WO2002000214A1 - Flavon-/flavanon-derivaten zur systemischen behandlung und prophylaxe von uv-induzierten dermatosen - Google Patents

Flavon-/flavanon-derivaten zur systemischen behandlung und prophylaxe von uv-induzierten dermatosen Download PDF

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation

Definitions

  • the invention relates to the use of flavone / flavanone derivatives of the general formula I.
  • R1 H, OH or -O-Gly
  • R2, R6, R9 and R10 can be the same or different and H, OH, alkoxy,
  • R4 is H, OH, -O-Gly, alkoxy, hydroxyalkoxy or C 3 -C 7 cycloalkoxy;
  • R5 is H, CrC- 4 alkyl, OH, alkoxy, hydroxyalkoxy or C 3 -C 7 cycloalkoxy;
  • R7 and R8 can be the same or different and are H, OH, alkoxy, hydroxyalkoxy,
  • R11 and R12 can be the same or different and can mean H or -CC 4 alkyl; and in what
  • Alkoxy and hydroxyalkoxy are a straight-chain or branched alkyl group with 1-18
  • Gly can be present or absent and a mono- or oligoglycidic
  • UV-induced dermatoses especially polymorphic light dermatosis and its Sub-forms and / or undesired long-term consequences of UV radiation, especially light aging, and the use of the compounds of the general formula I for the treatment or prophylaxis of the UV-induced dermatoses mentioned by oral, rectal or parenteral administration.
  • Gly is preferably selected independently of one another from the group of hexosyl or pentosyl radicals.
  • Rhamnosyl or glucosyl residues are preferred.
  • other glycosyl radicals can also be advantageous, such as, for example, allosyl, altrosyl, galactosyl, gulosyl, idosyl, mannosyl, rutinosyl or talosyl.
  • UV-induced dermatoses also called photodermatoses
  • photodermatoses are non-infectious, inflammatory skin diseases, the causal cause of which is mostly still largely unknown.
  • the clinical picture distinguishes between polymorphic light dermatosis, which can occur with different intensities, solar urticaria, lupus erythematosus, prurigo aestivalis and others.
  • the most common UV-induced dermatosis is polymorphic light dermatosis (hereinafter abbreviated to PLD).
  • PLD polymorphic light dermatosis
  • this UV-induced dermatosis has an inter-individually different appearance.
  • the PLD manifests itself strictly monomorphically within a patient.
  • the PLD light dermatosis shows an inflammatory, sometimes perivascular, infiltrate of lymphocytes. Immunohistochemically there is an expression of pro-inflammatory cytokines in the basement membrane and an increased expression of pro-inflammatory cytokines around the vessels.
  • the pathogenesis of the PLD has not yet been completely clarified, but it seems to be clear that the pathologically increased response to UV rays is due to a UV-related release of Is oxygen radicals. As a result, signal transduction paths in the cell are changed in the following.
  • the pathogenetically decisive moment is the release or generation of oxygen radicals.
  • the conventional therapy for UV-induced dermatoses consists in the topical or systemic use of glucocorticosteroids. Side effects of steroids, such as Atrophication of the skin, formation of telangiectasias and the risk of hypertrichosis. Successful therapy after systemic administration of antihistamines, vitamins or electrolytes has been reported anecdotally. However, these positive therapeutic effects could not be confirmed in controlled studies.
  • Prophylactic measures are more important and more desirable from the patient, i.e. Methods that are used so that UV-induced dermatoses cannot manifest themselves at all.
  • phototherapeutic procedures are used, i.e. the devil is driven out with a pickling boy.
  • This approach is based on the experience that the triggerability of UV-induced dermatoses weakens after repetitive UV exposure and that most patients suffer from skin changes in early summer or at the start of their vacation, while the occurrence of skin changes is observed less frequently in late summer.
  • hardening therapy is extremely time-consuming, it requires regular, sometimes several months of radiation by a photodermatologically trained and experienced specialist (dermatologist) and only shows therapeutic effectiveness in approx. 30% of patients.
  • sunscreen creams In terms of its effectiveness compared to phototherapy, this measure is easier to carry out, but also far less effective. In fact it is the case that only selected sun protection preparations are able to offer a certain amount of protection. These are preparations that have an extremely high sun protection factor. The application of such a high protection factor requires a very high level of compliance on the part of those affected this strong protective function can only be achieved in combination with physical filters. Physical filters are pigments, e.g. titanium or zinc oxides, which leave a whitish film on the skin even in microsomal preparation. This cosmetic impairment and the complete prevention of skin pigmentation due to the high sun protection factor are difficult to accept for most of those affected.
  • Topical application to large areas of the body is extremely annoying for those affected and is therefore often not carried out consistently (time required, application must be carried out at least 20 minutes before UV exposure, often uncomfortable feeling of the creamy skin)
  • topical preparations are determined by secondary factors such as lack of water resistance (sea water, fresh water, sweat) and reduced by abrasion from textiles and movement
  • the object of the invention was therefore to provide a possibility for the therapy or prophylaxis of the dermatoses mentioned which is acceptable to the patient, preferably by oral or parenteral administration of suitable active substances or their pharmaceutical preparation forms.
  • flavone / flavanone derivatives of the general formula I perform this task excellently in systemic medicaments.
  • Flavones and flavanones exert their effect in that they can quench (buffer) UV-induced oxygen radicals.
  • Rutosides or rutoside derivatives are particularly well suited for this.
  • flavones, especially rutosides or rutoside derivatives also have an effect on vessels, where they have a clearly endothelial-sealing effect. This property is already used by the administration of rutosides as protective edema agents.
  • Flavones, especially rutosides and rutoside derivatives are also said to have anti-inflammatory properties.
  • Preferred flavone / flavanone derivatives of the general formula I are, for example:
  • Naringin (7 - [[2-O- (6-deoxy- ⁇ -L-mannopyranosyl) -ß-D-glucopyranosyl] oxy] -2,3-dihydro-5-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl ) -4H-1-benzopy ⁇ an-4-one); as well as his Agiycon Naringenin;
  • hesperidin (7 - [[6-O- (6-deoxy- ⁇ -L-mannopyranosyl) -ß-D-glucopyranosyl] oxy] - 2,3-dihydro-5-hydroxy-2- (3-hydroxy -4-methoxyphenyl) -4H-1-benzopyran-4-one; and its agiycon hesperetin;
  • Taxifolin (3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavanone);
  • Flavanomarein (3 ', 4', 7,8-tetrahydroxyflavanone-7-glucoside); and its agiycon;
  • Isoquercetin (3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavanon-3- (ß-D-glucopyranoside); as well as its agiycon;
  • the flavone / flavanone derivatives of the general formula I can be used for the customary pharmaceutical preparations in solid or liquid form, such as, for example, powder, soft or hard capsules, tablets, dragées, effervescent tablets, suppositories, emulsions, oils, solutions or lyophilisates the usual auxiliaries and additives. Solutions or lyophilisates can also be administered parenterally systemically in the form of injections as a dissolved preparation or as a lyophilisate to which a dilution solution, e.g. isotonic NaCI solution or Aqua ad injectabile, is added.
  • a dilution solution e.g. isotonic NaCI solution or Aqua ad injectabile
  • UVA + UVB Only 2 x irradiation (usually 3 x) could be carried out because of very severe pain in the test area and on day 3 development of a PLD with papules, erythema and itching. upper back, UVA + UVB:
  • Photoprovocation test (buttocks): massive erythema reaction with infiltrate, burning and itching after the 1st radiation, then the test is stopped! 6/5/99: Initiation of therapy with a preparation containing rutoside (daily dose: 3000mg O-ß-hydroxyethylrutoside; 3x2 tablets / die for a total of 2 weeks) renewed photo provocation on 25.5.99:

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung, sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur systemischen Behandlung bzw. Prophylaxe der genannten UV-induzierten Dermatosen.

Description

AVON-/FLAVANON-DERIVATEN ZUR SYSTEMISCHEN BEHANDLUNG UND PROPHYLAXE VON UV- NDUZIERTEN DERMATOSEN
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
in welcher unabhängig voneinander
R1 H, OH oder-O-Gly;
R2, R6, R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy,
Hydroxyalkoxy oder C3-C -Cycloalkoxy;
R3 H, Cι-C-4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R4 H, OH, -O-Gly, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R5 H, CrC-4-Alkyl, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy,
C3-C7-Cycloalkoxy, Thio(d-C4-)alkyl oder-NR11R12; und
R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und H oder Cι-C4-Alkyl bedeuten können; und worin
Alkoxy und Hydroxyalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 18
C-Atomen enthalten können; und worin
Gly vorhanden oder abwesend sein kann und einen mono- oder oligoglycidischen
Rest bezeichnet; in Verbindung mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen zur Herstellung von Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von
UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung, sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung bzw. Prophylaxe der genannten UV-induzierten Dermatosen durch orale, rectale oder parenterale Verabreichung.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Gly unabhängig von einander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Hexosyl- oder Pentosyl-Resten. Bevorzugt sind Rhamnosyl- oder Glucosyl-Reste. Es können jedoch auch andere Glycosyl-Reste von Vorteil sein, wie beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl, Rutinosyl oder Talosyl.
UV-induzierte Dermatosen auch Photodermatosen genannt, sind nicht infektiöse, entzündliche Hauterkrankungen, deren ursächliche Genese zumeist noch weitgehend unbekannt ist. Vom klinischen Bild her unterscheidet man die Polymorphe Lichtdermatose, die in unterschiedlicher Intensität auftreten kann, die solare Urtikaria, den Lupus erythematodes, die Prurigo aestivalis und andere. Die häufigste UV-induzierte Dermatose ist die Polymorphe Lichtdermatose (im folgenden mit PLD abgekürzt). An ihr leiden ca. 10-20% der kaukasischen Bevölkerung in mitteleuropäischen Ländern. Diese Erkrankung kommt mit einer unterschiedlichen Inzidenz in allen Rassen vor. Obwohl genaue epidemiologische Studien fehlen, scheinen Frauen häufiger als Männer betroffen zu sein. Die PLD wird mit den unterschiedlichsten Synonyma belegt: Sonnenallergie, Mallorca-Akne, etc.
Typischerweise findet man bei dieser UV-induzierten Dermatose ein interindividuell unterschiedliches Erscheinungsbild. Innerhalb eines Patienten manifestiert sich die PLD aber streng monomorph. Es werden folgende Subtypen unterschieden: Plaque- Typ, Erythema-exsudativum-multiforme-artiger Typ der PLD, vesikulo-bullöser Typ der PLD, hämorrhagischer Typ der PLD, fixe PLD. Die PLD Lichtdermatose zeigt histologisch ein entzündliches z.T. perivaskuläres Infiltrat von Lymphozyten. Immunhistochemisch finden sich eine Expression von proinflammatorischen Zytokinen im Bereich der Basalmembran und eine verstärkte Expression von proinflammatorischen Zytokinen um die Gefäße. Die Pathogenese der PLD ist noch nicht vollständig geklärt, es scheint aber deutlich zu sein, daß die pathologisch gesteigerte Reaktion auf UV-Strahlen Folge einer UV-bedingten Freisetzung von Sauerstoffradikalen ist. Hierdurch werden im Folgenden Signaltransduktionswege in der Zelle verändert. Das pathogenetisch entscheidende Moment ist also die Freisetzung beziehungsweise Generierung von Sauerstoffradikalen.
Die herkömmliche Therapie der UV-induzierten Dermatosen besteht in der topischen oder systemischen Anwendung von Glukokortikosteroiden. Dabei treten Steroidnebenwirkungen, wie z.B. Atrophisierung der Haut, Bildung von Teleangiektasien und die Gefahr einer Hypertrichose auf. Therapieerfolge nach systemischer Gabe von Antihistaminika, Vitaminen oder, Elektrolyten wurden anekdotisch berichtet. Diese positiven therapeutischen Effekte konnten in kontrollierten Studien jedoch nicht bestätigt werden.
Bedeutsamer und von den Patienten in größerem Maße erwünscht sind prophylaktische Maßnahmen, d.h. Methoden, die zur Anwendung kommen, damit UV-induzierte Dermatosen sich gar nicht manifestieren können.
In der Prophylaxe der Photodermatosen werden zum einen phototherapeutische Verfahren eingesetzt, d.h. es wird der Teufel mit Beizebub ausgetrieben. Dieser Ansatz stützt sich auf die Erfahrung, daß sich die Auslösbarkeit einer UV-induzierten Dermatosen nach repetitiven UV-Expositionen abschwächt und die meisten Patienten im Frühsommer oder zu Beginn ihres Urlaubs unter den Hautveränderungen leiden, während das Auftreten der Hautveränderungen seltener im Spätsommer beobachtet wird. Allerdings ist die Hardening-Therapie äußerst zeitaufwendig, sie erfordert regelmässige, zum Teil mehrmonatige Bestrahlungen durch einen photodermatologisch geschulten und erfahrenen Fachmann (Dermatologen) und zeigt nur eine therapeutische Effektivität bei ca. 30% der Patienten.
Eine weitere Möglichkeit ist die topische Applikation von Sonnenschutzcremes. Diese Maßnahme ist bezüglich ihrer Effektivität im Vergleichzur Phototherapie zwar einfacher durchzuführen, aber auch weitaus weniger wirksam. In der Tat ist es so, daß nur ausgewählte Sonnenschutzpräparate überhaut in der Lage sind, einen gewissen Schutz zu bieten. Hierbei handelt es sich um Präparate, die einen extrem hohen Sonnenschutzfaktor aufweisen. Die Applikation eines solch hohen Schutzfaktors erfordert eine sehr große Compliance seitens der Betroffenen, da diese starke Schutzfunktion nur in Kombination mit physikalischen Filtern zu erreichen ist. Physikalische Filter sind Pigmente, z.B. Titan- oder Zinkoxide, die auch in mikrosomaler Zubereitung einen weißlichen Film auf der Haut hinterlassen. Diese kosmetische Beeinträchtigung sowie die vollständige Verhinderung der Hautpigmentierung durch den hohen Lichtschutzfaktor sind für die meisten Betroffenen nur schwer zu akzeptieren.
Der Einsatz von Antioxidantien in der Prophylaxe der PLD ist bisher nur in topischer Form erfolgt. Eine seit wenigen Jahren auf dem Markt befindliche Sonnenschutzcremekombination beinhaltet Rutosidderivate. Diese Sonnenschutzcreme wird als prophylaktisches Präparat für eine PLD beworben. Allerdings zeigt die Erfahrung, daß die topische Anwendung, die zur Erzielung eines optimalen Ergbenisses eine Vorbehandlunsgzeit von mehreren Wochen vor einer UV-Exposition erfordert, auf eine nur geringe Compliance bei den Betroffenen stößt. Zudem haben die bislang mit diesem Produkt durchgeführten klinischen Studien ergeben, daß diese Präparation nur von beschränkter Wirksamkeit ist. So läßt sich die Entwicklung von Hautveränderungen bei PLD Patienten nicht vollsrtändig verhindern, sondern lediglich abschwächen. Vermutlich ist dies darauf zurückzuführen, daß der topische Applikationsweg nicht optimal ist, um eine ausreichende Quencherkonzentration in den Hautschichten zu erreichen, in denen die Bildung von Sauerstoffradikalen von pathogenetischer Bedeutung ist.
Grundsätzlich ist zur topischen Anwendung von Sonnenschutzcremes im allgemeinen und topischen Antioxidantien im speziellen zu sagen, daß die äusserliche Anwendung folgende grundsätzliche Nachteile hat:
1.) die topische Applikation auf große Körperflächen ist für die Betroffenen extrem lästig und wird deshalb oft nicht konsequent durchgeführt wird (Zeitaufwand, Applikation muss mindestens 20 min. vor der UV-Exposition durchgeführt werden, häufig unangenehmes Empfinden der eingecremten Haut)
2.) die Wirksamkeit topischer Präparate wird durch sekundäre Faktoren wie z.B. fehlende Wasserfestigkeit (Meerwasser, Süßwasser, Schweiß) sowie durch den Abrieb durch Textilien und Bewegung reduziert
3.) hohe Sonnenschutzfaktoren durch physikalische Filter haben eine geringe kosmetische Akzeptanz, da sie einen sichtbaren Film auf der Haut bilden 4.) hohe Sonnenschutzfaktoren verhindern wirkungsvoll die Pigmentierung, dies ist in der Regel unerwünscht
5.) häufige Anwendung von chemischen Sonnenschutzfaktoren erhöht das Risiko einer epikutanen Sensibilisierung, da viele Sonnenschutzfaktoren eine starke Sensibilisierungspotenz besitzen; das Auftreten von photoallergischen Kontaktekzemen auf Lichtschutzfaktoren ist wissenschaftlich gut belegt.
Aufgabe der Erfindung war daher die Bereitstellung einer für den Patienten akzeptablen Möglichkeit der Therapie bzw. der Prophylaxe der genannten Dermatosen, bevorzugt durch orale oder parenterale Verabreichung von geeigneten Wirkstoffen bzw. deren pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Flavon-/Flavanon-Derivate der allgemeinen Formel I in systemischen Arzneimitteln diese Aufgabe hervorragend erfüllen. Flavone bzw. Flavanone entfalten ihre Wirkung dadurch, daß sie UV- induzierte Sauerstoffradikale quenchen (abpuffern) können. Besonders Rutoside oder Rutosidderivate sind dafür besonders gut geeignet. Zudem wirken Flavone, besonders Rutoside oder Rutosidderivate auch auf Gefäße, indem sie dort eine deutlich endothelabdichtende Wirkung entfalten. Diese Eigenschaft wird schon durch die Gabe von Rutosiden als Ödemprotektiva genutzt. Flavonen, besonders Rutosiden und Rutosidderivaten werden zusätzlich antientzündliche Eigenschaften zugesprochen.
Unerwünschte Nebenwirkungen sind bei diesen Präparaten nur in geringem Ausmaß zu erwarten. Besonders sind aber transiente Transaminasenerhöhungen zu benennen. Bei Rutosid-haltigen Arzneimitteln werden in ca. 1% aller Patienten leichte gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben.
Bevorzugte Flavon-/Flavanonderivate der allgemeinen Formel I sind beispielsweise:
1.) Rutin, (Rutosid; Quercetin-3-rutinosid, 3-[[6-O-(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)- beta-D-glucopyranosyl]oxy]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-4H-1- benzopyran-4-on); sowie dessen Aglycon; 2.) O-ß-Hydroxyethylrutosid, eine Mischung von Mono-, Di-, Tri- und
Tetrahydroxyethyl-Derivaten von Rutin; oder deren Aglycone; sowie der Hauptbestandteil von O-ß-Hydroxyethylrutosid, nämlich
3.) Troxerutin (2-[3,4-Bis(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3-[[6-O-(6-deoxy-α-L- mannopyranosyl)-ß-D-glucopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-4H- 1-benzopyran-4-on); sowie dessen Agiycon;
4.) Monoxerutin (2-[3,4-Bishydroxyphenyl]-3-[[6~O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)- ß-D-glucopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-4H-1-benzopyran-4- on); sowie dessen Agiycon;
5.) α-Glycosylrutin;
6.) Naringin (7-[[2-O-(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)-ß-D-glucopyranosyl]oxy]-2,3- dihydro-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyτan-4-on); sowie dessen Agiycon Naringenin;
7.) Hesperidin (7-[[6-O-(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)-ß-D-glucopyranosyl]oxy]- 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; sowie dessen Agiycon Hesperetin;
8.) Diosmin (3'5,7-Trihydroxy-4'methoxyflavon-7-rhamnoglucosid); sowie dessen Agiycon Diosmetin;
9.) Dihydrorobinctin (3,3',4',5',7-Pentahydroxyflavanon);
10.) Taxifolin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon);
11.) -Eriodictin (3',4',5,7-Tetrahydroxyflavanon-7-rhamnosid); sowie dessen Agiycon Eriodictyol;
12.) Flavanomarein (3',4',7,8-Tetrahydroxyflavanon-7-glucosid); sowie dessen Agiycon;
13.) Isoquercetin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon-3-(ß-D-glucopyranosid); sowie dessen Agiycon;
14.) Leucocyanidin (3,3',4,4',5,7-Hexahydroxyflavan);
15.) Cyrtominetin (6-8-Dimethyl-3',4',5,7-tetrahydroxyflavanon);
16.) 6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'-thiomethylflavanon; 17.) 6,8-Dimethy!-4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavanon; oder 18.) 6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'-(dimethylamino)-flavanon;
Die Flavon-/Flavanonderivate der allgemeinen Formel I können zu den üblichen Arzneimittelzubereitungen in fester oder flüssiger Form zur Anwendung kommen, wie beispielsweise Pulver, Weich- oder Hart-Kapseln, Tabletten, Dragees, Brausetabletten, Suppositorien, Emulsionen, Öle, Lösungen oder Lyophilisate mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen. Lösungen oder Lyophilisate können auch parenteral systemisch verabreicht werden in Form von Injektionen als aufgelöstes Fertigpräparat oder als Lyophilisat, dem eine Verdünnungslösung, z.B. isotonische NaCI-Lösung oder Aqua ad injectabile, zugesetzt wird.
Die Vorteile einer systemischen enteralen oder parenteralen Gabe gegenüber einer topischen Applikation sind:
1.) höhere Wirksamkeit,
2.) deutlich bessere Compliance,
3.) gleichmäßige Gewebespiegel,
4.) höhere Bioverfügbarkeit auch in Gewebekompartimenten, die durch eine topische Applikation nicht erreicht werden können.
In Untersuchungen an Betroffenen hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Arzneimittel, die Rutoside oder Rutosidester oder hohe Anteile an anderen Flavonen, mit Ausnahme von Nicotinamid, enthalten, die Auslösbarkeit einer PLD vollständig zu verhindern vermögen und daß diese Eigenschaft auch bei Betroffenen beobachtet werden konnte, bei denen bisher alle anderen bekannten Verfahren versagt haben. Die folgenden Kasuistiken verdeutlichen, daß die Wirksamkeit dieser Arzneimittel der Wirksamkeit topischer oder physikalischer Therapien deutlich überlegen ist. Fallbeispiele:
FalM :
Weiblicher Patient, 50 Jahre alt, seit 20 Jahren PLD bekannt.
Bisherige Therapien:
1. konventionelle Sonnenschutzmittel: ohne Wirkung;
2. Hardening-Therapie mit PUVA: Verschlechterung der Symptomatik, deshalb Fortführung nicht möglich.
Aufgrund der Schwere des Verlaufs Vorstellung der Patientin in unserer SpezialSprechstunde für Photodermatosen.
Ergebnisse der Phototestungen in unserer Klinik:
Initiale Testung 11/98:
Immediate Pigment Darkening (= UVA-Sofortpigmentierung): 60 J/cm2
Minimale Erythemdosis(=UVB-Empfindlichkeit): 100 mJ/cm2
Photoprovokationstestung oberer Rücken, UVA:
Es konnte nur eine 2-malige Bestrahlung (üblich 3 Mal) durchgeführt werden, da sehr starke Schmerzen im Testareal und am Tag 3 Entwicklung einer PLD mit Papeln, Erythem und Juckreiz. oberer Rücken, UVA + UVB:
Es konnte ebenfalls nur eine 2malige Bestrahlung erfolgen, danach sofort Brennen und Juckreiz.
Diagnose: durch UVA-ausgelöste PLD erneute Testung 5/5/99:
Photoprovokationstestung (Gesäss): massive Erythemreaktion mit Infiltrat, Brennen und Juckreiz nach der 1. Bestrahlung, daraufhin Abbruch der Testung ! 6/5/99: Einleitung der Therapie mit einem Rutosidhaltigen Präparat (Tagesdosis: 3000mg O-ß-Hydroxyethylrutosid; 3x2 Tbl./die für insgesamt 2 Wochen) erneute Photoprovokation am 25.5.99:
3-malige Bestrahlung mit UVA wurde diesmal problemlos toleriert, es kam erst nach der 3. Bestrahlung zum Auftreten eines Erythems ohne Papeln oder Infiltration.
Daraufhin Fortsetzung der Therapie bis zum heutigen Tag. Die Patientin gibt an, die Sonne wieder vertragen zu können und außer normalen Sonnenschutzmitteln keine Schutzmassnahmen ergreifen zu müssen.
Kommentar: Dieser Fall belegt die Wirksamkeit eines oral gegebenen Rutosids zur Prophylaxe der PLD. Wichtig ist, daß eine deutlich höhere Wirkung durch dieses Präparat erzielt werden konnte, als durch die Anwendung von topischen Sonnenschutzmitteln oder einer Phototherapie.
Fall 2:
Männlicher Patient, 42 Jahre alt seit 1980 PLD, anamnestisch UVA-getriggert, da Hautveränderungen auch nach Sonnenexposition durch Fensterglas (z.B. beim Autofahren) auftreten.
bisherige Therapie:
Sonnenschutzmittel: zunächst wirksam, jetzt seit 2 Jahren wirkungslos topisches Rutosid-haltiges Präparat: Keine Besserung
Hardening-Therapie (PUVA): wirkungslos
Patient wird seit 1980 in unserer Klinik betreut; stellt sich regelmäßig vor mit der Frage nach neuen therapeutischen Optionen, deshalb erneute Testung:
Photoprovokation vom 2.,3.,4.6.99
Induktion einer PLD am oberen Rücken mit UVA, UVB und UVA + UVB (Ausbildung infiltrierter Erytheme und Papeln (vor allem bei UVA + UVB); Diagnose:PLD
Therapie mit einem Rutosid-haltigen Arzneimittel (Tagesdosis: 3000 mg O-ß- Hydroxyethylrutosid; 3x2 Tbl./die für insgesamt 2 Wochen)

Claims

Erneute Photoprovokation am 28.-30.06.99:
Wiederum oberes Rückendrittel, direkt unterhalb der vorherigen Testareale; jetzt keine Induktion von Papeln, abgeschwächte Erythemreaktion, kein Hinweis auf PLD. Kommentar: Dieser Fall belegt eindrucksvoll, daß durch die systemische Gabe eines Rutosids erstmals bei diesem Patienten wirksam einer PLD vorgebeugt werden konnte. Konventionelle Massnahmen (topischer Sonnenschutz incl. topisches Rutosid, Hardeningtherapie) waren erfolglos.
Fall 3:
Patientin mit einer seit Jahren bekannten bullösen Form der PLD, die zusätzlich urtikarielle Züge aufwies. Voruntersuchungen ergaben eine reproduzierbare Auslösbarkeit der Hautveränderungen unter photodermatologischen Testbedingungen mit 3 repetitiven UVA1 -Bestrahlungen (340-400 nm). Nach intravenöser Gabe eines Rutosidester-haltigen Präparates , daß arzneimitteltechnisch als Venentonikum zugelassen ist, zeigte sich eine komplette Hemmung der zuvor durch UV-Bestrahlung auslösbaren Hautveränderungen. Diese prophylaktische Eigenschaft konnte auch unter Umweltbedingungen im Rahmen von Sonnenexposition im Freien über mehrere Tage nachgewiesen werden.
Dieser Fall verdeutlicht besonders die wesentlich höhere Wirksamkeit einer systemischen Rutosidbehandlung bei der Prophylaxe der PLD, im Vergleich zu topischen Verfahren.
Patentansprüche
1. Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
in welcher unabhängig voneinander
R1 H, OH oder -O-Gly;
R2, R6, R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy,
Hydroxyalkoxy oder C3-C -Cycloalkoxy;
R3 H, C C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R4 H, OH, -O-Gly, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R5 H, C1-C -Alkyl, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy,
Hydroxyalkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Thio(Cι-C4-)alkyl oder -NR11R12; und
R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und H oder Cι-C4-Alkyl bedeuten können; und worin
Alkoxy und Hydroxyalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 -
18 C-Atomen enthalten können; und worin
Gly einen mono- oder oligoglycidischen Rest bezeichnet; in Verbindung mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen zur Herstellung von oralen Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und
Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen
Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung.
Verwendung gemäß Anspruch 1 von Rutin oder dessen Agiycon, O-ß- Hydroxyethylrutosid oder dessen Agiycon, Troxerutin oder dessen Agiycon, Monoxerutin oder dessen Agiycon, α-Glycosylrutin, Naringin, Naringenin, Hesperidin, Hesperetin; Diosmin, Diosmetin, Dihydrorobinctin, Taxifolin, Eriodictin, Eriodictyol, Flavanomarein oder dessen Agiycon, Isoquercetin oder dessen Agiycon, Leucocyanidin, Cyrtominetin, 6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'- thiomethylflavanon, 6,8-Dimethyl-4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavanon und/oder 6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'-(dimethylamino)-flavanon sowie der Aglycone glycolysierter Verbindungen.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend pro Tagesdosis 120 bis 3000 mg von Flavon-/Flavanon-Derivaten gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Formel I Rutin ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Formel I O-ß-Hydroxyethylrutosid ist.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1 oder 2 zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen, besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung.
7. Verwendung von Rutin gemäß Anspruch 6.
8. Verwendung von O-ß-Hydroxyethylrutosid gemäß Anspruch 6.
9. Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen, besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung durch orale, parenterale oder rectale Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I.
10. Behandlung und Propylaxe von UV-induzierten Dermatosen gemäß Anspruch 9 durch eine Tagesdosis von 120 bis 3000 mg der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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