0.26 5.3 霧vu O 6Ϊ ofcld8AV :
Figure imgf000255_0001
9Z
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000256_0002
ε挲 .6l80/00df/X3d 9Z8Z.f/T0 ΟΛ\ 99Z
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000257_0002
Figure imgf000257_0003
峯 .6T80/00df/X3d 9Z8.C/10 OAV 表 1〜表 4から、 本発明に係る化合物が N P Y Y 5受容体拮抗作用を有してい ることが分かる。 試験例 3
Υ 1発現細胞 （human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品および Y 2発現細胞 (human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例 1 と同様の方法で 試験を行い、 NPY Y1受容体おょぴ NPYY2受容体に対する親和性を測定した。
1-27、 1-32、 1-41、 1-45、 1-46、 1-47、 1-48、 1-49、 1-59、 1-61、 1-63、 1-64、 1-66、 1-69、 1-72、 1-152、 1-154、 1-204、 1-205、 1-212、 Ia-3、 Ia-5、 Ia-6、 Ia-12、 Ia- 16、 Ia-17、 Ia-20、 Ia-21、 Ia-22、 Ia-26、 Ia-28、 Ia-29、 Ia-30、 Ia-31、 Ia-32、 Ia-33, Ia-37、 Ia-39、 Ia-40、 Ia-50、 Ia-51、 Ia-54, Ia-62、 Ia-67、 Ia-124, Ia- 126、 Ia-139、 Ia-140、 Ia-142, Ia-178、 Ia-199および Ia-200の NPYYlおよび Y2 受容体に対する Binding IC50値は 100,000 nM以上であり、 いずれも NPYY5受容 体選択性を有していた。 製剤例 1 錠剤
化合物 （ I 1 ) 1 5 m g
1 o m g
乳糖 1 5 m g
結晶性セルロース 1 9 m g
ポリ ビニノレアルコール 3 m g
蒸留水 . 3 0 m l
ステアリ ン酸カルシウム 3 m g
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、 破砕造粒して乾燥し、 適 当な大きさの顆粒剤と した。 次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形し て錠剤と した。 製剤例 2 カプセル剤
ィ匕合物 （ I 一 2 ) 1 0 m g
ステアリ ン酸マグネシウム l O m g
乳糖 8 0 m g
を均一に混合して粉末または細粒状と して散剤をつく る。 それをカプセル容器に 充填してカプセル剤と した。 製剤例 3 顆粒剤
化合物 （ I 一 3 ) 3 0 g
乳糖 2 6 5 g
ステアリン酸マグネシウム 5 g
よく混合し、 圧縮成型した後、 粉砕、 整粒し、 篩別して適当な大きさの顆粒剤 と した。 産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかなように、 本発明に係る化合物は N P Y Y 5受容体拮 抗作用を示す。 従って、 本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤と して 非常に有用である。

Claims

請求の範囲 式 （ I ) ：
Figure imgf000260_0001
[式中、 R 1は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していても よいシク口アルキルまたは置換基を有していてもよいァリールであり、
R 2は水素または低級アルキルであり、
R 1および R 2は一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、
nは 1または 2であり、
Xは
置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい— c o 低級アルキレン、
置換基を有していてもよい c o 低級アルケニレンまたは
— (CR3R4)p— ( A )— (CR5R6)q-
(式中、 R 3 、 R 4、 R 5および R 6は各々独立して水素または低級アルキルで あり、
Figure imgf000260_0002
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、 置換基を有 していてもよいシクロアルケ二レン、 置換基..を有していてもよいビシクロアルキ レン、 置換基を有していてもよいァリーレンまたは置換基を有していてもよいへ テロ環ジィルであり、 pおよび qは各々独立して 0または 1である）
であり、
Figure imgf000261_0001
はピぺリジンジィル、 ピ ペラジンジィル、 ピリジンジィル、 ピラジンジィル、 ピロリジンジィルまたはピ ロールジィルであり、 Uは単結合、 低級アルキレンまたは低級アルケニレンであ る） であってもよく、
Yは OCON R 7、 CON R 7、 C S NR 7、 N R 7 COまたは NR 7 C Sであ り、
R 7は水素または低級アルキルであり、
Zは置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級ァ ルケニル、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級ァ ルコキシ、 置換基を有していてもよい炭化水素環式基、 置換基を有していてもよ いへテロ環式基である]
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物を含有する N P Y Y 5受容体拮抗剤。
2. R 2が水素または低級アルキルであり、 Zが置換基を有していてもよい低級 アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよ い低級アルコキ'シ、 置換基を有していてもよい炭化水素環式基、 置換基を有して いてもよいへテロ環式基または置換基を有していてもよいァミノである （ただし、
Zが置換基を有していてもよいアミノである場合、 R 1は置換基を有していても よい炭素数 3〜 1 0のアルキルである） 、 請求の範囲第 1項記載の N P Y Y 5受 容体拮抗剤。
3. R 1が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは髩換基を有して.いても よいシクロアルキルであり、 Xが置換基を有していてもよい低級アルキレン、 置 換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは
Figure imgf000261_0002
Figure imgf000262_0001
は請求の範囲第 1項と同義）
であり、 Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよ い炭化水素環式基または置換基を有していてもよいへテロ環式基である、 請求の 範囲第 1項記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤。
4 . R 1が置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルである、 請求の 範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤。
5 . 抗肥満薬である、 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の N P Y Y 5 受容体拮抗剤。
6 . 摂食抑制剤である、 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤。
7 . 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤の治 療有効量を投与することを特徴とする、 肥満の治療方法および Zまたは予防方法。
8 . 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤の治 療有効量を投与することを特徴とする、 摂食を抑制する方法。
9 . 肥満の治療おょぴ もしくは予防のための医薬を製造するための、 請求の範 囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤の使用。
1 0 . 摂食を抑制するための医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項〜第 4項 のいずれかに記載の N P Y Y 5受容体拮抗剤の使用。
1 1 . 式 （ I ) ：
R -S—— N— X— Y——Z (I)
(0)n R2
(式中、 Xが炭素数 2〜 6のアルキレンまたは炭素数 3〜 6のァルケ二レンであ り、 R 1が置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルまたは置換基を 有していてもよい炭素数 5〜 6のシク口アルキルであり、 その他の記号は請求の 範囲第 1項と同義である。 ただし、 Yが N R 7 C Oであるとき、 Zは低級アルキ ルフエニルァミ ノ、 ヒ ドロキシ低級アルキルフエニルァミ ノ、 ァシルフェニルァ ミノでない）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
1 2 . Zが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していても よいフユニルである、 請求の範囲第 1 1項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 3 . 式 （ I ) ：
R1-S—— N-X— Y (I)
I I 2
(O)n R
(式中、 Xが
(CR3R )p— ( A J— iCR° 5R0°6)Nq-
であり、
Figure imgf000263_0001
が置換基を有していてもよいシクロアルキレン、 置換基を 有していてもよいシクロアルケニレン、 置換基を有していてもよいビシク口アル キレンまたは置換基を有していてもよいピペリジニレンであり、 R 1が置換基を 有していてもよい炭素数 3〜 1 0のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭 素数 5〜 6のシク口アルキルであり、 その他の記号は請求の範囲第 1項と同義） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
1 4 .
Figure imgf000263_0002
が置換基を有していてもよいシクロへキシレンまたは置換基 を有していてもよいピベリジ二レンであり、 ϋおよび qが共に 0である、 請求の 範囲第 1 3項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
1 5 . Yが C O N Hである、 請求の範囲第 1 3項または第 1 4項のいずれかに記 載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
1 6 . Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい フエニル、 置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよい ベンゾピラニルである、 請求の範囲第 1 3項〜第 1 5項のいずれかに記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 7 . 式 （ I ) ：
R -S—— N— X—丫一; (I)
I I 2
(O)n
(式中、 Xが
Figure imgf000264_0001
であり、 R 1が置換基を有していてもよい炭素数 3〜： 1 0のアルキルまたは置換 基を有していてもよい炭素数 5〜 6のシクロアルキルであり、 Zが p—低級アル キルフエニルであり、 その他の記号は請求の範囲第 1項と同義）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物 （ただし、 R 1がイソプロピルである場合、 Zは p— n —プチルフエ二 ルでない） 。
1 8 . 式 （ I ) ：
R -S—— N-X— Y—； (I)
I I 2
(O)n R (式中、 Xが
(CR3R4)p— ( A )-(CR5R6)q-
Figure imgf000265_0001
よい炭素数 3〜 1 0のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数 5〜 6の シクロアルキルであり、 その他の記号は請求の範囲第 1項と同義）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
1 9 .
Figure imgf000265_0002
がチォフェンジィルまたはフランジィルである、 請求の範囲 第 1 8項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物。
2 0 . 請求の範囲第 1 1項〜 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
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