WO2002004399A1 - Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen Download PDF

Info

Publication number
WO2002004399A1
WO2002004399A1 PCT/EP2001/007803 EP0107803W WO0204399A1 WO 2002004399 A1 WO2002004399 A1 WO 2002004399A1 EP 0107803 W EP0107803 W EP 0107803W WO 0204399 A1 WO0204399 A1 WO 0204399A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
mmol
aroma
alkyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/007803
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Donsbach
Peter Eilbracht
Christian Buss
Andreas Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Schwarz Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schwarz Pharma AG filed Critical Schwarz Pharma AG
Priority to DE50112449T priority Critical patent/DE50112449D1/de
Priority to US10/332,290 priority patent/US6809225B2/en
Priority to HK03103416.7A priority patent/HK1051178B/xx
Priority to JP2002509068A priority patent/JP2004502748A/ja
Priority to AU2001283932A priority patent/AU2001283932A1/en
Priority to EP01962840A priority patent/EP1299342B1/de
Publication of WO2002004399A1 publication Critical patent/WO2002004399A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of substituted 3, 3-diarylpropylamine derivatives.
  • it relates to the preparation of such compounds by hydrocarbonylation / hydrofor ylation with subsequent reductive amination.
  • the aforementioned 3, 3-diarylpropylamine derivatives are used for the treatment of urge to urinate incontinence and other spasmogenic conditions (cf. WO 99/58478).
  • the processes described there for the preparation of the 3, 3-diphenylpropylamine derivatives are mostly multi-stage and usually require an enantiomer separation for the production of optically active compounds.
  • the object of the invention is therefore to provide new processes for the preparation of substituted 3, 3-diarylpropylamine derivatives which are simpler than those described in the prior art, i.e. include fewer steps, and which also allow stereoselective synthesis of the target compounds.
  • the invention relates to a process for the preparation of 3, 3-diarylpropylamines of the general formula I.
  • Ar represents a substituted or unsubstituted aryl radical
  • X represents H, OH or OR 3 ,
  • Y represents Cl, Br, I, CN, CHO, CH 2 OR, COOH, COOR, in which R represents Ci-Cio-alkyl or a substituted or unsubstituted aryl radical, or Ci-Cio-alkyl,
  • R 1 , R 2 represents Ci-Cio-alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where R 1 and R 2 can be linked to form a cyclic structure
  • R 3 represents a radical derived from one of the following compounds:
  • R 4 for a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group or cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted aryl radical
  • R 5 for C 1 -C 10 alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, diphenylphosphanyl , Dicyclohexylphosphanyl or diarylphosphanyl,
  • R 6 is selected for a substituent from the
  • R 7 represents a linear or branched Ci-Cio-alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl radical, and stereoisomers thereof
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted aryl radical and R 9 represents hydrogen or a linear or branched C 1 -C 8 -alkyl radical
  • R 3 represents one of the following radicals:
  • the substituent X represents hydrogen (H), hydroxy (OH) or the group OR 3 .
  • the substituent R 3 can have the meaning given for the substituents R and R 'in claim 1 of WO 99/58478.
  • R 3 preferably represents a radical which is derived from the following compounds and alcohols:
  • substituent R 3 can be derived from the following amino acid derivatives:
  • L-phenylalanine and the alcohols that result from these amino acids by reducing the carboxylic acid function to the hydroxymethylene unit.
  • R 3 can be derived from the following ⁇ -hydroxycarboxylic acids:
  • R 4 is a linear or branched C 1 -C 8 -alkyl group or cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted aryl radical and R 5 is Ci-Cio-alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, diphenylphosphanyl, dicyclohexylphosphanyl or diarylphosphanyl.
  • R 3 can also be derived from the carboxylic acids or alcohols shown below:
  • R ⁇ is a substituent selected from the group consisting of PPh 2 , alkyl, acyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, arylcarbonyl, diphenylphosphanyl, diarylphosphanyl, dicyclohexylphosphanyl, and stereoisomers thereof.
  • R 3 can be derived from the carboxylic acids or alcohols shown below:
  • R 7 represents a linear or branched Ci-Cio-alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl radical, and stereoisomers thereof.
  • substituent R 3 can be derived from one of the carboxylic acids shown below:
  • All of the aforementioned acids have one or more asymmetry centers and are used optically actively.
  • radical R 3 can also differ from compounds of the general formula
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted aryl radical and R 9 represents hydrogen or a linear or branched C ⁇ -C ⁇ o-alkyl radical.
  • the substituent R 3 can also be derived from ⁇ -naphthol, ⁇ -naphthol or ' (R) - or, - (S) -1- (9-anthryl) -2,2, 2-trifluoroethanol.
  • R 3 can be derived from ephedrine, ie 2-methylamino-l-phenylpropan-l-ol. This compound is chiral and all stereoisomeric forms are intended to be included in the context of the present invention.
  • R 3 is in turn bound via the oxygen atom, resulting in an ether structure.
  • R 3 can also represent a phosphite radical of the general formula -P (OR 10 ) (OR 11 ), in which R 10 and R 11 can be the same or different and represent an optionally polycyclic or bridged aryl radical.
  • Preferred examples are phosphite radicals of the formulas
  • R can also be used for:
  • the substituent Y according to the general formula I represents Cl, Br, I, CN, COOH, COOR, CHO, CH 2 OR or Ci-Cio-alkyl.
  • the substituent R represents a linear or branched C 1 -C 8 -alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl radical.
  • the substituent Y is chosen so that it can be converted into a hydroxymethyl group by simple, generally known methods. For example, an ester or carboxylic acid group is directly reduced, a halide can be converted into the corresponding carboxylic acid via a Grignard intermediate and then reduced, and a nitrile can first be hydrolyzed, for example, to the carboxylic acid and then reduced to a hydroxymethyl group.
  • This conversion of the substituent Y into a hydroxymethyl group enables the 3,3-diphenylpropylamine derivatives described in WO 99/58478 to be prepared in a simple manner.
  • Corresponding methods for converting the substituent Y into a hydroxymethyl group are also described there.
  • Y represents an ester group which is in position to the substituent X.
  • substituents R 1 and R 2 which may be the same or different, represent a Ci-Cio-alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, where R 1 and R 2 can be linked together to form a cyclic structure.
  • This cyclic structure can contain heteroatoms, such as nitrogen, oxygen, etc., so that R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached can form, for example, a morpholine residue.
  • R 1 and R 2 are isopropyl and Ar is phenyl.
  • alkyl denotes a linear or branched hydrocarbon chain with preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl and corresponding isomers of pentyl and hexyl, with the ' isopropyl group being preferred.
  • cycloalkyl or “cycloalkyl group” describes cyclic hydrocarbon radicals with preferably 3 to 10 carbon atoms, which can optionally be substituted.
  • substituents are understood to mean groups known per se to those skilled in the art, such as alkyl, alkoxy, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro and the like.
  • substituted or unsubstituted benzyl describes a benzyl group, the phenyl ring of which is optionally mono- or polysubstituted.
  • Substituted benzyl groups are preferably 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl and 2- Chlorobenzyl.
  • R represents an alkyl group.
  • Preferred alkylcarbonyl groups are acetyl, propionyl, isobutyryl, valeroyl and pivaloyl.
  • aryl denotes an aromatic hydrocarbon radical, such as phenyl (CgHs-), naphthyl (C ⁇ 0 H 7 -) and anthryl (C 14 H 9 -).
  • phenyl and naphthyl groups especially phenyl groups, these groups being simple or can be substituted several times, optionally two or more aryl radicals can be bridged or condensed to form polycyclic structures.
  • substituted acyl groups include 4-methoxybenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2 -Chlorbenzoyl, 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl and alicyclic alkoxycarbonyl groups.
  • amino acid or “amino acid residue” describes residues which are derived from naturally occurring or synthetic amino acids (all optical antipodes being included). Preferred amino acid residues are valyl, leucyl, isoleucyl, phenylalanyl, prolyl, seryl, threonyl, methionyl and hydroxyprolyl.
  • the amino acid residue can be substituted by a suitable group.
  • substituted amino acid residues are, for example, N-benzoylprolyl, N-tert. -Butoxycarbonylprolyl, N-alkyl, N-acyl or N-diphenylphosphanylprolyl.
  • the process according to the invention is based on the hydrocarbonylation / hydroformylation of compounds of the general formula
  • X, Y and Ar are as defined above, and a subsequent reductive amination of the corresponding oxo compounds.
  • the oxo compounds can be isolated or can also be converted directly to the corresponding diarylamines in a one-pot reaction.
  • the method according to the invention summarizes the hydrocarbonylation / hydroformylation by synthesis gas, ie a mixture of carbon monoxide (CO) and hydrogen (H 2 ) in the presence of suitable catalysts and the reductive amination with amines in the presence of suitable catalysts of the general formula HNR 1 R 2 , wherein R 1 and R 2 are as defined above.
  • the hydroaminomethylation leads to secondary amines in the presence of primary amines, while the reaction with secondary amine components leads to tertiary amines.
  • Diisopropylamine is preferably used as the amine component in the process according to the invention.
  • the substituent X stands for hydroxy (OH). This allows, starting from 1,1-diarylethene compounds, the hydroformylation to chromene / lactol systems according to the general formula shown below
  • 1, 1-diarylethene compounds according to general formula II can be prepared by methods known per se, such as those described in Yamaguchi M; Arisawa M; Omata K; Kabuto K; Hirama M; Uchimaru T; Journal of Organic Che istry 1998, 63 (21), 7298-7305 and Yamaguchi M; Hayas-hi A; Hirama M; Journal of the American Chemical Society 1995, 117 (3), 1151-2.
  • the process according to the invention is generally carried out at a temperature in the range from 50 to 200 ° C. and preferably 100 to 140 ° C.
  • the reaction pressure is 40 to 200 bar and preferably 80 to 120 bar.
  • a mixture of carbon monoxide and hydrogen (synthesis gas) is used in the hydroformylation, the ratio of carbon monoxide (CO) to hydrogen (H 2 ) generally being 10/90 to 90/10 and preferably 70/30 to 90/10.
  • the breadth of the pressure ratios results from the necessity that the ratios of ligand and catalyst are optimized separately for each substrate and are therefore dependent on the substrate, catalyst precursor and ligand etc.
  • the reaction time is generally in the range from 2 hours to 4 days and preferably in the range from 1 to 3 days.
  • reaction times are influenced by the respective equipment. With optimal gas introduction, shorter reaction times can also be achieved.
  • the catalyst used in the process according to the invention comprises one or more transition metals selected from the group consisting of ruthenium, rhodium, platinum, cobalt, iridium, palladium, nickel, with rhodium being preferred.
  • the catalyst is formed in situ from a catalyst precursor and a ligand.
  • Suitable catalyst precursors are preferably [Rh (cod) Cl] 2 and / or Rh (acac) (CO) 2 or comparable rhodium complexes.
  • Suitable ligands are listed below together with the relevant abbreviation:
  • BINAPHOS R-2- (diphenylphosphino) -1,1 '-binaphthalene-2' -yl- (S) -1, 1 '-binaphthalene-2,2'-diylphosphite,
  • DIOP (2,2-dimethyl-4,5-diphenylphosphinomethyl) -1,3-dioxolane
  • DIOP-DBP (2,2-dimethyl-4,5-bis (5H-dibenzophosphol-5-ylmethyl) -1, 3-dioxolane
  • DPPB 1,4-bis (diphenylphosphino) butane
  • CHIRAPHOS 2,3-bis (diphenylphosphino) butane
  • CBDPP 1,2-bis (diphenylphosphinomethyl) cyclobutane
  • CBDBP 1,2-bis (5H-dibenzophosphol-5-ylmethyl) cyclobutane
  • CHDPP 1,2-bis (diphenylphosphinomethyl) cyclohexane
  • CHDBP 1,2-bis ( 5H-dibenzophosphol-5-ylmethyl) cyclohexane
  • CHDPPO 1, 2-bis (diphenylphosphinoxy) cyclohexane
  • BzMePhP * benzyl-methyl-phenylphosphine
  • CAMP cyclohexyl-o-anisyl-methylphosphine
  • NMDPP neomenthyldiphenylphosphine
  • PAMP phenyl-o-anisyl-methylphosphine
  • BPPM (2S, 4S) -N-tert-butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine
  • o-DPPB ortho-diphenylphosphanylbenzoyl
  • PBu3 tributylphosphine
  • BINAP 2, 2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1 '-binaphthyl.
  • Phosphites and binaphthyl compounds can also be used as ligands.
  • Preferred ligands are tributylphosphine, (+) - or (-) - (2, 2-dimethyl-4, 5-diphenylphosphinomethyl) -1, 3-dioxolane, (R) - or (S) -BINAP and / or (R, S) -BINAPHOS.
  • the ratio of ligand to rhodium is generally 1: 1 to 25: 1 and preferably 4: 1 to 10: 1.
  • the process according to the invention is based on the hydroaminomethylation of 1,1-diarylethenes using a suitable catalyst system. It has the advantage that it can be carried out as a one-pot reaction, which enables the desired diarylpropylamine derivatives to be isolated directly.
  • the chirality center in position 3 of the 3, 3-diarylpropylamine derivatives can be generated in a stereoselective manner by appropriate selection of chiral ligands for the metallic catalyst center (ligand control). If one of the aryl groups in the 1,1-diarylethene used as the starting material is substituted in the ortho position by a heteroatom which is modified with chiral groups, the chiral synthesis is controlled by the substrate (substrate control). This can be compared to homoallylic alcohols, the conformation of which is pre-fixed by the planar aromatics. Finally, the combination of these methods (ligand and substrate control) allows double stereo side differentiation.
  • the NMR spectra were recorded with a DRX 400 from Bruker. TMS was used as an internal standard.
  • Mass spectra were measured on a Finnigan CA 5.
  • the elemental composition was determined using a Leco CHNS-932.
  • the lactol obtained can be converted by reductive amination according to ⁇ known processes for the desired diaryl prophylaxis.
  • Example 14 Hydroaminomethylation of l-benzyloxy-4-methyl-2- (1-phenylvinyl) benzene with chiral ligands
  • NCH 2 55.7 and 55.9
  • NCH 68.0 and 68.3
  • OH 2 68.0 and 68.3
  • 79.0 and 79.4 CMe 3
  • 111.9 CH aroma
  • 114.9 and 115.2 CH 2
  • 125.7 and 126.0 CH aroma
  • 126.3 (2 x CH aEO m
  • 128.0 " (2 x CH aEO m)
  • the aqueous phase is extracted twice with 10 ml dichloromethane and the combined organic Phases are dried over MgS0 4 .
  • 1.31 g (2.7 mmol, 61%) of diphenylphosphanyl- [4-methyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] pyrrolidine are obtained. Yield: 1.31 g (2.7 mmol, 61%) diphenylphosphanyl- [4-methyl-2- (1-phenyl-vinyl) -phenoxymethyl] pyrrolidine.
  • the spectroscopic data correspond to that of the P.G. Andresson, H.E. Schenk, K. ⁇ sterlund J. Org. Chem. 1998, 63, 8067.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen der allgemeinen Formel (I), worin Ar für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht; X für H, OH oder OR3 steht; Y, R?1, R2 und R3¿ die in der Beschreibung angegebener Bedeutungen haben, durch Hydroformylierung/Hydrocarbonylierung und anschliessende reduktive Aminierung unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3 , 3-DIARYLPROPYLA INEN
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 3, 3-Diarylpropylaminderivaten . Insbesondere betrifft sie die Herstellung solcher Verbindungen durch Hydrocarbonylierung/Hydrofor ylierung mit anschließender re- duktiver Aminierung.
Die vorgenannten 3, 3-Diarylpropylaminderivate werden zur Behandlung von Harndrang-Inkontinenz und anderen spasmogenen Leiden eingesetzt (vgl. WO 99/58478). Die dort beschriebenen Verfahren zur Herstellung der 3,'3-Diphenylpropylaminderivate sind zumeist mehrstufig und erfordern zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen zumeist eine Enantiomerentrennung.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur Herstellung substituierter 3, 3-Diarylpropylaminde- rivate bereitzustellen, 'die einfacher sind als die im Stand der Technik beschriebenen, d.h. weniger Stufen umfassen, und die überdies eine stereoselektive Synthese der Zielverbindungen ermöglichen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3, 3-Diarylpropylaminen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
worin Ar für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht,
X für H, OH oder OR3 steht,
Y für Cl, Br, I, CN, CHO, CH2OR, COOH, COOR, worin R für Ci-Cio-Alkyl oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht, oder Ci-Cio-Alkyl steht,
R1, R2 für Ci-Cio-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, wobei R1 und R2 unter Bildung einer cyclischen Struktur verknüpft sein können,
und wobei R3 für einen Rest steht, der von einer der folgenden Verbindungen abgeleitet ist:
(i) den Aminosäuren D-Prolin, L-Prolin, D-Alanin, L-
Alanin, D-Asparagin, ■ L-Asparagin, D-Asparaginsäure, L-Asparaginsäure, D-Glutamin, L-Glutamin, D-Glutaminsäure, L-Glutaminsäure, D-Phenylalanin, L-Phenyl- alanin, D-Histidin, L-Histidin, D-Leucin, L-Leucin, D-Serin, L-Serin, L-Threonin, D-Threonin, D-Trypto- phan, L-Tryptophan, D-Tyrosin, L-Tyrosin, D-Valin, L- Valin, D-Cystein, L-Cystein, D-Methionin, L-Methio- nin, D-Isoleucin, L-Isoleucin, oder den Alkoholen, die sich aus diesen Aminosäuren durch Reduktion der Carbonsäύrefunktion zur Hydroxymethyleneinheit ergeben,
(ii) den Aminosäuren N-Diphenylphosphanyl-D-alanin, N-Di- phenylphosphanyl-L-alanin, N-Diphenylphosphanyl-D- prolin, N-Diphenylphosphanyl-L-prolin, N-Diphenyl- phosphanyl-D-phenylalanin, N-Diphenylphosphanyl-L- phenylalanin, sowie den Alkoholen, die sich aus die- sen Aminosäuren durch Reduktion der Carbonsäurefunktion zur Hydroxymethyleneinheit ergeben,
[iii) α-Hydroxycarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
jeweils in Form beider optischen Antipoden, worin R4 für eine lineare oder verzweigte Cι-C10-Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und R5 für Ci-Cio-Alkyl, Cycloalkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Diphenyl- phosphanyl, Dicyclohexylphosphanyl oder Diarylphos- phanyl steht,
(iv) den Verbindungen der allgemeinen Formeln
Figure imgf000004_0002
worin R6 für einen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus PPh2, P(C6Hn)2, P(Aryl)2, Alkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, . Arylcarbonyl, Diaryl- phosphanyl und Dicyclohexylphosphanyl steht, und de- ren Stereoisomere,
(v) den Verbindungen der allgemeinen Formeln
Figure imgf000005_0001
worin R7 für eine lineare oder verzweigte Ci-Cio- Alkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht, und Stereoisomere davon,
(vi) den Säuren
(R) -Acetoxyphenylessigsäure, (R) - und (S) -1, 4-Benzodioxan-2-carbonsäure, (R)-(-)- und (S) - (+) -Hexahydro-acetoxymandelsäure, (2R, 3S) -2, 3-0-Isopropyliden-2, 3-dihydroxybuttersäure und deren Stereoisomere, (+)- und (-) -Menthyloxyessigsäure, (R)- und (S) -3-Phenyl-2-acyloxypropionsäure, (R)- und (S) -Acetoxymandelsäure, (R) - und (S) -α-Methoxy-α-trifluormethylphenylessig- säure,
(S) - (+) -alpha-Methoxyphenylessigsäure, (R) - und (S) -5-Oxo-tetrahydrofuran-2-carbonsäure, sowie den Alkoholen, die sich aus diesen Säuren durch Reduktion der Carbonsäurefunktion zur Hydroxymethyl- eneinheit ergeben,
(vii) ' Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0002
worin R8 für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und R9 für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten Cι-Cιo-Alkylrest steht,
(viii) α-Naphthol, ß-Naphthol oder (R) - oder (S)-l-(9- Anthryl) -2,2, 2-trifluoroethanol,
(ix) 2-Methylamino-l-phenyl-propan-l-ol (Ephedrin) aller stereomerer Formen,
oder R3 für einen der folgenden Reste steht:
(x) Phosphitreste der allgemeinen Formel -P (ORxu) (OR ) , worin R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und für einen gegebenenfalls polycyclischen oder verbrückten Arylrest stehen,
(xi) Ci-Cio-Alkyl, verzweigt oder linear,
(xii) Acyl,
(xiii) Benzyl oder substituierte Benzylreste,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000006_0001
worin X, Y und Ar wie voranstehend definiert sind, mit Koh- lenmonoxid (CO) und Wasserstoff (H2) in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators miteinander umsetzt' und die resultie- renden Oxoverbindungen in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators mit einem Atnin der allgemeinen Formel HNR1R2, wor in R1 und R2 wie oben definiert sind, reagieren lässt.
In der Formel I steht der Substituent X für Wasserstoff (H) , Hydroxy (OH) oder die Gruppe OR3.
Der Substituent R3 kann dabei die für die Substituenten R und R' in Patentanspruch 1 der WO 99/58478 angegebene Bedeutung haben.
Vorzugsweise steht R3 für einen Rest, der sich von den folgenden Verbindungen und Alkoholen ableitet:
(i) den Aminosäuren D-Prolin, L-Prolin, D-Alanin, L-
Alanin, D-Asparagin, L-Asparagin, D-Asparaginsäure, L-Asparaginsäure, D-Glutamin, L-Glutamin, D-Glutaminsäure, L-Glutaminsäure, D-Phenylalanin, L-Phe- nylalanin, D-Histidin, L-Histidin, D-Leucin, L- Leucin, D-Serin, L-Serin, L-Threonin, D-Threonin,
D-Tryptophan, L-Tryptophan, D-Tyrosin, L-Tyrosin, D-Valin, L-Valin, D-Cystein, L-Cystein, D-Methio- nin, L-Methionin, D-Isoleucin, L-Isoleucin, ' oder den Alkoholen, die sich aus diesen Aminosäuren durch Reduktion der Carbonsäurefunktion zur Hydro- xymethyleneinheit ergeben.
Bei diesen Aminosäureresten erfolgt die Anbindung an das Sauerstoffatom gemäß der Formel -O-R3 über die OH-Gruppe der vorgenannten Aminosäuren, wie das in dem nachfolgenden Formelschema dargestellt ist:
Figure imgf000008_0001
(ii) Weiterhin kann sich der Substituent R3 von den fol- genden Aminosäurederivaten ableiten:
den Aminosäuren N-Diphenylphosphanyl-D-alanin, N- Diphenylphosphanyl-L-alanin, N-Diphenylphosphanyl- D-prolin, N-Diphenylphosphanyl-L-prolin, N-Diphe- nylphosphanyl-D-phenylalanin, N-Diphenylphosphanyl-
L-phenylalanin, sowie den Alkoholen, die sich aus diesen Aminosäuren durch Reduktion der Carbonsäurefunktion zur Hydroxymethyleneinheit ergeben.
(iii) Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann sich R3 von den folgenden α-Hydroxycarbonsäuren ableiten:
α-Hydroxycarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0002
jeweils in Form beider optischen Antipoden, worin R4 für eine lineare oder verzweigte Cι-Cιo-Alkyl- gruppe oder Cycloalkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und R5 für Ci-Cio-Alkyl, Cycloalkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Diphenylphosphanyl, Dicyclohexylphosphanyl oder Diarylphosphanyl steht.
Bevorzugte Beispiele sind (R) - und (S)-Acetoxy- p enylessigsäure, (S)-(+)- und R- (-) -alpha-Methoxy- phenylessigsäure, (R) - und (S) -3-Phenyl-2-acyloxy- propionsäure .
(iv) R3 kann sich weiterhin von den nachstehend dargestellten Carbonsäuren bzw. Alkoholen ableiten:
Figure imgf000009_0001
worin Rδ für einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PPh2, Alkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Arylcarbonyl, Diphenylphospha- nyl, Diarylphosphanyl, Dicyclohexylphosphanyl steht, und Stereoisomere davon.
(v) Weiterhin kann sich R3 von den nachstehend dargestellten Carbonsäuren bzw. Alkoholen ableiten:
Figure imgf000009_0002
worin R7 für eine lineare oder verzweigte Ci-Cio- Alkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht, und Stereoisomere davon.
( i] Weiterhin kann sich der Substituent R3 von einer der nachfolgend dargestellten Carbonsäuren ableiten:
1. (R) -Acetoxyphenylessigsäure oder das Enantio- mer
Figure imgf000010_0001
(R) -1, 4-Benzodioxan-2-carbonsäure oder das E- nantiomer
Figure imgf000010_0002
(R) - (-) -Hexahydroacetoxymandelsäure oder das Enantiomer
Figure imgf000011_0001
(2R, 3S) -2, 3-0-Isoρropyliden-2, 3-dihydroxy- buttersäure oder das Enantiomer
10
Figure imgf000011_0002
15 (+) -Menthyloxyessigsäure oder das Enantiomer
Figure imgf000011_0003
20
(S) - (+) -alpha-Methoxyphenylessigsäure oder das Enantiomer
25
Figure imgf000012_0001
(R) -5-Oxo-tetrahydrofuran-2-carbonsäure oder das Enantiomer
Figure imgf000012_0002
(R) -3-Phenyl-2-acyloxypropionsäure oder das Enantiomer
Figure imgf000012_0003
worin R wie voranstehend definiert ist
9. (R) -α-Methoxy-α-trifluormethylphenylessigsäure oder das Enantiomer
Sämtliche der vorgenannten Säuren besitzen ein oder mehrere Asymmetriezentren und werden optisch aktiv eingesetzt .
Die Anbindung der Säuren an das Sauerstoffato gemäß der Formel -O-R3 erfolgt wiederum wie bei den anderen zuvor genannten Carbonsäuren bzw. Alkoholen über die OH-Gruppe, so dass allgemein Ester bzw. Ether mit der folgenden Struktur resultieren:
Figure imgf000013_0002
(vii) Der Rest R3 kann sich weiterhin von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0003
ableiten, worin R8 für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und R9 für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten Cχ-Cιo- Alkylrest steht.
Wiederum erfolgt die Anbindung des Substituenten R3 über das Sauerstoffatom, so dass Arylether entstehen .
(viii) Der Substituent R3 kann sich weiterhin von α- Naphthol, ß-Naphthol oder ' (R) - oder ,-(S) -1- (9- Anthryl) -2,2, 2-trifluorethanol ableiten.
Auch hier erfolgt die Anbindung über das Sauer- Stoffatom.
(ix) Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann sich R3 von Ephedrin, d.h. 2-Methylamino-l-phenylpropan-l- ol, ableiten. Diese Verbindung ist chiral und im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen sämtliche stereoisomere Formen mitumfasst werden.
Die Anbindung von R3 erfolgt wiederum über das Sauerstoffatom, so dass eine Etherstruktur resultiert.
(x) Schließlich kann R3 auch für einen Phosphitrest der allgemeinen Formel -P (OR10) (OR11) stehen, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und für einen gegebenenfalls polycyclischen oder verbrück- ten Arylrest stehen.
Bevorzugte Beispiele sind Phosphitreste der Formeln
Figure imgf000015_0001
Weiterhin kann R für:
(xi) Ci-Cio-Alkyl, ..linear oder verzweigt,
(xii) Acyl,
(xiii) Benzyl oder substituierte Benzylreste
stehe .
Der Substituent Y gemäß der allgemeinen Formel I steht für Cl, Br, I, CN, COOH, COOR, CHO, CH2OR oder Ci-Cio-Alkyl.
In der Gruppe COOR bzw. CH2OR steht der Substituent R für eine lineare oder verzweigte Cι-Cιo-Alkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest.
Der Substituent Y ist so gewählt, dass er durch einfache, allgemein bekannte Verfahren in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden kann. Beispielsweise wird eine Ester- oder Carbonsäuregruppe direkt reduziert, ein Halogenid kann über , eine Grignard-Zwischenstufe in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt und anschließend reduziert werden, und ein Nitril kann zunächst beispielsweise zur Carbonsäure hydrolysiert und anschließend zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert werden. Durch diese Umwandlung des Substituenten Y in eine Hydroxymethylgruppe können die in der WO 99/58478 beschriebenen 3,3- Diphenylpropylaminderivate in einfacher Weise hergestellt werden. Dort sind auch entsprechende Verfahren zur Umwandlung des Substituenten Y in eine Hydroxymethylgruppe beschrieben.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens steht Y für eine Estergruppe, die sich in Parapo- sition zu dem Substituenten X befindet.
Schließlich stehen die Substituenten R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für eine Ci-Cio-Alkylgruppe oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, wobei R1 und R2 unter Bildung einer cyclischen Struktur miteinander verknüpft sein können. Diese cyclische Struktur kann Heteroatome, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff, etc., enthalten, so dass R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, beispielsweise einen Morpholin-Rest bilden können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stehen R1 und R2 für Isopropyl und Ar für Phenyl .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „Alkyl" eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen. Beispiele für solche Al- kylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl und entsprechende Isomere von Pentyl und Hexyl, wobei die' Isopropylgruppe bevorzugt ist.
Der Begriff „Cycloalkyl" bzw. „Cycloalkylgruppe" beschreibt cyclische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert sein können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Substituenten dem Fachmann an sich bekannte Gruppen wie Alkyl, Alkoxy, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) , Nitro und dergleichen verstanden.
Der Begriff „substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl" beschreibt eine Benzylgruppe, deren Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist. Substituierte Ben- zylgruppen sind vorzugsweise 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl und 2- Chlorbenzyl .
Der Begriff „Alkylcarbonyl" beschreibt Gruppen der Formel R- C(=0), worin R für eine Alkylgruppe steht. Bevorzugte Alkyl- carbonylgruppen sind Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Valeroyl und Pivaloyl.
Der Begriff „Cycloalkylcarbonyl" beschreibt eine Gruppe der Formel R-C (=0) , worin R für eine Cycloalkylgruppe steht.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wie z.B. Phenyl (CgHs-) , Naphthyl (Cι0H7-) und Anthryl (C14H9-) . Bevorzugt werden Phenyl- und Napthylgruppen, insbesondere Phenylgruppen, wobei diese Gruppen einfach oder mehrfach substituiert sein können. Gegebenenfalls können zwei oder mehrere Arylreste zur Bildung polycyclischer Strukturen miteinander verbrückt bzw. kondensiert sein.
Der Begriff „Benzoyl" beschreibt Acylgruppen der Formel -C(=0)-Ph, wobei der Phenylring wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Beispiele für solche substituierten Acylgruppen umfassen 4-Methoxybenzoyl, 2-Methoxy- benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und 2-Nitrobenzoyl . Der Begriff „Alkoxycarbonyl" steht für R-OC (=0) -Gruppen, worin R für eine Alkylgruppe steht. Bevorzugte Alkoxycarbo- nylgruppen sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycar- bonyl, t-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl sowie alicyc- lische Alkoxycarbonylgruppen.
Der Begriff „Aminosäure" bzw. „Aminosäurerest" beschreibt Reste, welche sich von natürlich vorkommenden oder synthetischen Aminosäuren (wobei jeweils alle optischen Antipoden eingeschlossen sind) ableiten. Bevorzugte Aminosäurereste sind Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Methionyl und Hydroxyprolyl .
Der Aminosäurerest kann durch eine geeignete Gruppe substitu- iert sein. Solche substituierten Aminosäurereste sind beispielsweise N-Benzoylprolyl, N-tert . -Butoxycarbonylprolyl, N- Alkyl, N-Acyl oder N-Diphenylphosphanylprolyl .
Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Hydrocarbony- lierung/Hydroformylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
worin X, Y und Ar wie voranstehend definiert sind, und einer anschließenden reduktiven Aminierung der entsprechenden Oxo- verbindungen. Die Oxoverbindungen lassen sich isolieren oder aber auch in einer Eintopfreaktion direkt zu den entsprechenden Diarylaminen umsetzen. Das erfindungsgemäße Verfahren um- fasst also die Hydrocarbonylierung/Hydroformylierung durch Synthesegas, d.h. ein Gemisch aus Kohlenmonoxid (CO) und Wasserstoff (H2) in Gegenwart geeigneter Katalysatoren und die reduktive Aminierung mit Aminen in Gegenwart geeigneter Katalysatoren der allgemeinen Formel HNR1R2, worin R1 und R2 wie voranstehend definiert sind. Die Hydroa inomethylierung führt in Gegenwart primärer Amine zu sekundären Aminen während die Umsetzung mit sekundären Aminkomponenten zu tertiären Aminen führt. Vorzugsweise wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Diisopropylamin als Aminkomponente eingesetzt.
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens steht der Substituent X für Hydroxy (OH) . Dies erlaubt, ausgehend von 1, 1-Diarylethenverbindungen, die Hydroformylierung zu Chromen/Lactol-Systemen gemäß dem nachstehend dargestellten allgemeinen Formelschema
Figure imgf000019_0001
Diese Zwischenprodukte werden durch bekannte Reaktionen in Derivate des 2- [ (3R) -3- (+) - (diisopropylamino) -1-phenylpro- pyl] -4- (hydroxymethyl) phenol, deren acylierte Verbindungen und Salze überführt. Eine genaue Beschreibung dieser Reaktio- nen sind in der EP 0 957 073 zusa mengefasst .
Verfahrensvorschriften zur reduktiven Aminierung von Verbindungen des Lactoltyps finden sich auch in der WO 99/58478.
Die vorgenannten 1, 1-Diarylethen-Verbindungen gemäß allgemeiner Formel II können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden wie sie beipielsweise' in Yamaguchi M; Arisawa M; Omata K; Kabuto K; Hirama M; Uchimaru T; Journal of Orga- nic Che istry 1998, 63(21), 7298-7305 und Yamaguchi M; Hayas- hi A; Hirama M; Journal of the American Chemical Society 1995, 117(3), 1151-2 beschrieben sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C und vorzugsweise 100 bis 140°C durchgeführt.
Der Reaktionsdruck beträgt dabei 40 bis 200 bar und vorzugsweise 80 bis- 120 bar.
Bei der Hydroformylierung wird ein Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff (Synthesegas) verwendet, wobei das Verhältnis von Kohlenmonoxid (CO) zu Wasserstoff (H2) im allgemeinen 10/90 bis 90/10 und vorzugsweise 70/30 bis 90/10 beträgt.
Die Breite der Druckverhältnisse ergibt sich aus der Notwendigkeit, dass die Verhältnisse von Ligand und Katalysator für jedes Substrat separat optimiert werden und daher abhängig sind von Substrat, Katalysatorvorstufe und Ligand etc. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen im Bereich von 2 Stunden bis 4 Tagen und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3 Tagen.
Die vorgenannten Reaktionszeiten werden von der jeweiligen Geräteausstattung beeinflusst. Bei einer optimalen Gaseinführung können auch kürzere Reaktionszeiten realisiert werden.
Der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Katalysator umfasst ein oder mehrere Übergangsmetalle ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ruthenium, Rhodium, Platin, Cobalt, Iridium, Palladium, Nickel, wobei Rhodium bevorzugt ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Katalysator in situ aus einem Katalysatorvorläufer und einem Liganden gebildet.
Geeignete Katalysatorvorläufer sind vorzugsweise [Rh(cod)Cl]2 und/oder Rh(acac) (CO)2 oder vergleichbare Rhodiumkomplexe.
Geeignete Liganden sind nachfolgend zusammen mit der einschlägigen Abkürzung aufgelistet:
BINAPHOS = R-2- ( Diphenylphosphino) -1,1' -binaphthalen-2 ' -yl- (S) -1, 1' -binaphthalen-2, 2 ' -diylphosphit,
DIOP = (2, 2-Dimethyl-4, 5-diphenylphosphinomethyl) -1, 3- dioxolan, DIOP-DBP = ( 2 , 2-Dimethyl-4 , 5-bis ( 5H-dibenzophosphol-5- ylmethyl ) -1 , 3-dioxolan,
DPPB = 1, 4-Bis (diphenylphosphino) butan,
CHIRAPHOS = 2, 3-Bis (diphenylphosphino) butan,
CBDPP = 1, 2-Bis (diphenylphosphinomethyl) cyclobutan, CBDBP = 1, 2-Bis (5H-dibenzophosphol-5-ylmethyl) cyclobutan, CHDPP = 1,2-Bis (diphenylphosphinomethyl) cyclohexan, CHDBP = 1, 2-Bis (5H-dibenzophosphol-5-ylmethyl) cyclohexan, CHDPPO = 1, 2-Bis (diphenylphosphinoxy) cyclohexan, BzMePhP* = Benzyl-methyl-phenylphosphin, CAMP = Cyclohexyl-o-anisyl-methylphosphin,
NMDPP = Neomenthyldiphenylphosphin,
PAMP = Phenyl-o-anisyl-methylphosphin,
BPPM = (2S, 4S) -N-tert.Butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2- diphenylphosphinomethylpyrrolidin, o-DPPB = ortho-Diphenylphosphanylbenzoyl , PBu3 = Tributylphosphin,
BINAP = 2 , 2 ' -Bis- (diphenylphosphino) -1 , 1 ' -binaphthyl .
Figure imgf000023_0001
BINAP
Figure imgf000023_0002
BINAPHOS
Weiterhin können auch Phosphite und Binaphthylverbindungen als Liganden verwendet werden.
Bevorzugte Liganden sind Tributylphosphin, (+)- oder (-)- (2, 2-Dimethyl-4 , 5-diphenylphosphinomethyl) -1, 3-dioxolan, (R) - oder (S) -BINAP und/oder (R, S) -BINAPHOS .
Wird als Ligand Tributylphosphin verwendet, so beträgt das Verhältnis von Ligand zu Rhodium im allgemeinen 1:1 bis 25:1 und vorzugsweise 4:1 bis 10:1.
Bei Verwendung von (R)- oder (S) -BINAP beträgt es 1:1 bis 6:1 und vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Bei (R,S) -BINAPHOS schließlich beträgt es 1:1 bis 6:1 und vorzugsweise 1:1 bis 2:1.
Das erfindungsgemäße Verfahren beruht, wie bereits voranstehend ausgeführt, auf der Hydroaminomethylierung von 1,1- Diarylethenen unter Verwendung eines geeigneten Katalysatorsystems. Es weist den Vorteil auf, daß es als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann, was die direkte Isolierung der gewünschten Diarylpropylaminderivate ermöglicht.
Das Chiralitätszentrum in Position 3 der 3, 3-Diarylpropyl- aminderivate läßt sich durch geeignete Wahl von chiralen Liganden für das metallische Katalysatorzentrum in stereoselek- tiver Weise erzeugen (Ligandensteuerung) . Ist eine der A- rylgruppen in dem als Ausgangmaterial verwendeten 1,1-Di- arylethen in ortho-Position durch ein Heteroatom substituiert, welches mit chiralen Gruppen modifiziert ist, wird die chirale Synthese durch das Substrat gesteuert (Substratsteuerung) . Dies lässt sich mit Homoallylalkoholen vergleichen, deren Konformation durch den planaren Aromaten vorfixiert ist. Schließlich lässt die Kombination dieser Methoden (Liganden- und Substratsteuerung) die doppelte Stereoseitendifferenzierung zu.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Hierin werden die folgenden Definitionen verwendet :
DC Dünnschichtchromatographie HPLC High Performance Liquid Chromatography
NMR kernmagnetische Resonanz
°C Grad Celsius RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran acac Acetonylacetat cod eis, cis-1, 5-Cyclooctadien abs. absolut (em)
MTBE Methyl-tert.Butylether h Stunde (n)
TMS Tetra ethylsilan
Geräteliste
Die NMR-Spektren wurden mit einem DRX 400 der Firma Bruker aufgenommen. TMS wurde als interner Standard eingesetzt.
Massenspektren wurden auf einem Finnigan CA 5 gemessen. Die Elementarzusammensetzung wurde mit einem Leco CHNS-932 bestimmt .
Gaschromatographische Untersuchungen wurden mit einem Car- loErba GC-4160 mit 25 m oder mit einem Fisous GC-8130 mit
30 m CP sil-5 Kapillaren durchgeführt.
Beispiel 1: Herstellung von 2- ethoxy-5-methyl-benzophenon
Ansatz :
5.00 g (23.5 mmol) 2-Hydroxy-5-methyl- benzophenon
6.67 g (47.1 mmol) Methyliodid
4.50 g (32.6 mmol) Kaliumcarbonat
Figure imgf000026_0001
50 ml abs. Aceton
Durchführung :
Zu einer Lösung aus 5.00 g (23.5 mmol) 2-Hydroxy-5-methyl- benzophenon und 6.67 g (47.1 mmol) Methyliodid in 50 ml abs. Aceton werden 4.50 g (32.6 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch erhitzt man anschließend 5 h unter Rück- fluss. Nach Abkühlen werden zu der Suspension 50 ml Wasser und 50 ml Petrolether (30/60) gegeben. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 75 ml Petrolether (30/60) und wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 50 ml 10 %iger NaOH-Lösung. Die organische Phase wird anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 3.80 g (16.8 mmol, 71 %) 2-Methoxy-5-methyl-benzophenon.
Ausbeute : 3.80 g (16.8 mmol, 71 %) 2-Methoxy-5-methyl- benzophenon
1H-N R (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 2.21 (s, 3H, CH3) , 3.56 (s, 3H, OCH3) , 6.77 (d, 3J = 8.4 Hz, 1H,' PhH) , 7.06.(d, 4J = 1.9 Hz, 1H, PhH), 7.15 (m, 1H, PhH), 7.31 (t, 3J = 7.7 Hz, 2H, PhH), 7.43 (m, 1H, PhH), 7.71 (dd, 3J = 8.3 Hz, 2J = 1.2 Hz, 2H, PhH) . 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ [ppm] = 20.3 (CH3) , 55.6 (OCH3) , 111.4 (CHarom), 128.1 (2 x CHarom) , 128.5 (Cqarom) , 129.7 (2 x CHaEθm) , 129.8 (Cqarom), 129.9 (CHarom) , 132.2 (CHarom) , 132.8 (CHarom), 137.8 (Cqarom), 155.2 (Cqarom) , 196.6 (C=0) .
Beispiel 2: Herstellung von 2-Benzyloxy-5-methyl-benzoph.enon
Figure imgf000027_0001
12 ml abs . Aceton
Durchführung :
Zu einer Lösung aus 2.00 g (9.4 mmol) 2-Hydroxy-5-methyl- benzophenon und
1.66 g (9.7 mmol) Benzylbromid in 12 ml abs. Aceton werden 1.73 g (12.5 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch erhitzt man anschließend 16 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen der Suspension wird diese filtriert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man' 2.74 g (9.1 mmol, 96 %) 2-Benzyloxy-5-methyl-benzophenon. •
Ausbeute: 2.74 g (9.1 mmol, 96 %) 2-Benzyloxy-5-methyl- benzophenon 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [pp ] = 2.31 (s, 3H, CH3) , 4.94 (s, 2H, OCH2) , 6.92 (m, 3H, PhH), 7.17 ( , 3H, PhH), 7.23 (m, 2H, PhH) , 7.41 (t, 3J = 7.6 Hz, 2H, PhH) , 7.53 (m, 1H, PhH) , 7.81 (m, 2H, PhH) .
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.3 (CH3) , 70.1 (OCH2) , 112.8 (CHarora), 126.5 (2 x CHarom) , 127.4 (CHarom) , 128.2 (4 x CHarom) , 129.1 (Cqarom), 129.6 (2 x CHarom) , 130.1 (CHarom) , 130.4 (Cqarθm) , 132.4 (CHarom) , 132.6 (CHarom) , 136.5 (Cqarom) , 138.3 (Cqaroiu) , 154.3 (Cqarom) , 196.9 (C-O) .
Schmelzpunkt: 78°C
Elementaranalyse : ber.: C 83.4 H 6.0 gef . : C 83.2 H 5.8
Beispiel 3 : Herstellung von l-Methoxy-4-methyl-2- (1- phenylvinyl) -benzol
Ansatz:
3.70 g (16.3 mmol) 2-Methoxy-5-methyl- benzophenon 7.58 g (21.2 mmol) Methyltriphe- nylphosphonium-bromid 17.0 ml (21.2 mmol) n-Butyllithium
Figure imgf000028_0001
(1.25M in n-Hexan) 20 ml abs. THF
Durchführung :
Zu einer Suspension aus 7.58 g (21.2 mmol) Methyltriphe- nylphosphoniumbromid in 15 ml abs . THF werden bei Raumtemperatur innerhalb von 10 min 17.0 ml (21.2) n-Butyllithium (1.25M in n-Hexan) zugetropft. Die erhaltene rötliche Lösung kühlt man auf -78 °C und gibt anschließend innerhalb von 15 min eine Lösung aus 3.70 g (16.3 mmol) 2- Methoxy-5-methyl-benzophenon in 5 ml abs. THF hinzu. Es wird zunächst 20 min bei -78 °C und weitere 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 80 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 50 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Die Reinigung des erhaltenen Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel mit Toluol als Laufmittel. Man erhält 3.03 g (13.5 mmol, 83 %) l-Methoxy-4-methyl-2- (1-phenylvinyl) - benzol .
Ausbeute: 3.03 g (13.5 mmol, 83 %) l-Methoxy-4-methyl-2- (1- phenylvinyl) -benzol
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 2.22 (s, 3H, CH3) , 3.51 (s, 3H, OCH3) , 5.22 (s, 1H, =CH2) , 5.63 (s, 1H, =CH2) , 6.71 (d, r = 8.3 Hz, 1H, PhH), 6.97 (s, 1H, PhH), 7.01 (d, 3J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 7.16 (m, 5H, PhH).
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.4 (CH3) , 55.8 (OCH3) , 111.3 (CHarom), 115.2 (=CH2) , 126.3 (2 x CHarortl) , 127.2 (CHarom) , 128.0 (2 x CHarom) , 129.2 (CHarom) , 129.8 (Cqarom) , 130.8
(Cqarom), 131.8 (CHarom), 141.0 (Cqarom) , 147.0 (Cq0iefin) , 155.0
(Cqarθm) •
Elementaranalyse : ber. : C 85.7 H 7.2 gef . : C 85.7 H 7.2 Beispiel 4: Herstellung von l-Benzyloxy-4-πtethyl-2- (1- phenylvinyl) -benzol
Ansatz : 1.41 g (4.7 mmol)
2.16 g (6.1 mmol)
Figure imgf000030_0001
4.9 ml (6.1 mmol)' n-Bu y t um
(1.2'5M in n-Hexan) 17 ml abs. THF
Durchführung : analog Beispiel 3
Ausbeute: 1.23 g (4.1 mmol, l-Benzyloxy-4-methyl-2- (1- phenylvinyl) -benzol
αH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 2.32 (s, 3H, CH3) , 4.84 (s, 2H, OCH2) , 5.32 (d, 3J = 1.4 Hz, 1H, =CH2) , 5.65 (d, 3J = 1.4 Hz, 1H, =CH2) , 6.83 (m, 3H, PhH) , 7.07 -7.37 (m, 10H, PhH) . 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.5 (CH3) , 70.1 (OCH2) , 112.5 (CHarom) , 115.5 (=CH2) , 126. '5 (2 x CHarom) , 126.8 (2 x CHarom), 127.2 (CHarom), 127.3 (CHarom) , 128.1 (4 x CHaEOm) , 129.3 (CHarom), 130.1 (Cqarom), 131.3 (Cqarom) , 132.1 (CHarom) , 137.1 (Cqarom) , 141.6 (Cqarom) , 147.6 (Cq0ιefin) , 153.9 (Cqarom) . MS (EI, 70 eV) : m/z [%] = 300 (39, M+) , 285 (11) , 262 (6) , 251 (9), 209 (100), 200 (9) , 195 (20) , 181 (20) , 165 (19), 115 (3) , 91 (95) , 65 (9) .
Elementaranalyse ber . : C 88.0 H 6.7 gef . : C 87.6 H 6.7 Beispiel 5: Herstellung von Diisopropyl- [3- (2-methoxy-5- methylphenyl) -3-phenylpropyl] -amin
Ansatz :
0.700 g (3.1 mmol) l-Methoxy-4-methyl-2-
(1-phenyl-vinyl) -benzol 0.354 g (3.5 mmol) Diisopropylamin s. Tab. 1 Katalysatorvorläufer s. Tab. 1 Tributylphosphin 10 ml abs. Dioxan
Durchführung :
Figure imgf000031_0001
0.700 g (3.1 mmol) l-Methoxy-4-methyl~2- (1-phenylvinyl) - benzol, 0.354 g (3.5 mmol) Diisopropylamin, eine definierte Menge Katalysatorvorläufer (s. Tab. 1), eine definierte Menge Tributylphosphin (s. Tab. 1) und 10 ml abs. Dioxan wer- den in einem Druckbehälter .in einer CO/H2-Atmosphäre unter den in Tab. 1 angegebenen Bedingungen gerührt. Nach Abkühlen und Entspannen des Druckbehälters wird die Reaktionslösung über Aluminiumoxid' (Aktivität II - III, basisch) absorptiv filtriert (Elutionsmittel : MTBE) . Nach Entfernen des Lösungs- mittels erfolgt die Reinigung des Rohproduktes säulenchromatographisch an Aluminiumoxid (Aktivität I, neutral) mit Petrolether (30/60) / MTBE = 5/1 (v/v) -. als Elutionsmittel. Tabelle 1: Ergebnisse der Hydroaminomethylierung mit 1- Methoxy-4-methyl-2- (1-phenylvinyl) -benzol
Nr. PBu3/Rh T P t hydr .Edu Produkt
[°C] (C0/H2) kt
[d] [%]*
[bar] [%]*
1** 25/1 115 80/20 4 - -
2** 6/1 135 90/10 4 ca. 1 38 (22)
3** 6/1 140 90/10 5 11 49 (37) *** 16/1 110 90/10 3 ca. 2 12
5*** 8/1 130 90/10 3 6 85 g*** - 130 90/10 3 11 70
* : GC-Anteile (Werte in Klammern entsprechen isolierten Ausbeuten) ** : [Rh(cod)Cl]2 (0.5 mol-% bezogen auf Olefin) *** : Rh(acac) (C0)2 (1 mol-% bezogen auf Olefin)
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 0.92 (d, 3J = 6.5 Hz, 6H, 2 x CHCH3) , 0.92 (d, 3J = 6.5 Hz, 6H, 2 x CHCEfe) , 2.12 (m, 2H, CHCH2) , 2.25 (s, 3H, PhCH3) , 2.33 ( , 2H, NCH2) , 2.96 (sept, 3J = 6.5 Hz, 2H, 2 x CHMe2) , 3.72 (s, 3H, OCH3) , 4.34 (t, 3J = 7.6 Hz, 1H, CHPh2) , 6.69 (d, 3J = 8.3 Hz, 1H, PhH) , 6.92 (dd, 3J = 8.1 .Hz, 4J = 1.9 Hz, 1H, PhH) , 7.05 (d, 4J = 1.9 Hz, 1H, PhH) , 7.12 (t, 3J = 7.0 Hz, 1H, PhH) , 7.13 - 7.24 (m, 4H, PhH) .
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.5 (2 x CHCEfe) , 20.7 (2 x CHCS3) , 20.7 (PhCH3), 37.0 (CHCH2) , 41.3 (PhCH) , 44.1 (NCH2), 48.7 (2 X NCH) , 55..5 (OCH3) , 110.6 (CHarom) , 125.6 (CHarom), 127.1 (CHarom), 128,0 (2 x CHaιom) , 128.2 (2 x CHarom) , 128.3 (CHarom) , 129.5 (Cqarom) , - 133.4 (Cqarom) , 145.1 (Cqarom) , 154.9 (Cqarom) .
GC-MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 340 (M++l, 45), 324 (6), 296 (1) , 211 (3), 126 (3) , 114 (100), 100 (20), 91 (7) , 72 (13) . Elementaranalyse : C23H33NO (339 ber . : C 81.4 H 9.8 N 4.1 gef. : C 80.9 H 9.4 N 4.3
Beispiel 6: Herstellung von [3- (2-Benzyloxy-5-πtethylphenyl) - 3-phenylpropy ] -diisopropylamin
Figure imgf000033_0001
s. Tab. 2 Tributylphosphin
10 ml abs. Dioxan'
Durchführung : analog Beispiel 5
Tabelle 2: Ergebnisse der Hydroaminomethylierung mit 1- Benzyloxy-4-methyl-2- (1-phenylvinyl) -benzol
Nr. PBu3/Rh T p (CO/H2) t Produkt
[°C] [bar] [d] [%]*
7** 8/1 130 90/10 3 ' 84 (79) g** 2/1 100 90/10 3 4 g** - 130 90/10 1 49
10** — 130 90/10 3 76
* : GC-Anteile (Werte in Klammern entspricht isolierter Ausbeute) ** : Rh(acac) (C0)z (1 mol-% bezogen auf Olefin)
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 0.90 (d, 3J = 6.5 Hz, 12H,
4 x CHCH3) , 2.13 (m, 2H, C CH2) , 2.26 (s, 3H, PhCH3) , 2.33 (m,
2H, NCH2) , 2.94 (sept, 3J = 6.5 Hz, 2H,
2 x CHMe2) , 4.39 (t, 3J = 7.7 Hz, 1H, CHPh2) , 4.94 (d, 2J = 15.5 Hz , 1H, OCH2) , 4.97 (d, 2J = 15.5 Hz , 1H, OCH2) , 6.73
(d, 3J = 8.2 Hz, 1H, PhH) , 6.91 (dd, 3J = 8.2 Hz, 4J = 1.7 Hz,
1H, PhH) , 7.10 - 7.36 (m, 11H, PhH) .
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.5 (2 x CHCE3) , 20.6 (2 x CHCH3) , 20.7 (PhCH3), 37.0' (CHCH2) , 41.5 (PhCH) , 44.1 (NCH2) , 48.8 (2 X NCH) , 70.1 (OCH2) , 111.7 (CHarom) , 125.6
(CHarom) , 127.1 (CHarom) , 127.3 (2 x CHarom) , 127.6 (CHaEom) ,
128.0 (2 x CHarom) , 128.3 (2 x CHarom) , 128.3 (2 x Charom) , 128.4 ■ (CHarom) , 129.8 (Cqarom), 133.6 (Cqarom) , 137.5 (Cqarom) , 145.1
(Cqar0m) r 153.9 (Cqarom) - ' MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 415 (M+, 23), 400 (25), 339 (4), 324
(6) , 287 (1), 223 (3),' 197 (3), 165 (1)', 114 (100) , 99 (4) ,
91 (18) , 72 (11) .
Elementaranalyse : (C29H37NO, M = 415.29) ber. : C 83.8 H 9.0 N 3.4 gef . C 84 . 0 H 9 . 0 N 3 . 4
Beispiel 7: Herstellung von 4-Hydroxy-3- (1-phenylvinyl) - benzoesäureethylester
Ansatz :
Figure imgf000035_0001
150 ml 1,2-Dichlorethan
Durchführung :
Unter einer Argonatmosphäre wird eine Lösung aus 4.98 g (30 mmol) p-Hydroxy-benzoesäureethylester, 3.06 g (30 mmol) Phe- nylacetylen, 31.26 g (120 mmol) Zinntetrachlorid und 22.24
(120 mmol) Tributylamin in 150 ml 1, 2-Dichlorethan 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 60 ml 4 M OH und 30 ml'Ethänol und erhitzt lh unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 4 M HC1 angesäu- ert und zweimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über MgS04 und entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der verbleibende Rückstand wird absorptiv filtriert (Kieselgel, MTBE) und das so erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Toluol/MTBE = 8/1 (v/v)).. Man erhält 2.63 g (9.8 mmol, 33 %) 4-Hydroxy-3- (1-phenyl-vinyl) - benzoesäure-ethylester . Ausbeute: 2.63 g (9.8 mmol, 33 %) 4-Hydroxy-3- (1-phenyl- vinyl) -benzoesäure^ethylester .
2H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 1.36 (t, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 4.33 ( q, 3J = 7.1 Hz, 2H, OCH2) , 5.44 (d, 2J = 0.9 Hz, 1H, =CH2), 5.91 (d, 2J = 0.9 Hz, 1H, =CH2) , 6.97 (d, 3J = 8.5 Hz, 1H, PhH) , 7.34 (m, 5H, PhH) , 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H, PhH), 7.96 (dd, 3J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H, PhH) . 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 14.3 (CH3) , 60.8 (OCH2) , 115,8 (CHarom), 117.5 (=CH2) , 122.9 (CqaEOm) , 126.9 (2 x CHarom) , 127.5"- (Cqarom), 128.8 (3 x CHarom) , 131.3 (CHaEOm) , 132.3 (CHa_ rom), 138.7 (Cqarom) , 144.3 (Cqolefin) , 157.1 (Cqarom) , 166.3 (CO- OEt) .
MS (El, 70EV) : m/z [%] = 268 (M+, 98), 267 (100),' 253 (35), 239 .(32) , 225 (13) , 223 (24) , 194 (6) , 165 (20), 152 (12) , 115 (5) , 111 (6) , 104 (7) .
Beispiel 8: Herstellung von 4-Benzyloxy-3- (1 -phenylvinyl) benzoesäureethylester
Ansatz :
0.990 g (3.7 mmol) 4-Hydroxy-3- (1- phenylvinyl) - benzoesäureethylester 0.652 g (3.8 mmol) Benzylbromid 0.680 g (4.9 mmol)- Kaliumcarbonat
Figure imgf000036_0001
7 ml abs . Aceton
Durchführung :
Zu einer Lösung aus 0.990 g (3.7 mmol) 4-Hydroxy-3- (1-phenyl- vinyl) -benzoesäureethylester und 0.652 g (3.8 mmol) Ben- zylbromid in 7 ml abs. Aceton werden 0.680 g (4.9 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch erhitzt man anschließend 4 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen der Suspension wird diese filtriert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 1.280 g (3.6 mmol, 97 %)
4-Benzyloxy-3- (1-phenylvinyl) -benzoesäureethylester als farbloses Öl.
Ausbeute: 1.280 g (3.6 mmol, 97 %) 4-Benzyloxy-3- (1-phenyl- vinyl) -benzoesäureethylester.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 1.38 (t, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3) , 4.36 (q, 3 J = 7.1 Hz, 2H, OCff2CH3) , 4.93 (s, 2H, OCH2Ph) , 5.36 (d, 2J = 1.2 Hz, 1H, =CH2) , 5.70 (d, 2J = 1.2 Hz, 1H, =CH2) , 6.80 (dd, 3J = 7.6 Hz, 4J = 1.6 Hz, 2H, PhH), 6.94 (d, 3J = 9.3 Hz, 1H, PhH), 7.18 (m, 3H, PhH), 7.29 (m, 5H, PhH), 8.03 (m, 2H, PhH) . 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 14.4 (CH3) , 60.7 (OCH2CH3) , 69.9- (OCH2Ph) , 111.4 (CHarora) , 116.3 (=CH2) , 123.0 (Cqarom) , 126.4 (2 x CHarom) , 126.7 (2 x CHarom) , 127.4. (CHarora) , 127.6
(CHarom) , 128.2 (4 X CHarom) r 131.2 (CHarom) r 131.3 (Cqarom) ^
132.8 (CHarom), 136.0 (Cqarom) , 141. D (Cqarom) r 146.8 (Cq0iefin) , 159.6 (Cqarom) , 166.3 (COOEt) .
MS (EI, 70 eV) : m/z [%] = 358 (37, M+) , 343 (9), 329 (6), 313 (10) , 285 (13) , 267 (95) , 253 (11), 239 (6), 207 (3), 194' (12) , 165 (14) , 139 (2), 105 (3) , 91 (100) , 65 (10) . Beispiel 9: Herstellung von 4-Benzyloxy-3- (3- diisopropylamino-1-phenyl-propyl) -benzoesäureethylester
Ansatz :
Figure imgf000038_0001
Durchführung : analog Beispiel 5 mit p(CO/H2) = 90/10 bar, 130°C, 65 h. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Petrolether/MTBE/NEt3 (Lösungsmittel- gemisch mit steigender Polarität; PE/MTBE = 1/1 → PE/MTBE/NEt3 = 5/5/1) .
Ausbeute: 1.155 g (2.4 mmol, 72 %) 4-Benzyloxy-3- (3- diisopropylamino-1-phenyl-propyl) - benzoesäureethylester.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 0.90 (*t , 3J = 6.3 Hz, 12H, 4 x CECH3) r 1-37 (t, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH2Ci?3) , 2.17 (m, 2H, CHCffe) , 2.33 ( , 2H, NCH2) , 2.95 (sept, 3J = 6.3 Hz, 2H, 2 x CKMe2), 4-.36 ( , 3H, CHPh2, CIi2CH3) , 5".02 (d, 2J = 15.3 Hz,'
1H, OCH2Ph) , 5.05 (d, 2J = 15.3 Hz, 1H, OCH2Ph) , 6.85 (d, 3J = 8.6 Hz, 1H, PhH), 7.16 ( , 1H, PhH), 7.20 - 7.25 (m, 6H, PhH), 7.32 (m, 3H, PhH), 7.87 (dd, 3J = 8.6 Hz, 4J = 2.1 Hz, 1H, ■ PhH) , 8.09 (d, 4J = 2.1 Hz, 1H, PhH). 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 14.4 (CH2CH3) 20.5 (2 x CHCH3) , 20.6 (2 x CHCH3) , 36.6 (CHCH2) , 41.7 (PhCH) , 43.9 (NCH2) , 48.6 (2 X NCH) , 60.6 (CH2CH3) , 70.0 (OCH2Ph) , 111.0 (CHarom), 122.7 (Cqarom), 125.8 (CHarom), 127.4 (2 x CHarom) , 127.9 (CHarom), 128.0 (2 x CHarom) , 128.2 (2 x CHarom) , 128.4 (2 x CHarom) , 129.1
(CHarom), 129.3 (CHarom), 133.5 (Cqarom) , 136.3 (Cqarom) , 144.5 (Cqar0m), 159.7 (Cqarom), 166.6 (COOEt) .
MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 473 (M+, 15), 458 (23), 428 (2), 360 (3), 345 (2), 267 (4), 165 (2), 114 (100), 91 (41), 72 (90).
Beispiel 10: Herstellung von 4-Hydroxy-3- (1-phenylvinyl) benzoesäuremethylester
Figure imgf000039_0001
150 ml 1, 2-Dichlorethan
Durchführung : analog Beispiel 7
Ausbeute: 2.67 g (10.5 mmol, 35 %) 4-Hydroxy-3- (1-phenyl- vinyl ) -benzoesäure-methylester .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 3.84 (s, 3H, CH3) , 5.42 (d, 2J = 1.0 Hz, 1H, =CH2), 5.88 (d, 2J = 1.0 Hz, 1H, =CH2) , 6.97 (d, 3J = 8.5 Hz, 1H, PhH), 7.32 (m, 5H, PhH), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H, PhH), 7.94 (dd, 3J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1H,
PhH)
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 51.9 (CH3) , 115.8 (CHarom) , 117.4 (=CH2), 122.4 (Cqarom) , 126.8 (2 x CHarom) , 127.6 (Cqarom) , 128.7 (CHarom) , 128.7 (2 x CHarom) , 131.3 (CHarom) , 132.4 (CHa- rom), 138.8 (Cqarom), 144.3 (Cqolefin) , 157.3 (Cqarom) , 166.8
(COOMe) . MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 254 (M+, 5), 253 (7), 239 (3), 223
(1), 165 (1), 152 (1), 131 (1), 120 (22), 105 (44), 91 (100), 77 (37), 65 (13), 59 (16), 51 (20), 45 (17).
Beispiel 11: Herstellung von 4-Benzyloxy-3- (1-phenyl-vinyl) - benzoesäuremethylester
Ansatz : 1.50 g (5.9 mmol) 4-Hydroxy-3-
(1-phenyl-vinyl) - benzoesäuremethylester 1.04 g (6.1 mmol) Benzylbromid "
Figure imgf000040_0001
1.24 g (8.9 mmol) Kaliumcarbonat 10 ml abs. Aceton
Durchführung : Zu einer Lösung aus 1.50 g (5.9 mmol) 4-Hydroxy-3- (1-phenyl- vinyl) -benzoe-säuremethylester und 1.04 g (6.1 mmol) Benzylbromid in 10 ml abs. Aceton werden 1.24 g (8.9 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch erhitzt man anschließend 4 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen der Suspension wird diese filtriert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, Petrol- ether/M.TBE = 5/1 (v/v)) gereinigt. Man erhält 1.62 g (4.7 mmol, 80 %) 4-Benzyloxy-3- (1-phenyl-vinyl) - benzoesäuremethylester .
Ausbeute : 1.62 g (4.7 mmol, 80 %) 4-Benzyloxy-3- (1-phenyl- vinyl) -benzoesäure-methylester .
'^H-N R (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 3.89 (s, 3H, CH3) , 4.93 (s, 2H, OCH2) , 5.36 (d, 2J = 1.1 Hz, 1H, =CH2) , 5.70 (d, 2J = 1.1 Hz, 1H, =CH2) , 6.80 (dd, 3J = 7.6 Hz, 4J = 1.6 Hz, 2H, PhH), 6.95 (d, 3J = 9.0 Hz, 1H, PhH), 7.18 (m, 3H, PhH), 7.29 (m, 5H, PhH), 8.04 (m, 2H, PhH).
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 51.9 (CH3) , 69.9 (OCH2) , 111.5 (CHarom), 116.3 (=CH2) , 122.7 (Cqarom) , 126.4 (2 x CHarom) , 126.7 (2 x CHarom) , 127.4 (CHarom), 127.6 (CHarom) , 128.2 (4 x CHar0m) t 131.3 (CHar0mr Cqarom) ι 132.8 (CHarom) , 136.0 (Cqarom) , 141.0 (Cqarom) , 146.7 (Cqolefin) , 159.7 (Cqarom) , 166.8 (COOMe) .
Schmelzpunkt: 77-78°C
Beispiel 12: Herstellung von 4-Benzyloxy-3- (3- diisopropylamino-1-phenyl-propyl) -benzoe-säuremethylester
Ansatz :
1.50 g (4.3 mmol) 4-Benzyloxy-3-
(1-phenyl-vinyl) - benzoesäuremethylester 0.45 g (4.9 mmol) Diisopropylamin 11.2 mg (0.04 mmol) Rh(acac) (CO)2 86 μl (0.34 mmol) Tributylphosphin 15 ml abs. Dioxan
Figure imgf000042_0001
Durchführung : analog Beispiel 5 mit p (CO/H2) = 90/10 bar, 130°C, 65 h Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel, Petrolether/MTBE/NEt3 (Lösungsmittelgemisch mit steigender Polarität; PE/MTBE = 1/1 - PE/MTBE/NEt3' = 5/5/1) .
Ausbeute: 1.262 g (2.75 mmol, 63 %) 4-Benzyloxy-3- (3- diisopropylamino-1-phenyl-propyl) -benzoesäuremethylester .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 0.89 (d, 3J = 6.5 Hz, 6H, 2 x CECH3) , 0.90 (d, 3J = 6.5 Hz, 6H, 2 x CECH3) , 2.17 (m, 2H, CHCEfc) , 2.33 (m, ~2H, NCH2) , 2.95 (sept, 3J =.6.5 Hz, 2H, 2 x CHMe2) , 3..87 (s, 3H,. 0CH3) , 4.39 (t, 3J = 7.6 Hz, lH, CHPh2) , 5.02 (d, 2J = 15 ,6. Hz, 1H, OCH2Ph) , 5.05 (d, 2J = 15.6 Hz, 1H, OCH2Ph) , 6.85 (d, 3J = 8.5 Hz, 1H, PhH), 7.14 ( , 1H, PhH), 7.20 - 7.25 (m, 6H, PhH) , 7.32 (m, 3H, PhH) , 7.86 (dd, 3J = 8.5 Hz, 4J = 2.1 Hz, 1H, PhH) , 8.09 (d, 4J = 2.1 Hz, 1H, PhH) . 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.5 (2 x CHCH3) , 20.6 (2 x CHCH3) , 36.6 (CHCH2) , 41.6 (PhCH) , 43.8 (NCH2) , 48.6 (2 X NCH) , 51.8 (OCH3) , 70.0 (OCH2Ph) , 111.0 (CHaEom) , 122.3 (Cqa_ rom), 125.8 (CHarom), 127.4 (2 x CHarom) , 127.9 (CHaroια) , 128.0 (2 x CHarom) , 128.3 (2 x CHarom) , 128.4 (2 x CHarom) , 129.1 (CHarom) , 129.4 (CHarom) , 133.6 (Cqarom) , 136.3 (Cqarom) 144.4 (Cqarom) , 159.8 (Cqaro ) , 167.0 (COOMe) .
MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 459 (M+, 32) , 444 (49), 428 (3) , 416 (1), 267 (2) , 241(2) , 209 (2), 165 (2) , 114 (100), 91 (28) , 72 (18) , 57 (7) .
Schmelzpunkt: 84°C
Elementaranalyse : C3oH37N03, M = 459.: 28) ■ ber . : C 78.4 H 8.1 N 3.0 gef. : C 78.4 H 7.8 N 2.9
Beispiel 13: Hydroformylierung von 4- ethyl-2- (1-phenyl- vinyl) -phenol
Ansatz: 0.421 g (2.0 mmol) 4-Methyl-2- (1-phenylvinyl) - phenol 5.0 mg (0.01 mmol) [RhCl(cod)]2 10 ml abs. Dioxan
Durchführung:
0.421 g (2.0 mmol) 4-Methyl-2- (1-phenylvinyl) -phenol, 5.0 mg (0.01 mmol) [RhCl(cod)]2 und 10 ml abs. Dioxan werden in einem Druckbehälter 3 Tage bei 120 °C und einem Druck von 50 bar Synthesegas (CO:H2 = 3:2) gerührt. Nach Abkühlen und Ent- spannen des Druckbehälters wird die Reaktionslösung über Alu- miniumoxid (Aktivität II - III, basisch) absorptiv filtriert (Elutionsmittel: Diethylether). Nach Entfernen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung des Rohproduktes säulenchromatographisch an Kieselgel mit Toluol/MTBE (Volumenverhältnis = 3/1) als Elutionsmittel. Man erhält 310 mg (1.3 mmol, 64 %) 4-Methyl-2- (1-phenylvinyl) -phenol als Gemisch zweier Diaste- reomere im Verhältnis 4:1.
Ausbeute: 310 mg (1.3 mmol, 64 %) 6-Methyl-4-phenyl-chroman- 2-ol.
Spektroskopische Daten: 6-Methyl-4-phenyl-chroman-2-ol 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 2.06
Figure imgf000044_0001
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ [ppm] = 20.5 (CH3) , 36.3 (CH2) , 36.9 (CHArAr') , 91.2/90.7 (CHOH) , 116.5/116.6 (CHarom) , 124.8/124.7 (CqaEom) , 126.6/126.8 (CHarom) , 128.5/128.7 (2 x CHarom) , 128.5/128.4 (CHarom) , 128.8/128.4 (2 x CHarom), 129.8/129.5 (CHarom) , 130.1/130.2 (CqaE0 , 144.4/144.0 (Cqarom) , 149.6/151.1 (Cqarom) .
Das erhaltene Lactol läßt sich nach an sich bekannten Verfah- ■ ren zu den gewünschten Diarylpropyla inen durch reduktive A- minierung umsetzen. Beispiel 14: Hydroaminomethylierung von l-Benzyloxy-4- methyl-2- (1-phenylvinyl) -benzol mit chiralen Liganden
Ansatz : 0.250 g (0.83 mmol) l-Benzyloxy-4-methyl-2- (1- phenylvinyl) -benzol 0.095 g (0.94 mmol) Diisopropylamin 4.3 mg (0.02 mmol) Rh (acac) (CO) 2 s. Tabelle 4 Ligand 10 ml .abs. Dioxan
Durchführung: :
0.250 g (0.83 mmol) l-Benzyloxy-4-methyl-2- (1-phenylvinyl) - benzol, 0.095 g (0.94 mmol) Diisopropylamin, 4.3 mg (0.02 mmol) Rh(acac) ( CO) 2 r eine definierte Menge Ligand (s. Tabelle 4) und 10 ml abs. Dioxan werden in einem Druckbehälter unter den in Tabelle 4 angegebenen Bedingungen gerührt. Nach Abkühlen und Entspannen des Druckbehälters wird die Reaktionslösung über Aluminiumoxid (Aktivität II - III, basisch) absorp- tiv filtriert (Elutionsmittel: MTBE) . Nach Entfernen des Lö- sungsmittels erfolgt die Reinigung des Rohproduktes säulenchromatographisch an Aluminiumoxid (Aktivität II-III, neutral) mit Cyclo exan/MTBE (Volumenverhältnis = 5/1) als Elutionsmittel .
Tabelle 4: Hydroaminomethylierung mit l-Benzyloxy-4- methyl-2- (1-phenylvinyl) -benzol unter Verwendung chiraler Diphosphinliganden
Nr. Ligand L/Rh C0/H2 T t Pro- ■ [α]D 2 ee**
0
[bar [ba [d [%]
*
[%] [°]
0
3 (R) -BINAP 4/1 90/1 130 3 57 + < 2 0 0.54
4 (R) -BINAP 4/1 90/1 130 1 58 + < 2 0 0.53
5 (R) -BINAP 2/1 70/3 115 3 ' 60 + < 2 0 0.26
6 (R) -BINAP 2/1 60/2 105 3 45 + < 2 0 0.28 *: GC-Anteile
**: hydriertes Edukt jeweils nur untergeordnet zu detektieren (< 5 %)
Beispiel 15: Herstellung von 4- [4- ethyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxy] -3 , 5-dioxa-4-phospha-cyclohepta [2 , l-a-3 , 4- a' ] dinaphtalin
Ansa tz : 0.50 g (2.4 mmol) l-Hydroxy-4-methyl-2- (1- phenylvinyl) -benzol 1.05 g (3.0 mmol) (S) ~ (1, l-Binaphtalen-2, 2' -dioxy) chloro-phosphin 0.33 g (3.3 mmol) Triethylamin 55 ml Diethylether Durchführung :
Zu einer Lösung aus 0.50 g (2.4 mmol) l-Hydroxy-4-methyl-2- (1-phenyl inyl) -benzol und 1.05 g (3.0 mmol) (S) - ( 1 , 1- Binaphthalen-2, 2' -dioxy) chloro-phosphin in 45 ml Diethylether werden bei 0 °C 0.33 g (3.3 mmol) Triethylamin in 10 ml Diethylether zugegeben. Die so erhaltene Suspension rührt man 18 h bei RT und quencht anschliessend mit 50 ml Brine . Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über< MgS04 und entfernt das Lösungsmittel anschliessend am Rotationsverdampfer. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel mit Cyclo- hexan/Ethylacetat (Verhältnis 2/1) als Elutionsmittel. Man erhält 0.73 g (1.4 mmol, 59 %) 4- [4-Methyl-2- (1-phenyl- vinyl) -phenoxy] -3, 5-dioxa-4-phospha-cyclohepta [2, l-a-3, 4- a']dinaphthalin als weissen Feststoff.
Ausbeute : 0.73 g (1.4 mmol, 59 %) 4- [4-Methyl-2- (1-ρhenyl- vinyl) -phenoxy] -3, 5-dioxa-4-phospha-cyclohepta [2, l-a-3, 4- a '] dinaphthalin .
Spektroskopische Daten : 4- [4-Methyl-2- (1-phenyl-vinyl) phenoxy] -3, 5-dioxa-4-phospha-
Figure imgf000047_0001
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.7 (CH3) , 116. 9 (=CH2) ,
121.1 (2 x CHarom) , 121.8 (CHarom) , 124.8 (CHarom) , 126.1 (2 x CHaEOm) , 126.8 (2 x CHarom) , 126.9 ( 2 x CHarom) , 127.7 (CHaEoια) ,
128.2 (2 x CHarom) , 128.4 (2 x CHaE0m) , 129.6 (2 x CHarom) , 130.2 (CHaEOm) , 131.3 (2 x CqaE0m) , 132.2 (2 x CHar0m) , 132.6 (2 x Cqa_
Eom), 134.1 • (Cqarom) , 134.2 (Cqarom), 140.5 (CqaE0Iπ) , 146.1 (2 x CqaEOm) , 146.7 (CqaEOm, 2Jp-c = 7.8 Hz), 147.0 (Cq0ιefin) , 147.7 (2 x Cqarom, 2JP-C = 4.9 Hz) .
31P-NMR (202 MHz, CDC13) : δ [ppm] - 158.6 MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 524 (M+, 100), 447 (13), 315 (13), 268 (59) , 239 (42) , 209 (7), 105 (5) , 77 (2) .
Schmelzpunkt: 95 °C
Beispiel 16: Herstellung von 2- [4-Methy1-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Ansatz: 2.09 g (9.9 mmol) l-Hydroxy-4-methyl-2- (1- phenylvinyl) -benzol 2.00 g (9.9 mmol) N-Boc- (S) -prolinol 1.90 g (10.9 mmol) Diethylazodicarboxylat 2.86 g (10.9 mmol) Triphenylphosphiri
50 ml abs. THF
Durchführung:
Zu einer Lösung aus 2.09 g (9.9 mmol) l-Hydroxy-4-methyl-2- (1-phenylvinyl) -benzol, 2.00 g (9.9 mmol) N-Boc- (S) -prolinol und 2.86 g (10.9 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml THF werden 1.90 g (10.9 mmol) Diethylazodicarboxylat getropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend entfernt man das Lösungsmitel am Rotationsverdampfer, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf und filtriert die Lösung durch Aluminiumoxid (basisch, Aktivität II - III) . Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das so erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel mit Toluol/MTBE (Volumenverhältnis = 20/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man er- 5 hält 3.13 g (7.9 mmol, 80 %) 2- [4-Methyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin-1-carbonsäure- ert-butylester .
Ausbeute: 3.13 g (7.9 mmol, 80 %) 2- [4-Methyl-2- (1-ρhenyl- vinyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidin-1-carbonsäure- tert- 10 butylester
Spektroskopische Daten: 2- [4-Methyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin-1- carbonsäure -tert-butylester
(1.5/1 Diastereomerengemisch)
15
20
Figure imgf000049_0001
=CH2) , 6.87 (m, 1 H, PhH) , 6.96 - 7.29
(m, 7 H, PhH) .
25 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 20.4 (CH3) 22.6 und 23.7
(CH2) , 27.3 und 28.0 (CH2) , 28.5 (3 x C(CH3)3) 46.4 und 46.8
(NCH2) , 55.7 und 55.9 (NCH), 68.0 und 68.3 (OCH2) , 79.0 und 79.4 (CMe3) , 111.9 (CHarom) , 114.9 und 115.2 (=CH2) , 125.7 und 126.0 (CHarom) , 126.3 (2 x CHaEOm) , 128.0" (2 x CHaEOm) , 128.2 und
' ä\ 128.9 (CHarom) ,* 130.0 und 130.7 (Cqarom) , 131.8 und 132.0 (CHa_ Eom), 137.7 (Cqarom), 141.4 (Cqarom) , ' 147.5 (Cqolefin) , 154.0 (Cqa_ rom) , 154.4 und 154.5 (NCOC^Bu) . MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 393 (M+, 15), 337 (4), 320 (5), 293 (33), 278 (2), 226 (4), 209 ( 44 ) , 195 (16) ,' 165 (19), 128 (42), 114 (62), 70 (87), 57 (100).
spezifische Drehung:
[α]D 20 = - 45.5 ° (c = 0.89, Diethylether)
Elementaranalyse : (C25H3ιN03, M = 393.23) ber. : C 76.3 H 7.9 N 3.6 gef. : . C 76.0 H 8.0 N 3.5
Beispiel 17: Herstellung von 2- [4- ethyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin
Ansa tz : 1.76 g (4.5 mmol) 2- [4-Methyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin-1- carbonsäure-tert-butylester
5.4 ml Trifluoressigsäure
22 ml abs. CH2C12
Durchführung : Zu einer Lösung aus 1.76 g (4.5 mmol) 2- [4-Methyl-2- (1- phenyl-vinyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidin-1-carbonsäure-tert- butylester in 22 ml abs. CH2C12 werden bei 0 °C 5.4 ml Trifluoressigsäure gegeben und man rührt die Reaktionslösung 1 h bei derselben Temperatur. Anschließend engt man das Reak- tionsgemisch - am Rotationsverdampfer ein und nimmt 'den Rückstand in 20 ml Dichlormethan auf. Die Lösung wird mit 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und man trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man am Rotationsverdampfer und das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit MTBE/Cyclohexan/Ethanol/Diisopropylamin (Volumenverhältnis = 3/1/1 + Vol.-%) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1.31 g (4.5 mmol, 100 %) 2- [4-Methyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin.
Ausbeute: 1.31 g (4.5 mmol, 100 %) 2- [4-Methyl-2- (1-phenyl- vinyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidin .
Spektroskopische Daten: 2- [4-Methyl-2- (1-phenyl- vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] .= 1.18 (m, 1 H NCH2NCff2) , 1.56 (m, 3 H, NCH2Ctf2, NCHCH2) , 1.85 (s (b) , 1 H, NH), 2.33 (s, 3 H, CH3) , 2.57 ( , 1 H, NCH2) , 2.65 (m, 1 H, NCH2) , 3.00 (m, 1 H, NCH), 3.64
(dd, J = 8.9 Hz, 3J = 6.3 Hz, 1 H, OCH2) , 3.77 (dd, 2J = 8.9 Hz, 3J = 4.0 Hz, 1 H, 0CH2) , 5.30 (d, 2J = 1.0 Hz,
Figure imgf000051_0001
1H, =CH2) , 5.60 (d, 2J = 1.0 Hz, 1 H,
=CH2), 6.73 (d, 3J = 8.3 Hz, 1 H, PhH), 7.08? - 7.14 (m,
2 H, PhH), 7.24 - 7.30 (m, 5 H, PhH) .
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ [ppm] = 20.4 (CH3) , 24.8 (CH2) , 26.9 (CH2), 46.2 (NCH2) , 57.4 (NCH), 69.7 (OCH2) , 111.4 (CHa- E0m), 115.4 (=CH2) , 126.2 (2 x CHaroιl), 127.2 (CHar0m) , 128.1 (2 x CHM), 129.4 (CHar0m) , 129.8 (Cqarom) , 130.6 (Cqarom) , 131.9
(CHaEOm) , 141 -.8 (CqaEOm) , 147.9 (Cqolefin) , 153.8 (CqaEOm) • MS (EI-, 70EV) : m/z [%] = 293 (M+,- 15) ; 211 (4) , 209 (4),- 195
(1)', 178 (3) , 165 (6) , 152 (2), 70 (100) .
spezifische Drehung:
20
[α] = + 15.3 (c = 1.00, Diethylether) Elementaranalyse: (C20H23NO, M = 239.2) ber. : C 81.9 H 7.9 N 4.8 gef. : C 81.3 H 7.9 N 4.5
Beispiel 18: Herstellung von Diphenylphosphanyl- [4-methyl-2- (1-phenyl-vinyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidin
Ansa tz : 1.31 g (4.5 mmol) 2- [4-Methyl-2- (1-phenyl-vinyl) phenoxymethyl] -pyrrolidin 1.00 g (4.6 mmol) P-Chlordiphenylphosphin 1.13 g (11.2 mmol) Triethylamin 15 ml abs. Toluol
Durchführung :
Zu einer Lösung aus 1.31 g (4.5 mmol) 2- [4-Methyl-2- (1- phenyl-vinyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidin und 1.13 g (11.2 mmol) Triethylamin in 12 ml abs. Toluol werden bei 0 °C innerhalb 30 min 1.00 g (4.6 mml) P-Chlordiphenylphosphin in 3 ml abs. Toluol getropft. Die' Reaktionslösung lässt man 20 h bei RT rühren. Anschliessend wird von entstandenem Triethy- lammoniumchlorid abfiltriert, der Rückstand mit 20 ml Toluol nachgewaschen und die Filtrate am Rotionsverdampfer eingeengt. Die Reinigung des erhaltenen Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel mit MTBE/Cyclohexan/Diisopropylamin (Volumenverhältnis = 5/1 + 10 Vol-%) als Elutiosmittel. Man erhält 1.31 g (2.7 mmol, 61 %) Diphenylphosphanyl- [4-methyl-2- (1-phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin. Ausbeute: 1.31 g (2.7 mmol, 61 %) Diphenylphosphanyl- [4- methyl-2- (1-phenyl-vinyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidin.
Spektroskopische Daten: Diphenylphosphanyl- [4-methyl-2- (1- phenyl-vinyl) - phenoxymethyl] -pyrrolidin H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 1.26
Figure imgf000053_0001
(CH3), 25.1 (NCH2CH2) , 28.9 (NCHCH2, 3JC-P =
5.8Hz) , 47.0 (NCH2, 2JC-P = 8.7 Hz), 61.4 (NCH, 2JC_P = 29.2
Hz), 70.8 (OCH2, 3JC-P = 5.8 Hz) , 112.0 (CHaEOm) , 115.1 (=CH2) , 126.4 (3 x CHar0m) , 127.1 (CHarom) , 127.8 (C axQm) , 127.9 (3 x
CHarom) , 128.0 (2 x CHarom) , 128.9 (2 x CHarom) , 129.6 (Cqarom) ,
130.8 (CqaEθm) , 131.2 (2 x CHarom) , 131.9 (CHarom) , 132.7 (2 x
CHarom) , 138.5 (P-Cqarom,
Figure imgf000053_0002
= 16.5 Hz), 139.5 (P-Cqarom, XJ =
6.8 Hz), 141.6 (CqaEOm) 147.7 (Cq0iefin) , 154.1 (CqaEOm) ■ 31P-NMR (202 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 46.2.
MS (EI, 70EV) : m/z [%] = 477 (M+, 15), 395 (37) , 379 (15) ,
317 (1) , 292 (6) , 280 (5) , 267 (11) , 254 (54) , 185 (100) , 152
(10) , 91 (9) . Beispiel 19: Hydroaminomethylierung von 4-Methyl-2- (1-phenyl- vinyl) -phenol
Ansa tz :
0.210 g (1.0 mmol) 4-Methyl-2- (1-phenylvinyl) -phenol 0.10 ml (1.15 mmol Morpholin 6.0 mg (12 μmol) [RhCl(cod] ]2 10 ml abs. Dioxan
Durchführung :
0.421 g (2.0 mmol) 4-Methyl-2- (1-phenyl inyl) -phenol, 0.10 ml
(1.15 mmol) Morpholin, 6.0 mg (12 μmol) [RhCl(cod)]2 und 10 ml abs . Dioxan werden in einem Druckbehälter 3 Tage bei
120 °C und einem Druck von 90 bar Synthesegas (CO:H2 = 7:2) gerührt. Nach Abkühlen und Entspannen des Druckbehälters wird die Reaktionslösung über Aluminiumoxid (Aktivität II - III, basisch) absorptiv filtriert (Elutionsmittel: Diethylether, anschließend Ethanol) . Nach Entfernen der Lösemittels erfolgt die Reinigung des Rohproduktes säulenchromatographisch an Kieselgel mit Cyclohexan/MTBE (Volumenverhältnis = 1/1) als Elutionsmittel. Man erhält 255 mg (0.82 mmol, 82 %) -Methyl- 2- (3-morpholin-4-yl-l-phenyl-propyl) -phenol.
Ausbeute: 255 mg (0.82 mmol, 82 %) 4-Methyl-2- (3-morpholin-4- yl-1-phenyl-propyl ) -phenol .
Spektroskopische Daten :4-Methyl-2- (3-morpholin-4-yl-1-phenyl- propyl) -phenol .
Figure imgf000055_0001
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ [ppm] = 20.6 (CH3) , 30.4 (CH2) ,
38.1 (CHArAr') , 54.5 (2x NCH2) , 58.3 (NCH2) , 66.3 (2x OCH2) ,
117.4 (CHarom) , 126.2 (CHaEom) , 128.0 (2x CHarom) , 128.3 (2 CHa_
Eom), 129.2 '(2x CHar0m)/ 129.5 (Cqarom), 130.7 (Cqarom) , 144.5
(CqaEom) , 153.4 (Cqarom) •
Synthese von jrac-Tolterodin
Ansatz :
0.210 g (1.0 mmol) 4-Methyl-2- (1-phenylvinyl) -phenol 0.17 ml (1.2 mmol) Diisopropylamin 6.0 mg (12 μmol) [RhCKcod] ]2 10 ml abs . Dioxan
Durchführung:.
0.210 g (1.0 mmol) 4-Methyl-2- (1-phenylvinyl) -phenol, 0.17 ml
(1.2 mmol) Diisopropylamin, 6.0 mg (12 μmol) [RhCl(cod)]2 und 10 ml abs. Dioxan werden in einem Druckbehälter 3 Tage bei 120 °C und einem Druck von 90 bar Synthesegas (CO:H2 = 7:2) gerührt. Nach Abkühlen und Entspannen des Druckbehälters wird die Reaktionslösung über Aluminiumoxid (Aktivität II - III, basisch) absorptiv filtrier . (Elutionsmittel: Diethylether, anschließend Ethanol). Die Lösemittel ' werden abdestilliert. Man erhält 295 mg eines Rohprodukts, das lt. NMR zu 71 % 2- (3-Diisopropylamino-l-phenyl-propyl) -4-methyl-phenol und zu 29 % 6-Methyl-4-phenyl-chroman-2-ol enthält. Ausbeute : 228 mg (0.70 mmol, 70 %) 2- (3-Diisopropylamino-l- phenyl-propyl) -4-methyl-phenol
Spektroskopische Daten : 2- (3-Diisopropylamino-l-phenyl-propyl) -4-methyl-phenol
Die spektroskopischen Daten entsprechen denen der Literatur P.G. An- dersson, H. E. Schenk, K. Österlund J. Org. Chem . 1998, 63, 8067.
Figure imgf000056_0001

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3, 3-Diarylpropylaminen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000057_0001
worin
Ar für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht,
X für H, OH oder OR3 steht,
Y für Cl, Br, I, CN, CHO, CH2OR, COOH, COOR, worin R für Ci-Cio-Alkyl oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht, oder Cι-Cι0-Alkyl steht,
R1, R2 für Ci-Cio-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, wobei R1 und R2 unter Bildung einer cyclischen Struktur verknüpft sein können,
und wobei R3 für einen Rest steht, der von einer der folgenden Verbindungen abgeleitet ist:
(i) den Aminosäuren D-Prolin, L-Prolin, D-Alanin, L-
Alanin, D-Asparagin, L-Asparagin, D-Asparaginsäure, L-Asparaginsäure, D-Glutamin, L-Glutamin, D-Glutamin- säure, L-Glutaminsäure, D-Phenylalanin, L-Phenyl- alanin, D-Histidin, L-Histidin, D-Leucin, L-Leucin, D-Serin, L-Serin, L-Threonin, D-Threonin, D-Trypto- phan, L-Tryptophan, D-Tyrosin, L-Tyrosin, D-Valin, L- Valin, D-Cystein, L-Cystein, D-Methionin, L-Methio- nin, D-Isoleucin, L-Isoleucin, oder den Alkoholen, die sich aus diesen Aminosäuren durch Reduktion der Carbonsäurefunktion zur Hydroxymethyleneinheit ergeben,
(ii) den Aminosäuren N-Diphenylphosphanyl-D-alanin, N-Di- phenylphosphanyl-L-alanin, N-Diphenylphosphanyl-D- prolin, N-Diphenylphosphanyl-L-prolin, N-Diphenyl- phosphanyl-D-phenylalanin, N-Diphenylphosphanyl-L- phenylalanin, sowie den Alkoholen, die sich aus diesen Aminosäuren durch Reduktion der Carbonsäurefunktion zur Hydroxymethyleneinheit ergeben,
(iii) α-Hydroxycarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0001
jeweils in Form beider optischen Antipoden, worin R4 für eine lineare oder verzweigte Cι-Cιo-Alkylgrupρe oder Cycloalkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und R5 für Cι-Cι0-Alkyl, Cycloalkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Diphenylphosphanyl, Dicyclohexylphosphanyl oder Diarylphosphanyl steht,
(iv) den Verbindungen der allgemeinen Formeln
Figure imgf000059_0001
worin R6 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PPh2, P(C6Hn)2, -P(Aryl)2, Alkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Arylcarbonyl, Diarylphosphanyl und Dicyclohexylphosphanyl steht, und deren Stereoisomere,
(v) den Verbindungen der allgemeinen Formeln
Figure imgf000059_0002
worin R7 für eine lineare oder verzweigte Ci-Cio-
Alkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest steht, und' Stereoisomere davon,
(vi) den Säuren (R) -Acetoxyphenylessigsäure,
(R) - und (S) -1, 4-Benzodioxan-2-carbonsäure,
(R)-(-)- und (S) - (+) -Hexahydro-acetoxymandelsäure,
(2R, 3S) -2, 3-0-Isopropyliden-2, 3-dihydroxybuttersäure und deren Stereoisomere, (+)- und (-) -Menthyloxyessigsäure,
(R)- und (S) -3-Phenyl-2-acyloxypropionsäure,
(R) - und (S) -Acetoxymandelsäure,
(R) - und (S) -α-Methoxy-α-trifluormethylphenylessig- säure, (S) - (+) -alpha-Methoxyphenylessigsäure, (R) - und (S) -5-0xo-tetrahydrofuran-2-carbonsäure, sowie den Alkoholen, die sich aus diesen Säuren durch Reduktion der Carbonsäurefunktion zur Hydroxymethyleneinheit ergeben,
(vii) Verbindungen der allgemeinen Formel
XX
OH
worin R8 für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und R9 für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten Cι-Cιo-Alkylrest steht,
(viii) α-Naphthol, ß-Naphthol oder (R) - oder (S)-l-(9- Anthryl) -2,2, 2-trifluoroethanol,
(ix) 2-Methylamino-l-phenyl-propan-l-ol (Ephedrin) aller stereomerer Formen,
oder R3 für einen der folgenden Reste steht:
(x) Phosphitreste der allgemeinen Formel -P (OR10) (OR11) , worin R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und für einen gegebenenfalls polycyclischen oder verbrückten Arylrest stehen,
(xi) Ci-Cio-Alkyl, verzweigt oder linear,
(xii) Acyl,
(xiii) Benzyl oder substituierte Benzylreste, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000061_0001
worin X, Y und Ar wie voranstehend definiert sind, mit Kohlenmonoxid (CO) und Wasserstoff (H2) in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators miteinander umsetzt und die resultierenden Oxoverbindungen in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR^2, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, reagieren läßt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3, 3-Diarylpropylaminen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000061_0002
worin R1, R2, Y und Ar wie in Patentanspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000062_0001
worin Y und Ar wie voranstehend definiert sind, mit Kohlenmonoxid (CO) und Wasserstoff (H2) in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators zu einem Chromen/Lactol-System
Figure imgf000062_0002
worin Y und Ar wie voranstehend definiert sind, umsetzt, und das Umsetzungsprodukt in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators mit einem A in der allgemeinen Formel HNR1R2, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, reagieren lässt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einer Temperatur von 50 bis 200 °C, vorzugsweise 100 bis 140°C, durchführt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einem Druck von 40 bis 200 bar, vorzugsweise 80 bis 120 bar, durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Druckverhältnis CO/H210/90 bis 90/10, vorzugsweise 70/30 bis 90/10, beträgt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion über einen Zeitraum von 2 Stunden bis 4 Tagen, vorzugsweise 1 bis 3 Tagen, durchführt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Rhodium umfasst.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator in situ aus einem Katalysatorvorläufer und einem Liganden gebildet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysatorvorläufer [Rh(cod)Cl] und/oder Rh(acac) (CO)2 ist .
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand aus der Gruppe bestehend aus
(2- (Diphenylphosphino) -1, 1' -binaphthalen-2' -yl) -1,1'- binaphthalen-2,2'-diyl-phosphit (BINAPHOS),
(2, 2-Dimethyl-4, 5-diphenylphosphinomethyl) -1, 3-dioxolan
(DIOP),
(2, 2-Dimethyl-4, 5-bis (5H-dibenzophosphol-5-yimethyl) -1,3- dioxolan, 1, 4-Bis (diphenylphosphino) butan, •
2, 3-Bis (diphenylphosphino) utan,
1,2-Bis (diphenylphosphinomethyl) cyclobutan,
1, 2-Bis (5H-dibenzophosphol-5-ylmethyl) cyclobutan,
1,2-Bis (diphenylphosphinomethyl) cyclohexan, 1, 2-Bis (5H-dibenzophosphol-5-ylmethyl) cyclohexan,
(2S, 4S) -N-tert.-Butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2- diphenylphosphinomethyl-pyrrolidin (BPPM) ,
1, 2-Bis (diphenylphosphinoxy) cyclohexan,
Benzyl-methyl-phenylphosphin, Cyclohexyl-o-anisyl-methylphosphin, Neomenthyldiphenylphosphin, Phenyl-o-anisyl-methylphosphin, ortho-Diphenylphosphanylbenzoyl, Tributylphosphin, 2,2' -Bis (diphenylphosphino) -1, l'-binaphthyl (BINAP) und Gemischen bzw. Stereoisomeren davon
ausgewählt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand Tributylphosphin, (+)- oder (-) - (2, 2-Dimethyl-4, 5- diphenylphosphinomethyl) -1, 3-dioxolan, (R) - oder (S) -BINAP und/oder (R, S) -BINAPHOS und deren Stereoisomere ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand Tributylphosphin ist und das Molverhältnis von Tributylphosphin zu Rhodium 1:1 bis 25:1, vorzugsweise 4:1 bis 10:1, beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand (R)- oder (S) -BINAP ist und das Molverhältnis von BINAP zu Rhodium 1:1 bis 6:1, vorzugsweise 1:1 bis 2:1, beträgt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand (R, S) -BINAPHOS oder dessen Stereoisomere ist und das Molverhältnis von BINAPHOS zu Rhodium 1:1 bis 6:1, vorzugsweise 1:1 bis 2:1, beträgt.
PCT/EP2001/007803 2000-07-07 2001-07-06 Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen Ceased WO2002004399A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE50112449T DE50112449D1 (de) 2000-07-07 2001-07-06 Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen
US10/332,290 US6809225B2 (en) 2000-07-07 2001-07-06 Method for producing 3,3-diarylpropylamines
HK03103416.7A HK1051178B (en) 2000-07-07 2001-07-06 Method for producing 3,3-diarylpropylamines
JP2002509068A JP2004502748A (ja) 2000-07-07 2001-07-06 ３，３−ジアリールプロピルアミンの製法
AU2001283932A AU2001283932A1 (en) 2000-07-07 2001-07-06 Method for producing 3,3-diarylpropylamines
EP01962840A EP1299342B1 (de) 2000-07-07 2001-07-06 Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10033016.9 2000-07-07
DE10033016A DE10033016A1 (de) 2000-07-07 2000-07-07 Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002004399A1 true WO2002004399A1 (de) 2002-01-17

Family

ID=7648103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/007803 Ceased WO2002004399A1 (de) 2000-07-07 2001-07-06 Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6809225B2 (de)
EP (1) EP1299342B1 (de)
JP (1) JP2004502748A (de)
CN (1) CN1269793C (de)
AT (1) ATE361272T1 (de)
AU (1) AU2001283932A1 (de)
DE (2) DE10033016A1 (de)
ES (1) ES2283427T3 (de)
WO (1) WO2002004399A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2364966A1 (de) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Verfahren zur Herstellung von 3-(2-hydroxy-5-substituierten phenyl)-3-phenylpropylaminen, Zwischenprodukte zur Herstellung von Hydroxytolterodin

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (de) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag 3,3-Diphenylpropylaminderivate
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
ATE480531T1 (de) * 2006-05-24 2010-09-15 Pfizer Ltd Verfahren zur herstellung von benzopyran-2- olderivaten
US7767862B2 (en) * 2008-08-11 2010-08-03 Shell Oil Company Ligand, catalyst and process for hydroformylation
CN104744514B (zh) * 2013-12-27 2018-03-23 中国科学院上海药物研究所 一种手性磷烯配体、合成方法及其在不对称反应中的应用
CN118496302B (zh) * 2024-05-17 2025-01-24 广东医科大学 一种多肽色氨酸残基吲哚c2位膦酰化修饰的化合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO1997044329A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998029402A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare tolterodine
WO1999058478A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-18 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO1997044329A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998029402A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare tolterodine
WO1999058478A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-18 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2364966A1 (de) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Verfahren zur Herstellung von 3-(2-hydroxy-5-substituierten phenyl)-3-phenylpropylaminen, Zwischenprodukte zur Herstellung von Hydroxytolterodin
WO2011110556A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Short synthesis of tolterodine, intermediates and metabolites

Also Published As

Publication number Publication date
DE50112449D1 (de) 2007-06-14
AU2001283932A1 (en) 2002-01-21
US20040034080A1 (en) 2004-02-19
ATE361272T1 (de) 2007-05-15
CN1269793C (zh) 2006-08-16
EP1299342A1 (de) 2003-04-09
HK1051178A1 (en) 2003-07-25
EP1299342B1 (de) 2007-05-02
CN1441771A (zh) 2003-09-10
ES2283427T3 (es) 2007-11-01
JP2004502748A (ja) 2004-01-29
DE10033016A1 (de) 2002-01-24
US6809225B2 (en) 2004-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60102356T2 (de) Asymmetrische synthese von pregabalin
EP0794957B1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver metallocenylphosphine
DE69512415T2 (de) Heteroaromatische diphospine als chirale liganden
EP0643065A1 (de) Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
WO2008132057A1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver carbonylverbindungen
DE69114986T2 (de) Eine Phosphino-Binapthyl-Verbindung und Übergangsmetall-Komplexe davon.
DE69014724T2 (de) Verbindung des 2,2-bis(Diphenylphosphino)-1,1-binaphtyl und katalytische Komplexe davon.
EP0579797B1 (de) Diphosphinliganden
DE602004008478T2 (de) Biphosphinrutheniumkomplexe mit chiralen diaminliganden als katalysatoren
WO2021001240A1 (de) Hydrierung von estern zu alkoholen in gegenwart eines ru-pnn-komplexes
EP1299342A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3,3-diarylpropylaminen
DE69307706T2 (de) Verfahren zur enantioselektiven hydrierung der carbonylgruppe unter verwendung von ruthenium komplexen mit biphosphineliganden
DE602005003572T2 (de) Ferrocenylliganden für homogene, enantioselektive hydrierungskatalysatoren
DE60109484T2 (de) P-chirale bisphospholane ligande, deren übergangsmetall-komplexe
DE3148098C2 (de)
DE69300826T2 (de) Hydrierung.
WO2020094528A1 (en) Enantioselective process
EP1692149B1 (de) Verfahren zur herstellung von orthometallierten und orthosubstituierten aromatischen verbindungen
EP1692151A1 (de) Ferrocenyl-1, 2-diphosphine, deren herstellung und deren verwendung
EP0512416B1 (de) Neue homochirale Diphosphine
EP1636243B1 (de) Chirale liganden zur anwendung in asymmetrischen synthesen
KR20190134637A (ko) 키랄 금속 착화합물
DE102004012438A1 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Ferrocenylliganden
WO2006082054A1 (de) 1,4-bis-diphosphines. 1.4-bis-diphosphites and 1,4-bis- diphosphonites from optically active (z)-olefines as chiral ligands
EP1256570A1 (de) Mehrzähnige unsymmetrische Liganden auf Binaphthylbasis

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001962840

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018125425

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001962840

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10332290

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001962840

Country of ref document: EP