WO2002014325A1 - Crystals of penicillin and process for the production thereof - Google Patents

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Akihiro Shimabayashi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a penicillin crystal and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a crystal of 2-methyl-2-triazolylmethylpentanam-1-carboxylic acid diphenylmethyl ester and a method for producing the same.
  • TMPB 2-Methyl-2-triazolylmethylpentanum-3-carboxylate diphenylmethyl ester
  • Is a compound useful as an intermediate for synthesizing zobactam represented by Yuzobactam itself has an extremely weak antibacterial activity and is not used alone as an antibacterial agent, but irreversibly binds to various types of bacteria produced by 3_lactamase, and i3-lactamase It has the effect of inhibiting the activity of monoses. For this reason, evening zobactam is used in combination with various existing antibacterial agents that are inactivated by 3-lactamase, and even against 3-lactamase-producing bacteria, the original antibacterial agent of the various antibacterial agents is used. It is possible to exert its effects (Handbook of the Latest Antibiotics, 10th Edition, written by Katsuharu Sakai, p. 113).
  • Tazobacamine is a compound having a chemical structure having a 1,2,3-triazolylmethyl group at the 3-position.
  • TM PB 2-methyl_2-triazolylmethyltrinamyl-3- It is essential to use a synthetic intermediate such as carboxylic acid p-nitrobenzyl ester.
  • TMPB high-purity evening zopactam can be obtained in a high yield by an industrially simple and inexpensive method.
  • TM PB can be prepared, for example, according to the method described in Japanese Patent Publication No. 7-112 949, by using 2-chloromethyl-2-methylpentanum-3-diphenylmethyl diphenylmethyl ester and 1,2,3- After reacting with triazole in a solvent in the presence of a base, the solvent is distilled off, extracted with methylene chloride, and the methylene chloride is distilled off. It is produced by subjecting the obtained residue to chromatography using a silica gel column or the like.
  • the solvent an organic solvent such as acetone or acetonitrile, or a mixed solvent of these organic solvents and water is used.
  • the solid containing TM PB obtained by the method described in the publication is unstable since it has a 1,2,3-triazole skeleton having nucleophilic reactivity in its molecule. Then, there is a disadvantage that the quality is remarkably deteriorated due to self-decomposition. In general, it is desired that pharmaceutical intermediates maintain high purity over a long period of time and can be handled stably without causing decomposition or deterioration under mild and economic conditions such as storage at room temperature. I have. Therefore, the TMPB-containing solid obtained by the above method is not preferable as a pharmaceutical intermediate.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-53432 discloses that 2-methyl-2-aminomethylpentanum-3-diphenylmethyl diphenylmethyl ester and 2,2-dichloroacetaldehyde 1) Reaction with p-toluenesulfonylhydrazone at room temperature in methanol, concentration of the reaction mixture, dissolution of the residue in dichloromethane, filtration, concentration of the filtrate, and addition of ethyl acetate and n-hexane. It is disclosed that TMPB can be obtained in a yield of 87% by crystallization in a mixed solvent (1: 1) with the following.
  • TMPB obtained by such a method does not have a clear X-ray powder diffraction pattern and is an amorphous powder.
  • This TM PB amorphous powder is unstable similarly to the above-mentioned TM PB-containing solid, and has the disadvantage that it degrades and deteriorates in quality when stored at room temperature (for example, 5 to 35 ° C) for a long period of time. ing.
  • An object of the present invention is to provide a TMPB substance which is excellent in stability and is not likely to be decomposed and deteriorate in quality even when stored at room temperature for a long time.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a TMPB substance which is excellent in stability and which is not likely to be degraded and deteriorate in quality even when stored at room temperature for a long time.
  • the present inventor has succeeded in obtaining TMPB crystals having characteristics different from those of the conventional TMPB-containing solid and amorphous powder.
  • the present invention has been completed.
  • TMPB monochromator A crystal of TMPB (hereinafter referred to as “penicillin crystal”) which has a peak at the following lattice spacing in the obtained X-ray powder diffraction pattern.
  • D lattice spacing
  • Ph represents a phenyl group.
  • the solution containing TMPB represented by is concentrated, the concentrated solution is diluted with acetates, and this diluted solution is mixed with hexanes or a solvent composed of hexanes and acetates to crystallize TMPB.
  • a method for producing a penicillin crystal is provided.
  • the penicillin crystal of the present invention has a 1,2,3-triazole skeleton having nucleophilic reactivity in a crystal molecule, and can be stored at room temperature for a long period of one year or more. Stable without decomposition or deterioration, high purity, for example, 90% or less Above (especially over 95%). Therefore, the penicillin crystal of the present invention is extremely useful as an intermediate for synthesizing pharmaceuticals such as zobactam.
  • tazopactam having a purity of 99.9% or more can be produced in a high yield of 91% or more.
  • the TMPB of the present invention is represented by the following formula (2)
  • the penicillin crystal of the present invention is composed of a crystal of TMPB and has a peak of the X-ray powder diffraction spectrum shown above.
  • One example thereof is an X-ray powder diffraction spectrum shown below. Things can be mentioned.
  • the penicillin crystals of the present invention are obtained by concentrating a solution containing TM PB, diluting the concentrated solution with esters of acetate, and mixing this diluted solution with hexanes or a solvent containing hexanes and acetates. Can be manufactured.
  • the solution containing TMPB can be prepared, for example, according to a known method described in Japanese Patent Publication No. 7-112949.
  • a reaction solution obtained by reacting 2-octamethyl-2-methylpentanum-1-diphenylmethane diphenylmethane ester with 1,2,3-triazole in a solvent is a solution containing TMPB of the present invention.
  • the solvent is distilled off from the above reaction solution, and the obtained residue is dissolved in a suitable solvent such as methylene chloride, acetone, or acetonitrile to obtain a solution containing the TM PB of the present invention. May be used.
  • the TMPB content in the TM PB solution is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, and is usually about 0.5 to about 15% by weight, preferably about 3 to about 10% by weight. It is.
  • the amount of 1,2,3-triazole used is 2-halomethyl.
  • 2-Methylpentanum—3-potassium diphenylmethane ester is usually about 1 to about 40 molar equivalents, preferably about 15 to about 35 molar equivalents, per mol of diphenylmethane ester.
  • a reaction solvent an organic solvent such as methylene chloride, acetone, or acetonitrile, or a mixed solvent of these organic solvents and water is used.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, and an amount that can easily dissolve the above two kinds of starting compounds and does not hinder the reaction may be appropriately selected.
  • a base may be present in the reaction system of this reaction.
  • a wide variety of known bases can be used, for example, alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkaline earth metal carbonates such as barium carbonate and calcium carbonate; copper such as silver carbonate and copper carbonate Group metal carbonates; copper group metal oxides such as copper oxide and silver oxide; alkaline earth metal oxides such as magnesium oxide, calcium oxide and barium oxide; zinc oxide; Zinc group metal oxides such as mercury oxide; aluminum group metal oxides such as aluminum oxide and aluminum oxide; silica gel; carbon group metal oxides such as tin oxide and lead oxide; iron oxide, cobalt oxide, and oxide Iron group metal oxides such as nickel; copper group metal hydroxides such as copper hydroxide and silver hydroxide; organic amines such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; anion exchange resins.
  • One of these bases can be used alone, or two or more of them can be used in combination as needed.
  • the amount of the base used is not particularly limited, it is generally about 0.5 to about 2 equivalents, preferably about 0.6 to about 2 equivalents to 2-halomethyl-2-methyldinamyl diphenylmethane ester. It should be about 1.8 equivalents.
  • the above reaction is generally carried out at a temperature of about 0 to about 60 ° C, preferably room temperature to about 40, and is generally carried out for about 0.5 to about 20 hours, preferably for about 2 to about 15 hours. Ends.
  • the concentration of the solution containing TMPB may be generally performed until the volume of the TMPB-containing solution becomes about 1/5 to about 12 before the concentration.
  • the concentration method is not particularly limited, and a known method can be employed.
  • the concentration may be performed under reduced pressure of about 25 to about 80 kPa.
  • Concentrated solution a concentrated solution of the TMPB-containing solution
  • another solvent may be added together with the acetic esters for the purpose of simplifying the operation of the subsequent steps.
  • acetates can be used, and examples thereof include esters of acetic acid with alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate. Of these, ethyl acetate is preferred.
  • One type of ester acetate can be used alone, or two or more types can be used in combination.
  • the amount of the acetate used is not particularly limited, but is usually about 40 to about 240 volumes, preferably about 50 to about 150 volumes, per 100 volumes of the organic solvent remaining in the concentrated solution. It should be just the degree.
  • the other solvent added together with the acetates is not particularly limited, but is preferably the same solvent as the solvent remaining in the concentrated solution.
  • the same volume ratio of the acetates as described above may be used with respect to 100 volumes of the total amount of the remaining solvent in the concentrate and the other solvent to be added.
  • the diluent may be repeatedly concentrated and diluted in order to improve the crystallization rate in the subsequent crystallization step and further increase the yield of the target substance of the present invention penicillin crystal.
  • the concentration may be performed in the same manner as described above.
  • the second and subsequent dilutions are performed by adding an ester ester and, if necessary, other solvents (eg, methylene chloride, acetone, acetate nitrile, etc.) to the concentrate.
  • an ester ester or the like may be added so as to include a volume of from about 00 to about 800, preferably from about 200 to about 600.
  • the proportions of acetates and solvents other than acetates in the diluent can be determined by analysis using an analyzer such as gas chromatography.
  • a benicillin crystal comprising the TM PB crystal of the present invention is crystallized.
  • Known hexanes can be used, and examples thereof include n- hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane. Among these, n-hexane is preferable.
  • the acetic esters the same as those described above can be used.
  • the acetates ethyl acetate is preferred.
  • Hexanes and acetates can be used each alone or two or more of them can be used in combination.
  • the amount of hexanes and acetates used is not particularly limited, and may be appropriately selected from a wide range.Hexanes are usually used for 100 volumes of a solvent other than acetates in the diluent. About 100 to about 500 volumes, preferably about 150 to about 300 volumes, may be added. The acetates are usually added in an amount of about 100 to about 800 volumes, preferably about 200 to about 600 volumes, with respect to 100 solvents other than the acetates in the diluent. Good. The ratio of the acetate and the solvent other than the acetate in the diluent can be determined by analysis using an analyzer such as gas chromatography.
  • the temperature conditions for the crystallization are not particularly limited, but in consideration of improving the crystallization rate and consequently increasing the yield of the penicillin crystals of the present invention, it is usually about 20 ° C or lower.
  • the crystallization is preferably carried out at about 22 to about 40 ° C.
  • the TMPB crystals to be crystallized can be easily isolated and purified from the mixture according to a known separation means such as filtration, washing with an organic solvent, and drying under reduced pressure.
  • the organic solvent used for washing with an organic solvent include the above-mentioned acetates, the above-mentioned hexanes, and a mixed solvent thereof.
  • Mixing of acetic acid esters and hexanes is not particularly limited.
  • the mixing ratio of hexanes to acetates is usually about 1/10 to about 2 times by volume. Approximately the same volume It is preferable to mix acetates and hexanes.
  • the drying under reduced pressure is performed at a temperature of about 25 to about 40 ° C and a reduced pressure of about 30 to about 0.1 kPa.
  • the penicillin crystal of the present invention can be led to zopactam which is a j3-lactamase inhibitor according to a known method such as the method shown in the following reaction formula.
  • the concentrated solution was analyzed by gas chromatography, and methylene chloride and ethyl acetate were added so that the amount of methylene chloride was 10 ml and the amount of ethyl acetate was 40 ml.
  • methylene chloride and ethyl acetate were added so that the amount of methylene chloride was 10 ml and the amount of ethyl acetate was 40 ml.
  • 2-phenyl-2-triazolylmethyl ⁇ nam-1 3-force diphenylmethyl ribonate is obtained. Crystals were precipitated.
  • the precipitate is collected by filtration under pressure, washed with 40 ml of a mixed solvent of ethyl acetate Zn-hexane (volume ratio 50:50), and dried under reduced pressure at about 40 to give 2-methyl-12-triazolyl. 9.5 g of crystals of methylphenylammonium diphenyl ruthenate were prepared. The purity of the crystals as determined using HPLC was 96%.
  • a 1-liter eggplant-shaped flask is charged with 300 ml of a methylene chloride solution containing 15 g of 2-methyl-2-triazolylmethylpanamin-3-dicarboxylic diphenylmethyl ester, concentrated under reduced pressure, and subjected to silica gel column chromatography. And concentrated again to obtain a solid residue.
  • the TMPB crystal of Example 1 (96% purity), the TMPB crystal of Example 2 (96% purity), the solid residue containing TMPB of Comparative Example 1 (83% purity), and the TMPB amorphous powder of Comparative Example 2 (purity of 55%) %)
  • the purity of the TMPB crystal of Example 1 was 96%
  • the purity of the TMPB crystal of Example 2 was 96%
  • the purity of the TMPB-containing solid residue of Comparative Example 1 was 76%
  • the purity of Comparative Example 2 was The purity of the TMPB amorphous powder was 48%.
  • the purity reduction rate was not substantially reduced and was 1% or less.
  • 2-Methyl-21-triazolylmethyl ⁇ nam-13-potassium diphenyl methyl ester was added and dissolved in a 1-liter four-grain flask containing 24 Oml of methylene salt.
  • 120 ml of a 90% acetic acid aqueous solution and 20 g of potassium permanganate were added, and the mixture was stirred at about 42 ° C for 3 hours.
  • 340 ml of methylene chloride and 180 ml of water were added, the mixture was cooled to 5, and 24 ml of 35% hydrogen peroxide was added dropwise while paying attention to bubbling.
  • the organic layer was separated, washed with a 2% aqueous sodium bisulfite solution, and then washed with water.
  • the organic layer was dried, and methylene chloride was distilled off under reduced pressure to obtain 37.4 g of an oily substance.

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Description

明 細 書
ベニシリン結晶及びその製造法
技 術 分 野
本発明は、 ペニシリン結晶及びその製造法に関する。 更に詳しくは、 本発明は、 2ーメチルー 2ートリアゾリルメチルぺナム一 3—カルボン酸ジフエニルメチル エステルの結晶及びその製造法に関する。
背 景 技 術
2—メチル— 2—トリァゾリルメチルぺナム— 3—カルボン酸ジフエ二ルメチ ルエステル （以下 「TM P B」 という場合がある） は、 式 （1 )
(1)
Figure imgf000003_0001
で表される夕ゾバクタムを合成するための中間体として有用な化合物である。 夕ゾバクタムは、 それ自体の抗菌活性が極めて弱く、 単独では抗菌剤として使 用されることはないが、 細菌が産出する各種の] 3 _ラクタマ一ゼと不可逆的に結 合し、 i3—ラクタマ一ゼの活性を阻害する作用を有している。 このため、 夕ゾバ クタムは、 3—ラクタマ一ゼによつて不活性化される既存の各種抗菌剤と併用さ れ、 3—ラクタマ一ゼ産生菌に対しても該各種抗菌剤本来の抗菌作用を発揮させ ることができる （最新抗生物質要覧、 第 1 0版、 酒井克治著、 第 1 1 3頁） 。 タゾバク夕ムは、 3位に 1， 2， 3—トリァゾリルメチル基を有する化学構造 の化合物であり、 合成の際には、 TM P B、 2—メチル _ 2—トリアゾリルメチ ルぺナム一 3—カルボン酸 p—ニトロベンジルエステル等の合成中間体を経由す ることが不可欠である。 とりわけ TM P Bを用いると、 工業的に簡易且つ安価な 方法により、 高純度の夕ゾパクタムを高収率で得ることができる。
従来、 TM P Bは、 例えば、 特公平 7— 1 2 1 9 4 9号公報に記載の方法 従 い、 2—クロロメチルー 2ーメチルぺナム一 3一力ルボン酸ジフエニルメチル工 ステルと 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルとを塩基の存在下溶媒中にて反応させた後、 溶媒を留去し、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレンを留去し、 必要に応じて得 られる残渣をシリカゲルカラム等を用いたクロマトグラフィーに付することによ り製造されている。 ここで、 溶媒としては、 アセトン、 ァセトニトリル等の有機 溶媒又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が使用されている。
しかしながら、 該公報に記載の方法で得られる TM P Bを含む固形物は、 その 分子内に求核反応性を有する 1 , 2， 3—トリァゾール骨格を有することから不 安定であり、 例えば室温で保管すると自己分解を起して品質が著しく低下すると いう欠点がある。 通常、 医薬品の中間体には、 長期間に亘つて高純度を維持し、 常温保存等の温和且つ経済的な条件下で分解、 変質等を起すことなく、 安定に取 扱いできることが望まれている。 そのため、 上記方法で得られる TM P B含有固 形物は、 医薬品中間体としては好ましくない。
また、 特開平 8— 5 3 4 6 2号公報、 特にその実施例 3は、 2—メチルー 2— アミノメチルぺナム一 3一力ルボン酸ジフエニルメチルエステルと 2 , 2—ジク ロロァセトアルデヒド一 p—トルエンスルホニルヒドラゾンとを室温下にメタノ ール中で反応させ、 反応混合物を濃縮し、 残渣を塩ィヒメチレンに溶解して濾過し、 濾液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと n—へキサンとの混合溶媒 （1 ： 1 ) で結晶 化することにより、 TM P Bが 8 7 %の収率で得られることを開示している。 しかしながら、 このような方法で得られる TM P Bは、 明確な X線粉末回折パ ターンを有しておらず、 アモルファス粉末である。 この TM P Bアモルファス粉 末は、 上記 TM P B含有固形物と同様に不安定であり、 室温 （例えば、 5〜3 5 °C) で長期間保存すると分解して品質低下を起こすという欠点を有している。
発 明 の 開 示
本発明の一つの目的は、 安定性に優れ、 室温で長期間保存しても分解して品質 低下を起す虞れのない TM P B物質を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、 安定性に優れ、 室温で長期間保存しても分解して 品質低下を起す虞れのない TM P B物質の製造方法を提供することである。
本発明者は、 上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 従来の TM P B含 有固形物及びァモルファス粉末とは異なつた特性を有する、 T M P Bの結晶を得 ることに成功し、 ここに本発明を完成するに至った。
本発明によれば、 モノクロメータ一を通した λ = 1 . 5 4 1 8 Aの銅放射線で 得られる X線粉末回折パターンで下記格子面間隔にピークを有することを特徴と する TMPBの結晶 （以下この結晶を 「ペニシリン結晶」 という） が提供される d (格子面間隔）
9. 0 26〜9. 977
7. 192〜7. 949
6. 0 56〜 0. 694
4. 810〜5. 317
4. 6 62〜5. 153
4. 509〜4, 984
4. 193〜4. 635
4. 120〜4. 554
4. 043〜4, 447
3. 801〜4, 201
3. 602〜3, 981
3. 4 2 3 781
3. 0 3 3 350
本発明によれば、 式 （2)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Phはフエ二ル基を示す。 〕
で表される TMPBを含む溶液を濃縮し、 濃縮液を酢酸エステル類で希釈し、 こ の希釈液をへキサン類又はへキサン類と酢酸エステル類とからなる溶媒と混合し て、 TMPBを晶析させることを特徴とするペニシリン結晶の製造法が提供され る。
本発明のペニシリン結晶は、 結晶分子内に求核反応性を有する 1， 2， 3—ト リアゾール骨格を有しているにも拘わらず、 1年以上の長期間にわたって室温で 保存しても、 分解や変質等を起すことなく安定であり、 高純度、 例えば 90%以 上 （特に 95%以上） を維持し得る。 そのため、 本発明のペニシリン結晶は、 夕 ゾバクタム等の医薬品の合成中間体として極めて有用である。
本発明のペニシリン結晶を用いれば、 純度 99. 9%以上のタゾパクタムを 91%以上の高収率で製造することができる。
本発明の TMPB
本発明の TMPBは、 式 （2)
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Phは前記に同じ。 〕
で表される。
本発明のペニシリン結晶は、 TMPBの結晶から構成され、 上記に示す X線粉 末回折スペクトルのピークを有するものであるが、 その一例としては、 下記に示 す X線粉末回折スぺクトルを有するものを挙げることができる。
d (格子面間隔） 相対強度 (I I o) 026〜9. 977 1. 00
192 7 949 0 32 47 056 6 694 0 10 16 810 5 317 0 46 55 662 5 153 0 10 19
4. 509 4. 984 0 35 65
4. 193 4. 635 0 20 22
4 120〜4. 554 0 19 25
4 043 4. 447 0, 19 31
3 801 4. 201 0 13 19
3 602 3. 981 0 05〜0. 07
3 421 3. 781 0, 11〜0. 17
1 031 3. 350 0, 06〜0. 09 本発明において、 X線粉末回折スペクトルの測定は、 株式会社リガク製の R I N T 2 0 0 0 /P Cを用いて行った。
本発明の TM P Bの製造方法
本発明のペニシリン結晶は、 TM P Bを含む溶液を濃縮し、 濃縮液を酢酸エス テル類で希釈し、 この希釈液をへキサン類又はへキサン類と酢酸エステル類とを 含む溶媒と混合することにより製造できる。
TM P Bを含む溶液は、 例えば、 特公平 7— 1 2 1 9 4 9号公報等に記載の公 知の方法に従って調製できる。 例えば、 2—八ロメチルー 2—メチルぺナム一 3 一力ルボン酸ジフエ二ルメタンエステルと 1， 2， 3—トリァゾールとを溶媒中 にて反応させた反応溶液を本発明の TM P Bを含む溶液として使用してもよいし、 或いは上記反応溶液から溶媒を留去し、 得られる残渣を塩化メチレン、 アセトン、 ァセトニトリル等の適当な溶媒に溶解した溶液を本発明の TM P Bを含む溶液と して使用してもよい。
TM P B溶液中の TMP B含有量は、 特に制限がなく、 広い範囲内から適宜選 択することができ、 通常約 0 . 5〜約 1 5重量％、 好ましくは約 3〜約 1 0重量 %である。
2一八ロメチルー 2ーメチルぺナム一 3一力ルボン酸ジフエニルメタンエステ ルと 1， 2 , 3—トリァゾールとを反応させるに当たり、 1 , 2， 3—トリァゾ —ルの使用量は、 2—ハロメチル— 2—メチルぺナム— 3—力ルボン酸ジフエ二 ルメタンエステル 1モルに対して通常約 1〜約 4 0倍モル当量、 好ましくは約 1 5〜約 3 5倍モル当量とすればよい。 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 ァセ トン、 ァセトニトリル等の有機溶媒又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が使 用される。 反応溶媒の使用量は特に制限されず、 上記 2種類の原料化合物を容易 に溶解でき且つ反応に支障をきたさない量を適宜選択すればよい。
この反応の反応系に、 塩基を存在させてもよい。 塩基としては公知のものを広 く使用でき、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等のアルカリ金属 炭酸塩；炭酸バリウム、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸銀、 炭酸銅等の銅族金属炭酸塩；酸化銅、 酸化銀等の銅族金属酸化物；酸化マグネシ ゥム、 酸化カルシウム、 酸化バリウム等のアルカリ土類金属酸化物；酸化亜鉛、 酸化水銀等の亜鉛族金属酸化物；酸化アルミニウム、 酸化夕リゥム等のアルミ二 ゥム族金属酸化物；シリカゲル；酸化錫、 酸^鉛等の炭素族金属酸化物；酸化鉄、 酸化コバルト、 酸化ニッケル等の鉄族金属酸化物；水酸化銅、 水酸化銀等の銅族 金属水酸化物；ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の 有機ァミン；陰イオン交換樹脂等を挙げることができる。 これら塩基は 1種を単 独で使用でき又は必要に応じて 2種以上を併用できる。
塩基の使用量は特に制限されないが、 2—ハロメチルー 2—メチルぺナム一 3 一力ルボン酸ジフエニルメタンエステルに対して、 通常約 0 . 5〜約 2当量程度、 好ましくは約 0 . 6〜約 1 . 8当量とすればよい。
上記反応は、 通常約 0〜約 6 0 °C、 好ましくは室温〜約 4 0 の温度下に行わ れ、 一般に約 0 . 5〜約 2 0時間、 好ましくは約 2〜約 1 5時間で反応は終了す る。
TMP Bを含む溶液の濃縮は、 通常該 TM P B含有溶液の液量が濃縮前の約 1 / 5〜約 1 2になるまで行えばよい。 濃縮方法は特に制限されず公知の方 法が採用でき、 例えば、 約 2 5〜約 8 0 k P aの減圧下に濃縮すればよい。
次いで、 TM P B含有溶液の濃縮液 （以下単に 「濃縮液」 という） に酢酸ェ ステル類を加え、 希釈液を得る。 この時、 後の工程の操作を簡便化する目的で、 酢酸エステル類と共に他の溶媒を添加してもよい。
酢酸エステル類としては公知のものを使用でき、 例えば、 酢酸メチル、 酢酸 ェチル、 酢酸ブチル等の炭素数 1〜4のアルコール類と酢酸とのエステル類等 を挙げることができる。 これらの中でも、 酢酸ェチルが好ましい。 酢酸エステ ル類は 1種を単独で使用でき、 また 2種以上を併用できる。 酢酸エステル類の 使用量は特に制限されないが、 濃縮液中に残存する有機溶媒 1 0 0容量に対し、 通常約 4 0〜約 2 4 0容量程度、 好ましくは約 5 0〜約 1 5 0容量程度とすれ ばよい。
酢酸エステル類と共に添加する他の溶媒は、 特に制限はないが、 濃縮液中に 残存する溶媒と同じ溶媒であることが好ましい。 酢酸エステル類と共に他の溶 媒を添加する場合、 濃縮液中の残存溶媒と添加する他の溶媒との合計量 1 0 0 容量に対し、 前記と同じ体積割合の酢酸エステル類を使用すればよい。 なお、 後の晶析工程での晶析率を向上させ、 目的物である本発明ペニシリン 結晶の収量を更に増加させるために、 希釈液を繰り返し濃縮及び希釈してもよ い。 濃縮は前記と同様に行えばよい。 2度目以降の希釈は、 濃縮液に酢酸エス テル類及び必要に応じて他の溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 アセトン、 ァセト 二トリル等） を添加することにより行われる。 その際、 濃縮液中には通常酢酸 エステル類とそれ以外の溶媒とが残存している点に留意し、 得られる希釈液中 に、 他の溶媒 1 0 0容量に対して酢酸エステル類約 1 0 0〜約 8 0 0容量、 好 ましくは約 2 0 0〜約 6 0 0容量が含まれるように、 酢酸エステル類等を添加 すればよい。 希釈液中の酢酸エステル類及び酢酸エステル類以外の溶媒の割合 は、 ガスクロマトグラフィー等の分析装置を用いる分析により、 決定することが できる。
このようにして得られる希釈液をへキサン類又はへキサン類と酢酸エステル 類とからなる溶媒と混合することにより、 本発明の TM P B結晶からなるベニ シリン結晶が晶析する。 へキサン類としては公知のものを使用でき、 例えば、 n—へキサン、 シクロへキサン、 メチルシクロへキサン等を挙げることができ る。 これらの中でも、 n—へキサンが好ましい。 酢酸エステル類としては前記 と同様のものが使用できる。 酢酸エステル類としては、 酢酸ェチルが好ましい。 へキサン類及び酢酸エステル類はそれぞれ 1種を単独で使用でき又は 2種以上 併用できる。
へキサン類及び酢酸エステル類の使用量は特に制限されず、 広い範囲から適 宜選択すればよいが、 へキサン類は、 希釈液中の酢酸エステル類以外の溶媒 1 0 0容量に対して通常約 1 0 0〜約 5 0 0容量、 好ましくは約 1 5 0〜約 3 0 0容量添加すればよい。 酢酸エステル類は、 希釈液中の酢酸エステル類以 外の溶媒 1 0 0に対して、 通常約 1 0 0〜約 8 0 0容量、 好ましくは約 2 0 0 〜約 6 0 0容量添加すればよい。 希釈液中の酢酸エステル類及び酢酸エステル 類以外の溶媒の割合は、 ガスクロマトグラフィー等の分析装置を用いる分析によ り、 決定することができる。
晶析の際の温度条件は特に制限されないが、 晶析率を向上させ、 ひいては本 発明のペニシリン結晶の収量を増加させることを考慮すると、 通常約 2 0 °C以 上、 好ましくは約 2 2〜約 4 0 °Cで晶析を行うのがよい。
晶析する TM P B結晶は、 例えば、 濾過、 有機溶媒による洗浄、 減圧乾燥等の 公知の分離手段に従って、 混合物中から容易に単離精製できる。 有機溶媒による 洗浄に使用される有機溶媒としては、 例えば、 上記酢酸エステル類、 上記へキサ ン類、 これらの混合溶媒等を挙げることができる。 酢酸エステル類とへキサン類 とを混合する楊合、 その混合比は特に制限されない。 酢酸エステル類に対するへ キサン類の混合割合は、 通常、 容積比で約 1 / 1 0〜約 2倍である。 ほぼ同容積 酢酸エステル類とへキサン類とを混合するのが好ましい。 減圧乾燥は、 約 2 5 〜 約 4 0 °Cの温度下及び約 3 0〜約 0 . 1 k P aの減圧下に行われる。
本発明のペニシリン結晶は、 下記反応式に示す方法等の公知の方法に従って、 j3—ラクタマ一ゼ阻害剤である夕ゾパクタムに導くことができる。
反応式
Figure imgf000010_0001
(1)
〔式中 P hは上記に同じ。 〕
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにするが、 本発明はこれら実施 例に限定されるものではない。
実施例 1
1リットルのナス型フラスコに、 2—メチルー 2—トリァゾリルメチルペナ ムー 3—力ルボン酸ジフエニルメチルエステル約 1 5 gを含む塩化メチレン溶 液 300mlを入れ、 減圧下に濃縮を行った。 濃縮により留去された塩化メチ レンは、 一10〜一 20 の冷媒を還流させたコンデンサ内を通して液体とし て回収し、 回収液体量が約 210mlになった時点で、 酢酸ェチル 43m 1を 添加した。 更に、 回収される有機溶媒の液量が約 60mlに達するまで濃縮を 続けた。
この濃縮液をガスクロマトグラフィーで分析し、 塩ィ匕メチレン量が 10ml、 酢酸ェチル量が 40mlとなるように塩化メチレン及び酢酸ェチルを添加した。 この希釈液に、 その液温を 22 °C以上に保持しながら n—へキサン 24m 1 を添加することにより、 2—メチルー 2—トリァゾリルメチルぺナム一 3—力 ルボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶が析出した。
この析出物を加圧下に濾取し、 酢酸ェチル Zn—へキサン （体積比 50 ： 50) の混合溶剤 40mlにて洗浄し、 約 40 で減圧乾燥を行い、 2 _メチル 一 2—トリァゾリルメチルぺナム一 3一力ルボン酸ジフエニルメチルエステルの 結晶 9. 5 gを製造した。 HPLCを用いて測定した結晶の純度は、 96%であ つた。
この結晶について、 モノクロメータ一を通した; = 1. 5418Aの銅放射線 で得られる X線粉末回折パターンを測定したところ、 下記の格子面間隔に強いピ —クを有していた。
d (格子面間隔） 相対強度 （ I I。）
9. 5016 1 00
7. 5703 0 42
6. 3749 0 14
5. 0635 0 52
4. 9078 0 16
4. 7462 0 45
4. 4140 0 21
4. 3372 0 23
4. 2348 0 27
4. 0010 0 17 3. 7921 0. 06
3. 6014 0. 15
3. 1907 0. 08
得られる結晶の1 H— NMRスぺクトルは、 以下の通りである。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1. 22 (s， 3H) 、 3. 18 (d, J = 16Hz, 1 H) 、
3. 68 (dd， J=4. 16Hz, 1 H) 、 4. 59 (m， 2H) 、
4. 86 (s， 1H) 、 5. 42 (d， J=4Hz, 1 H) 、
6. 90 (s , 1H) , 7. 32 (s, 10H) 、 7. 74 (s, 2 H) 比較例 1
1リツトルのナス型フラスコに、 2—メチルー 2—トリアゾリルメチルぺナム _ 3—力ルボン酸ジフエニルメチルエステル 15 gを含む塩化メチレン溶液 300mlを入れ、 減圧下に濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにか けて再度濃縮し、 固形物残澄を得た。
このものは、 NMRスペクトルから 2—メチルー 2—トリァゾリルメチルペナ ムー 3—力ルポン酸ジフエニルメチルエステルであることが確認されたが、 モノ クロメーターを通した λ = 1. 5418 Αの銅放射線で得られる X線粉末回折パ ターンを測定したところ、 明確な X線粉末回折パターンを有していなかった。 比較例 2
1リットルのナス型フラスコに、 2—メチルー 2—トリアゾリルメチルぺナム 一 3—カルボン酸ジフエニルメチルエステル約 15 gを含む塩ィ匕メチレン溶液 300mlを入れ、 減圧下に濃縮した後、 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1の 混合溶媒で結晶化させ、 2—メチル— 2—トリァゾリルメチルぺナム一 3—カル ボン酸ジフエニルメチルエステルの粉末結晶を得た。
この結晶について、 モノクロメーターを通した λ = 1. 5418Aの銅放射線 で得られる粉末 X線回折パターンを測定したところ、 明確な X線粉末回折パター ンを有しておらず、 アモルファス粉末であった。
実施例 2
比較例 1で得られた固形物残渣 18 gを、 塩化メチレン 280mlに溶解し、 1リットルのナス型フラスコに入れ、 以下実施例 1と同様に操作し、 2—メチル 一 2—トリアゾリルメチルぺナム一 3一力ルボン酸ジフエ二ルメチルエステルの 結晶 9. 5 gを製造した。 HPLCを用いて測定した結晶の純度は、 96%であ つた。
この結晶について、 モノクロメーターを通した λ = 1. 5418Aの銅放射線 で得られる粉末 X線回折パターンを測定したところ、 下記の格子面間隔に強いピ ークを有していた。
d (格子面間隔） 相対強度 （ I / I。）
9. 5220 1. 00
7. 5703 0. 37
6. 3749 0. 12
5. 0635 0. 49
4. 9132 0. 13
4. 7462 0. 55
4. 4184 0. 21
4. 3414 0. 21
4. 2388 0. 23
4. 0010 0. 15
3. 7921 0. 06
3. 6043 0. 13
3. 1907 0. 07
参考例 1
実施例 1の TMPB結晶 （純度 96%) 、 実施例 2の TMPB結晶 （純度 96 %) 、 比較例 1の TMPB含有固形物残渣 （純度 83%) 及び比較例 2の TMP Bアモルファス粉末 （純度 55%) の各々 10 gを、 試験管に入れ、 密封して室 温 （5〜35°C) で 1年間保存した後、 それらの純度を調べた。 純度は、 HPL Cを用いて測定した。
その結果、 実施例 1の TMPB結晶の純度は 96 %、 実施例 2の TMPB結晶 の純度は 96%、 比較例 1の TMPB含有固形物残渣の純度は 76 %、 比較例 2 の TMPBアモルファス粉末の純度は 48%であった。
本発明の TMPB結晶を室温で 1年間保存した場合の純度低下率は、 実質的に 低下しておらず、 1%以下であった。
参考例 2 (タゾパクタム白色結晶の製造）
塩ィ匕メチレン 24 Omlの入った 1リットルの四穎フラスコに 2—メチルー 2 一トリァゾリルメチルぺナム一 3—力ルボン酸ジフエニルメチルエステルを加え 溶解した。 これに 90 %酢酸水溶液 120mlと過マンガン酸カリウム 20 gと を添加し、 42 °C付近にて 3時間攪拌した。 次いで、 塩化メチレン 340mlと 水 180mlとを加え、 5 まで冷却し、 35 %過酸化水素 24m 1を泡立ちに 注意しながら滴下した。 有機層を分取し、 2%重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄 後、 水洗した。 有機層を乾燥し、 減庄下に塩化メチレンを留去することにより、 油状物が 37. 4 g得られた。
1リツトルのナス型フラスコに 2—メチル—2—トリアゾリルメチルぺナム— 3—カルボン酸 1， 1—ジォキシドジフエニルメチルエステルのアモルファス粉 末 30gを抨とり、 塩化メチレン 580m 1を加えて溶解した。 減圧下に塩化メ チレンの濃縮を行い、 約 420m 1の塩化メチレンを留去した時点で、 400m 1のメタノールを添加し、 更に濃縮を続け約 20 Omlの塩化メチレンとメタノ ールの混合溶剤を留去した。 5 °C以下で 1時間撹拌することにより、 2—メチル 一 2—トリアゾリルメチルぺナム— 3—カルボン酸 1, 1一ジォキシドジフエ二 ルメチルエステルが結晶体として析出した。 このものを減圧濾過、 メタノール洗 浄を行った後、 約 40°Cで減圧乾燥を行うと 2—メチルー 2—トリアゾリルメチ ルぺナム— 3—力ルボン酸 1， 1一ジォキシドジフエニルメチルエステルの結晶 体が 28. 5 g得られた。
得られた 2—メチルー 2—トリァゾリルメチルぺナム— 3—力ルボン酸 1， 1 —ジォキシドジフエニルスチルエステル （TAZB) 結晶体 10 gを、 50〜5 5 °Cに加温した m—クレゾール 8 Omlに加え、 その温度を維持しながら 2時間 反応させた。 反応終了後、 メチルイソプチルケトン 24 Om 1を加え、 0〜5°C に冷却した。 これに水 23ml、 炭酸水素ナトリウム 2. 3 gを加えて抽出した。 有機層には更に水 12m 1、 炭酸水素ナトリウム 0. 7 gを加えて再度抽出した。 2度の抽出で分取した水層を合わせて、 メチルイソプチルケトン 18mlで洗浄 し、 0〜5 に冷却し、 6規定塩酸を加えて pH=lに調整した。 析出物を濾取 し、 少量の冷水で洗浄し乾燥すると、 夕ゾパクタムの白色結晶が得られた。 純度 99. 9 %、 収率 95% (TAZB基準）

Claims

請 求 の 範 囲
1. モノクロメーターを通した λ= 1. 5418 Αの銅放射線得られる X線粉末 回折パターンで下記格子面間隔にピークを有することを特徴とする 2—メチルー
2一 ,一 3一力ルボン酸ジフエニルメチルエステルの結 晶
d (格子面間隔）
9. 026〜9. 977
7. 192〜7. 949
6. 056〜6. 694
4. 810〜5. 317
4. 662〜5. 153
4. 509〜4. 984
4. 193〜4. 635
4. 120〜4. 554
4. 043〜4. 447
3. 801〜4. 201
3. 602〜3. 981
3. 421〜3. 781
3. 031〜3. 350
2. モノクロメーターを通した; =1. 5418 Aの銅放射線で得られる X線粉 末回折パターンが、 下記に示す X線粉末回折パターンである請求の範囲第 1項に 記載の 2—メチル— 2—トリァゾリルメチルぺナム一 3—カルボン酸ジフエニル メチルエステルの結晶。
d (格子面間隔） 相対強度 （ Iノ I。） 9. 026〜9. 977 1. 00
7. 192〜7. 949 0. 32〜0. 47
6. 056〜6. 694 0. 10〜0. 16
4. 810〜5. 317 0. 46〜0. 55
4. 662〜5. 153 0. 10〜0. 19
4. 509〜4. 984 0. 35〜0. 65
4. 193〜4. 635 0. 20〜0. 22
4. 120〜4. 554 0. 19〜0. 25
4. 043〜4. 447 0. 19〜0. 31
3. 801〜4 201 0. 13〜0. 19
3. 602-3 981 0. 05〜0. 07
3. 421-3 781 0. 11〜0. 17
3. 031〜3 350 0. 06〜0. 09
3. 式 （2)
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Phは前記に同じ。 〕
で表される 2—メチルー 2 -卜リアゾリルメチルぺナム— 3—カルボン酸ジフエ ニルメチルエステルを含む溶液を濃縮し、 濃縮液を酢酸エステル類で希釈し、 こ の希釈液をへキサン類又はへキサン類と酢酸エステル類とからなる溶媒と混合し て、 2—メチルー 2 -トリァゾリルメチルぺナム一 3一力ルボン酸ジフエニルメ チルエステルを晶析させることを特徴とする 2—メチルー 2—トリァゾリルメチ ルぺナム— 3—力ルボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶の製造法。
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