WO2002102743A9 - Deuterierte n- und alpha-substituierte diphenylalkoyxessigsäureaminoalkylester sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Deuterierte n- und alpha-substituierte diphenylalkoyxessigsäureaminoalkylester sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Johann Roither
Wolf-Dietrich Huebner
Werner Hrachowina
Thomas Stabingis
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TURICUM DRUG DEV AG
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    • Y10T436/145555—Hetero-N

Definitions

  • the invention relates to deuterated N- and ⁇ -substituted diphenylalkoxyacetic acid aminoalkyl esters and medicaments containing these compounds.
  • Diphenylalkoxyacetic acid amino alkyl ester is propiverin (DD 106643, DD 139212 and DE 2937489). This compound is used to treat detrusor hyperactivity.
  • the object of the present invention is to provide N- and ⁇ -substituted diphenylalkoxyacetic acid aminoalkyl esters which have improved pharmokinetic and / or pharmacodynamic properties compared to the already known compounds.
  • the object is therefore achieved by providing deuterated N- and ⁇ -substituted aminoalkyl diphenylalkoxyacetic esters of the general formula I
  • Ri represents hydrogen, deuterium, an n-propyl radical or a single, multiple or a perdeuterated n-propyl radical
  • R is oxygen, a methyl group or a mono-, di- or trideuteromethyl group
  • R 3 are, independently of one another, H or deuterium, at least one of the radicals R 1, R 2 or R 3 being, independently of one another, deuterium or containing deuterium, and their physiologically tolerable salts.
  • Ri represents an n-propyl radical or a single, multiple or a perdeuterated n-propyl radical
  • R 2 is a methyl group or a mono-, di- or trideuteromethyl group
  • R 3 are, independently of one another, H or deuterium, at least one of the radicals R 1, R 2 or R 3 being, independently of one another, deuterium or containing deuterium, and their physiologically tolerable salts.
  • R 1 is an n-propyl radical or a single, multiple or a perdeuterated n-propyl radical
  • R 2 is oxygen
  • R 3 are independently H or deuterium, at least one of the radicals R 1, R 2 or R 3 being independent of one another or containing deuterium, and their physiologically tolerable salts.
  • N- and ⁇ -substituted diphenylalkoxyacetic acid aminoalkyl esters are particularly preferred:
  • Particularly preferred is the use of the deuterated N- and ⁇ -substituted diphenylalkoxyacetic acid amino alkyl esters and their physiologically tolerable salts for the production of medicaments for Treatment of hypertonic functional states in the urinary bladder.
  • compositions which contain the deuterated N- and ⁇ -substituted diphenylalkoxyacetic acid aminoalkyl esters and their physiologically tolerable salts for the treatment of hypertonic functional states of the urinary bladder in addition to pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or additives are particularly preferred.
  • the present invention furthermore relates to pharmaceutical compositions for percutaneous and / or transdermal application of interpreted N- and ⁇ -substituted diphenylalkoxyacetic acid aminoalkyl esters and their physiologically tolerable salts
  • methyl benzilate is transesterified in the presence of a strong base with a catalytic action with an N-substituted aminol alcohol with simultaneous azeotropic removal of methanol and converted into the ⁇ -chloro compound by reaction with thionyl chloride.
  • the halogen compound is reacted with an alcohol, water or D 2 0 and, after a reaction time of up to 10 hours, gives the desired N- and ⁇ -substituted aminoalkyl diphenylalkoxyacetate in the form of its acid chloride.
  • the deuterated compounds are produced by the implementation of the corresponding deuterated compounds.
  • Starting materials such as methyl d-benzilate, deuterated N-substituted amino alcohols or as described in Example 1 by the reaction of the ⁇ -
  • Typical physiologically compatible inorganic and organic acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid and benzoic acid.
  • Other acids that can be used are described, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, vol. 10, pages 224-225, Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, and Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, pages 1-5 (1977).
  • the acid addition salts are generally in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or a lower ketone such as Acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Mixtures of the solvents mentioned can also be used for better crystal deposition.
  • physiologically compatible aqueous solutions of acid addition salts of the compounds used according to the invention can be prepared in an aqueous acid solution.
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention can be carried out in a manner known per se, e.g. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base.
  • the free base can be reacted with inorganic or organic acids, in particular Chen, which are suitable for the formation of therapeutically usable salts, win further salts.
  • These or other salts of the new compound, such as. B. the picrate can also be used to purify the free base by converting the free base into a salt, separating it and releasing the base from the salt.
  • the present invention also relates to pharmaceuticals for oral, rectal, subcutaneous, intravenous or intramuscular application which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula I or its acid addition salt as active ingredient.
  • the medicaments of the invention are produced in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration. Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable. Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one delayed release such as carboxyl polymethylene, carboxylmethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one delayed release such as carboxyl polymethylene
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient used according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. contain flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxyrrtethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • the preparation of the pharmaceuticals according to the invention for percutaneous application is known to the person skilled in the art.
  • the auxiliary and enhancer substances known per se are used in the production of the medicaments according to the invention for transdermal application.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention is known per se and is described in the manuals known to the person skilled in the art, for example Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Dosage form theory, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. , 1985; Sucker et al., Pharmaceutical Technology, Stuttgart: Thieme 1991; Ulimann's Encyclopedia (5th) A 19, 241-271; Voigt, Pharmaceutical Technology, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
  • the pharmaceuticals thus produced can be used to treat hypertensive functional states in the urinary bladder.
  • Symptoms include uncontrolled urine leakage (enuresis), pathological urination (urge incontinence) and painful bladder cramps (tenesmen).
  • the compounds according to the invention have a number of advantages over the compounds known in the prior art which have no deuterium.
  • deuteration changes the metabolism in the organism.
  • the hydroxylation on the phenyl radical is made more difficult, which leads to a reduced first-pass effect. This makes it possible to change the dosage and create longer-lasting preparations, which can also improve compliance in the form of depot preparations.
  • the pharmacodynamics have also changed because the deuterated compounds form completely different hydration shells, so that the distribution in the organism differs significantly from that of the undeuterated compounds. This makes it possible to develop completely new forms of preparation.
  • activated carbon is added and the solution is filtered hot. The solution is then cooled and the product filtered and washed with a little n-propanol and dried.
  • Additional product is obtained from the mother liquor by adding n-hexane and is recrystallized from a small amount of n-propanol with a little activated carbon.

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Abstract

Die Erfindung offenbart deuterierte N-substituierte α, α-Diphenyl-α-alkoxyessigsäureaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter N-substituierter α, α-Diphenyl-α-alkoxyessigsäureaminoalkylester, zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase sowie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase. Außerdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend deuterierte N-substituierte α, α-Diphenyl-α-alkoxyessigsäureaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.

Description

Deuterierte N- und α-substituierte Dip enyl- alkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft deuterierte N- und α-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Ein bekannter Vertreter der N- und α-substituierten
Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester ist das Propive- rin (DD 106643, DD 139212 und DE 2937489) . Diese Verbindung wird zur Behandlung von Detrusorhyperaktivität eingesetzt .
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, N- und α- substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmokinetische und/oder pharmako- dynamische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten N- und α-substituierten Diphe- nylalkoxyessigsäureaminoalkylester wesentlich bessere pharmokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter N- und α-substituierter Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
Ri Wasserstoff, Deuterium, einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt,
R Sauerstoff, eine Methylgruppe oder eine Mono-, Di- o- der Trideuteromethylgruppe ist und
R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Ri, R2 oder R3 unabhängig voneinander Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind dabei erfindungsgemäße deute- rierte N- und α-substituierte Diphenylalkoxyessigsäurea- minoalkylester worin
Ri einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt, R2 eine Methylgruppe oder eine Mono-, Di- oder Trideuteromethylgruppe ist und
R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Ri, R2 oder R3 unabhängig voneinander Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Weiterhin sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße deuterierte N- und α-substituierte Diphenylalkoxyessigsäu- reaminoalkylester, worin Ri einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt, R2 Sauerstoff ist,
R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Ri, R2 oder R3 unabhängig von- einander Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind folgende erfindungsgemäß deuterierte N- und α-substituierte Diphenylal- koxyessigsäureaminoalkylester :
2, 2-Diphenyl-2- (d-hydroxy) essigsaure- (N-methyl-4- piperidinyl) -ester,
2, 2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure- (N-trideuteromethyl-4- piperidinyl) -ester,
2, 2-Diphenyl-2- (d-hydroxy) essigsaure- (N-oxido-4- piperidinyl) -ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (d-hydroxy) essigsaure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2-hydroxyessigsäure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido-4- perdeuteropiperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-methyl- 4-piperidinyl) ester,
2 , 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- trideuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- monodeuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- dideuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido- 4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3,3, 3-trideuteropropyloxy) essigsaure- (N- methyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3,3, 3-trideuteropropyloxy) essigsaure- (N- trideuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3, 3, 3-trideuteropropyloxy) essigsaure- (N- monodeuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3, 3, 3-trideuteropropyloxy) essigsaure- (N- dideuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3,3, 3-trideuteropropyloxy) essigsaure- (N- oxido-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-methyl- 4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- monodeuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- dideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido- 4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2-
(perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-trideuteromethyl-4- perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido-4- perdeuteropiperidinyl) -ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-methyl-4- piperidinyl) ester und
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido-4- piperidinyl) ester.
Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deute- rierten N- und α-substituierten Diphenylalkoxyessigsäu- reaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze, zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Be- reich der Harnblase.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten N- und α-substituierten Diphenylalko- xyessigsäureaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase.
Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammenset- zungen, welche die erfindungsgemäßen deuterierten N- und α-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung hypertoner Funktionszustände der Harnblase neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstof- fen enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur percutanen und/oder transdermalen Applikation von erfindungsgemäßen deute- rierten N- und α-substituierten Diphenylalkoxyessigsäu- reaminoalkylestern sowie deren physiologisch verträgliche Salze
Die Herstellung der erfindungsgemäßen N- und α- substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester ist an sich bekannt und kann wie in DD 106643 beschrieben erfolgen.
Dazu wird Benzilsäuremethylester in Gegenwart einer kata- lytisch wirkenden starken Base mit einem N-substituierten Aminolkohol unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung von Methanol umgeestert und durch Reaktion mit Thionylch- lorid in die α-Chlorverbindung überführt. Die Halogenverbindung wird mit einem Alkohol Wasser oder D20 zur Reak- tion gebracht und ergibt nach einer Reaktionszeit von bis zu 10 Stunden den gewünschten N- und α-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester in Form seines Säurechlorids .
So erfolgt die Herstellung der deuterierten Verbindungen durch die Umsetzung der entsprechend deuterierten Aus- gangsstoffe wie d-Benzilsäuremethylester, deuterierten N- substituierten Aminoalkohlen oder wie in Ausführungsbei- spiel 1 beschrieben durch die Umsetzung der α-
Chlorverbindung mit deuteriertem Alkohol.
Übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224- 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt wer- den.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt wer- den. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere sol- chen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen o- der intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly- vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Ti- tandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxyrrtethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkap- seit.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur percutanen Application ist dem Fachmann bekannt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur trans- dermalen Applikation werden die an sich bekannten Hilfsund Enhancerstoffe verwendet. Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ulimann' s Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die so hergestellten Arzneimittel können zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase. Zu den Symptomen zählen hierbei unkontrollierter Urinabgang (Enuresis) , krankhaft häufiges Wasserlassen (Urge- Inkontinenz) und schmerhafte Blasenkrämpfe (Tenesmen) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche kein Deuterium tragen eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verändert. Insbesondere wird die Hydroxylierung am Phenylrest erschwert, was zu einem verminderten First- pass-Effekt führt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu cshaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.
Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, weil die deuterierten Verbindungen völlig andere Hydrathüllen aus- bilden, so dass die Verteilung im Organismus sich von der der undeuterierten Verbindungen deutlich unterscheidet. Damit ist es möglich, völlig neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von α, α-Diphenyl-d7-propyl-oxyessigsäure-l- methylpiperidyl-4-esterhydrochlorid
24,2 g Benzilsäuremethylester, 0,05 g Natrium (in 3 ml
Methanol gelöst) und 11,75 g N-Methyl-4-Piperidinol werden in einem Lösemittelgemisch aus 80 ml Toluol und 200 ml Benzol unter Rühren für 4 Stunden auf 110 °C erhitzt. Während dieser Zeit werden ca. 32 ml Methanol-Azeotrop abdestilliert. Nachfolgend werden weitere 65 bis 70 ml
Methanol-Azeotrop abdestilliert und das abgetrennte Lösemittel durch reines Toluol. Es werden 0,1 ml Dimethylfor- mamid zugesetzt und nach Aufheizen der Lösung auf 100 bis 105 °C werden unter Rühren 13,2 g Thionylchlorid inner- halb von einer Stunde hinzugefügt. Es setzt eine S02- /
HCl-Entwicklung ein und die Reaktionstemperatur sinkt auf 90 bis 85 °C ab. Sobald die Auskristallisation von α, α- Diphenyl-α-chloressigsäure-l-methyl-piperidyl-4- esterhydrochlorid beginnt, wird vorsichtig, der Gasent- wicklung angepasst, bis auf 110 °C aufgeheizt und mit ansteigendem Wasserstrahlvakuum überschüssiges Thionylchlorid und Lösemittel so weit wie möglich entfernt. Unter Rühren werden 15 ml d9-n-Propanol hinzugefügt und das restliche Toluol azeotrop abdestilliert, bis die Innen- temperatur 100 °C erreicht. Der Reaktionsansatz wird für 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei ein Temperaturabfall auf ca. 93 °C eintritt. Nach Entfernen von 50 bis 60 ml Chlorwasserstoff und wasserhaltigen n-Propanol wird Aktivkohle hinzugegeben und die Lösung heiß filtriert. Anschließend wird die Lösung abgekühlt, das Produkt ab- filtriert und mit wenig n-Propanol gewaschen und getrocknet .
Aus der Mutterlauge wird durch Zugabe von n-Hexan weiteres Produkt erhalten, das mit wenig Aktivkohle aus einer geringen Menge n-Propanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 34,52 g; 84 % Schmelzpunkt: 212 - 217 °C
berechnet
C: 67,22 %, H: 9,07 %, N: 3,41 % gefunden
C: 67,24 %, H: 9,04 %, N: 3,42 %

Claims

Patentansprüche
1. Deuterierte N- und α-substituierte Diphenylalkoxyes- sigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel I
Figure imgf000014_0001
worin
Ri Wasserstoff, Deuterium, einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n- Propylrest darstellt,
R2 Sauerstoff, eine Methylgruppe oder eine Mono-, Dioder Trideuteromethylgruppe ist und
R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Ri, R2 oder R3 unabhängig voneinander Deuterium ist oder Deuterium enthält,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Deuterierte N- und α-substituierte Diphenylalkoxyes- sigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel I ge- maß Anspruch 1,
worin
Ri einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt,
R2 eine Methylgruppe oder eine Mono-, Di- oder Tri- deuteromethylgruppe ist und
R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Ri, R2 oder R3 unabhängig voneinander Deuterium ist oder Deuterium enthält,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Deuterierte N- und α-substituierte Diphenylalkoxyes- sigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
Ri einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt,
R2 Sauerstoff ist,
R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Ri, R2 oder R3 unabhängig voneinander Deuterium ist oder Deuterium enthält,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Deuterierte N- und α-substituierte Diphenylalkoxyes- sigsäureaminoalkylester gemäß Anspruch 1, nämlich:
2, 2-Diphenyl-2- (d-hydroxy) essigsaure- (N-methyl-4- piperidinyl) -ester, 2, 2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure- (N-trideuteromethyl- 4-piperidinyl) -ester,
2, 2-Diphenyl-2- (d-hydroxy) essigsaure- (N-oxido-4- piperidinyl) -ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (d-hydroxy) essigsäure- (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2-hydroxyessigsäure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido-4- perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- methyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- trideuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- monodeuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- dideuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- oxido-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3,3, 3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N-methyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3, 3 , 3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N-trideuteromethyl-4-piperidinyl) ester, 2 , 2-Diphenyl-2- (3,3, 3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N-monodeuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2 , 2-Diphenyl-2- (3,3, 3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N-dideuteromethyl-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (3,3, 3-trideuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido-4-piperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- methyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2 , 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- monodeuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- dideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N- oxido-4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2-
(perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-trideuteromethyl- 4-perdeuteropiperidinyl) ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2-
(perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido-4- perdeuteropiperidinyl) -ester,
2, 2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-methyl-4- piperidinyl) ester und 2 , 2 -Bis (pentadeuterophenyl ) - 2 - (perdeuteropropyloxy) essigsaure- (N-oxido-4 - piperidinyl ) ester .
5. Verwendung der deuterierten N- und α-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung hypertoner Funkti- onszustände im Bereich der Harnblase.
6. Verwendung der deuterierten N- und α-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie deren physiologisch ver- träglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend deuterier- te N- und α-substituierte Dip enylalkoxyessigsäurea- minoalkylester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung hypertoner Funktionszustände der Harnblase neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur percutanen und/oder transdermalen Applikation von deuterierten N- und α-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureami- noalkylestern gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
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