WO2001083471A1 - Novel indole derivatives exhibiting chymase-inhibitory activities and process for preparation thereof - Google Patents

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WO2001083471A1
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Kenzo Harimaya
Yumiko Yanagisawa
Sojiro Shiokawa
Takumi Takeyasu
Osami Takenouchi
Hidenori Kasai
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Teijin Ltd
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Teijin Ltd
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel indole derivative having a strong inhibitory activity against the enzyme chimase, and a method for producing the same. Further, the present invention was previously obtained by the present inventors as a compound having an inhibitory activity on the enzyme chimase.
  • chymase is a chymotrypsin-like serine protease. Chimase is mainly stored in mast cells and secreted into tissues such as heart, blood vessels, and skin. The main action of chymase is to produce angiotensin II using angiotensin I as a substrate. Angiotensin II has strong vascular smooth muscle cell contractile activity and is known to cause hypertension and heart failure. Until now, the production of angiotensin II was thought to be mainly performed by the action of angiotensin converting enzyme (ACE).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • angiotensin II produced in the human heart and vasculature is more likely to be produced by the conversion of angiotensin I by chimase than by the conversion of angiotensin I by ACE. It has been reported to be primary ("Biochem. Biophys. Res. Coumiun. J 1987, 149, p. 1186; and "Circ. Res. J 1990, 66: 883.” In addition, chymase promotes degranulation from mast cells, Inuichi Leukin-1. It has been reported to have a variety of effects, including the activation of? And the respective actions of endothelin conversion.
  • the present inventors have produced six compounds having chymase inhibitory activity in a culture of SF2809 strain of Micromonospora, a novel microorganism isolated from a soil sample collected in Hachijojima, Tokyo. I learned earlier. They have succeeded in isolating these six compounds from the culture and determining their chemical structures.
  • the present inventors have recognized that these six compounds are novel compounds that have not been known so far, and they have SF2809-I, SF2809-II, SF2809-III, SF2809-IV, and SF2809-IV, respectively.
  • These SF2809-I, -II, -111, -IV, -V and-/ 1 substances have the following formula, formula (B), formula (C), formula (D), formula (E) and It is a compound represented by the formula (F).
  • peptide-type compounds having inhibitory activity on human chymase are described in W095 / 27053 and W095 / 27055, and non-peptide chymase inhibitors are described in W096 / 04248. It is described in the specification of Kaihei 10-87567. Furthermore, a chymase inhibitory active compound derived from a microorganism product is disclosed in JP-A-10-101666. However, the above-mentioned known compounds having chymase inhibitory activity have not been practically used clinically as therapeutic or prophylactic agents for the above-mentioned various diseases involving chymase.
  • SF2809- I s -11 respectively represented by the formula
  • the present inventors have previously obtained (A) ⁇ formula (F), - ⁇ -IV, -V and - each material VI is known It has a different chemical structure from chymase inhibitors and is therefore useful as a chymase inhibitor useful for elucidating the mechanism of action of chymase inhibitory activity, and is also useful for studying physiological activities other than chymase inhibitory activity Was expected.
  • microbial products, SF2809-I to VI have a complicated process of isolation and purification when they are isolated from a culture of the producing microorganism.
  • the amount of SF2809 produced by culturing the microorganism is extremely small.
  • R represents a phenyl group, a hydroxymethyl group, a formyl group, a cyano group, an acetyl group, or a dimethylaminomethyl group
  • a method of synthesizing is known [Ulf Pindur, “Arch. Pharma. (Weinheim), vol. 317, pp. 502-505 (1984)) o
  • a symmetrical bis-quinol derivative represented by the following formula (M) is used as a method for chemically synthesizing a bis-quinol derivative having two 4-hydroxy-1-methyl-2-quinolinone moieties linked by a methylene group.
  • the quinol derivative is subjected to a condensation reaction between two molecules of 4-hydroxy-1-methyl-2-quinolinone of the following formula (K) and an imylidene compound of the following formula (L) to give the following reaction formula (B);
  • R 1 represents a methyl group or a phenyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, or a nitro group.
  • an indole derivative represented by the following formula (Q) is obtained by the following formula (Q) G ′), an indole compound, paraformaldehyde of the formula (N) and an oxolane derivative of the formula (0) by a one-step condensation reaction, the following reaction formula (C):
  • R represents a group selected from a hydrogen atom, a bromine atom, a methyloxy group, a cyano group, and a fluoroiminomethyl group
  • X represents an integer of 1 or more.
  • the 3-position of the indole compound of the formula (G ′) is the reaction point with the compound of the formula (N), and the 2-position of the indole ring of the formula (G ′) does not participate in the reaction. It is noted that the yield of the compound of formula (Q) obtained in the one-step reaction is not very good.
  • Combinatorial synthesis that rapidly creates a compound library consisting of the following compounds: a solid phase synthesis method called a solid phase, in which compounds are synthesized on a polymer carrier that does not dissolve in a solvent; There is a liquid phase synthesis method for synthesizing a compound by using the method described in [A Practical Guide to Combinatorial Chemistryj AW Czarnik and SH DeWitt, published by the American Chemical Society (1997)].
  • the multi-component condensation reaction in which a plurality of (three or more components) different compounds are reacted in one step to synthesize a compound, is a synthesis in which a plurality of different reaction components are sequentially reacted. It is superior in that it can quickly generate compound libraries compared to the method.
  • the present inventors have developed a combinatorial liquid phase synthesis method by the above-described multi-component condensation reaction.
  • a method for easily synthesizing SF2809-I ⁇ ⁇ substances International Application No. PCT / JP99 / 06738, of the above formulas (A) to (F) having a chimase inhibitory activity by this method was first described. Diligently studied.
  • the present inventors first studied for the purpose of chemical synthesis of the SF2809-V substance represented by the formula (E). As a result, the present inventors have found that, for example, in benzene or toluene, in the presence of a substance (for example, acetic acid or trichloroacetic acid) acting as an acid, or as a solvent, a substance which also acts as an acid, for example, acetic acid
  • a substance for example, acetic acid or trichloroacetic acid
  • the present inventors have succeeded in chemically synthesizing the VI substance.
  • R 3 has the same meaning as shown in the following general formula (I)], or the following general formula (III ′) which is chemically equivalent to the aldehyde compound:
  • each of the indole derivatives represented by the general formula (I) has a strong chimase inhibitory activity.
  • the present invention has been completed based on the above findings of the present inventors.
  • A is an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • the nitrogen atom has one hydrogen atom or an alkyl group of C
  • Substituents which may be introduced on the group are bonded to a halogen atom, which may be an alkyl group of the formula, an alkoxy group or an acyl group of C 1 Q , in particular an alkenyl or aroyl group;
  • ⁇ And 1 ⁇ 2 are (i) each independently a hydrogen atom or optionally substituted Or an alkyl group have, or (ii) R 1 and R 2, together such connexion.
  • the substituent that can be introduced on the above-mentioned alkyl group, cycloalkyl group, aromatic ring or heterocyclic ring is a halogen atom, C 1.
  • R 3 is a hydrogen atom, which may be substituted, selected from an alkyl group, and an alkoxy group, and one or more substituents thereof may be selected; Alkyl group, optionally substituted ( ⁇ ⁇ of. A cycloalkyl group or a Ariru group optionally C 6 - 2 0 may be substituted, or R 3 is a nitrogen atom, an oxygen atom, or sulfur Represents an optionally substituted saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group substituent which may be introduced over the group, Ha androgenic atom, an alkyl group of C, alkoxy group of C, is an alkoxy group or al selection of C Bok 1 0 which is an alkyl group and halogenated halogenated C One or more substituents may be selected, and two or more substituents selected here may be combined with each other to form one cyclic group;
  • R 4 may be a substituted or unsubstituted alkyl group (substituents which may be introduced on the alkyl group referred to herein include a hydroxyl group, an acyl group, particularly an alkanoyl group or an arylo group, and C). Selected from an alkyloxycarbonyl group, a cyano group, an amino group, an acylamino group, especially an alkanoylamino group or an aryloamino group, an acyloxy group, especially an alkanoyloxy group, a ureido group and a sulfonylamino group; substituents are halogen atom, (alkyl Bok, C.
  • alkoxy group C 6 ⁇ 2.
  • Ariru group especially Phenyl, acyl, especially alkanoyl or aroyl, acylamino, halogenated alkyl, halogenated which may be further substituted by one or more alkoxy groups);
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, and an alkoxy group of the alkyl group or a C Bok 10 ( ⁇ -10;
  • (V) A is a nitrogen atom which is methylated and R 1 and: when 2 to form a benzene ring in cooperation with their coupling to that ring-forming carbon atoms, R 3 is R 4 in the phenyl group is 2 - without at ⁇ Seto aminoethyl group R 5 is a hydrogen atom; or
  • R 3 is phenyl
  • R 4 is a 2-hydroxyethyl group and R 5 is not a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • said compound of general formula (I) has the following general formula (Ia)
  • B represents a cyclic group, cyclic group B is, ⁇ C 6 optionally substituted 2.
  • the substituent which can be introduced on the aromatic ring or the heterocyclic ring mentioned herein is a halogen atom, an alkyl group of C, an alkoxy group of C i ⁇ o, or a halogenated C atom. Selected from an alkyl group and a halogenated C i to i 0 alkoxy group, and one or more substituents thereof may be selected;
  • R 3 has the same meaning as shown in general formula (I);
  • R 6 is a hydroxyl group, an optionally substituted acyl group, particularly an alkanoyl group or an aroyl group, an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, a cyano group, an optionally substituted amino group,
  • an acylamino group especially an alkanoylamino group or an aroylamino group
  • an optionally substituted acylooxy group especially an alkanoyloxy group, an optionally substituted ureido group, or an optionally substituted sulfonylamino group (here, Can be introduced on the said group
  • Substituents are halogen atom, alkyl groups, C WINCH ⁇ alkoxy group, Ariru group of C 6 ⁇ 20, in particular phenyl group, Ashiru group, especially Arukanoiru group or is Aroiru group, Ashiruamino groups, C WINCH halogenated 10 alkyl groups, halogenated C C. Which is
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group of Ci to 6 , or an alkoxy group of
  • (iv) B represents a benzene ring and when R 8 is a methyl group, R 3 is not a 4-hydroxyphenyl group, R 6 is a hydroxyl group and R 7 is not a hydrogen atom;
  • (V) B represents a benzene ring and when R 8 is a methyl group, R 3 is a phenyl group, R 6 is an acetoamino group and R 7 is not a hydrogen atom; and (vi) B is benzene When R 3 represents a ring and R 8 is a methyl group, R 3 is R 6 is not a hydroxyl group and R 7 is not a hydrogen atom in the enyl group.] •
  • the compound may be an indole derivative.
  • the indole derivative represented by the general formula (1), the general formula (la) and the general formula (lb) can be obtained from the SF2809- described in the PCT application and PCT / JP99 / 06738 described above. It is clear that each of the substances I to VI has been excluded ([i), (ii), (ii) shown in the proviso described in the general formulas (1), (la) and (lb) above. see the definitions in clauses iii), (iv), (v) and (vi)].
  • the halogen atom represented by the general formula (1), (la) or (lb) for the indole derivative of the general formula (I) or the indole derivative of the general formula (la) or (lb) according to the first present invention Means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • R 1 to R 4 may represent an alkyl group means a straight-chain or branched C-to-alkyl group.
  • the alkyl group includes, for example, a linear alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or an n-butyl group, a branched alkyl group such as an isopropyl group, an isoptyryl group, a t-butyl group or a 2,2-dimethylpropyl group. Groups.
  • Li Ichiru group C 6 ⁇ 20 which may be R 3 or the alkyl group R 4 C 6 ⁇ 20 ⁇ Li Ichiru group present on, for example, include such Fuweniru group or a naphthyl group or ⁇ Ntoraseniru group Can be
  • alkyloxycarbonyl group examples include a methyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • acyloxy group examples include an alkanoyloxy group and an aroyloxy group. Examples thereof include an acetyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, a cyclohexylcarbonyloxy group, a benzoyloxy group, and a benzylcarboxy group. And a carbonyl group or a pendecanolcarbonyloxy group.
  • alkoxy group examples include a methoxy group and a trifluoromethoxy group.
  • the above-mentioned acyl group can be an alkanol group or an aryl group.
  • the acyl group include an acetyl group, a propionyl group, a benzylcarbonyl group and a benzoyl group.
  • acetylamino group examples include an alkanoylamino group or an aroylamino group. And a carbonylcarbonylamino group.
  • rubamoyl group examples include a methyloxycarbonylamino group, a benzyloxycarbonylamino group, a t-butyloxycarbonylamino group, and an aryloxycarbonylamino group.
  • ureido group examples include an aminocarbonylamino group, a ⁇ ′-methylaminocarbonylamino group, a piberidinocarbonylamino group, a morpholinocarbonylamino group, and ⁇ ′-methyl- ⁇ ′-. And a phenylaminocarbonylamino group.
  • sulfonylamino group examples include a butylsulfonylamino group, a phenylsulfonylamino group, a benzylsulfonylamino group, and a naphthylsulfonylamino group.
  • the cycloalkyl group which may be formed by R 1 and R 2 together is a saturated cycloalkane residue such as a cyclopentane ring ⁇ cyclohexane ring.
  • an aromatic ring or a heterocyclic ring which may be formed by R 1 and R 2 together include an aromatic ring such as a benzene ring and a naphthylene ring, or a tetrahydrofuran ring and a pyrrolidine ring.
  • unsaturated heterocycles such as a benzodithiazole ring.
  • Formula (1), (la) or in (lb), optionally expressed is R 3 C 6 ⁇ 2.
  • the aryl group include a hydrocarbon aromatic group such as a phenyl group, a naphthyl group or an anthracenyl group.
  • R 1 and] R 2 may be formed together, or substituted where R 3 may represent one or more of a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • R 3 may represent one or more of a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • the heterocyclic group that may be included include a saturated 5-membered ring heterocyclic residue such as tetrahydrofuran, pyrrolidine, imidazoline or oxazolinone, and an unsaturated group such as pyrroyl, oxazole, imidazole or thiazole.
  • a 5-membered heterocyclic group a saturated 6-membered heterocyclic group such as piperidine, virazine or morpholine, an unsaturated 6-membered heterocyclic group such as pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine,
  • condensed heterocyclic groups such as indole, benzoxazole, benzothiazole, coumarin, quinoline, purine and xanthine.
  • the complex represented by the ring B may be the heterocyclic ring exemplified above.
  • the indole derivative represented by the general formula (I) according to the first present invention can be in a free form or a pharmaceutically acceptable salt form.
  • Such salts include pharmaceutically acceptable non-toxic salts.
  • a pharmaceutically acceptable salt such as hydrohalic acid such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydroperoxide acid, carbonic acid, etc.
  • Salts with acceptable inorganic acids acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, propionic acid, formic acid, Salts with pharmaceutically acceptable organic carboxylic acids such as malic acid and the like, acid amino acid salts such as aspartic acid and glutamic acid, alkylsulfonic acid salts such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid and arylsulfonic acid And the like. It can also be a solvate, 'The solvate is, for example, a hydrate.
  • the indole derivative represented by the general formula (I) according to the present invention includes all its optical isomers and its racemic mixture.
  • test examples illustrating the chymase inhibitory activity of some compound examples of the indole derivative of the general formula (I) according to the first present invention are shown.
  • the enzyme chimase is prepared as follows. That is, the recombinant pro-type human chymase to be used was prepared according to the report of Urata et al. [“J. Biol. Chem. J 266, 17173 (1991).” Further, the report of Murakami et al. Volume 2218 (1991)], the purified chimase purified product obtained above was activated, and purified with heparin sepharose to obtain activated human chimidase.
  • a test substance was added to 50 ⁇ of buffer A (0.5 to 3.0 ⁇ NaCK 50 mM Tris-HCl, pH 8.0) containing 1 to 5 ng of active human chimase obtained by the above method.
  • buffer A 0.5 to 3.0 ⁇ NaCK 50 mM Tris-HCl, pH 8.0
  • SO1 buffer A containing 0.5 mM of succinyl-l-alanyl-histidyl-prolyl-phenylalanyl-para-nitroanilide (manufactured by Bachem) was added as a substrate.
  • the obtained reaction mixture was reacted at room temperature for 5 minutes.
  • the change with time of the absorbance at 405 nm of the obtained reaction solution was measured to examine the chymase inhibitory activity.
  • the chimase inhibitory activity of the test indole derivative of the present invention was calculated as an IC 50 value (molar concentration, M).
  • indole derivatives of the present invention tested in this example are the compounds of compound numbers 003, 021, 026, 027, 030, 076 and 078 shown in Table 1 above.
  • the structural formulas of these test compounds are shown in Table 3 below. [Table 3]
  • the indole derivative of the general formula (I) according to the first invention has a strong chymase inhibitory activity, and is therefore useful as a chimase inhibitor; In addition, it can be used for the purpose of treating and preventing diseases involving chymase.
  • At least one indole derivative of the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is contained as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the components in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutical compositions according to the second invention include myocardial infarction, cardiac hypertrophy, heart failure, cardiomyopathy, atherosclerosis, hypertension, intimal hyperplasia, peripheral circulatory disorders, renal failure, inflammation, allergies, atopic skin It is used to treat or prevent inflammation, rheumatism, asthma or bronchitis.
  • the third invention is characterized in that at least one indole derivative of the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is used as an active ingredient. Is provided.
  • At least one kind of the indole derivative of the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof are used as an active ingredient.
  • the indole derivative of the general formula (I) according to the first invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (particularly a hydrate) is also incorporated into the pharmaceutical composition according to the second invention.
  • the indole derivative of the general formula (I) or a salt or solvate thereof as an active ingredient can be orally or parenterally administered to a patient having a disease to be treated or prevented.
  • parenterally it can be administered by intravenous or intraarterial injection, can be administered by intraperitoneal or intramuscular or other tissue injection, or can be administered by subcutaneous injection, Alternatively, they can be administered by intramucosal or dermal application.
  • the pharmaceutical composition according to the fourth aspect of the present invention can be prepared in an appropriate form for oral administration or in a form for parenteral administration, depending on the route of administration.
  • preparations for oral administration can be prepared, for example, as tablets, capsules, pills, spatters, granules, fine granules, syrups, emulsions, suspensions, solutions, solutions and the like.
  • Preparations for parenteral administration include, for example, injections for intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection, eye drops, nasal drops, rectal suppositories, and transdermal preparations such as ointments, plasters or adhesive tapes Alternatively, it can be formulated as an implant or the like.
  • the various preparations described above can be prepared by a conventional method by blending commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants and / or coloring agents.
  • excipients for example, lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, etc. are used.
  • disintegrants for example, starch, sodium alginate, gelatin, calcium carbonate, dextrin, etc. are used.
  • a binder for example, dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, arabia gum, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. are used.
  • lubricant for example, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated oil and the like are used, and as the coloring agent, for example, Prilianpur, Eris multiplinus, tartrazine and the like are used.
  • Liquid preparations such as liquid preparations, suspensions and syrups can be prepared in a conventional manner by mixing glycerin esters, alcohols, water, vegetable oils and the like with the active ingredient.
  • Capsules can be made by filling granules, powders, or liquids containing the active ingredient into soft or hard forceps.
  • buffers such as acetate, citrate Salts, phosphates, etc.
  • pH adjusters eg, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc.
  • antioxidants eg, ascorbic acid, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, etc.
  • a preservative eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, P-hydroxybenzoic acid methyl ester, phenol, etc.
  • a preparation for transdermal administration When preparing a preparation for transdermal administration, it can be administered as an ointment which can be formed by mixing with oils and fats such as serine, or a cream which can be formed by mixing with an emulsifier.
  • a suppository When preparing a preparation for rectal administration, a suppository can be formed by mixing gelatin soft capsules and the like.
  • a preparation for transdermal administration it can be prepared as a preparation comprising a liquid or powder composition containing the active ingredient.
  • liquid preparations for example, water, saline, phosphate buffer, acetate buffer, etc. are used as substrates, and further, surfactants, antioxidants, stabilizers, preservatives, viscosity-imparting agents, etc. May be added.
  • a water-absorbable substrate such as a polyacrylic acid salt or amylose, or a poorly water-soluble substrate such as cellulose or starch can be blended.
  • a water-absorbing substrate is used.
  • an antioxidant, a preservative, a coloring agent, a preservative and the like may be added to the powdery preparation.
  • the eye drops can be formulated into aqueous or non-aqueous eye drops containing an indole derivative as an active ingredient.
  • a solvent used for the aqueous eye drop sterilized purified water, physiological saline and the like can be used.
  • a surfactant or the like can be added to make an aqueous suspension ophthalmic solution.
  • a solubilized eye drop can be prepared by using a nonionic surfactant or the like as a solubilizing agent.
  • it can be administered by eye ointment, coating solution, insert or the like.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as isotonic agents, preservatives, preservatives, buffering agents, emulsifiers, dispersants, and stabilizers can be added to the various preparations described above.
  • a pharmaceutically acceptable disinfectant may be added for the purpose of sterilization or sterilization, and / or a pharmaceutically acceptable treatment (filtration, heating, light Irradiation).
  • the content of the compound of the present invention in the second pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually in the range of 0.05 to 50% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight in the composition.
  • the compound of the present invention can be incorporated in a range of from 20% by weight to 20% by weight.
  • the dose of the indole derivative of the present invention is appropriately determined according to individual cases in consideration of the patient's age, weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, and the like.
  • the dose will be on the order of lmg to 1000mg / day / person, preferably lmg to 100mg / day.
  • the dosage is from O.lmg to LOOmg / day, preferably 0.3 mg. ⁇ 50 mg / day / person.
  • the indole derivative of the present invention When the indole derivative of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof (for example, a hydrate) is used as a prophylactic agent, it must be administered in a usual manner in advance according to each symptom of the disease to be prevented. Can be.
  • the first indole derivative of the general formula (I) according to the present invention is obtained by converting the compound of the general formula (II), the compound of the general formula (III) and the compound of the general formula (IV) as an acid It can be produced by reacting in the presence of a working substance.
  • A is an oxygen atom or a nitrogen atom, and when A is a nitrogen atom, the nitrogen atom may be a single hydrogen atom or may be substituted.
  • Alkyl group (the substituent is a halogen atom which may be introduced on the alkyl groups referred to herein, an alkyl group of C Bok 10, C Bok i. Alkoxy or Ashiru group, especially can be a Arukanoiru group or Aroiru group) of binding Doing;
  • R 1 and R 2 are (i) each independently, represent a hydrogen atom or a an optionally substituted have good ⁇ Bok 10 alkyl group, or (ii) R 1 and R 2, together such connection , consequent opening alkyl group which may C 5 ⁇ be the 10-substituted or an aromatic ring optionally substituted C 6 optionally to 20, or particularly to form a benzene ring, or (iii) nitrogen atom, an oxygen Forms an optionally substituted saturated or unsaturated heterocyclic group containing one or more atoms or sulfur atoms, and forms the above-mentioned alkyl group, cycloalkyl group, aromatic ring, or heterocyclic group.
  • Substituents which can be introduced above are halogen atoms, C 1.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted Cio alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or an alkoxy group, and one or more substituents thereof may be selected; good C 5 - 10 cycloalkyl group which may or optionally substituted C 6 also be ⁇ 20 Ariru groups, or in particular phenyl groups, or R 3 is a nitrogen atom, an oxygen atom, or one sulfur atom or It has been replaced to include more Represents a saturated or unsaturated heterocyclic group, and the substituent introduced on the above-mentioned alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group may be a halogen atom, alkyl group, an alkoxy group having a C Bok, selected from ⁇ alkoxy group halogenated C i ⁇ i C ⁇ i 0 which is an
  • R 4 is an optionally substituted alkyl group (substituents which may be introduced on the alkyl group referred to herein include a hydroxyl group, an acyl group, especially an alkanol group or an aroyl group, and an alkyl Selected from a xycarbonyl group, a cyano group, an amino group, an acylamino group, particularly an alkanoylamino group or an aroylamino group, an acyloxy group, especially an alkanoyloxy group, a ureido group and a sulfonylamino group; is halogen atom, C WINCH ⁇ alkyl group, C.
  • alkoxy group C 6 ⁇ 2 Q Ariru group, especially phenyl group, Ashiru group, especially Arukanoiru group or Aroiru group, Ashiruami amino group, a halogenated Alkyl group, a may be further substituted) by one or more alkoxy groups of C Bok 1 0 halogenated;
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, represents an alkyl group or a C physician 1 0 alkoxy group C io;
  • A is a methylated nitrogen atom: and when R 1 and R 2 cooperate with their attached ring-forming carbon atom to form a benzene ring, R 3 is a 4-hydroxyphenyl group and R 4 is a 2-acetoaminoethyl group and R 5 is a hydrogen atom Without
  • R 3 has the same meaning as shown in the following general formula (I)], or the following general formula (III ′)
  • R 3 -CH N- 9 (III ')
  • R 3 is as defined above, further R 9 is An optionally substituted linear or branched alkyl group; Or an optionally substituted linear or branched alkenyl group.
  • Substituted be a good straight or branched alkynyl or C B more optionally substituted ⁇ Li Ichiru group optionally; the alkyl groups referred to here, alkenyl group, alkynyl group or Ariru group
  • Substituents which can be introduced above include halogen atoms, amino groups, nitro groups, cyano groups, acyl groups, especially alkanoyl groups or aroyl groups, Of replacement which may be straight or branched alkyl group, C 3 ⁇ 2 (3 of which may be substituted cycloalkyl group,.
  • the optionally substituted straight or branched ⁇ alkenyl group, . of an optionally substituted straight or branched alkynyl group, C 6 ⁇ 2. substituted optionally may be Ariru group, especially phenyl group, Ashiruoki sheet group,. the optionally substituted straight or Optionally substituted straight-chain or branched alkyl such as branched alkoxy, acyl, especially alkanoyl or aroyl, acylamino, carbamoyl, ureido, sulfonylamino, And a compound selected from the group consisting of a carbonyl group, a carbamoyl group and an acyloxy group, and the following general formula (IV)
  • R 4 and R 5 have the same meanings as those shown in the above general formula (I)] with an indole compound represented by the following formula:
  • the compound is preferably a compound selected from the group of compounds having a chemical structure with the compound code shown in the following.
  • the compounds shown in Table 5 are all known compounds except for the compound of the code of A09.
  • the compound is preferably a compound selected from the group of aldehydes having a chemical structure given the compound code shown in (1). All compounds shown in Table 6 are known.
  • indole compound represented by the general formula (IV) used in the fifth method of the present invention has the following two tables, ie, Table 7a and Table 7b:
  • the compound is preferably a compound selected from the group of known indole derivatives having a chemical structure with a compound code represented by
  • the fifth method of the present invention does not include a process for producing the SF2809-I to VI substances of the formulas (A) to (F) excluded from the scope of the indole derivative of the general formula (I). Therefore, in the fifth method of the present invention, the compound of the general formula (II) (H)
  • reaction to be performed is represented by the following reaction formula D.
  • 1 ⁇ to 15 have the same meaning as defined in the general formula (I).
  • the fifth method of the present invention is carried out in an organic solvent or an aqueous solvent in the presence of a substance acting as an acid.
  • the reaction is preferably carried out under anhydrous conditions, the reaction can proceed in the presence of water.
  • Reaction temperatures can range from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the indole derivative of the general formula (I) according to the present invention can be produced by reacting at a temperature of 60 ° C to 100 ° C for a reaction time of 1 hour to 48 hours.
  • R 3 -CH NR 9 (in II)
  • R 3 is as defined above, further R 9 is a optionally substituted straight even if or branched alkyl group, C 2 ⁇ . Or an optionally substituted linear or branched alkenyl group.
  • a cycloalkyl group which may be substituted.
  • Good linear substituted or branched alkenyl group ( ⁇ - optionally substituted linear or branched alkynyl group !., C 6 ⁇ 2.
  • Of optionally substituted Ariru group Especially phenyl, Shi group, C i.
  • the reaction is usually carried out by simultaneously dissolving the compound of the formula (II), the compound of the formula (III) or (11) and the compound of the formula (W) in an organic solvent.
  • the molar ratio of the compound of the formula (II) to the compound of the formula (III) or (III ′) and the compound of the formula (IV) to be subjected to the reaction is arbitrary, but is preferably a 2: 3: 2 molar ratio. It is.
  • reaction solvent benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyl ether, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, acetic acid, formic acid, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • An aqueous solvent such as water can be used in place of the organic solvent.
  • the substance acting as an acid can be used in an equimolar ratio with the compound of the formula (III) used.
  • Substances that act as acids include lower alkanoic acids such as acetic acid; trihalo lower alkanoic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; ⁇ -toluenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid pyridium, and methanesulfonic acid.
  • Organic acids, inorganic acids such as polyphosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and Lewis acids such as aluminum chloride and titanium tetrachloride can be used.
  • a substance Polymer Supported Acid
  • acetic acid doubles as a solvent and can also act as a substance that acts as an acid, it is preferable to use acetic acid as a reaction medium.
  • the substituent of the compound of formula (IV) is reactive or functional Can be blocked with a suitable protecting group. If such a protecting group is required, for example, the protecting group described in “Protecting Group in Organic Synthesis” published by John Wiley and Sons, 1991, published by TW Green can be used. The protecting group used here can be removed after completion of the reaction.
  • the target compound of the formula (I) often precipitates from the reaction solution.
  • the target indole derivative can be collected by filtering the precipitated substance from the reaction solution. If no precipitated substance is obtained, the desired indole derivative can be collected by a post-treatment commonly performed in a normal synthesis reaction or by applying a conventional method for purifying a compound. For example, by a liquid separation method, a distillation method, a sublimation method, a precipitation method, a crystallization method, or a column chromatography method using normal phase or reverse phase silica gel or cellulose, a preparative TLC method, or an HPLC method. It can be isolated and purified.
  • the target compound can be collected by a method of forming a salt that is hardly soluble in a solvent to precipitate the target compound, followed by filtration, or by a derivatization method or the like.
  • one or more of the compounds of the formulas (11), (111) and (IV) used as starting compounds can be obtained by optically Synthetic methods using active compounds are available.
  • a synthesis method using a compound in which an asymmetric auxiliary is introduced into one or more of the starting compounds to be used a synthesis method using a catalyst that enables asymmetric introduction, or a method that is hardly soluble
  • Priority crystal separation optical resolution method by formation of optically active salt, optical resolution method using microorganisms or enzymes, or chromatographic optical resolution method using chiral column such as HPLC, or after derivation of racemic mixture into diastereo mixture A method of separating the compound, converting the compound again to obtain an optically active substance, or the like can be used.
  • an optically active form of the indole derivative of the general formula (I) can be obtained.
  • the indole derivative produced by the fifth method of the present invention has a substituent (R 1- : R 5 ) Further chemical modification can lead to another compound within the scope of the present invention.
  • CH 2 one CH 2 -NH -OC- CH 3 3- (2- ⁇ Seth-aminoethyl) indole, organic solvent or an aqueous solvent And reacting in the presence of a substance acting as an acid by a one-step reaction method.
  • promotris pyridino phosphonium hexafluorophosphate (10.5 g), diisopropylethylamine (9.78 ml), and mono-t-butyl malonate (3.4 ml), and the mixture was added at room temperature for 6 hours. Stirred.
  • the obtained reaction solution was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • an ethanol solution of sodium ethoxide prepared from metallic sodium (l.lg) and anhydrous ethanol (300 ml) an ethanol solution (10 ml) of the above oily substance (5.0 g) was added.
  • the resulting mixture was heated at reflux for 12 hours.
  • concentrated hydrochloric acid (30 ml) was slowly added thereto, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Solid precipitated from the reaction solution.
  • reaction step performed by the above method is represented by the following reaction formula.
  • This acetic acid can act not only as an organic solvent for the reaction solvent, but also as a substance acting as an acid.
  • Tables 5-1 to 5-7 below show the three types of raw materials used in the method for producing each of the compounds of the general formula (I) which were prepared and indicated by the compound numbers shown in the following table.
  • Each of the starting compounds, that is, the compound of the general formula (II), the compound of the general formula (III) and the compound of the general formula (IV) is described in the compound codes (A01 to A09) in Table 5 and in Table 6 And the compound codes (C01 to C35) shown in Tables 7a to 7b.
  • Formaldehyde (compound of compound code B13 shown in Table 6) 75 mg (30 mm Mole) and the following formula (? -1)
  • This example is based on the tenth method of the present invention.
  • the indole derivative represented by the above general formula (I) was obtained simply and efficiently by a chemical synthetic production method.
  • the indole derivative represented by the general formula (e) according to the present invention has a strong chymase inhibitory action, and thereby, various diseases involving the enzyme chymase, such as diseases of the circulatory system such as hypertension and heart failure It is also useful for treating or preventing allergic diseases such as asthma, rheumatism and atopic dermatitis.

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Description

明 細 書 キマーゼ阻害作用を有する新規ィンドール誘導体、 及びィンドール誘導体 の製造法 技術分野
本発明は、 酵素キマ一ゼに対して強い阻害活性を有する新規のィンドール 誘導体、 及びその製造法に関するものである。 また、 本発明は、 酵素キマ一 ゼに対して阻害活性を有する化合物として本発明者により先に得られた
SF2809- I , -11、 -111、 - IV、 -Vおよび- VIの各物質の化学合成的な新規な製 造法に関する。 s . - 酵素キマーゼ （以下、 「キマ一ゼ」と略記することもある） は、 キモトリブ シン様セリンプロテア一ゼである。 キマ一ゼは、 主として肥満細胞中に蓄え . られ、 心臓、 血管、 皮膚等の組織に分泌される。 キマーゼの主な作用には、 アンジォテンシン Iを基質としてアンジォテンシン IIを産生する作用がある。 アンジォテンシン Πは、 強い血管平滑筋細胞の収縮活性を有し高血圧症や心 不全の原因になることが知られる。 アンジォテンシン IIの産生はこれまで、 アンジォテンシン変換酵素 （ACE) が主として関与し、 作用して行われてい ると考えられていた。
しかしながら近年、 ACEとは異なるセリンプロテアーゼによって、 局所で アンジォテンシン IIが産生される生理機構が明らかになつてきた。 特に、 ヒ . 卜の心臓、 血管系で産生されるアンジォテンシン IIは、 アンジォテンシン I の ACEによる変換よりも、 キマ一ゼによるアンジォテンシン Iの変換によつ て産生される方が主であることが報告されている（「Biochem. Biophys . Res . Coumiun. j 1987年， 149号， 1186頁；および 「Circ. Res. j 1990年， 66号: 883頁）。 他にも、 キマーゼはマスト細胞からの脱顆粒促進、 イン夕一ロイ キン- 1 ?の活性化、 エンドセリン変換の各々の作用等を含めて、 多様な作 用を有することが報告されている。
これらのことから、 ヒトキマ一ゼの酵素活性を阻害する化合物またはヒト キマ一ゼ阻害剤は、 高血圧、 心不全等の循環器系疾患、 喘息リュウマチ、 ァ トピ一性皮膚炎等のアレルギー疾患の治療又は予防に有効である新しい医薬 品として有用であると期待されるものである。
今日までに、 キマ一ゼ阻害活性を有するいくつかの化合物がある。 例えば、 本発明者らは、 東京都八丈島で採取した土壌試料より分離された新規微生物 であるミクロモノスポラ科の SF2809株の培養物中に、 キマーゼ阻害活性を 有する 6種の化合物が産生されていることを先に知見した。 そして培養物か ら、 これら 6種の化合物を単離してそれらの化学構造を決定することに成功 した。 本発明者らは、 それら 6種の化合物が従来知られない新規な化合物で あることを認めて、 それぞれ SF2809- I物質、 SF2809- II物質、 SF2809- III物 質、 SF2809- IV物質、 SF2809-V物質および SF2809- VI物質と命名した。 これ ら SF2809- I、 - II、 -111、 - IV、 -Vおよび- /1物質は、 それぞれに下記の式 、 式（B)、 式（C)、 式（D)、 式（E) および 式（F )で表される化合物である。
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
(0 (D)
Figure imgf000005_0002
新規な化合物として、 上記の SF2809- I、 - 11、 -111、 - IV、 -Vおよび- VI の各物質は、 キマ一ゼに対して阻害活性を有することが確認された（1999年 12月 1日に出願の PCT出願、 PCT/JP99/06738号明細書 〔W0 00/32587号と して 2000年 6月 8日公開〕 参照）。
また、 他方に、 ヒトキマーゼに対する阻害活性を有するペプチド型の化合 物が W095/27053号および W095/27055号明細書に記載され、 また、 非べプチ ド型のキマーゼ阻害剤が W096/04248号と特開平 10-87567号明細書に記載さ れる。 さらにまた、 微生物生産物由来のキマーゼ阻害活性化合物が特開平 10 - 101666号明細書に開示されている。 しかしながら、前記のキマーゼ阻害 活性を有する既知の化合物は、 キマーゼが関与する前述の各種の疾患の治療 薬及び予防薬としては臨床で実用に至っていない。
従って、 キマーゼに対して強い阻害活性をもち且つ哺乳動物に対して低い 毒性をもつ新規な化合物を製造して提供することが現在、 強く要望されてい る。
ところで、 本発明者らが先に得た前記の式（A)〜式（F)でそれぞれ示される SF2809- I s -11、 -ΠΚ -IV, -Vおよび- VIの各物質は、 既知のキマーゼ阻害 剤とは異つた化学構造をもち、 それ故にキマーゼ阻害活性の作用機構の解明 に有用なキマ一ゼ阻害剤として、 またキマ一ゼ阻害活性以外の生理活性の検 討に有用であると期待されていた。 しかし、 微生物生産物である SF2809 - I 〜VI物質は、 その生産菌の培養物からそれらを単離する際に、 それらの単離 精製の工程が複雑である。 また、 その微生物の培養による SF2809物質の生 産量は極めて少ぃ。
従って、 ミクロモノスポラ科の前記 SF2809株の小規模な培養による
SF2809- ]：〜 VI物質の製造法を用いる限り、 SF2809- I〜VI物質の各々の製造 できる量は、 SF2809物質からの新規な誘導体の化学合成の展開による生理 活性の向上のための更なる研究や、 キマ一ゼ阻害剤としての SF2809物質の 利用可能性の研究などを行うのに必要な量に比べて全く少ないという問題が あった。
それ故、 SF2809の各物質を十分な量で且つ効率よく製造することを可能 にする SF2809- I〜VI物質の化学合成的な新しい製造法を開発、 提供するこ とが強く要望される。 しかしながら、 SF2809- I〜^物質の新しい化学合成 方法を開発するのに直ちに利用できるような従来技術の化学的方法は、 過去 に知られていなかった。
SF2809- ]：〜 VI物質の新しい化学合成的製造方法を創出、 開発するのに利 用できる化学反応を見出す目的で、 本発明者らは多くの化学文献を検索した。 そこで本発明者が見出したところによれば、 ィンドール基 2個をメチレン基 により結合して有するビス-インドール誘導体の化学合成法として、 下記の 式（J)で表される対称形のビス-ィンドール誘導体を、 下記の式（G)のィンド —ル化合物の 2分子と下記の式 (H)のべンズアルデヒド誘導体との縮合反応 により下記の反応式 (A)
Figure imgf000007_0001
〔反応式中、 Rは、 フエニル基、 ヒ ドロキシメチル基、 ホルミル基、 シァノ 基、 ァセチル基、 ジメチルァミノメチル基を表す]に従って、 合成する方法 が知られる 〔Ulf Pindur, 「Arch. Pharma.j (Weinheim), 317卷 502- 505頁 (1984)〕 o
また、 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノン部分の 2個をメチレン基 により結合して有するビス-キノール誘導体の化学合成法として、 下記の式 (M)で表される対称形のビス-キノール誘導体を、 下記の式（K)の 4-ヒドロキ シ -1-メチル -2-キノリノンの 2分子と下記の式（L)のィミリデン化合物と の縮合反応により下記の反応式（B)；
(B)
Figure imgf000007_0002
(M) (反応式中、 R 1はメチル基又はフエ二ル基を表し、 R 2は水素原子、 塩素 原子、 メチル基、 メ トキシ基又はニトロ基を表す） に従って合成する方法が 知られる 〔V Sudhakarrao and Malleshwar Daebarwar, 1 Indian Journal of
C emistryj 25B卷 540- 541頁 (1986) 〕 。
さらにまた、 インドール- 3 -ィル基にメチレン基を介してォキソラン環を 結合してなるィンドール誘導体の化学的合成法として、 下記の式 (Q)で表さ れるインドール誘導体を、 下記の式（G ' )のインドール化合物と、 式（N)のパ ラホルムアルデヒドと、 式（0)のォキソラン誘導体との一段階的な縮合反応 により、 下記の反応式（C)；
反応式 (C)
Figure imgf000008_0001
(反応式中、 Rは水素原子、臭素原子、メチルォキシ基、シァノ基及びフ夕ル イミノメチル基から選択される基を、 Xは 1以上の整数を示す） に従って合 成する方法が知られる 〔 「Synthesis」 254頁（1999)〕 。 しかしこの方法で は、 式（G ' )のィンドール化合物の 3位が式（N)の化合物との反応点であり、 式（G ' )のインドール環の 2位は反応に関与しないこと、 さらに一段階反応 で得られる式（Q)の化合物の収率があまり良くないことが注目される。
前記の反応式（A)の方法、 反応式（B)の方法および反応式（C)の方法を検討 しても、 前記の式 (A)〜（F)で示される特異な構造式を有する SF2809- I〜VI の各物質の化学合成を可能にする適当な化学的方法を予測することが困難で あると認められた。
他方、 近年において、 医薬品開発の分野で、 リード化合物の創出やリード 化合物の最適化のスピード化をはかり、 医薬品の候補化合物の探索に要する 時間を短縮するための新手法として、 コンビナトリアル ·ケミストリーが開 発されて、注目されている 〔「Molecular Diversity and Combinatorial Chemistryj I . M. Chaikin and K. D. Janda著の論文、 American Chemical Society発行 (1996)；および 「J. Med. Chem. j 37卷 1233頁 ( 1994)；およ び、 「Chem. Rev.j 96巻 555頁 （1996)参照〕 。 コンビナトリアル .ケミス トリーの中核的技術の一つが、 多数の化合物から成る化合物ライブラリ一を 迅速に作成するコンビナトリアル合成である。 この方法においては、 固相と 呼ばれる、 溶媒には溶解しない高分子担体上で化合物の合成を行う固相合成 法と、 溶液中で化合物の合成を行う液相合成法とがあり、 主に用いられてい る 〔 「A Practical Guide to Combinatorial Chemistryj A. W. Czarnik and S. H. DeWitt著の論文、 American Chemical Society発行 （1997)〕 。 前記のコンビナトリアル液相合成法のなかでも、 複数の（ 3成分以上の）異な る化合物を 1段階で反応させて化合物を合成する多成分縮合反応は、 複数の 異なる反応成分を順次反応させて行く合成法と比較して、 迅速に化合物ライ ブラリーを作成できる点で優れている。 この方法の例には、 Ugi反応
〔 厂 Angew. Chem. Int. Ed. Engl . j 34卷 2280頁 (1995) 〕 や Mannich夕 イブの反応 〔「Synthesis，」 1401頁（1999)〕 が知られる。 発明の閗示
本発明の第 1の目的は、 従来既知のキマ一ゼ阻害剤に比べてより強力なキ マーゼ阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。 さらに第 2の目 的は、 そのようなキマ一ゼ阻害作用を有する新規化合物を簡便に効率よく製 造できる化学合成法を提供することにある。 本発明の第 3の目的は、 前記の SF2809- ]：〜 VI物質を簡便に効率よく製造できる化学合成法を提供するにあ る。
本発明者らは、 前記の多成分縮合反応によるコンビナ卜リアル液相合成法 に着目し、 この方法によってキマ一ゼ阻害活性を有する前記の式 (A)〜式 (F) の SF2809- I〜^物質 （国際出願 PCT/JP99/06738号） を簡便に合成できる 方法を先ず鋭意研究した。
本発明者らは、 最初に、 式 (E)で表される SF2809- V物質の化学的合成を 目的として、 研究を行った。 その結果、 本発明者らは例えばベンゼンまたは トルエン中で、 酸として働く物質（例えば酢酸またはトリクロ口酢酸など）の 存在下に、 あるいは溶媒の役目を兼ねて、 酸としても働く物質、 例えば酢酸 の中で、 次式（α)
Figure imgf000010_0001
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 3 )
Figure imgf000010_0002
のべンズアルデヒドと、 次式.（^-1 )
Figure imgf000010_0003
CH2— CH2— ΝΗ— OC— CH3 の 3- ( 2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 一段階反応法により反応さ せることによって、 次式（E)
Figure imgf000011_0001
で表される SF2809- V物質を製造できることを知見した。
さらに本発明者らは、 研究を進めて、 その結果として、 次式（
(ひ）
Figure imgf000011_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 1)
H CHO (ァ- 1)
のホルムアルデヒドと、 次式（ 5-1)
Figure imgf000011_0003
CH2— C Η2— ΝΗ— OC— CH3 の 3- ( 2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることによ つて、 次式（A)
Figure imgf000012_0001
で表される SF2809-I物質を製造できること ； また次式（ひ）
Figure imgf000012_0002
の 4-ヒ ドロキシ -1 -メチル- 2-キノリノンと、 次式（ァ- 2 )
Figure imgf000012_0003
の 4-ヒドロキシベンズアルデヒドと、 次式（ ?- 1 )
Figure imgf000012_0004
CH2-CH2-NH-OC-CH3 の 3- (2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることによ つて、 次式（B)
Figure imgf000013_0001
で表される SF2809- II物質を製造できることを知見した
さらに、 次式（ひ）
(ひ）
Figure imgf000013_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 1)
H CHO (ァ-1)
のホルムアルデヒドと、 次式（ ?-2)
( - 2)
Figure imgf000013_0003
3 -（2-ヒドロキシェチル）ィンドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることによって、 次式 ）
Figure imgf000014_0001
(0 で表される SF2809- III物質を製造できることを知見した,
また次式（ひ）
( ）
Figure imgf000014_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 2)
Figure imgf000014_0003
の 4-ヒドロキシベンズアルデヒドと、 次式（/9 - 2
Figure imgf000014_0004
の 3 - ( 2 -ヒドロキシェチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることによって、 次式 (D)
Figure imgf000015_0001
(D) で表される SF2809- I 物質を製造できることを知見した,
さらにまた、 本発明者らは、 次式（ひ）
Figure imgf000015_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 3
Figure imgf000015_0003
のペンズアルデヒ ドと、 次式（ ?-1
Figure imgf000015_0004
の 3- (2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることによ つて次式（F)
Figure imgf000016_0001
(F)
で表される SF2809-VI物質を製造できることを知見した。
前述したように、 多成分縮合反応を利用することによって、 SF2809- 1〜
VI物質を本発明者らは化学的に合成することに成功した。
さらに本発明者らは、別段の研究を進めた。その結果、 前記の式（ひ）の 2 - キノリノン化合物に代えて、 次の一般式（II)
Figure imgf000016_0002
〔式中、 A、 R1及び R 2は後記の一般式（ I )で示したのと同じ意味であ る〕 で表される化合物を用い、 また前記の式（y- 1)、 (y-2) または (ァ- 3)のアルデヒド化合物に代えて、 次の一般式（III)
3-CHO (III)
〔式中、 R3は後記の一般式（ I )で示したのと同じ意味である〕 のアルデヒ ド化合物、 もしくは該アルデヒド化合物と化学的に等価である次の一般式 (III ' )
R3 - CH = N- R9 ( III' )
(式中、 R3は後記と同じ意味であり、さらに R9は、アルキル基、 等であ る） で表される化合物を用い、 さらに前記の式（ ?- 1)または（ 3- 2)の 3- ( 2 -ァセトアミノエチルまたは 2 -ヒドロキシェチル）ィンドールに代えて、 次の一般式（IV )
Figure imgf000017_0001
〔式中、 R 4及び R 5は後記の一般式（ェ）で示したのと同じ意味である〕 で 表されるインド一ル化合物を用いて、 そして一般式（II )の化合物と、 一般式 ( III )または（III ' )の化合物と、 一般式（IV )の化合物とを有機溶媒または水性 溶媒中で、 酸として働く物質の存在下に反応させる時には、 一般的に、 後記 の一般式（ I )により総括的に表される各種の新規ィンドール誘導体を効率よ く製造できることが知見された。
しかも、 一般式（ I )で表されるィンドール誘導体の各々が強いキマ一ゼ阻 害活性を有することが知見された。 本発明者らの上記の諸知見に基づいて、 本発明が完成するに至った。
従って、 第 1の本発明においては、 一般式（ I )
Figure imgf000017_0002
〔式中、 Aは酸素原子または窒素原子であり、 Aが窒素原子の時はその窒素 原子には 1個の水素原子、 または置換されていてもよい C卜^のアルキル 基 （ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基は、 ハロゲン原子、 のアルキル基、 C卜 1 Qのアルコキシ基またはァシル基、 特にアル力 ノィル基またはァロイル基でありうる） が結合しており ；
!^及び1^ 2は、 （i )各々独立して、 水素原子あるいは置換されていてもよ い のアルキル基を表すか、 もしくは（ii ) R 1と R 2は、 一緒になつて. 置換されていてもよい C 5 ~ 1 0のシクロアルキル基、 または置換されていて もよい C 6~2 0の芳香族環、 特にベンゼン環を形成するか、 もしくは（iii )窒 素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換され ていてもよい飽和あるいは不飽和の複素環を形成し、 ここで言う前記のアル キル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入され うる置換基は、 ハロゲン原子、 C 。のアルキル基、 のアルコキシ 基から選択され、 その置換基は 1個または複数個選択されていてもよく ； R 3は、 水素原子、 置換されていてもよい 。のアルキル基、 置換さ れていてもよい（^〜 。シクロアルキル基、 または置換されていてもよい C 6~2 0のァリール基であるか、 あるいは R 3は窒素原子、 酸素原子、 又は 硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和ある いは不飽和の複素環式の基を表し、 ここで言う前記のアルキル基、 シクロア ルキル基、ァリール基または複素環式の基の上に導入されうる置換基は、 ハ ロゲン原子、 C のアルキル基、 C のアルコキシ基、 ハロゲン化さ れた C のアルキル基およびハロゲン化された C卜 1 0のアルコキシ基か ら選択され、 この置換基は 1個または複数個選択されていてもよく、 またこ こで選択された 2個以上の置換基が互いに一緒になつて 1個の環状基を形成 してもよく ；
R 4は、 置換されていてもよい ( 卜^のアルキル基 （ここで言うアルキ ル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、 ァシル基、 特にアルカノ ィル基またはァロイル基、 C 。のアルキルォキシカルボニル基、 シァノ 基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 特にアルカノィルァミノ基またはァロイル アミノ基、 ァシルォキシ基、 特にアルカノィルォキシ基、 ウレイ ド基および スルホニルァミノ基から選択され、 さらにこの置換基は、 ハロゲン原子、 ( 卜 のアルキル基、 C 。のアルコキシ基、 C 6 ~2。ァリール基、 特に フエニル基、 ァシル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 ァシルアミ ノ基、 ハロゲン化された のアルキル基、 ハロゲン化された
Figure imgf000019_0001
の アルコキシ基の 1個または複数個により更に置換されてもよい） を表し；
R5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 （^~10のアルキル基または C卜 10の アルコキシ基を表すが；
ただし、 一般式（ I )において、
(i) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R 2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が水素原子 で R 4が 2-ァセトアミノエチル基で R 5が水素原子であることがなく ； (ii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ: R1と R 2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3が 4-ヒ ドロキシフエニル基で R 4が 2-ァセトアミノエチル基で R5が水素原子であ ることがなく ；
(iii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ、 R1と R2がそれらの結 合する環形成炭素原子と協同してはベンゼン環を形成する時には、 R3が水 素原子で R 4が 2 -ヒドロキシェチル基で R 5が水素原子であることがなく ；
(iv) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R 2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3が 4-ヒ ドロキシフエニル基で が 2-ヒドロキシェチル基で R5が水素原子であ ることがなく ；
(V) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と: 2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3がフエニル 基で R4が 2-ァセトアミノエチル基で R5が水素原子であることがなく ； ま た
(vi) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R 1と R 2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3がフエ二 ル基で R 4が 2 -ヒドロキシェチル基で R 5が水素原子であることがない〕 で 表される化合物であるィンドール誘導体、 又はその製薬学的に許容しうる塩 あるいはその溶媒和物が提供される。 ·
さらに、 第 1の本発明の第 1の好ましい実施態様によれば、 前記の一般式 ( I )の化合物は、 次の一般式（ I a)
Figure imgf000020_0001
〔式中、 Aは一般式（ I )に示されたのと同じ意味をもち；
Bは環状の基を表し、 環状の基 Bは、 置換されていてもよい C 6~ 2。の芳 香族環、 特にベンゼン環を表すか、 あるいは Bは窒素原子、 酸素原子又は硫 黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるい は不飽和の複素璟を表し、 ここで言う前記の芳香族環または複素環の上に導 入されうる置換基は、 ハロゲン原子、 C のアルキル基、 C i ^ oのアル コキシ基、 ハロゲン化された C卜 。のアルキル基およびハロゲン化された C i ~ i 0のアルコキシ基から選択され、 その置換基は 1個または複数個選択 されていてもよく ；
R 3は一般式（ I )に示されたのと同じ意味をもち；
R 6は、 ヒドロキシル基、置換されてもよいァシル基、 特にアルカノィル 基またはァロイル基、 置換されてもよい C卜^のアルキルォキシカルボ二 ル基、 シァノ基、 置換されてもよいアミノ基、 特にァシルァミノ基、特にァ ルカノィルァミノ基またはァロイルァミノ基、 置換されてもよいァシルォキ シ基、 特にアルカノィルォキシ基、 置換されてもよいウレイ ド基、 又は置換 されてもよいスルホニルァミノ基 （ここで言う前記の基の上に導入されうる 置換基はハロゲン原子、 のアルキル基、 C卜^のアルコキシ基、 C6~20のァリール基、 特にフエニル基、 ァシル基、 特にアルカノィル基ま たはァロイル基、 ァシルァミノ基、 ハロゲン化された C卜10のアルキル基、 ハロゲン化された C卜 。のアルコキシ基またはハロゲン化されたァシル基 である） を表し；
R7は水素原子、 ハロゲン原子、 Ci~6のアルキル基または のアル コキシ基を表すが；
ただし、 一般式 （la) において、
(i) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 が水素原子で R6がァセトァミノ基で R7が水素原子であることがな
< ；
(ii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R3が 4-ヒドロキシフエニル基で R6がァセトァミノ基で R7が水素原 子であることがなく ；
(iii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R 3が水素原子で R 6がヒドロキシル基で R 7が水素原子であることがな
< ；
(iv) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R3が 4-ヒドロキシフエニル基で R6がヒドロキシル基で R7が水素原 子であることがなく ；
(V) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 がフェニル基で R6がァセトァミノ基で R7が水素原子であることが なく ； また
(vi) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 ： 3がフエニル基で R6がヒドロキシル基で R7が水素原子であることが ない〕 で表される化合物であるィンドール誘導体であることができる。
さらにまた、 第 1の本発明の第 2の好ましい実施態様によれば一般式（ の化合物は、 次の一般式 （ lb)
Figure imgf000022_0001
〔式中、 B、 R R6及び R7はそれぞれ上記の一般式（ la)に示されたの と同じ意味をもち ；
8は水素原子、 あるいは直鎖又は分岐の C i ~ 。のアルキル基を表す が；
ただし、 一般式 （ lb) において、
(i) Bはベンゼン環を示し且つ がメチル基である時には、 が水素 原子で R 6がァセトァミノ基で R 7が水素原子であることがなく ；
(ii) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3が 4- ヒドロキシフエニル基で R6がァセトァミノ基で R7が水素原子であるこ とがなく ；
(iii) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 ； R3が水 素原子で R6がヒドロキシル基で R7が水素原子であることがなく ；
(iv) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3が 4 - ヒドロキシフエニル基で R6がヒ ドロキシル基で R7が水素原子でであるこ とがなく ；
(V) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3がフエ ニル基で R 6がァセトァミノ基で R7が水素原子であることがなく ； また (vi) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3がフ ェニル基で R 6がヒドロキシル基で R 7が水素原子であることがない〕 • で表される化合物であるィンドール誘導体であることができる。
なお、 前記の一般式（1)、 一般式（ la)および一般式（ lb)でそれぞれ表さ れるインドール誘導体からは、 前記の PCT出願、 PCT/JP99/06738号明細書 に記載される SF2809- I〜VIの各物質が除外されていることは明らかである 〔前記の一般式（1)、 (la), ( lb)に記載の但し書に示された（i)、 （ii)、 (iii)、 （iv)、 （v)および (vi)の条項における定義を参照〕 。
第 1の本発明による一般式 （I) のインドール誘導体、 もしくは一般式 ( la)または（ lb)のインド一ル誘導体について、 一般式（1)、 （la)または ( lb)に示されるハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子を 意味する。
また、 一般式（1)、 （la)または（lb)において、 ； R1〜： R4が表してもよい アルキル基とは、 直鎖又は分岐の C卜 のアルキル基を意味する。 そのァ ルキル基には、 例えば、 メチル基、 ェチル基ないしは n-ブチル基の如き直 鎖のアルキル基、 イソプロピル基、 イソプチリル基、 t-ブチル基あるいは 2 , 2-ジメチルプロピル基の如き分岐のアルキル基が挙げられる。
R R2、 R3により表される C5~10のシクロアルキル基には、 例えば シクロペンチル基又はシクロへキシル基等が挙げられる。
R3でありうる C6~20のァリ一ル基、 またはアルキル基 R4上にある C6~20ァリ一ル基としては、 例えば、 フヱニル基又はナフチル基またはァ ントラセニル基等が挙げられる。
前記アルキルォキシカルボニル基には、 例えば、 メチルォキシカルボニル 基又はべンジルォキシカルボニル基等が挙げられる。
前記のァシルォキシ基には、 アルカノィルォキシ基またはァロイルォキシ 基などがあり、 例えば、 ァセチルォキシ基、 ェチルカルボニルォキシ基、 シ クロへキシルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ベンジルカルボ二 ルォキシ基又はゥンデカノィルカルボニルォキシ基等が挙げられる。
前記のアルコキシ基には、 例えば、 メ トキシ基又はトリフルォロメ トキシ 基等が挙げられる。
前記のァシル基はアルカノィル基またはァロイ.ル基であることができ、 そ のァシル基は例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンジルカルボニル基 やべンゾィル基等が挙げられる。
前記のァシルアミノ基には、 アルカノィルァミノ基またはァロイルァミノ 基などがあり、 例えば、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 シクロ へキシルカルボニルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基、 ベンジルカルボニルァ ミノ基又はゥンデァカノィルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
前記の力ルバモイル基には、例えば、メチルォキシカルボニルァミノ基、 ベ ンジルォキシカルボニルアミノ基、 t -プチルォキシカルボニルァミノ基又は ァリルォキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。
前記のウレイ ド基には、 例えば、 ァミノカルボニルァミノ基、 Ν ' -メチ ルァミノカルボニルァミノ基、 ピベリジノカルボニルァミノ基、 モルホリノ カルボニルァミノ基や Ν ' -メチル- Ν ' -フェニルアミノカルボニルアミノ 基等が挙げられる。
また、 前記のスルホニルァミノ基には、 例えば、 ブチルスルホニルァミノ 基、 フエニルスルホニルァミノ基、 ベンジルスルホニルァミノ基又はナフチ ルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
—般式（ I )において、 R 1と R 2が一緒になつて形成してもよいシクロア ルキル基とは、 シクロペンタン環ゃシクロへキサン環のごとき飽和のシクロ アルカンの残基である。 また、 R 1と R 2が一緒になつて形成してもよい芳 香族環または複素環の例は、 ベンゼン環、 ナフ夕レン環などの芳香族環、 あ るいはテトラヒ ドロフラン環やピロリジン環等の飽和複素環、 ならびにビラ ゾ一ル璟ゃチアゾール環の如き不飽和複素環を包含する。 一般式（ 1 )、 （ l a)または（ l b)において、 R 3が表してもよい C 6 ~2。の ァリール基とは、 例えばフヱニル基、 ナフチル基あるいはアントラセニル基 の如き炭化水素芳香族璟式の基が挙げられる。
また、 R 1と] R 2が一緒になつて形成するか、もしくは R 3が表してもよい ところの、 窒素原子、 酸素原子、 又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むと ころの置換されていてもよい複素環式の基の例には、 テトラヒドロフラン、 ピロリジン、 ィミダゾリン又はォキサゾリノン如き飽和の 5員環複素環の残 基、 ピロ一ル、 ォキサゾ一ル、 イミダゾールあるいはチアゾ一ルの如き不飽 和の 5員環複素璟の基、 ピぺリジン、 ビぺラジン又はモルホリンの如き飽和 の 6員環複素環の基、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジンあるいはピラジン の如き不飽和の 6員環複素環の基、 さらには、 インドール、 ベンゾォキサゾ —ル、 ベンゾチアゾ一ル、 クマリン、 キノ リン、 プリンあるいはキサンチン 等の縮環した複素環の基を挙げることができる。 また、 一般式（ l a)または ( l b)において、 環 Bが表しうる複素璟は、 上記に例示された複素環である ことができる。
第 1の本発明による一般式（ I )で表されるィンドール誘導体は、 遊離の形 又は製薬学的に許容される塩の形とすることができる。 そのような塩として は、 製薬学的に許容される非毒性塩が挙げられる。 好適には、 フッ化水素酸、 塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 過酸化水素酸、 炭酸等のような製薬学的に許容できる無機酸との塩、 また酢酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ヒドロキシ酢酸、 乳酸、 ク ェン酸、 酒石酸、 シユウ酸、 安息香酸、 マンデル酸、 酪酸、 マレイン酸、 プ ロピオン酸、 ギ酸、 リンゴ酸等のような製薬学的に許容できる有機カルボン 酸との塩、 さらにァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、 メタ ンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸等のアルキルスルホン酸塩あるいは ァリールスルホン酸塩等が挙げられる。 溶媒和物であることもでき、 その溶 '媒和物は、 例えば水和物がある。
本発明による一般式（ I )で表されるィンドール誘導体は、 その総ての光学 異性体及びそのラセミ混合物を包含する。
第 1の本発明による一般式（ I )のィンドール誘導体の製造法は、 後記にお いて詳しく説明する。
第 1の本発明による一般式（ I )のィンドール誘導体、 あるいは一般式 ( l a)または（ l b)のィンドール誘導体の具体的な例示化合物は、 後記の表 1 - 1〜表 1 - 7に列挙されて、 化合物番号 003から化合物番号 083までの化 合物番号と共に化学構造式で表記される 81個の化合物、 ならびに後記の表 2 - 1〜表 2 -44に列挙されて化合物番号 084から化合物番号 613までの化 合物番号と共に化学構造で表記される 530個の化合物を包含する。
【表 1一"!】
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O。〕 化《HM， 022
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【表 1 —3】
1化^，
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化 番号 2S7 化^ urn 258
化 <ΜΜΜ· 261 化
k**» 265 化 *« 266
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【 2 【表 2-16】
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【表 2— 19】
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Figure imgf000053_0001
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【表 2— 22】
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【表 2— 23】
Figure imgf000056_0001
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S2
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【表 2— 32】
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さ
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【表化番 2— 38】
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
【表
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【
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【表 2— 44】
Figure imgf000077_0001
次に、 第 1の本発明による一般式（ I )のィンドール誘導体のうちの若干の 化合物例のキマーゼ阻害活性を例証する試験例を示す。
試験例 1
(a)酵素キマ一ゼの調製を次のとおり行う。すなわち、 用いる組み替えプロ 型ヒトキマーゼを、 浦田らの報告 〔 「J. Biol . Chem. j 266卷 17173頁 ( 1991 )〕 に従って調製した。 さらに、 村上らの報告 〔 「J. Biol . Chem. j 270巻 2218頁（1991 )〕 に従い、 先に得たキマ一ゼ精製品を活性化した。 そ の後、 へパリンセファロースで精製し、 活性型ヒトキマ一ゼを得た。
(b) 前記した方法で得られた 1〜 5 ngの活性型ヒトキマ一ゼを含む 50 〃1のバヅファー A (0· 5〜3.0Μ NaCK 50mMトリス-塩酸、 pH8.0) に、 被検 物質として本発明ィンドール誘導体を含むジメチルスルフィ ド溶液 を 加えた。 その後、 基質として 0.5mMのスクシニル一ァラニル—ヒスチジルー プロリル一フエ二ルァラニル一パラ二トロアニリ ド（バヅケム社製）を含む SO lのバッファー Aを加えた。 得られた反応混合物を室温にて 5分間反応 させた。 得られた反応液の 405 nmの吸光度の経時変化を測定して、 キマー ゼ阻害活性を調べた。 本発明の供試ィンドール誘導体のキマ一ゼ阻害活性を IC50値 （モル濃度、 M) として算定した。
本例で試験された本発明のィンドール誘導体は、 先に表 1に示された化合 物番号 003、 021、 026、 027、 030、 076および 078の化合物である。 これら 供試化合物の構造式を下記の表 3に示す。 【表 3】
Figure imgf000079_0001
得られた試験結果を次の表 4に示す,
【表 4】
Figure imgf000080_0001
上記の試験例により例証されるように、 第 1の本発明による一般式（ I )の インドール誘導体は、 強力なキマーゼ阻害活性を有するのであり、 それによ つてキマ一ゼ阻害剤として有用であり、 またキマーゼが関与する疾患の治療 及び予防の目的に利用できる。
従って、 第 2の本発明においては、 前記の一般式（ I )のインドール誘導体 の少なくとも 1種又はその製薬学的に許容しうる塩、 あるいはそれらの溶媒 和物を有効成分として含有し、 また有効成分を製薬学的に許容し得る担体と 混和して含んでなることを特徴とする医薬組成物が提供される。 第 2の本発 明による医薬組成物は、 心筋梗塞、 心肥大、 心不全、 心筋症、 動脈硬化、 高 血圧、 血管内膜肥厚、 末梢循環器障害、 腎不全、 炎症、 アレルギー、 アトピ 一性皮膚炎、 リウマチ、 喘息又は気管支炎の治療もしくは予防に用いられる。 さらに、 第 3の本発明においては、 一般式（ I )のインドール誘導体の少な くとも 1種、 又はその製薬学的に許容しうる塩、 あるいはそれらの溶媒和物 を有効成分とすることを特徴とするキマーゼ阻害剤が提供される。
さらにまた、 第 4の本発明においては、 一般式（ I )のインドール誘導体の 少なくとも 1種、 又はその製薬学的に許容しうる塩、 あるいはそれらの溶媒 和物を有効成分とすることを特徴とする、 酵素キマ一ゼが関与する疾患の治 療及び予防薬が提供される。
第 1の本発明による一般式（ I )のィンドール誘導体、 またはその製薬学的 に許容できる塩もしくは溶媒和物（特に水和物）は、 また第 2の本発明による 医薬組成物に配合された有効成分としての一般式（ I )のィンドール誘導体ま たはその塩または溶媒和物は、 経口的または非経口的に、 治療または予防す べき疾患を有する患者に投与できる。 本発明のィンドール誘導体を非経口的 に投与する場合には、 静脈内または動脈内注射により投与でき、 あるいは腹 腔内または筋肉内またはその他の組織内注射により投与でき、 あるいは皮下 注射により投与でき、 あるいは粘膜内投与によりまたは皮膚塗布により投与 できる。
第 4の本発明による医薬組成物は、 その投与の経路に応じて、 適当な経口 投与用製剤の形に、 または非経口投与用製剤の形に調製できる。 具体的には、 経口投与用製剤としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 散在、 顆粒剤、 細粒剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 液剤及び水剤等として製剤できる。 非 経口投与用製剤としては例えば静注、筋注及び皮下注用の注射剤、点眼剤、 点 鼻剤、 直腸座剤として製剤でき、 また軟膏剤、 硬膏剤又は粘着テープ剤等の 経皮剤、 あるいは植込剤等として製剤できる。
上記の各種の製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢 剤および （または） 着色剤等を配合して常法により調製できる。 使用可能な 無毒性の賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビ ヅト、 結晶セルロース等が用いられ、 また崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン、 炭酸カルシウム、 デキストリン等が用い られる。 さらに結合剤としては、 例えばジメチルセルロース、 ポリビニルァ ルコール、 ポリビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 ァ ラビアゴム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等が用 いられる。 滑沢剤としては、 例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポ リエチレングリコール、 硬化油等が用いられ、 着色剤としては、 例えばプリ リアントプル一、 エリス口シン、 タートラジン等が用いられる。
液剤、 懸濁剤、 シロップ剤等の液状製剤は、 有効成分に グリセリンエス テル類、 アルコール類、 水、 植物油等を配合することにより常法により調製 することができる。 またカプセル剤は、 有効成分を含む顆粒剤、 散剤、 ある いは液剤を、 軟質あるいは硬質の力プセルに充填して作成することができる 注射剤では、 必要により緩衝剤 （例えば酢酸塩、 クェン酸塩、 リン酸塩 等） 、 pH調整剤 （例えば炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 塩酸 等） を添加でき、 また安定化剤として抗酸化剤 （例えばァスコルビン酸、 亜 硫酸ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 又は保存剤 （例えばベンジルァ ルコール、 クロロブ夕ノール、 P -ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、 フエノール等） を添加することができる。
経皮投与用の製剤を作る場合には、 油脂類ゃヮセリン等と混和して形成で きる軟膏剤、 あるいは乳化剤と混和して形成できるクリーム剤として投与で きる。 直腸投与用の製剤を作る場合には、 ゼラチンソフ トカプセル等を配合 し座剤に成型できる。
経皮投与用の製剤の場合には、 有効成分を含む液状又は粉末状の組成物か らなる製剤として調製することができる。 液状の製剤には、 基質としては、 例えば 水、 食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、 さらに、 界面 活性剤、 酸化防止剤、 安定剤、 保存剤、 粘性付与剤等を加えてもよい。 粉末 状の製剤には、 基質としては、 例えば 水易溶性のポリアクリル酸塩類又は アミロース等の水吸収性の基質、 あるいはセルロース又はデンプン類等の水 難溶性の基質を配合できる。 好ましくは水吸収性の基質を用いる。 さらに粉 末状製剤には、 例えば酸化防止剤、 保存剤、 着色剤、 防腐剤等を添加しても よい。 これら液状剤、 粉末状剤は、 例えばスプレー塗布により投与すること も可能である。
点眼剤においては、 有効成分としてィンドール誘導体を含む水性又は非水 性の点眼剤に製剤できる。 水性点眼剤に用いられる溶剤は、 滅菌精製水、 生 理食塩水等を用いることができる。 溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、 界面活性剤等を加えて水性懸濁点眼剤とすることもできる。 また、 非イオン 性界面活性剤等を可溶化剤として用いて可溶化点眼剤とすることもできる。 点眼以外の方法で眼に投与する場合には、 眼軟膏剤、 塗布液剤、 インサート 剤等により投与することができる。
前述した種々の製剤には、 必要に応じて、 等張化剤、 保存剤、 防腐剤、 緩 衝剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤等の製薬学的に許容される担体を加えること ができる。 また、 これらの製剤の製造の過程で、 殺菌ないしは無菌化の目的 で製薬学的に許容される殺菌剤を添加するか、 及び/又は、 製薬学的に許容 される処置 （濾過、 加熱、 光照射） を施すことができる。
第 2の本発明による医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、 その剤型に 応じて異なるが、 通常は、 その組成物中に 0.05重量％から 50重量％までの 範囲、 好ましくは 0.1重量％から 20重量％までの範囲で本発明化合物を配 合できる。
本発明のインドール誘導体の投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相 違、 症状の程度等を考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定される。 通常、 経口投与では、 その投与量は、 l mg〜1000mg/日/人の程度であり、 好まし くは l mg〜100mg/日ノ人である。 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮 または直腸内注 射、 あるいは点鼻、 点眼、 吸入等による非経口投与では、 その投与量は、 O. lmg〜； LOOmg/日ノ人であり、 好ましくは 0.3mg〜50mg/日/人である。
また、 本発明のインドール誘導体、 その塩若しくはその溶媒和物 （例えば 水和物等） を予防剤として用いる場合には、 予防すべき病気の各症状に応じ て、 あらかじめ、 常法により投与することができる。 前述したように、 第 1の本発明による一般式（I )のィンドール誘導体は、 前記一般式（ II )の化合物と一般式（ III )の化合物と一般式（ IV )の化合物とを、 酸として働く物質の存在下で反応させることによつて製造できる。
従って、 第 5の本発明においては、 次の一般式（I)
Figure imgf000084_0001
〔式中、 Aは酸素原子または窒素原子であり、 Aが窒素原子の時はその窒素 原子には 1個の水素原子、 または置換されていてもよい 。のアルキル 基 （ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基はハロゲン原子、 C卜 10 のアルキル基、 C卜 i。のアルコキシ基またはァシル基、 特にアルカノィル 基またはァロイル基でありうる） が結合しており ；
R1及び R2は、 （i)各々独立して、 水素原子あるいは置換されていてもよ い〇卜10のアルキル基を表すか、 もしくは（ii)R 1と R2は、 一緒になつて、 置換されていてもよい C5~10のシク口アルキル基、 または置換されていて もよい C6~20の芳香族環、 特にベンゼン環を形成するか、 もしくは（iii)窒 素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換され ていてもよい飽和あるいは不飽和の複素璟を形成し、 ここで言う前記のアル キル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入され うる置換基は、 ハロゲン原子、 C 。のアルキル基、 のアルコキシ 基から選択され、 その置換基は 1個または複数個選択されていてもよく ； R3は、 水素原子、 置換されていてもよい Ci oのアルキル基、 置換さ れていてもよい C5~10シクロアルキル基、 または置換されていてもよい C6~20のァリール基、 特にフエニル基であるか、 あるいは R3は窒素原子、 酸素原子、 又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換されていて もよい飽和あるいは不飽和の複素環式の基を表し、 ここで言う前記のアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または複素環式の基の上に導入されう る置換基は， ハロゲン原子、 のアルキル基、 C卜 のアルコキシ基、 ハロゲン化された C i ~ i 0のアルキル基およびハロゲン化された C ~ i 0のァ ルコキシ基から選択され、 この置換基は 1個または複数個選択されていても よく、 またここで選択された 2個以上の置換基が互いに一緒になつて 1個の 環状基を形成してもよく ；
R 4は、 置換されていてもよい のアルキル基 （ここで言うアルキ ル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、 ァシル基、 特にアルカノ ィル基またはァロイル基、 C卜^のアルキルォキシカルボニル基、 シァノ 基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 特にアルカノィルァミノ基またはァロイル アミノ基、 ァシルォキシ基、 特にアルカノィルォキシ基、 ウレイ ド基および スルホニルァミノ基から選択され、 さらにこの置換基は、 ハロゲン原子、 C卜^のアルキル基、 C 。のアルコキシ基、 C 6~2 Qァリール基、 特に フエニル基、 ァシル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 ァシルアミ ノ基、 ハロゲン化された
Figure imgf000085_0001
のアルキル基、 ハロゲン化された C卜 1 0の アルコキシ基の 1個または複数個により更に置換されてもよい） を表し；
R 5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i oのアルキル基または Cい 1 0の アルコキシ基を表すが；
ただし、 一般式（ I )において、
( i ) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R 1と R 2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が水素原子 で: 4が 2 -ァセトアミノエチル基で R 5が水素原子であることがなく ；
( ii ) Aがメチル化された窒素原子であり且つ： R 1と R 2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が 4 -ヒ ドロキシフヱニル基で R 4が 2 -ァセトアミノエチル基で R 5が水素原子であ ることがなく ；
(iii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ、 R1と R2がそれらの結 合する環形成炭素原子と協同してはベンゼン璟を形成する時には、 R3が水 素原子で R 4が 2 -ヒドロキシェチル基で R 5が水素原子であることがなく ； (iv) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が 4 -ヒ ドロキシフエニル基で H 4が 2 -ヒドロキシェチル基で R 5が水素原子であ ることがなく ；
(V) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3がフエニル 基で R 4が 2-ァセトアミノエチル基で R 5が水素原子であることがなく ； ま た
(vi) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R 2がそれらの結合. する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3がフエ二 ル基で R4が 2-ヒドロキシェチル基で R5が水素原子であることがない〕 で 表される化合物であるインドール誘導体の製造法において、 次の一般式（II)
(11〉
Figure imgf000086_0001
〔式中、 A、 R1及び R2は後記の一般式（ I )で示したのと同じ意味であ る〕 で表される化合物と、 次の一般式（III)
R3-CHO (III)
〔式中、 R 3は後記の一般式（ I )で示したのと同じ意味である〕 のアルデヒ ド化合物、 もしくは次の一般式（III ' )
R3-CH = N- 9 ( III ' ) 〔式中、 R 3は前記と同じ意味であり、 さらに R 9は、
Figure imgf000087_0001
の置換されて いてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、 。の置換されていてもよい直 鎖又は分岐のアルケニル基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐 のアルキニル基又は C B以上の置換されていてもよいァリ一ル基であり ；こ こで言う前記のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはァリール基 上に導入され得る置換基とは、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、
Figure imgf000087_0002
の置 換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、 C 3~2 (3の置換されていて もよいシクロアルキル基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐のァ ルケニル基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基、 C 6~2。の置換されていてもよいァリール基、 特にフエニル基、 ァシルォキ シ基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルコキシ基、 ァシ ル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 ァシルァミノ基、 力ルバモイ ル基、 ウレイ ド基、 スルホニルァミノ基、 C卜 。の置換されていてもよい 直鎖又は分岐のアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 およびァシ ルォキシ基より選択される基である〕 で表される化合物と、 次の一般式（IV)
Figure imgf000087_0003
〔式中、 R 4及び R 5は前記の一般式（ I )で示したのと同じ意味である〕 で 表されるインドール化合物とを、 有機溶媒ないし水性溶媒中で、 酸として働 く物質の存在下に、 しかも製造すべき式（ I )の化合物の基 1^〜1 5の種類 に応じて、 対応する基 R ： 2を有する式（II )の化合物と対応する基 R 3を 有する式（III )または式（III ' )の化合物と対応する基 R 4、 R 5を有する式
( IV )の化合物とを適宜に選択しながら一段階反応法により反応させることを 特徴とする、 前記の一般式（ I )のィンドール誘導体の製造法が提供される, 第 5の本発明方法で用いる一般式（II )で表される化合物は、 次の表 5 ：
【表 5】
Figure imgf000088_0001
に示される化合物コードを付された化学構造をもつ化合物の群から選択され る化合物であることが好ましい。 表 5に示された化合物は A09のコ一ドの化 合物以外はすべて既知の化合物である。
また、 第 5の本発明方法で用いられる一般式（III )で表されるアルデヒド化 合物は、 次の表 6 ： 【表 6】
Figure imgf000089_0001
に示される化合物コードを付された化学構造をもつアルデヒドの群から選択 される化合物であることが好ましい。 表 6に示された化合物はすべて既知で ある。
また、 第 5の本発明方法で用いられる一般式（IV)で表されるィンドール化 合物が次の 2つの表すなわち表 7 aおよび表 7 b：
[¾7a]
Figure imgf000090_0001
【表 7b】
Figure imgf000091_0001
に示される化合物コ一ドを付された化学構造をもつ既知のィンドール誘導体 の群から選択される化合物であることが好ましい。
第 5の本発明方法においては、 一般式（ I )のィンドール誘導体の範囲から 除外された式 (A)〜（F )の SF2809- I 〜VI物質の製造法が包含されていない。 従って第 5の本発明方法では、 一般式（II )の化合物として、 次式（ひ） (ひ）
Figure imgf000092_0001
(式中、 Meはメチル基を示す） で表される 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2 -キ ノリノンを用い且つ一般式（III)のアルデヒ ド化合物として、 ホルムアルデヒ ドまたは 4-ヒドロキシベンズアルデヒドまたはべンズアルデヒドを用いる 場合には、 使用される一般式（IV)のインドール化合物としては、 次式 ( ?-! )
Figure imgf000092_0002
で表される 3- ( 2-ァセトアミノエチル）ィンドール、 あるいは次式（ ?- 2
Figure imgf000092_0003
で表される 3-( 2-ヒドロキシェチル）ィンドールは選択されることがない。 第 5の本発明方法においては、 行われる反応は次の反応式 Dにより表され る。
Figure imgf000093_0001
上記の反応式中で 1^〜1 5は一般式（ I )に定義されたのと同じ意味であ . る
第 5の本発明方法は、 有機溶媒または水性溶媒中で、 酸として働く物質の 存在下に行われる。 反応は、 無水の条件下で行うのが好ましいけれども、 水 の存在下でも反応は進行できる。 反応温度は— 78°Cから、 溶媒の沸点の範囲 であることができる。 好ましくは、 反応は 60°Cから 100°Cの温度で反応時間 として 1時間から 48時間で反応させることにより、 本発明による一般式 ( I )のィンドール誘導体は製造できる。
一般式（III)のアルデヒドの代わりに次の一般式（III ' )
R3-CH = N-R9 (IIに）
〔式中、 R3は前記と同じ意味であり、 さらに R9は、 の置換されて いてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、 C 2~ 。の置換されていてもよい直 鎖又は分岐のアルケニル基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐 のアルキニル基又は C6以上の置換されていてもよいァリール基であり ； こ こで言う前記のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはァリール基 (R9)上に導入され得る置換基とは、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 C卜 10の置 換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、 C3~2。の置換されていて もよぃシクロアルキル基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐の アルケニル基、 （^〜！。の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル基、 C6~2。の置換されていてもよいァリール基、 特にフエニル基、 ァシルォキ シ基、 C卜 i。の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルコキシ基、 ァシ ル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 ァシルァミノ基、 力ルバモイ ル基、 ウレイ ド基、 スルホニルァミノ基、
Figure imgf000094_0001
の置換されていてもよい 直鎖又は分岐のアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 およびァシ ルォキシ基より選択される基である〕 で表される化合物を使用できる。
本方法では、 式（II )の化合物と、 式（III )または（11じ）の化合物と、 式（W ) の化合物とを有機溶媒に同時に溶解して反応を行うのが普通である。 反応に 供せられる式（II )の化合物と式（III )または（III ' )の化合物と式（IV )の化合物 とのモル比は任意であるが、 好ましくは 2 ： 3 ： 2のモル比である。 反応溶 媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 酢酸、 ギ酸、 Ν , Ν -ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が用い られる。 有機溶媒に代えて、 水などの水性溶媒も使用できる。 酸として働く 物質は、 使用される式（ΠΙ )の化合物と等モル比で用いることができる。
なお、 酸として働く物質は、 酢酸のような低級アルカン酸； トリクロ口酢 酸、 トリフルォロ酢酸のようなトリハロ低級アルカン酸； ρ-トルエンスルホ ン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸ピリジゥム、 メタンスルホン酸等の有機酸、 も しくはポリ燐酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸、 塩化アルミニウム、 四塩化 チタン等のルイス酸であることができる。 また、 それはポリマー等の固相に 坦持されていて反応の際に酸として働く物質 （Polymer Supported Acid) 等 を用いることができる。 酢酸は、 溶媒としての役目を兼ねて、 さらに酸とし て働く物質として作用できるので、 酢酸を反応媒質として用いるのが好まし い。
本発明による一般式（ I )のィンドール誘導体を上記の第 5の本発明方法に て得ようとする場合、 用いる式（II )の化合物、 式（III )または（III ' )の化合物 および（または）式（ IV )の化合物の有する置換基が反応性または官能性である ならば、 適当な保護基で閉塞できる。 そのような保護基が必要であるならば、 例えば、 T.W. Green著の文献である John Wiley and Sons社 1991年発行の "Protecting Group in Organic Synthesis" に記載されている保護基を利 用できる。 ここで用いた保護基は反応終了後に除去することができる。
反応の終了後は式（ I )の目的化合物は、 反応溶液から析出することが多い。 析出している物質を反応液から濾取することにより目的のィンドール誘導体 を採取できる。 もしも析出物質が得られない場合には、 通常の合成反応で普 通に行われる後処理によって、 あるいは化合物の精製のための常法を適用す ることにより、 目的のインドール誘導体を採取できる。 例えば、 分液操作法、 蒸留法、 昇華法、 沈殿化法、 結晶化法により、 あるいは、 順相ないしは逆相 のシリカゲルあるいはセルロース等を用いたカラムクロマトグラフィ一法、 プレパラティブ TLC法、 HPLC法により単離精製できる。 もしくは溶剤に難 溶な塩を形成させて目的化合物を析出させて濾取する方法により、 あるいは 誘導体化法等により、 目的化合物を採取できる。
さらに一般式（ I )のィンドール誘導体の光学活性体を得る方法としては、 出発化合物として用いる式（11 )、 （111 )、 （IV )の各化合物のうち一つまたはそ れ以上の化合物に光学活性化合物を使う合成法を利用できる。 また、 用い る出発化合物のうちの一つまたは以上の化合物に不斉補助団を導入した化合 物を用いる合成法、 あるいは不斉導入を可能にする触媒を使う合成法、 ある いは難溶で光学活性な塩の形成による優先結晶析出光学分割法、 あるいは微 生物や酵素を用いた光学分割法、 あるいは HPLCを代表とするキラルカラム によるクロマトグラフィー光学分割法、 又は、 ラセミ混合物をジァステレオ 混合物に誘導後に分離し、 再度、 当該化合物へ変換して光学活性体を得る方 法等を利用できる。 これらの方法を適宜選択し、 あるいは組み合わせること により一般式（ I )のィンドール誘導体の光学活性体を得ることができる。 第 5の本発明方法により製造されたィンドール誘導体は、 それの置換基 (R1〜： R5) さらに化学的修飾をすることにより、 本発明の範囲内にある 別の化合物に誘導することも可能である。
前述したように、 本発明者らは、 PCT出願 PCT/JP99/06738号明細書に記 載される SF2809- I〜VIの各物質を化学的合成により製造することに成功し た。 従って、 第 6の本発明においては、 次式（α)
( ）
Figure imgf000096_0001
の 4-ヒドロキシ -1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 1 )
HCHO (r-l )
のホルムアルデヒドと、 次式 1)
）
Figure imgf000096_0002
の 3- (2-ァセトアミノエチル）ィンドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式 (A)
Figure imgf000096_0003
で表される SF2809- I物質の製造法が提供される,
また、 第 7の本発明においては、 次式（ひ）
Figure imgf000097_0001
の 4-ヒドロキシ -1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ -2 )
Figure imgf000097_0002
の 4-ヒドロキシベンズアルデヒドと、 次式（ 5- 1 )
( ）
Figure imgf000097_0003
CH2— CH2— NH— OC— CH3 の 3-( 2-ァセトアミノエチル）ィンドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式（B)
Figure imgf000098_0001
で表される SF2809- II物質の製造法が提供される。
また、 第 8の本発明においては、 次式（ひ）
(ひ）
Figure imgf000098_0002
の 4-ヒドロキシ -1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 1)
HCHO (r- 1 )
のホルムアルデヒドと、 次式（ ?- 2)
Figure imgf000098_0003
3 -（2-ヒ ドロキシェチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから成る, 次式（C)
Figure imgf000099_0001
(0 で表される SF2809- III物質の製造法が提供される,
また、 第 9の本発明においては、 次式（ひ）
Figure imgf000099_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 2
Figure imgf000099_0003
の 4-ヒ ドロキシベンズアルデヒドと、 次式（；5-2 )
Figure imgf000099_0004
の 3- (2-ヒドロキシェチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中で- 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから成る、 次式 (D)
Figure imgf000100_0001
(D) で表される SF2809-IV物質の製造法が提供される,
さらに、 第 10の本発明においては、 次式（ひ）
Figure imgf000100_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ -3
Figure imgf000100_0003
のべンズアルデヒドと、 次式（ -1
）
Figure imgf000100_0004
の 3- (2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式（E)
Figure imgf000101_0001
で表される SF2809- V物質の製造法が提供される。
さらに、 第 11の本発明においては、 次式（ひ）
Figure imgf000101_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 3
Figure imgf000101_0003
のべンズアルデヒドと、 次式（ ? -
( ）
Figure imgf000101_0004
CH2一 CH2-NH -OC- CH3 の 3- (2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式 (F)
Figure imgf000102_0001
(F)
で表される SF2809-VI物質の製造法が提供される。
上記した第 6〜第 11の本発明による各方法は、 前述した第 5の本発明方 法と同じ要領で実施することができる。 発日 »卖施,する めの暴 の形熊
以下に、 本発明による一般式（ I )のィンドール誘導体の代表的な例示化合 物の製造法を、 下記の参考例および実施例について説明する。 ただし、 本発 明は下記の実施例により制限されるものではない。
尜者例 1
次式（Ila)
Figure imgf000102_0002
で示される 7 -ヒドロキシ- 4 -メチル -4H-チアゾロ [5,4- b]ピリジン- 5-オン (前記の表 5に化合物コード A09で示された化合物に相当） の調製
5 -メチルァミノチアゾ一ル- 4 -カルボン酸メチルエステル （5.0g、 29 麗 ol) の塩化メチレン溶液（50ml )に、 へキサフルォロリン酸プロモトリス (ピリジノ）ホスホニゥム （15.6g、 34.8mmol) と、 ジイソプロピルェチルァ ミン （12.7ml、 72.6mmol) と、 マロン酸モノ t -プチルエステル （5.4ml、 34.8應 ol) とを氷冷下に加えた。 得られた混合物を 10分間撹拌した。 その 後、 室温にて反応混合物を終夜撹拌した。 その反応混合物にへキサフルォロ リン酸プロモトリス（ピリジノ）ホスホニゥム（10.5g)と、 ジイソプロピルェ チルァミン（9.78ml )と、 マロン酸モノ t-ブチルエステル（3.4ml) とを更に 加えて、 6時間室温にて撹袢した。
得られた反応液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し た。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 ) で精製して油状物質 (5.0g)を得た。 金属ナトリウム（l . lg)と無 水エタノール（300ml)から調製したナトリウムェトキシドのェ夕ノール溶液 に、 上記の油状物質（5.0g)のエタノール溶液（10ml) を加えた。 得られた混 合物を 12時間にわたり加熱還流した。 室温まで反応液を冷却後、 濃塩酸 (30ml )をゆつくり加えて 2時間加熱還流した。 反応液から固体が析出した。 この析出物を濾別後、 得られた濾液を濃縮した。 濃縮液から生じた析出物を 濾取し、 水に懸濁させて 30分間撹拌した。 得られた水性懸濁液から固体を 濾取し、 減圧下にその固体を 50°Cで終夜乾燥した。 新規化合物である上記 の式（Ila)の表題化合物を得た（1.3g、 収率 25% )。
Ή-賺 (画- ds) δ : 3.50(3H, s)， 5.74( 1H5 s) , 8.85( 1H5 s), 11.44 ( 1H， s)
マススペクトル（TSP) : m/ z 183( M + + 1 )
上記の方法で行われた反応工程は、 下記の反応式により表される。
Figure imgf000104_0001
(I la) なお、 上記の反応式で- Βι^は夕一シャリーブチル基を表わす。
rnm ]
次式（ 1 -003)：
Figure imgf000104_0002
の化合物 （表 1-1に化合物番号 003で示された化合物に相当） の製造 次式（ひ）
( ）
Figure imgf000104_0003
で表される 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノン 〔前記の表 5に化合物 コード A01で示された化合物であり、 一般式（Π)の化合物に属する〕 の 35mg(200〃モル）と、 次式（ァ- 4) (ァ- 4)
Figure imgf000105_0001
の 3-フルォロベンズアルデヒド 〔前記の表 6に化合物コ一ド B02で示され た化合物であり、 一般式（III)の化合物に属する〕 の 32〃1(300 モル）と、 次式（ ?- 3 )
Figure imgf000105_0002
で表される 3- [2-( 3， 5-ジ-トリフルォロメチルペンゾィル）アミノエチ ル]インドール 〔前記の表 7b に化合物コード C22 で示された化合物であり, 一般式（IV)の化合物に属する〕 の 80mg(200〃モル）とを、 酢酸（3ml) に加 えた。
この酢酸は反応溶媒の有機溶媒として作用するのみならず、 酸として働く 物質としても作用できる。 得られた溶液（反応混合物）を 65°Cで 20時間攪拌 した。 反応終了後、 得られた反応液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム ：メタノール = 1 ： 0〜60： 1 )に て精製した。 上記の式（ 1 -003)の表題化合物を 86mg (収率 63%) 得た。
荬施例 2〜81
上記の実施例 1の方法と同様にして、 前記の表 1 - 1に示された化合物番 号 004~014の化合物；表 1 - 2に示された化合物番号 015〜026の化合物； 表 1 - 3に示された化合物番号 027〜038の化合物；表 1 -4に示された化合 物番号 039〜050の化合物；表 1 - 5に示された化合物番号 051〜062の化合 物；表 1-6に示された化合物番号 063〜074の化合物；および表 1-7に示 された化合物番号 075〜083の化合物を製造した。
上記の実施例 1、 ならびに本実施例 2〜81で製造された一般式（ I )のィ ンドール誘導体の化合物番号 （表 1 - 1〜表 1 - 7参照） 、 その分子式、 理論 分子量およびマススぺクトルの実測値（m/z値）を、 下記の表 5 - 1〜表 5 - 7 に要約して示す。
下記の表 5 - 1〜表 5 - 7には、 下記の表に示した化合物番号で表示されて 製造された一般式（ I )の化合物の各々を生成する方法で用いられた 3種の原 料化合物、 すなわち一般式（II )の化合物、 一般式（III )の化合物および一般式 (IV)の化合物のそれぞれが表 5に記載の化合物コ一ド（A01〜A09)、 表 6に記 載の化合物コ一ド（B01〜B16)、 および表 7 a〜表 7 bに記載の化合物コード (C01~C35)で表される。
【表 5— 1】 生成された式 (1)の化合物 使用された出発化合物
実施例 マススぺク 式 (H)の化合式 (m)の化合式 (IV)の化合 化合物 理論
No. 分子式 トル実測値 物の化合物物の化合物物の化合物 番号 分子量
(m/z) コード コード コード
1 003 G3,H2。F7N303 681 682(M+Hつ A01 B02 C22
2 004 C3eH31F3N,0, 640 64KM+H4) A01 B05 C12
3 005 C3iH34N40, 586 587(M+H A01 B06 C12
4 006 C3iH3aBrN305 666 668(M+H+) A01 B01 C18
5 007 C3eH32FN305 605 606(M+H+) A01 B02 C18
6 008 G3eH33N305 587 5BB(M+H+) A01 B09 C18
7 009 642 644(M+H*) A01 B01 C16
8 010 C34H2eF3N303 581 58Z( +H') A01 B02 C16
9 01 1 G„H32BrW3Os 682 644(M+H*) A01 B01 C21
10 012 C33H33Br ,03 613 615(M+H A01 B01 C1 1
11 013 C33H33F2N<03 552 553(M十 H+) A01 B02 C11
12 014 570 570(M+Hf) A01 B03 C11 -n
5
2
Figure imgf000107_0001
[表 5— 3】
Figure imgf000107_0002
【表 5— 4】 生成された式 α)の化合物 使用された出発化合物 実施例 to 式 (11)の化合式 (III)の化合
イト会 式 (IV)の化合 Ί -m 理 マススぺク
No. 分子式 トル実測値 物の化合物物の化合物物の化合物 番号 分子量
(m/z) コード コ一ド コード
37 039 C34H30BrO4S 656 658(M+H+) A01 B01 C29
38 040 C35H3,BrN405S 699 701(M+H+) A01 B01 C27
39 041 550 55KM+H*) A01 B09 C15
40 042 C37H32F3N3Os 655 656( +H*) A01 B04 C25
41 043 G37H35N3Oe 617 618(M+H+) A01 B07 C25
42 044 C29H25BrN204 545 547(M+H+) A01 B01 C01
43 045 Ci7HajBrN303 516 518(M+H+) A01 B01 C31
44 046 Cj7Ha0BrN3O2 498 500(M+H*) A01 B01 C32
45 047 C35Ha0N2O5 574 547(M+Hつ A05 B09 C17
46 048 GMH„NOs 481 481 (Μ+Η÷) A05 B10 C01
47 049 G3,H27Br 2Os 587 589( +Η A07 B01 C23
48 050 C2eH25N303 451 425( +H+) A04 B09 C24
【表 5— 5】 生成された式 (I)の化合物 使用された出発化合物 実施例 マススぺク 式 (10の化合式 (ΙΠ)の化合式 αν)の化合 化合物 理論
No. 分子式 トル実測 IS 物の化合物物の化合物物の化合物 番号 分子量
(m/z) コード コード コード
49 051 C29H33N303 471 472( +H+) A01 Β 1 1 C24
50 052 CaoH29N303 479 479(M+H+) A01 Β10 C24
51 053 C30H25FjN3O3 533 534(Μ+Η÷) A01 Β 15 C24
52 054 C27H2!N303S 471 472(M+H+) A01 Β 14 C24
53 055 G3,H。3N304S 543 544(M+H*) A01 Β09 C30
54 056 039Η,βΝ20, 606 607( +H A01 Β09 C35
55 057 C3SH32N2Oe 588 589( +H+) A01 Β06 C04
56 058 C N202 394 395C +H*) A01 Β09 C33
57 059 C3,H3,CIN2Oe 622 623( +H A02 Β09 C03
58 060 C 0CIF3 ,O, 674 675( +HV) A02 Β09 C14
59 061 G35H,7N303 743 606(M+H+) A01 Β09 C34
60 062 C30HJ5C 3N3O, 583 584(M+Hつ A02 Β05 C24 【表 5— 6】
Figure imgf000109_0001
【表 5— 7】
Figure imgf000109_0002
本実施例 2〜81においては、 出発化合物として用いられた式（11)、 (III) および式（IV)の化合物を酢酸に同時に溶解し、 そして得られた酢酸溶液中で 反応を行った。 得られた式（ I )の化合物、 すなわち化合物番号 004〜083の 生成物は 80%〜10%の収率で得られた。
なお、 式（ I )の生成物が臭素原子を含む場合には、 そのマススペクトルの 測定パターン内に、 その生成物の理論分子量に相当するイオンビーク値の付 近に 2本のイオンビークが観測された。 これら 2本のイオンピークは該生成 物の臭素原子の同位元素に由来するものである。 2本のイオンビークのうち、 イオンピーク強度が大きい方の値を、 表 5にマススぺクトルの実測値として 記載した。
卖施例
本例は、 第 6の本発明方法によって次式（ A )
Figure imgf000110_0001
の SF2809-I物質を製造する例を示す (
次式（ ）
Figure imgf000110_0002
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノン（表 5に示す化合物コード A01の 化合物）の 350mg(2.0ミリモル）と、 次式（ァ- 1 )
H CH0 (ァ- 1 )
のホルムアルデヒド（表 6に示す化合物コ一ド B13の化合物） 75mg(30ミリ モル）と、 次式（ ?- 1 )
）
Figure imgf000111_0001
の 3- ( 2-ァセトアミノエチル）ィンドール（表 7bに示す化合物コ一ド C24 の化合物の 404mg(2.0ミリモル）とを、 酢酸（10ml)に加えた。 得られた酢酸 中の溶液を油浴上で 80°Cで 12時間、 撹拌下に加熱した。
反応の終了後に、 得られた反応液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール、 1： 0〜 60 : 1、 勾配展開）により精製した。 目的の SF2809-I物質の 65 mg (収率 8.3%) を得た。 本例で得られた SF2809- I物質
の物性データは、 国際出願 PCT/JP99/06738号明細書に記載の醱酵的製法で 得られた SF2809- I物質の物性データとすべて一致した。
卖施例 s
本例は第 10の本発明方法によって次式 (E)
Figure imgf000111_0002
の SF2809- V物質を製造する例を示す。
前記の式（ひ）の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノン（表 5の化合物コ —ド A01の化合物）の 10.5g(60ミリモル）と、 次式（ァ- 3 )
Figure imgf000112_0001
のペンズアルデヒド（表 6に示す化合物コ一ド B09の化合物）の 9.56g( 90ミ リモル）と、 式（ 3 - 1 )の 3 -（ 2 -ァセトアミノエチル）ィンドール（表 7 ¾の 化合物コード C24の化合物）の 12.1 (60ミ リモル）とを、 酢酸（500ml )に加 えた。
得られた酢酸中の溶液を 油浴上で 70〜80°Cで 19時間、 撹拌下に加熱し た。 得られた反応液を室温に放冷した。 その後、 反応液から析出した結晶を、 吸引濾過により分別した。 結晶をメタノールで 2回洗浄すると、 無色の微結 晶性粉末として SF2809-V物質が 21.3g (収率 75% ) 得られた。 本例で得ら れた SF2809-V物質の物性デ一夕は、 国際出願 PCT/JP99/06738号明細書に示 された SF2809- V物質の物性データと一致した。 纏卜の禾 II用 τ能小牛
本発明においては、 化学合成的製造法によって、 前記した一般式（ I )で表 されるインドール誘導体が簡便に効率よく得られた。 本発明による一般式 (ェ）で表されるインドール誘導体は、 強いキマーゼ阻害作用を持つものであ り、 それにより、 酵素キマーゼが関与する各種の疾患、 例えば高血圧および 心不全等の循環器系の疾患ならびに喘息、 リュウマチ、 アトピー性皮膚炎の ようなアレルギー性疾患の治療又は予防のために有用である。

Claims

請求の範囲
1. 次の一般式（ I )
Figure imgf000113_0001
〔式中、 Aは酸素原子または窒素原子であり、 Aが窒素原子の時はその窒素 原子には 1個の水素原子、 または置換されていてもよい C i。のアルキル 基 （ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基はハ口ゲン原子、
C のアルキル基、 のアルコキシ基またはァシル基、 特にアル力 ノィル基またはァロイル基でありうる） が結合しており ；
H1及び R2は、 （i)各々独立して、 水素原子あるいは置換されていてもよ い のアルキル基を表すか、 もしくは（ii)R1と R2は、 ー緖になって、 置換されていてもよい C5~10のシク口アルキル基、 または置換されていて もよい C6~20の芳香族環、 特にベンゼン環を形成するか、 もしくは（iii)窒 素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換され ていてもよい飽和あるいは不飽和の複素璟を形成し、 ここで言う前記のアル キル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入され うる置換基は、 ハロゲン原子、 C卜 1Qのアルキル基、 。のアルコキシ 基から選択され、 その置換基は 1個または複数個選択されていてもよく ； R3は、 水素原子、 置換されていてもよい 。のアルキル基、 置換さ れていてもよい C5〜10シクロアルキル基、 または置換されていてもよい C 6 ~ 20のァリ一ル基、特にフヱニル基であるか、 あるいは R 3は窒素原子、 酸素原子、 又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換されていて もよい飽和あるいは不飽和の複素環式の基を表し、 ここで言う前記のアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または複素環式の基の上に導入されう る置換基は 、ロゲン原子、
Figure imgf000114_0001
のアルキル基、 Ci oのアルコキシ基、 ハロゲン化された C卜 10のアルキル基およびハロゲン化された C卜^のァ ルコキシ基から選択され、 この置換基は 1個または複数個選択されていても よく、 またここで選択された 2個以上の置換基が互いに一緒になつて 1個の 環状基を形成してもよく ；
は、 置換されていてもよい 。のアルキル基
(ここで言うアルキル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、 ァシ ル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 C ^のアルキルォキシ力 ルボニル基、 シァノ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 特にアルカノィルアミ ノ基またはァロイルァミノ基、 ァシルォキシ基、 特にアルカノィルォキシ基、 ゥレイ ド基およびスルホニルァミノ基から選択され、 さらにこの置換基は、 ハロゲン原子、 C卜^のアルキル基、 C卜10のアルコキシ基、 c6~20ァリ —ル基、 特にフエニル基、 ァシル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 ァシルァミノ基、 ハロゲン化された C卜 。のアルキル基、 ハロゲン化され た C卜 i。のアルコキシ基の 1個または複数個により更に置換されてもよ い） を表し；
R5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 （^~10のアルキル基または（^~10の アルコキシ基を表すが；
ただし、 一般式（ I )において、
(i) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R 1と R2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が水素原子 で R 4が 2-ァセトアミノエチル基で R5が水素原子であることがなく ；
(ii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3が 4-ヒド 口キシフヱニル基で R 4が 2-ァセトアミノエチル基で R5が水素原子である ことがなく ；
(iii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が水素原 子で R4が 2-ヒドロキシェチル基で が水素原子であることがなく ；
(iv) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合す る璟形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 H3が 4-ヒド ロキシフエニル基で R 4が 2-ヒドロキシェチル基で R 5が水素原子である ことがなく ；
(V) Aがメチル化された窒素原子であり且つ： 1と R 2がそれらの結合す る璟形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3がフエニル 基で R 4が 2-ァセトアミノエチル基で R 5が水素原子であることがなく ；ま た
(vi) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3がフエ二 ル基で R 4が 2-ヒドロキシェチル基で R 5が水素原子であることがない〕 で 表される化合物であるィンドール誘導体、 又はその製薬学的に許容しうる塩、 あるいはその溶媒和物。
2. 請求の範囲第 1項に示される一般式（ I )の化合物が次の一般式（ I a)
Figure imgf000115_0001
〔式中、 Aは請求の範囲 1に示されたのと同じ意味をもち；
Bは環状の基を表し、 環状の基 Bは置換されていてもよい C6~2Qの芳香 族環、 特にベンゼン環を表すか、 あるいは Bは窒素原子、 酸素原子又は硫黄 原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換されていてもよい飽和あるいは 不飽和の複素環を表し、 ここで言う前記の芳香族環または複素環の上に導入 されうる置換基は、 ハロゲン原子、
Figure imgf000116_0001
Qのアルキル基、 のアルコ キシ基、 ハロゲン化された C のアルキル基およびハロゲン化された のアルコキシ基から選択され、 その置換基は 1個または複数個選択 されていてもよく ；
R.3は請求の範囲 1に示されたのと同じ意味をもち；
R 6は、ヒドロキシル基、 置換されてもよいァシル基、 特にアルカノィル 基またはァロイル基、 置換されてもよい C卜1 0のアルキルォキシカルボ二 ル基、 シァノ基、 置換されてもよいアミノ基、 特にァシルァミノ基、 特にァ ルカノィルァミノ基またはァロイルァミノ基、 置換されてもよいァシルォキ シ基、 特にアルカノィルォキシ基、 置換されてもよいウレィ ド基、 又は置換 されてもよいスルホニルァミノ基 （ここで言う前記の基の上に導入されうる 置換基はハロゲン原子、 C卜^のアルキル基、 のアルコキシ基、 C 6 ~2 0のァリ一ル基、 特にフエニル基、 ァシル基、 特にアルカノィル基、 ァシルァミノ基、 ハロゲン化された C卜^のアルキル基、 ハロゲン化され た C卜 1 0のアルコキシ基またはハロゲン化されたァシル基である） を表' し；
R 7は水素原子、 ハロゲン原子、 のアルキル基または〇卜6のアル コキシ基を表すが；
ただし、 一般式 （ l a)において、
( i ) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R 3が水素原子で R 6がァセトァミノ基で が水素原子であることがな く ；
( ii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R3が 4-ヒドロキシフエニル基で R6がァセトァミノ基で が水素原 子であることがなく ；
(iii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R3が水素原子で R6がヒドロキシル基で、 R7が水素原子であることが なく ；
(iv) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R3が 4-ヒドロキシフヱニル基で R 6がヒドロキシル基で R 7が水素原 子であることがなく ；
(v) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R3がフエニル基で R6がァセトァミノ基で R7が水素原子であることが なく ； また
(vi) Aがメチル化された窒素原子であり且つ Bはベンゼン環を示す時に は、 R3がフエニル基で H6がヒドロキシル基で R7が水素原子であることが ない〕 で表される化合物である、 請求の範囲第 1項に記載のインドール誘導 体、 又はその製薬学的に許容しうる塩あるいはその溶媒和物。
3. 請求の範囲第 1項に示される一般式（ I )の化合物が次の一般式 ( lb)
Figure imgf000117_0001
〔式中、 B、 R RG及び R7はそれぞれ請求の範囲第 2項に示されたのと 同じ意味をもち；
R 8は水素原子、 あるいは直鎖又は分岐の C ~ i。のアルキル基を表す が； ただし、 一般式 （lb) において、
(i) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3が水素 原子で R 6がァセトァミノ基で R7が水素原子であることがなく ；
(ii) Bはベンゼン環を示し且つ がメチル基である時には、 R3が 4- ヒドロキシフエニル基で R 6がァセトァミノ基で R 7が水素原子であるこ とがなく ；
(iii) Bはベンゼン璟を示し且つ; R8がメチル基である時には、 R3が水 素原子で R6がヒドロキシル基で R7が水素原子であることがなく ；
(iv) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3が 4- ヒドロキシフエニル基で R 6がヒ ドロキシル基で R 7が水素原子でであるこ とがなく ；
(V) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3がフエ ニル基で R 6がァセトァミノ基で R7が水素原子であることがなく ； また
(vi) Bはベンゼン環を示し且つ R8がメチル基である時には、 R3がフ ェニル基で R6がヒドロキシル基で R7が水素原子であることがない〕 で表 される化合物である、 請求の範囲第 1項に記載のインドール誘導体、 又はそ の製薬学的に許容しうる塩、 またあるいはその溶媒和物。
4. 請求の範囲第 1項に示された一般式（ I )の化合物が下記の表：
o
Figure imgf000119_0001
tLL£0/lOd£/13d Ut£S/lO OAV
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
に示された構造式をもつ化合物番号 003の化合物から化合物番号 083の化合 物、 すなわち計 81個の化合物の一つである、 請求の範囲第 1項に記載の化 合物。
5 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式（ I )、 請求の範囲第 2項に記載の 一般式 （ l a) 、 または請求の範囲第 3項に記載の一般式 （l b) のインド一 ル誘導体、 若しくは請求の範囲第 4項に記載の表に示されるィンドール誘導 体の少なくとも 1種又はその製薬学的に許容しうる塩、 あるいはそれらの溶 媒和物を有効成分として含有し、 また有効成分を製薬学的に許容し得る担体 と混和して含んでなることを特徴とする医薬組成物。
6 . 心筋梗塞、 心肥大、 心不全、 心筋症、 動脈硬化、 高血圧、 血管内膜 肥厚、 末梢循環器障害、 腎不全、 炎症、 アレルギー、 アトピー性皮膚炎、 リ ゥマチ、 喘息又は気管支炎の治療もしくは予防に用いられる請求の範囲第 5 項に記載の医薬組成物。
7 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式（ I )、 請求の範囲第 2項に記載の 一般式 （ l a) 、 または請求の範囲第 3項に記載の一般式 （l b) のインド一 ル誘導体、 若しくは請求の範囲第 4項に記載の表に示されるィンドール誘導 体の少なくとも 1種、 又はその製薬学的に許容しうる塩、 あるいはそれらの 溶媒和物を有効成分とすることを特徴とするキマ一ゼ阻害剤。
8 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式（ I )、 請求の範囲第 2項に記載の 一般式 （ l a) 、 または請求の範囲第 3項に記載の一般式 （l b) のインド一 ル誘導体、 若しくは請求の範囲第 4項に記載の表に示されるィンドール誘導 体の少なくとも 1種、 又はその製薬学的に許容しうる塩、 あるいはそれらの 溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、 酵素キマーゼが関与する疾患 の治療及び予防薬。
9 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式（ I )
Figure imgf000127_0001
〔式中、 Aは酸素原子または窒素原子であり、 Aが窒素原子の時はその窒素 原子には 1個の水素原子、 または置換されていてもよい 。のアルキル 基 （ここで言うアルキル基上に導入され得る置換基はハ口ゲン原子、
。のアルキル基、 。のアルコキシ基またはァシル基、 特にアル力 ノィル基またはァロイル基でありうる） が結合しており ；
R1及び R2は、 （i)各々独立して、 水素原子あるいは置換されていてもよ い ( 卜^のアルキル基を表すか、 もしくは（ii)R1と R2は、 一緖になって、 置換されていてもよい 。のシクロアルキル基、 または置換されていて もよい C6~20の芳香族環、 特にベンゼン環を形成するか、 もしくは（iii)窒 素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換され ていてもよい飽和あるいは不飽和の複素璟を形成し、 ここで言う前記のアル キル基またはシクロアルキル基または芳香族環または複素環の上に導入され うる置換基は、 ハロゲン原子、 C卜^のアルキル基、 。のアルコキシ 基から選択され、 その置換基は 1個または複数個選択されていてもよく ； R3は、 水素原子、 置換されていてもよい 。のアルキル基、 賡換さ れていてもよい C5~10シクロアルキル基、 または置換されていてもよい C6~20のァリール基、 特にフヱニル基であるか、あるいは R 3は窒素原子、 酸素原子、 又は硫黄原子を 1つまたはそれ以上含むところの置換されていて もよい飽和あるいは不飽和の複素環式の基を表し、 ここで言う前記のアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または複素環式の基の上に導入されう る置換基は 、ロゲン原子、 。のアルキル基、 C i oのアルコキシ基、 ハロゲン化された C ~ i。のアルキル基およびハロゲン化された C i ~ i 0のァ ルコキシ基から選択され、 この置換基は 1個または複数個選択されていても よく、 またここで選択された 2個以上の置換基が互いに一緒になつて 1個の 環状基を形成してもよく ；
は、 置換されていてもよい C 〜^のアルキル基 （ここで言うアルキ ル基の上に導入されうる置換基はヒドロキシル基、 ァシル基、 特にアルカノ ィル基またはァロイル基、 C卜 のアルキルォキシカルボニル基、 シァノ 基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 特にアルカノィルァミノ基またはァロイル アミノ基、 ァシルォキシ基、 特にアルカノィルォキシ基、 ウレイ ド基および スルホニルァミノ基から選択され、 さらにこの置換基は、 ハロゲン原子、 。のアルキル基、 C 。のアルコキシ基、 C6~2Qァリール基、 特に フエニル基、 ァシル基、 特にアルカノィル基、 またはァロイル基、 ァシルァ ミノ基、 ハロゲン化された C卜 。のアルキル基、 ハロゲン化された Cい 。 のアルコキシ基の 1個または複数個により更に置換されてもよい） を表し； R5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 （^~10のアルキル基または（：卜^の アルコキシ基を表すが；
ただし、 一般式（ I )において、
(i) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R 2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が水素原子 で R4が 2-ァセトアミノエチル基で R5が水素原子であることがなく ；
(ii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が 4 -ヒ ドロキシフエニル基で R4が 2-ァセトァミノェチル基で R 5が水素原子であ ることがなく ；
(iii) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してはベンゼン璟を形成する時には、 R3が水素 原子で R4が 2-ヒドロキシェチル基で: R5が水素原子であることがなく ； (iv) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R 2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3が 4 -ヒ ドロキシフエニル基で R 4が 2-ヒドロキシェチル基で R 5が水素原子であ ることがなく ；
(V) Aがメチル化された窒素原子であり且つ R1と R2がそれらの結合す る環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R 3がフエニル 基で R 4が 2-ァセトアミノエチル基で R 5が水素原子であることがなく ； ま た
(vi ) Aがメチル化された窒素原子であり且つ： R 1と R 2がそれらの結合 する環形成炭素原子と協同してベンゼン環を形成する時には、 R3がフヱニ ル基で R4が 2-ヒドロキシェチル基で R5が水素原子であることがない〕 で 表される化合物であるィンドール誘導体の製造法において、 次の一般式（II)
Figure imgf000129_0001
〔式中、 A、 R1及び R2は前記の一般式（ I )で示したのと同じ意味であ る〕 で表される化合物と、 次の一般式（III)
R3-CHO (III)
〔式中、 R3は前記の一般式（ I )で示したのと同じ意味である〕 のアルデヒ ド化合物、 もしくは次の一般式（III ' )
R3-CH = N- 9 ( III ' )
〔式中、 R3は前記と同じ意味であり、 さらに は、 。の置換されて いてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、 。の置換されていてもよい直 鎖又は分岐のアルケニル基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐 のアルキニル基又は C6以上の置換されていてもよいァリール基であり ； こ こで言う前記のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはァリール基 (Rg)上に導入され得る置換基とは、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 . シァノ基、 ァシル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 。の置 換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル基、 C3~20の置換されていて もよぃシクロアルキル基、 C 2~10の置換されていてもよい直鎖又は分岐の アルケニル基、 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキニル 基、 C6~2。の置換されていてもよいァリール基、 特にフエニル基、 ァシル ォキシ基、 C卜 。の置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルコキシ基、 ァシル基、 特にアルカノィル基またはァロイル基、 ァシルァミノ基、 力ルバ モイル基、 ウレイ ド基、 スルホニルァミノ基、 C卜 の置換されていても よい直鎖又は分岐のアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 および ァシルォキシ基より選択される基である〕 で表される化合物と、 次の一般式 (N)
Figure imgf000130_0001
〔式中、 R4及び R5は前記の一般式（ I )で示したのと同じ意味である〕 で 表されるインドール化合物とを、 有機溶媒ないし水性溶媒中で、 酸として働 く物質の存在下に、 しかも製造すべき式（ I )の化合物の基！^〜 5の種類 に応じて、 対応する基 R R2を有する式（Π)の化合物と、 対応する基 R3 を有する式 （III) または式（III ' )の化合物と、 対応する基 R4、 R5を有す る式（IV)の化合物とを適宜に選択しながら一段階反応法により反応させるこ とを特徴とする、 前記の一般式（ I )のィンドール誘導体の製造法。
10. 請求の範囲第 9項に記載の一般式（Π)で表される化合物が次の表：
Figure imgf000131_0001
に示される化合物コ一ドを付された化学構造をもつ化合物の群から選択され る化合物である請求の範囲第 9項に記載の製造法。
11. 請求の範囲第 9項に記載の一般式（III )で表されるアルデヒド化合物 が次の表：
Figure imgf000132_0001
に示される化合物コ一ドを付された化学構造をもつアルデヒドの群から選択 される化合物である請求の範囲第 9項に記載の製造法。
12. 請求の範囲第 9項に記載の一般式（IV )で表されるィンドール化合物 が次の 2つの表：
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
に示される化合物コードを付された化学構造をもつィンドールの群から選択 される化合物である請求の範囲第 9項に記載の製造法。
13. 請求の範囲第 9項に記載の方法において、 一般式（II)の化合物とし て、 次式（ ）
(a)
Figure imgf000134_0002
(式中、 Meはメチル基を示す） で表される 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2 -キ ノリノンを用い且つ一般式（III)のアルデヒ ド化合物として、 ホルムアルデヒ ドまたは 4-ヒドロキシペンズアルデヒドまたはべンズアルデヒドを用いる 場合には、 使用される一般式（IV)のインドール化合物としては、 次式 (^-1 )
）
Figure imgf000135_0001
で表される 3 -( 2-ァセトアミノエチル）ィンドール、 あるいは次式（ ?- 2 )
Figure imgf000135_0002
で表される 3 -( 2-ヒドロキシェチル）ィンドールが選択されない請求の範囲 第 9項に記載の方法。
14. 次式（ひ）
Figure imgf000135_0003
Me の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 1 )
HCHO (ァ- 1 )
のホルムアルデヒドと、 次式（ ?- 1 )
Figure imgf000136_0001
の 3- (2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式（A)
Figure imgf000136_0002
で表される SF2809- 物質の製造法 <
15. 次式（ひ）
(
Figure imgf000136_0003
の 4-ヒドロキシ -1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 2 )
一 2)
Figure imgf000136_0004
の 4-ヒドロキシベンズアルデヒドと、 次式（ ?- 1 )
Figure imgf000137_0001
の 3- (2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式（B)
Figure imgf000137_0002
で表される SF2809- II物質の製造法 (
16. 次式（ひ）
Figure imgf000137_0003
の 4-ヒ ドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ -1 )
HCH0 (ァ- 1 )
のホルムアルデヒドと、 次式（ ?- 2 ) ( - 2)
Figure imgf000138_0001
3 -（2-ヒドロキシェチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから成る, 次式（C)
Figure imgf000138_0002
(0 で表される SF2809-III物質の製造法 (
17. 次式（ひ）
Figure imgf000138_0003
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 2
Figure imgf000138_0004
の 4-ヒドロキシベンズアルデヒドと、 次式（ ?- 2 )
Figure imgf000139_0001
の 3 - ( 2 -ヒドロキシェチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから成る、 次式 (D)
Figure imgf000139_0002
(D) で表される SF2809- IV物質の製造法 (
18. 次式（ひ）
Figure imgf000139_0003
の 4-ヒドロキシ- 1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 3 )
Figure imgf000139_0004
CHO のべンズアルデヒドと、 次式（ ?- 1 )
Figure imgf000140_0001
の 3-(2-ァセトアミノエチル）インドールとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式（E)
Figure imgf000140_0002
で表される SF2809-V物質の製造法。
19. 次式（ひ）
Figure imgf000140_0003
の 4-ヒドロキシ -1-メチル -2-キノリノンと、 次式（ァ- 3
Figure imgf000140_0004
CHO のべンズアルデヒドと、 次式（^- 1 ) )
Figure imgf000141_0001
の 3- (2-ァセトアミノエチル）インド一ルとを、 有機溶媒または水性溶媒中 で、 酸として働く物質の存在下に、 一段階反応法により反応させることから 成る、 次式（F)
Figure imgf000141_0002
(F)
で表される 3?2809-^物質の製造法 (
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