WO2003011245A1 - Composition a base de vesicules lamellaires lipidiques incorporant au moins un compose a base de dhea - Google Patents

Composition a base de vesicules lamellaires lipidiques incorporant au moins un compose a base de dhea Download PDF

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WO2003011245A1
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Jean-Thierry Simonnet
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers

Definitions

  • composition based on lipid lamellar vesicles incorporating at least one compound based on DHEA
  • the invention relates to a composition comprising vesicles formed from lipid lamellar phases containing at least one DHEA-based compound. It also relates to a process for the preparation of this composition.
  • compound based on DHEA is meant within the meaning of the invention, DHEA itself, the precursors of DHEA or the derivatives of DHEA.
  • DHEA or dehydroepi-androsterone Administered topically or orally, DHEA or dehydroepi-androsterone is known for its ability to promote keratinization of the epidermis (JP-07 196 467) and to treat dry skin by increasing the endogenous production and the secretion of sebum and thereby strengthening the barrier effect of the skin (US-4,496,556).
  • the use of DHEA to remedy atrophy of the dermis by inhibiting the loss of collagen and connective tissue has also been described in patent US Pat. No. 5,843,932. It has also been described in US Pat. No. 5,736,537 the oral use of DHEA esters, in particular DHEA salicylate, for regulating the atrophy of the skin due to thinning or general degradation of the dermis.
  • DHEA-based compounds have the disadvantage of being very poorly soluble in cosmetic solvents, and of crystallizing in the presence of an aqueous phase. This results in a more or less significant loss of effectiveness of these compositions depending on the degree of crystallization, which goes against the objective sought.
  • DHEA-based compounds have better bioavailability in the skin when they are in solubilized form in cosmetic carriers, and moreover at high rates, than if they are in crystallized form with a bad crystal size. controlled.
  • bioavailability is meant, within the meaning of the invention, the penetration of an active ingredient into the skin so that it is biologically available for the living elements of the skin, and in particular the epidermis.
  • the increase in the bioavailability of an active ingredient has the effect of increasing the active ingredient level which will reach the living epidermis.
  • DHEA-based compounds it is of course possible to dissolve the DHEA-based compounds, at a temperature of 25 ° C., in certain solvents such as in particular ethanol, pisopropanol, octyldodecanol, capric-caprylic triglycerides, tocopheryl acetate but it is necessary, for this, to have very high concentrations of solvents to solubilize high levels of compounds based on DHEA.
  • solvents being preferably oily, we will rather seek to limit their level in the final composition to have the most acceptable cosmetic feel possible.
  • dissolved form is meant, within the meaning of the invention, a dispersion in a liquid, in the free molecular state, in particular not complexed. No crystallization of the active agent being visible to the naked eye or under cross-polarization optical microscopy.
  • DHEA-based compounds can be introduced in a solubilized form and at high rates, into the internal hydrophilic phase of vesicles formed by lipid layers (whose structure is of the lamellar liquid crystal type) , ie in the hydrophilic heart and / or between the lipid layers of the vesicles.
  • lipid layers whose structure is of the lamellar liquid crystal type
  • These vesicles can be either niosomes of the type described in application EP-0 582 503, or liposomes of conventional type.
  • liposomes comprising in their aqueous heart at least one complex formed of at least one lipophilic molecule and at least one receptor linked noncovalently to this molecule.
  • the receptors described in this application are all substances capable of forming a complex with the lipophilic molecule, to modify its solubility.
  • the lipophilic molecules described in this application can in particular be chosen from retinoic acid, DHEA, retinol, vitamins D and E, D-tocopherol, chlorambucil, dexamethasone and indomethacin.
  • This application describes in particular liposomes encapsulating in their aqueous core cyclodextrin (or cyclodextrin derivative) / DHEA complexes. These complexes have the disadvantage of being labile and difficult to control.
  • composition comprising:
  • At least one solubilizer of said DHEA-based compound At least one solubilizer of said DHEA-based compound.
  • the incorporation in a solubilized form of said DHEA-based compound in the hydrophilic layers and / or in the hydrophilic core makes it possible to effectively avoid its crystallization in the aqueous phase.
  • the solubilized form is the most suitable form for obtaining good bioavailability in the living elements of the skin of said DHEA-based compound.
  • a particular aspect of the invention relates to compositions for which the weight ratio between the hydrophilic phase containing said DHEA-based compound and the lipids constituting the vesicles is between 1/100 and 500/100 and preferably between 10/100 and 250/100.
  • solubilizers of DHEA-based compounds which can be used according to the invention are generally chosen from glycols, and water-glycol, glycerin-glycol and water-glycerin-glycol mixtures, because they have good solubilization properties of compounds based on DHEA, and help promote the penetration of the active ingredient into the living epidermis while limiting any possible safety problem.
  • glycols which can be used according to the invention are chosen from dipropylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol and polyethylene glycol from 4 to 50 ethoxy units.
  • the water activity a w of the hydrophilic phase encapsulated in the vesicles is preferably less than 0.90 and more preferably less than 0.85.
  • the water activity a w of a medium containing water is the ratio of the water vapor pressure of the product "P H2 o product” and the vapor pressure of pure water “P H2O pure At the same temperature. It can also be expressed as the ratio of the number of water molecules “N H20 “ to the number of total molecules "N H20 + N dissolved body ", which takes into account those of the dissolved bodies "N dissolved body ".
  • a cosmetic or dermatological composition has a water activity of around 0.95 to 0.99.
  • a water activity of less than 0.90 represents a significant decrease.
  • DHEA-based compounds which can be used according to the invention are chosen from DHEA itself, DHEA precursors and DHEA derivatives.
  • DHEA precursors which can be used according to the invention, mention may be made of its biological precursors which are capable of transforming into DHEA during metabolism, as well as its chemical precursors which can transform into DHEA by exogenous chemical reaction.
  • biological precursors are ⁇ 5-pregnenolone, 17 ⁇ -hydroxy pregnenolone and 17 ⁇ -hydroxy pregnenolone sulfate, without this list being limiting.
  • Examples of chemical precursors are sapogenins and their derivatives, such as diosgenin (or spirost-5-en-3-beta-ol), hecogenin, hecogenin acetate, smilagenin and sarsapogenin, tigogenin , yamogenin, and yuccagenin, as well as the natural extracts containing it, in particular fenugreek and extracts of Dioscorea such as the root of wild yam or Wild Yam, without this list being exhaustive.
  • diosgenin or spirost-5-en-3-beta-ol
  • hecogenin hecogenin acetate
  • smilagenin and sarsapogenin tigogenin
  • tigogenin tigogenin
  • yamogenin yamogenin
  • yuccagenin the natural extracts containing it, in particular fenugreek and extracts of Dioscorea such as the
  • DHEA As a derivative of DHEA which can be used according to the invention, mention may be made of its metabolic derivatives as well as its chemical derivatives. As metabolic derivatives, there may be mentioned in particular ⁇ 5-androstene-3,17-diol and ⁇ 4-androstene-3,17-dione, as well as 7 ⁇ -OH DHEA, 7 ⁇ -OH DHEA, 11 ⁇ -OH DHEA, and 7-keto-DHEA, without this list being exhaustive. 7 ⁇ -OH DHEA is preferred for use in the present invention. A process for the preparation of this compound is described in particular in patent applications FR-2 771 105 and WO 94/08588.
  • DHEA salts in particular water-soluble salts, such as DHEA sulfate.
  • esters such as the esters of hydroxycarboxylic acids and of DHEA described in particular in US Pat. No. 5,736,537 or the other esters such as salicylate, acetate, valerate (or n-heptanoate) and enanthate of DHEA.
  • DHEA derivatives DHEA carbamates, DHEA 2-hydroxy malonate esters and DHEA amino acid esters
  • mention may be made of the 3-alkylesters of 7-keto-DHEA for example 3-acetoxy-7-keto-DHEA, in particular 3 ⁇ -acetoxy-7-keto-DHEA. This list is obviously not exhaustive.
  • R., and R 2 are independently chosen from:
  • a C 1 -C 4 alkyl group saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic which may optionally contain one or more heteroatoms, and optionally substituted by one or more groups chosen from -OR 'and / or -SR' and / or - COOR 'and / or -NR'R' and / or halogen and / or sulfate and / or phosphate and / or aryl and / or heterocycle, said heterocycle possibly advantageously being chosen from an indole, a pyrimidine, a piperidine, a morpholine, pyran, furan, piperazine, pyridine;
  • an alkylcarbonyl group the C r C 24 alkyl part of which is saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, and optionally substituted by one or more groups chosen from -OR 'and / or -SR' and / or -COOR 'and / or -NR'R 'and / or halogen and / or sulfate and / or phosphate and / or aryl and / or heterocycle
  • said heterocycle can advantageously be chosen from an indole, a pyrimidine, a piperidine, a morpholine, a pyran, furan, piperazine, pyridine;
  • an arylcarbonyl group preferably a phenylcarbonyl, or an arylalkylcarbonyl group, preferably a benzylcarbonyl, optionally substituted by one or more groups -OR 'and / or -SR' and / or -COOR 'and / or -NR'R' and / or halogen and / or aryl and / or heterocycle;
  • R ′ is chosen from a hydrogen atom, a C 1 -C 4, preferably C 4 -C 6 alkyl group, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic which may optionally contain one or more heteroatoms, optionally functionalized with a or more groups -OR ", -COOR", halogen, -NR “R”; or by an aryl group, preferably a phenyl, optionally functionalized by one or more groups -OR “, -COOR", halogen or -NR “R”; R "representing a hydrogen atom, an alkyl chain, preferably C., - C 6 , saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, it being understood that in each of the groups -NR'R 'and -NR" R ", the substituents R ', respectively R”, are identical or different.
  • the diesters of 7-OH-DHEA and more preferably 3-O-acetyl-7-benzoyloxy-dehydroepiandrosterone which is in particular available from the company GATTEFOSSE under the trade name 3-acetoxy-7-benzoate DHEA.
  • the compound or compounds based on DHEA can represent from 0.001 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the vesicles according to the invention are formed by, or comprise, from one to twenty five sheets of substantially concentric lamellar phases of bimolecular type. These sheets are obtained from lipids which have both the property of forming mesomorphic phases, the state of organization of which is intermediate between the crystalline state and the liquid state, and of swelling in the presence of a solution aqueous to form said lamellar phases which will give, with stirring, the vesicles dispersed in the aqueous phase.
  • the vesicles according to the invention are lipid lamellar vesicles with an aqueous core, that is to say encapsulating a hydrophilic phase, which is the internal hydrophilic phase.
  • These vesicles can be either niosomes of the type described in application EP 0 582 503, the teaching of which is incorporated here by reference, or the like, or liposomes of conventional type.
  • the lamellar phases comprise at least one nonionic amphiphilic lipid, chosen from alkyl- or polyalkylesters of polyol, optionally oxyethylenated, and alkyl- or polyalkylethers of polyol, optionally oxyethylenated, having a melting point of at least 40 ° C.
  • Non-ionic amphiphilic lipids suitable for use in the present invention are in particular glycolipids of natural or synthetic origin (for example cerebrosides), or mixtures of polyol esters and at least one acid with a hydrocarbon chain saturated comprising at least 14 carbon atoms, as well as polyol ethers and at least one alcohol with a saturated hydrocarbon chain comprising at least 14 carbon atoms.
  • mixture of esters is meant not only mixtures of pure esters of different chemical families, but also any product containing several chemically pure polyol esters of the same family in variable proportions, such as polyglycerol esters comprising a statistical number of glycerol units.
  • the nonionic amphiphilic lipid can thus consist of a mixture of esters or ethers of at least one polyol chosen from the group formed by polyethylene glycol comprising from 1 to 60 ethylene oxide units, sorbitan, sorbitan bearing 2 to 60 ethylene oxide units, glycerol carrying 2 to 30 ethylene oxide units, polyglycerols comprising 2 to 15 glycerol units, sucroses, glucoses carrying 2 to 30 ethylene oxide units, and d '' at least one fatty acid comprising a C 14 -C 20 hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • polyethylene glycol comprising from 1 to 60 ethylene oxide units, sorbitan, sorbitan bearing 2 to 60 ethylene oxide units, glycerol carrying 2 to 30 ethylene oxide units, polyglycerols comprising 2 to 15 glycerol units, sucroses, glucoses carrying 2 to 30 ethylene oxide units, and d '' at least one fatty acid comprising a C
  • polyol ethers which can be used according to the invention, there may be mentioned: - linear or branched polyglycerol ethers of respective formulas R- [OCH 2 -CH (OH) -CH 2 ] n -OH
  • n is an integer between 1 and 6, preferably equal to 2, and R is a radical chosen from:
  • a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain comprising from 14 to 30 carbon atoms, such as a tetradecyl, hexadecyl radical or the alkyl radical of oleic alcohol or isostearyl alcohol;
  • a lanolin alcohol hydrocarbon radical such as a tetradecyl, hexadecyl radical or the alkyl radical of oleic alcohol or isostearyl alcohol
  • the lamellar phases can also comprise an ionic amphiphilic lipid.
  • the latter can be chosen from anionic lipids and cationic lipids.
  • anionic amphiphilic lipids suitable for the implementation of the invention can be:
  • neutralized anionic lipids preferably chosen from the alkaline salts of diketylphosphate, and of dimyristylphosphate, in particular the sodium and potassium salts, the alkaline salts of phosphatidic acid, in particular the sodium salt, the alkali salts of cholesterol sulfate, in particular the sodium salt, the alkaline salts of cholesterol phosphate, in particular the sodium salt, the lipoamino acid salts such as the mono- and disodium acylglutamates, more particularly the disodium salt N-stearoyl L-glutamic acid sold under the name Acylglutamate HS21 by the company AJINOMOTO;
  • amphoteric lipids preferably phospholipids, in particular pure soy phosphatidylethanolamine;
  • alkylsulfonic derivatives in particular the compounds of formula:
  • R represents a C 12 to C 22 hydrocarbon radical, in particular the C 16 H 33 and C 18 H 37 radicals
  • M is an alkali metal, preferably sodium.
  • the cationic amphiphilic lipids which can be used in the vesicles of the invention as ionic amphiphilic lipids can be more particularly chosen from the group formed by quaternary ammonium salts, fatty amines and their salts.
  • ammonium salts which are particularly suitable for implementing the invention, mention will be made of:
  • radicals R., to R 4 which may be identical or different, represent an aliphatic radical, linear or branched, comprising from 1 to 30 carbon atoms, or an aromatic radical such as aryl or alkylaryl.
  • the aliphatic radicals can comprise heteroatoms such as in particular oxygen, nitrogen, sulfur, halogens.
  • the aliphatic radicals are for example chosen from the alkyl, alkoxy, polyoxyalkylene (C 2 -C 6 ), alkylamide, alkyl (C 12 -C 22 ) amidoalkyl (C 2 -C 6 ), alkyl (C 12 - C 22 ) radicals acetate, hydroxyalkyl having about 1 to 30 carbon atoms;
  • X is an anion chosen from the group of halides, phosphates, acetates, lactates, (C 2 -C 6 ) alkyl sulfates, alkyl-or-alkylarylsulfonates.
  • chlorides of tetraikylammonium such as, for example, dialkyldimethylammonium or alkyltrimethylammonium chlorides, in which the alkyl radical contains from approximately 12 to 22 atoms. carbon, in particular the chlorides of behenyltrimethylammonium, distearyldimethylammonium, cetyltrimethylammonium, benzyl dimethyl stearylammonium or alternatively, stearamidopropyldimethyl chloride (myristyl acetate) ammonium sold under the name "CERAPHYL 70" by the company VAN DY .
  • chlorides of tetraikylammonium such as, for example, dialkyldimethylammonium or alkyltrimethylammonium chlorides, in which the alkyl radical contains from approximately 12 to 22 atoms. carbon, in particular the chlorides of behenyltrimethylammonium, distearyldimethylammonium, cetyltrimethylammoni
  • R 5 represents an alkenyl or alkyl radical comprising from 8 to 30 carbon 'atoms, for example derived from tallow fatty acids
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms or an alkenyl or alkyl radical comprising from 8 to 30 carbon atoms
  • R 7 represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
  • R 8 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
  • X is an anion chosen from the group of halides, phosphates, acetates, lactates, alkyl sulfates, alkyl-or- alkylarylsulfonates.
  • R 5 and R 6 denote a mixture of alkenyl or alkyl radicals comprising from 12 to 21 carbon atoms, for example derived from tallow fatty acids, R 7 denotes a methyl radical, R 8 denotes hydrogen.
  • R 7 denotes a methyl radical
  • R 8 denotes hydrogen.
  • Such a product is for example sold under the name "REWOQUAT W 75" by the company REWO.
  • R6 denotes an aliphatic radical containing approximately from 16 to 30 carbon atoms
  • R7, R8, R9, R10, and R11 are chosen from hydrogen or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
  • X is an anion selected from the group of halides, acetates, phosphates, nitrates and methylsulfates.
  • Such quaternary diammonium salts include in particular propane diammonium dichloride.
  • the lamellar phases of the vesicles of the niosome type can also contain at least one additive chosen from sterols, fatty chain alcohols and diols, amines with a fatty chain and their quaternary ammonium derivatives.
  • cholesterol which, in addition to its cosmetic and / or dermopharmaceutical activity linked to its capacity to reconstitute the lipids of the skin, makes it possible to improve the stability of the vesicles by avoiding the crystallization of the surfactants with which it is associated.
  • cholesterol also makes it possible to increase the retention power of the water-soluble active agents possibly contained in the hydrophilic phase encapsulated by the niosomes.
  • the lamellar phases of niosome-type vesicles can for example contain 35 to 90% by weight of nonionic amphiphilic lipid, 2 to 20% by weight of ionic amphiphilic lipid, 5 to 50% by weight cholesterol relative to the total weight of the lipids constituting the lamellar phase.
  • the lipid lamellar vesicles according to the invention can comprise not only vesicles of nonionic type such as niosomes, but also conventional liposomes, comprising at least one amphiphilic lipid such as a phospholipid, natural or synthetic, in in particular lecithin, preferably hydrogenated, associated either with cholesterol and optionally with an ionic surfactant, or with an oxyethylenated phytosterol comprising from 2 to 50 ethylene oxide units.
  • nonionic type such as niosomes
  • conventional liposomes comprising at least one amphiphilic lipid such as a phospholipid, natural or synthetic, in in particular lecithin, preferably hydrogenated, associated either with cholesterol and optionally with an ionic surfactant, or with an oxyethylenated phytosterol comprising from 2 to 50 ethylene oxide units.
  • the vesicles can comprise: from 50 to 100% by weight of lecithin from 0 to 40% by weight of cholesterol, and from 0 to 20% by weight of ionic surfactant relative to the weight total of the constituent lipids of the lamellar phase.
  • they may comprise from 40 to 100% by weight of lecithin, and from 0 to 60% by weight of mixture of oxyethylenated phytosterols relative to the total weight of the lipids constituting the lamellar phase.
  • the vesicular lipids are dissolved in a mixture of organic solvents. This mixture is then placed in a flask and the solvents are evaporated in a rotary evaporator under reduced pressure. A lipid film then forms. After complete evaporation of the solvents, the film is hydrated with the hydrophilic, glycolic or hydro-glycolic solution in which the DHEA and / or its derivatives and / or its precursors is dissolved, with vigorous stirring. The temperature is adapted to the melting temperature of the lipids. A suspension of liposomes is then obtained. It is then possible to homogenize it using Ultra Sounds.
  • the lipids may or may not have been preassociated (by fusion or by solvent).
  • the lipid mixture is then introduced with vigorous stirring (rotor stator for example) in a hydrophilic, glycolic or hydro-glycolic solution, in which the compound (s) based on DHEA usable according to the invention is (or are ) solubilized at an appropriate temperature. After a few minutes (generally 5 to 90 minutes), a suspension of liposomes is obtained.
  • the vesicles with a hydrophilic core described above are dispersed in an aqueous dispersion phase, or external aqueous phase, comprising a physiologically acceptable medium, that is to say compatible with the skin or its appendages, and possibly with the mucous membranes and / or semi-mucous membranes.
  • the aqueous dispersion phase can be gelled.
  • Gelling agents which can be used according to the invention are, for example, carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides such as partially neutralized and highly crosslinked polyacrylamidomethyl propane acid, polysaccharides, natural gums and clays
  • the aqueous dispersion phase can comprise an oily phase dispersed in said aqueous phase (oil-in-water emulsion).
  • oils which can be used according to the invention there may be mentioned animal or vegetable oils, natural or synthetic essential oils, hydrocarbons such as isohexadecane and paraffin oil, halogenated carbides and silicone oils.
  • animal or vegetable oils which can be used according to the invention mention may in particular be made of animal or vegetable oils formed by fatty acid esters of polyols, in particular liquid triglycerides, for example sunflower, corn, soybean oils , squash, grapeseed, jojoba, sesame, hazelnut, fish oils, glycerol tricaprocaprylate, or vegetable or animal oils of formula R 1 COOR 2 , formula in which R.
  • R 2 represents the rest of a higher fatty acid comprising from 7 to 19 carbon atoms and R 2 represents a branched hydrocarbon chain containing from 3 to 20 carbon atoms, for example Purcellin oil.
  • essential oils which can be used according to the invention, mention may be made of natural or synthetic essential oils such as, for example, the oils of eucalyptus, lavandin, lavender, vetiver, litsea cubeba, lemon, sandalwood, rosemary, chamomile, savory nutmeg, hyssop cinnamon, caraway, orange, geraniol, cade and bergamot.
  • fluorocarbons such as fluoroamines, for example perfluorotributylamine, fluorinated hydrocarbons, for example perfluorodecahydronaphthalene, fluoroesters and fluoroethers.
  • fluorocarbons such as fluoroamines, for example perfluorotributylamine, fluorinated hydrocarbons, for example perfluorodecahydronaphthalene, fluoroesters and fluoroethers.
  • said emulsion may comprise surfactants other than those constituting the vesicles, provided that these surfactants do not dissolve the vesicles in forming micelles.
  • the composition according to the invention when it is in the form of an oil-in-water emulsion, may not contain any surfactant other than those forming the lipid lamellar vesicles.
  • the vesicles according to the invention may indeed be able to stabilize a dispersion of oil droplets in the aqueous dispersion phase, without the need to add a surfactant to said aqueous phase.
  • the vesicles of the compositions according to the invention may contain, in a known manner, one or more active compound (s) having cosmetic and / or dermopharmaceutical activity, which, depending on their solubility characteristics, may have different locations.
  • the active agents are water-soluble, they are introduced into the encapsulated hydrophilic phase of the vesicles.
  • the active agents are liposoluble, they are introduced into the lipid phase constituting the membrane.
  • the active agents are amphiphilic, they are distributed between the lipid phase and the encapsulated hydrophilic phase with a partition coefficient, which varies according to the nature of the amphiphilic active agent and the respective compositions of the lipid phase and of the encapsulated hydrophilic phase.
  • active it is possible in particular to use depigmentants, emollients, moisturizers,. anti-seborrheic, anti-acne, agents promoting hair regrowth, keratolytic and / or desquamating agents, anti-wrinkle and tensioning agents, anti-irritant agents, soothing agents, vitamins and their mixtures.
  • composition according to the invention may also contain adjuvants customary in the cosmetic field, such as preservatives, antioxidants, active agents, solvents, perfumes, odor absorbers, neutralizers, sun filters , polymers, emulsifiers and coemulsifiers, and coloring matters.
  • adjuvants customary in the cosmetic field such as preservatives, antioxidants, active agents, solvents, perfumes, odor absorbers, neutralizers, sun filters , polymers, emulsifiers and coemulsifiers, and coloring matters.
  • the compositions according to the invention can thus contain at least one UV filter.
  • sun filter which can be a chemical filter or a physical filter or a mixture of such filters.
  • composition according to the invention are those conventionally used in cosmetics.
  • those skilled in the art will take care to choose any additional additives and / or their quantity in such a way that the advantageous properties of the composition according to the invention are not or substantially not affected by the addition envisaged.
  • these compounds should not harm the advantageous properties of the compound or compounds based on DHEA, nor promote their recrystallization.
  • the composition according to the invention can in particular constitute protection / care / makeup products for the face / body.
  • the invention also relates to the cosmetic use of the composition according to the invention mentioned above, for preventing or treating the signs of intrinsic or photo-induced skin aging. Finally, it relates to the use of the composition described above for manufacturing a preparation intended to prevent or treat atrophy of the skin or mucous membranes.
  • Phase a is brought to 90 ° C, homogenized, then brought back to 60 ° C. It is hydrated, with vigorous stirring by phase b, itself at 60 ° C.
  • a concentrated vesicular phase is obtained, easily detectable by a person skilled in the art, by optical microscopy in polarized light.
  • the vesicles then have a multi-leaf structure of onion type.
  • This vesicular phase is then brought to room temperature and is dispersed in phase c. Finally, an aqueous suspension of liposomes is obtained, encapsulating in their aqueous globule DHEA, and also in the hydrophilic layers between the lipid sheets.
  • EXAMPLE 2 Niosomes based on DHEA
  • Example 2 The procedure is the same as for Example 1, except that the vesicular suspension is introduced into a carbomer gel. A composition for topical use containing 0.5% of dissolved DHEA is then obtained.

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Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant : -une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques séparées les unes des autres par des couches :-' hydrophiles et encapsulant un coeur hydrophile, lesdites phases lamellaires comprenant au moins un lipide amphiphile, et -au moins un composé à base de DHEA contenu, sous forme solubilisée à I'état moléculaire libre, en particulier non complexé, dans les couches hydrophiles et/ou dans le coeur hydrophile, et -au moins un solubilisant dudit composé à base de DHEA (de préférence un glycol éventuellement associé à de l'eau et/ou de la glycerine). L'incorporation du composé à base de DHEA dans Ie coeur hydrophile des vésicules permet d'éviter sa recristallisation dans la phase aqueuse externe et d'améliorer sa biodisponibilité.

Description

Composition à base de vésicules lamellaires lipidiques incorporant au moins un composé à base de DHEA
L'invention concerne une composition comprenant des vésicules formées de phases lamellaires lipidiques renfermant au moins un composé à base de DHEA. Elle concerne également un procédé de préparation de cette composition. Par composé à base de DHEA, on entend au sens de l'invention, la DHEA elle- même, les précurseurs de la DHEA ou les dérivés de la DHEA.
Il existe de nombreux brevets décrivant des compositions cosmétiques ou dermatologiques à application topique comprenant des composés à base de DHEA. Par exemple, le brevet américain US-5989568 décrit l'utilisation du sulfate de déhydroépi- androstérone dans une composition topique pour traiter les rides, les ridules et/ou lutter contre le relâchement cutané et/ou sous-cutané et/ou raviver l'éclat de la peau.
Administrée par voie topique ou orale, La DHEA ou déhydroépi-androstérone est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467) et à traiter les peaux sèches en augmentant la production endogène et la sécrétion de sébum et en renforçant ainsi l'effet barrière de la peau (US-4,496,556). Il a également été décrit dans le brevet US-5,843,932 l'utilisation de la DHEA pour remédier à l'atrophie du derme par inhibition de la perte de collagène et de tissu conjonctif. Il a en outre été décrit dans le brevet US-5,736,537 l'utilisation par voie orale d'esters de DHEA, en particulier du salicylate de DHEA, pour réguler l'atrophie de la peau due à un amincissement ou une dégradation générale du derme. Enfin, la Demanderesse a mis en évidence la capacité de la DHEA à lutter contre l'aspect papyracé de la peau (FR 00/00349), et à moduler la pigmentation de la peau et des cheveux (FR 99/12773). Ces propriétés de la DHEA en font un candidat de choix comme actif anti-âge.
Parmi les métabolites de la DHEA, une attention particulière a été portée ces dernières années à la 7α-hydroxy DHEA. Il a en effet été démontré que ce métabolite, qui ne possède pas l'activité hormonale de la DHEA, permettait d'augmenter la prolifération des fibroblastes et la viabilité des kératinocytes humains et présentait des effets anti-radicalaires (WO 98/40074). Il a également été mis en évidence sur le rat (WO 00/28996) que la 7α-hydroxy DHEA augmentait l'épaisseur du derme et le contenu en élastine et collagène de la peau. Il a ainsi été suggéré d'utiliser ce métabolite de DHEA pour prévenir et/ou traiter les effets néfastes des UV sur la peau, lutter contre les rides et augmenter la fermeté et la tonicité de la peau.
Cependant, les composés à base de DHEA présentent l'inconvénient d'être très faiblement solubles dans les solvants cosmétiques, et de cristalliser en présence de phase aqueuse. Il s'ensuit une perte d'efficacité, plus ou moins importante de ces compositions selon le degré de cristallisation, ce qui va à encontre de l'objectif recherché.
De plus, les composés à base de DHEA ont une meilleure biodisponibilité dans la peau lorsqu'ils sont sous forme solubilisée dans des supports cosmétiques, et de surcroît à des taux élevés, que s'ils sont sous forme cristallisée avec une taille de cristaux mal contrôlée.
Par biodisponibilité, on entend au sens de l'invention, la pénétration d'un actif dans la peau pour que celui-ci soit biologiquement disponible pour les éléments vivants de la peau, et en particulier l'épiderme. Ainsi, l'augmentation de la biodisponibilité d'un actif a pour effet d'augmenter le taux d'actif qui va arriver jusqu'à l'épiderme vivant.
Il est bien sûr possible de solubiliser les composés à base de DHEA, à une température de 25°C, dans certains solvants tels que notammentl'éthanol, Pisopropanol, l'octyldodécanol, les triglycérides caprique-caprylique, l'acétate de tocophéryle mais il est nécessaire, pour cela, d'avoir de très fortes concentrations en solvants pour solubiliser des taux élevés de composés à base de DHEA. Or, ces solvants étant préférentiellement huileux, on cherchera plutôt à limiter leur taux dans la composition finale pour avoir un toucher cosmétique le plus acceptable qui soit.
Par forme solubilisée, on entend, au sens de l'invention, une dispersion dans un liquide, à l'état moléculaire libre, en particulier non complexé. Aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'œil nu ou en microscopie optique en polarisation croisée.
Il subsiste donc le besoin de solubiliser les composés à base de DHEA dans un véhicule physiologiquement acceptable.
Or, la demanderesse a maintenant découvert que les composés à base de DHEA pouvaient être introduits sous une forme solubilisée et à des taux élevés, dans la phase hydrophile interne de vésicules formées par des couches lipidiques (dont la structure est de type cristal liquide lamellaire), c'est à dire dans le cœur hydrophile et/ou entre les couches lipidiques des vésicules. Ces vésicules peuvent être soit des niosomes du type de ceux décrits dans la demande EP-0 582 503, soit des liposomes de type classique.
L'homme de l'art connaît l'utilisation de liposomes pour encapsuler des substances lipophiles dans leur coeur aqueux. Ainsi, la demande internationale WO-95/15746 décrit des liposomes comprenant dans leur cœur aqueux au moins un complexe formé d'au moins une molécule lipophile et d'au moins un récepteur lié de manière non covalente à cette molécule. Les récepteurs décrits dans cette demande sont toutes substances capables de former un complexe avec la molécule lipophile, pour en modifier la solubilité. Les molécules lipophiles décrites dans cette demande peuvent être notamment choisies parmi l'acide rétinoïque, la DHEA, le rétinol, les vitamines D et E, le D-tocophérol, le chlorambucil, la dexamethasone et l'indométhacine. Cette demande décrit en particulier des liposomes encapsulant dans leur coeur aqueux des complexes cyclodextrine (ou dérivé de cyclodextrine)/DHEA. Ces complexes présentent l'inconvénient d'être labiles et difficiles à maîtriser.
La présente invention a donc pour objet une composition comprenant :
- une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques séparées les unes des autres par des couches hydrophiles et encapsulant un cœur hydrophile, lesdites phases lamellaires comprenant au moins un lipide amphiphile, et
- au moins un composé à base de DHEA contenu, sous forme solubilisée à l'état moléculaire libre, en particulier non complexé, dans les couches hydrophiles et/ou dans le cœur hydrophile, et
- au moins un solubilisant dudit composé à base de DHEA. L'incorporation sous une forme solubilisée dudit composé à base de DHEA dans les couches hydrophiles et/ou dans le cœur hydrophile permet d'éviter, de manière efficace, sa cristallisation dans la phase aqueuse. En outre, la forme solubilisée est la forme la plus adaptée pour obtenir une bonne biodisponibilité dans les éléments vivants de la peau dudit composé à base de DHEA. Un aspect particulier de l'invention concerne des compositions pour lesquelles le rapport pondéral entre la phase hydrophile contenant ledit composé à base de DHEA et les lipides constituant les vésicules est compris entre 1/100 et 500/100 et de préférence entre 10/100 et 250/100.
On est ainsi en présence d'une dispersion aqueuse de composé à base de DHEA qui ne recristallise pas dans le temps (au moins trois jours à 25°C), car il se trouve parfaitement encapsulé dans le cœur et entre les feuillets lamellaires des vésicules.
Les solubilisants des composés à base de DHEA utilisables selon l'invention sont généralement choisis parmi les glycols, et les mélanges eau-glycol, glycérine-glycol et eau-glycérine-glycol, car ils présentent de bonnes propriétés de solubilisation des composés à base de DHEA, et permettent de favoriser la pénétration de l'actif dans l'épiderme vivant tout en limitant tout problème éventuel d'innocuité.
De manière avantageuse, les glycols utilisables selon l'invention sont choisis parmi le dipropylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, Phexylène glycol et les polyéthylènes glycol de 4 à 50 motifs ethoxy.
Lorsque le glycol est associé à de l'eau et/ou à de la glycérine pour former des mélanges eau-glycol (solution hydroglycolique), glycérine-glycol (solution glycolique) et eau-glycérine-glycol, il faut cependant veiller à ce que le' (ou les) composé(s) à base de DHEA, ne cristallise(nt) pas à température ambiante après 24 heures.
D'une façon générale, l'activité en eau aw de la phase hydrophile encapsulée dans les vésicules est de préférence inférieure à 0,90 et de manière davantage préférée inférieure à 0,85.
L'activité en eau aw d'un milieu contenant de l'eau est le rapport de la pression de vapeur d'eau du produit « PH2o produit » et de la pression de vapeur de l'eau pure « PH20 pur » à la même température. Elle peut être exprimée aussi comme le rapport du nombre de molécules d'eau « NH20 » sur le nombre de molécules totales « NH20 + Ncorps dissous », qui tient compte de celles des corps dissous « Ncorps dissous ».
Elle est donnée par les formules suivantes :
PH20 produit NH20 a -*uw PH20 pur NH20 + NcorpS dlssous
On peut utiliser différentes méthodes pour mesurer l'activité en eau a . La plus courante est la méthode manométrique par laquelle on mesure directement la pression de vapeur.
De manière classique, une composition cosmétique ou dermatologique a une activité en eau située autour de 0,95 à 0,99. Une activité en eau inférieure à 0,90 représente une diminution notable.
Les composés à base de DHEA utilisables selon l'invention sont choisis parmi la DHEA elle-même, les précurseurs de DHEA et les dérivés de DHEA.
Comme précurseurs de DHEA utilisables selon l'invention, on peut citer ses précurseurs biologiques qui sont susceptibles de se transformer en DHEA au cours du métabolisme, ainsi que ses précurseurs chimiques qui peuvent se transformer en DHEA par réaction chimique exogène. Des exemples de précurseurs biologiques sont la Δ5- prégnénolone, la 17α-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17α-hydroxy prégnénolone, sans que cette liste soit limitative. Des exemples de précurseurs chimiques sont les sapogénines et leurs dérivés, tels que la diosgénine (ou spirost-5-èn-3-beta-ol), l'hécogénine, l'acétate d'hécogénine, le smilagénine et la sarsapogénine, la tigogénine, la yamogénine, et la yuccagénine, ainsi que les extraits naturels en contenant, en particulier le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que la racine d'igname sauvage ou Wild Yam, sans que cette liste soit limitative.
Comme dérivé de la DHEA utilisable selon l'invention, on peut citer aussi bien ses dérivés métaboliques que ses dérivés chimiques. Comme dérivés métaboliques, on peut citer notamment le Δ5-androstène-3,17-diol et la Δ4-androstène-3,17-dione, ainsi que la 7α-OH DHEA, la 7β-OH DHEA, la 11α-OH DHEA, et la 7-céto-DHEA, sans que cette liste soit limitative. La 7α-OH DHEA est préférée pour une utilisation dans la présente invention. Un procédé de préparation de ce composé est notamment décrit dans les demandes de brevet FR-2 771 105 et WO 94/08588.
Comme dérivés chimiques, on peut citer notamment les sels de DHEA, en particulier les sels hydrosolubles, tels que le sulfate de DHEA. On peut citer également les esters, tels que les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA décrits notamment dans US-5,736,537 ou les autres esters tels que le salicylate, l'acétate, le valérate (ou n-heptanoate) et l'énanthate de DHEA. On peut également citer les dérivés de DHEA (carbamatès de DHEA, esters de 2-hydroxy malonate de DHEA et esters d'amino-acides de DHEA) décrits dans la demande FR 00/03846 au nom de la Demanderesse. On peut citer enfin les 3-alkylesters de 7-céto-DHEA, par exemple la 3-acétoxy-7-céto-DHEA, en particulier la 3β-acétoxy-7-céto-DHEA. Cette liste n'est évidemment pas limitative.
D'autres dérivés chimiques de la DHEA convenant à la mise en ouvre de la présente invention sont les dérivés de formule (1) :
Figure imgf000007_0001
(D
dans laquelle :
R., et R2 sont indépendamment choisis parmi :
• un groupe alkyle en C^C^, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indole, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
un groupe alkylcarbonyle, dont la partie alkyle en CrC24 est saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, et éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisi parmi -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indole, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
un groupe arylcarbonyle, de préférence un phénylcarbonyle, ou un groupe arylalkylcarbonyle, de préférence un benzylcarbonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou aryle et/ou hétérocycle ;
• un groupe O=P(OH)OR' ; un groupe (O)2SOR' ;
un groupe trialkylsilyle (SiR'3) dans lequel les 3 groupes R' peuvent être identiques ou différents ;
un groupe carbonyloxyalkyle (R'OCO) ;
• un groupe carbonylaminealkyle (R'NHCO) ;
dans lesquels R' est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^C^, de préférence en C^Ce, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes -OR", -COOR", halogène, -NR"R"; ou par un groupe aryle, de préférence un phényle, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes -OR", -COOR", halogène ou -NR"R" ; R" représentant un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle, de préférence en C.,-C6, saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, étant entendu que dans chacun des groupes -NR'R' et -NR"R", les substituants R', respectivement R", sont identiques ou différents.
Parmi les dérivés de formule (1), on peut citer en particulier les diesters de 7-OH-DHEA et plus préférentiellement la 3-O-acetyl-7-benzoyloxy- déhydroépiandrostérone qui est notamment disponible auprès de la société GATTEFOSSE sous la dénomination commerciale 3-acetoxy-7-benzoate DHEA.
Le ou les composés à base de DHEA peuvent représenter de 0,001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Les vésicules selon l'invention sont formées par, ou comprennent, de un à vingt cinq feuillets de phases lamellaires sensiblement concentriques de type bimoléculaires. Ces feuillets sont obtenus à partir de lipides qui ont à la fois la propriété de former des phases mesomprphes, dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide, et de gonfler en présence d'une solution aqueuse pour former lesdites phases lamellaires qui donneront, sous agitation, les vésicules dispersées dans la phase aqueuse.
Les vésicules selon l'invention sont des vésicules lamellaires lipidiques à coeur aqueux, c'est-à-dire encapsulant une phase hydrophile, qui est la phase hydrophile interne. Ces vésicules peuvent être soit des niosomes du type de ceux décrits dans la demande EP 0 582 503, dont l'enseignement est incorporé ici par référence, ou similaires, soit des liposomes de type classique.
Dans le cas des niosomes, les phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile non ionique, choisi parmi les alkyl- ou polyalkylesters de polyol, éventuellement oxyéthylénés, et les alkyl- ou polyalkyléthers de polyol, éventuellement oxyéthylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40°C. Des lipides amphiphiles non ioniques convenant à une mise en œuvre dans la présente invention sont notamment les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique (par exemple les cérébrosides), ou les mélanges d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone, ainsi que les éthers de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.
Par "mélange d'esters", on entend non seulement les mélanges d'esters purs de familles chimiques différentes, mais également tout produit contenant plusieurs esters de polyol chimiquement purs de la même famille dans des proportions variables, tels que les esters de polyglycérol comprenant un nombre statistique de motifs glycérol. Le lipide amphiphile non ionique peut ainsi être constitué par un mélange d'esters ou d'éthers d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylene, le sorbitane, le sorbitane portant 2 à 60 unités oxyde d'éthylene, le glycérol portant 2 à 30 unités oxyde d'éthylene, les polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses portant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylene, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne hydrocarbonée en C14-C20, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée.
Comme éthers de polyol utilisables selon l'invention, on peut citer : - les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives R-[OCH2-CH(OH)-CH2]n-OH
(I) e
R-[O-CH2-CH(CH2OH)]n-OH
(II)
où n est un entier compris entre 1 et 6, de préférence égal à 2, et R est un radical choisi parmi :
(a) une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 14 à 30 atomes de carbone, telle qu'un radical tétradécyle, hexadécyle ou le radical alkyle de l'alcool oléique ou de l'alcool isostéarylique ; (b) un radical hydrocarboné d'alcool de lanoline ;
(c) un reste hydroxy-2-alkyle d'un α-diol dont la chaîne hydrocarbonée comprend au moins 14 atomes de carbone ; et - les alcools gras polyoxyéthylénés, tels que l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles (produit "Brij 96" commercialisé par la société ICI Atlas). Par ailleurs, dans le but d'améliorer la stabilité des niosomes, les phases lamellaires peuvent également comprendre un lipide amphiphile ionique. Ce dernier peut être choisi parmi les lipides anioniques et les lipides cationiques.
Les lipides amphiphiles anioniques convenant à la mise en œuvre de l'invention peuvent être :
• des lipides anioniques neutralisés, de préférence, choisis parmi les sels alcalins du dicétylphosphate, et du dimyristylphosphate, en particulier les sels de sodium et potassium, les sels alcalins de l'acide phosphatidique, en particulier le sel de sodium, les sels alcalins du cholestérol-sulfate, en particulier le sel de sodium, les sels alcalins du cholestérol-phosphate, en particulier le sel de sodium, les sels de lipoaminoacides tels que les acylglutamates mono- et disodiques, plus particulièrement le sel disodique de l'acide N-stéaroyl L-glutamique commercialisé sous la dénomination Acylglutamate HS21 par la société AJINOMOTO ;
• des lipides amphotères, de préférence, des phospholipides, en particulier la phosphatidyléthanolamine de soja pure ;
" des dérivés alkylsulfoniques, en particulier les composés de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R représente un radical hydrocarbonné en C12 à C22, en particulier les radicaux C16H33 et C18H37 , et M est un métal alcalin, de préférence le sodium.
Les lipides amphiphiles cationiques pouvant être utilisés dans les vésicules de l'invention comme lipides amphiphiles ioniques peuvent être plus particulièrement choisis dans le groupe formé par les sels d'ammonium quaternaire, les aminés grasses et leurs sels.
Parmi les sels d'ammonium convenant particulièrement bien à une mise en œuvre de l'invention, on citera :
ceux représentés par la formule (II) suivante :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle les radicaux R., à R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 30 atomes de carbone, ou un radical aromatique tel que aryle ou alkylaryle. Les radicaux aliphatiques peuvent comporter des hétéroatomes tels que notamment l'oxygène, l'azote, le soufre, les halogènes. Les radicaux aliphatiques sont par exemple choisis parmi les radicaux alkyle, alkoxy, polyoxyalkylène (C2-C6), alkylamide, alkyl(C12-C22)amidoalkyle(C2-C6), alkyl(C12- C22)acétate, hydroxyalkyle comportant environ de 1 à 30 atomes de carbone ; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkyl(C2- C6)sulfates, alkyl-ou-alkylarylsulfonates. Comme sels d'ammonium quaternaire de formule (II), on préfère, d'une part, les chlorures, de tétraaikylammonium comme par exemple les chlorures de dialkyldiméthylammonium ou d'alkyltriméthylammonium, dans lesquels le radical alkyle comporte environ de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier les chlorures de béhényltriméthylammonium, de distéaryldiméthyl-ammonium, de cétyltriméthyl- ammonium, de benzyl diméthyl stéaryl-ammonium ou encore, le chlorure de stéaramidopropyldiméthyl (myristyl acétate) ammonium vendu sous la dénomination «CERAPHYL 70» par la société VAN DYK.
• les sels d'ammonium quaternaire de l'imidazolinium, par exemple représentés par la formule (III) suivante :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R5 représente un radical alkényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes ' de carbone, par exemple dérivé des acides gras du suif ; R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone ; R7 représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkylsulfates, alkyl-ou- alkylarylsulfonates. De préférence, R5 et R6 désignent un mélange de radicaux alkényle ou alkyle comportant de 12 à 21 atomes de carbone, par exemple dérivés des acides gras du suif, R7 désigne un radical méthyle, R8 désigne l'hydrogène. Un tel produit est par exemple vendu sous la dénomination «REWOQUAT W 75» par la société REWO.
les sels de diammonium quaternaire représenté par la formule (IV) suivante :
++
R 10 R I ,.
I ι 12
R. — N-(CH2)3-N- R 14 2X (IV)
R 11 R 13
dans laquelle R6 désigne un radical aliphatique comportant environ de 16 à 30 atomes de carbone ; R7, R8, R9, R10, et R11, identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; et X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, acétates, phosphates, nitrates et méthylsulfates. De tels sels de diammonium quaternaire comprennent notamment le dichlorure de propanesuif diammonium.
Outre les lipides amphiphiles non ioniques et ioniques, les phases lamellaires des vésicules de type niosomes peuvent également contenir au moins un additif choisi parmi les stérols, les alcools et diols à chaîne grasse, les aminés à chaîne grasse et leurs dérivés ammonium quaternaire.
On préfère utiliser le cholestérol qui, outre son activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique liée à sa capacité à reconstituer les lipides de la peau, permet d'améliorer la stabilité des vésicules en évitant la cristallisation des tensioactifs auxquels il est associé. En améliorant l'imperméabilité des phases lamellaires des vésicules, le cholestérol permet également d'augmenter le pouvoir de rétention des actifs hydrosolubles éventuellement contenus dans la phase hydrophile encapsulée par les niosomes.
Les phases lamellaires des vésicules de type niosomes peuvent par exemple renfermer de 35 à 90% en poids de lipide amphiphile non ionique, de 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique, de 5 à 50% en poids cholestérol par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire .
Comme indiqué précédemment, les vésicules lamellaires lipidiques selon l'invention peuvent comprendre non seulement les vésicules de type non ionique tels que les niosomes, mais également les liposomes classiques, comprenant au moins un lipide amphiphile tel qu'un phospholipide, naturel ou synthétique, en particulier de la lécithine, de préférence hydrogénée, associé soit à du cholestérol et éventuellement à un tensioactif ionique, soit à un phytostérol oxyéthyléné comprenant de 2 à 50 motifs oxyde d'éthylene.
Dans cette variante d'exécution de l'invention, les vésicules peuvent comprendre : de 50 à 100% en poids de lécithine de 0 à 40% en poids de cholestérol, et de 0 à 20% en poids de tensioactif ionique par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire. En variante, elles peuvent comprendre de 40 à 100% en poids de lécithine, et de 0 à 60% en poids de mélange de phytostérols oxyéthylénés par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.
Les méthodes de fabrication des vésicules selon l'invention sont connues de l'homme de l'art, mais les méthodes préférées sont les suivantes :
Méthode dite de Bangham
Les lipides vésiculaires sont solubilisés dans un mélange de solvants organiques. Ce mélange est ensuite placé dans un ballon puis les solvants sont évaporés dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Un film lipidique se forme alors. Après évaporation complète des solvants, le film est hydraté avec la solution hydrophile, glycolique ou hydro-glycolique dans laquelle la DHEA et/ou ses dérivés et / ou ses précurseurs est solubilisée, sous agitation vive. La température est adaptée à la température de fusion des lipides. Une suspension de liposomes est alors obtenue. Il est ensuite possible de l'homogénéiser en utilisant des Ultra Sons.
Méthode par hydratation directe des lipides Les lipides peuvent avoir été préassociés ou non (par fusion ou par solvant). Le mélange lipidique est alors introduit sous vive agitation (rotor stator par exemple) dans une solution hydrophile, glycolique ou hydro-glycolique, dans laquelle le (ou les) composé(s) à base de DHEA utilisables selon l'invention est (ou sont) solubilisé(s) à une température adaptée. Après quelques minutes (généralement de 5 à 90 minutes), on obtient une suspension de liposomes.
Dans la composition selon l'invention, les vésicules à cœur hydrophile décrites précédemment (niosomes ou liposomes) sont dispersées dans une phase aqueuse de dispersion, ou phase aqueuse externe, comprenant un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau ou ses phanères, et éventuellement avec les muqueuses et/ou semi-muqueuses.
La phase aqueuse de dispersion peut être gélifiée. Des gélifiants utilisables selon l'invention sont par exemple les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides tel que l'acide polyacrylamidomethyl propane sulfonique neutralisé partiellement et hautement réticulé, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles
En variante, la phase aqueuse de dispersion peut comprendre une phase huileuse dispersée dans ladite phase aqueuse (émulsion huile-dans-eau).
Comme huiles utilisables selon l'invention, on peut citer les huiles animales ou végétales, les huiles essentielles naturelles ou synthétiques, les hydrocarbures tels que l'isohexadécane et l'huile de paraffine, les carbures halogénées et les huiles siliconées. Comme huiles animales ou végétales utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les huiles animales ou végétales formées par des esters d'acide gras et de polyols, en particulier les triglycérides liquides, par exemple les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de jojoba, de sésame, de noisette, les huiles de poisson, le tricaprocaprylate de glycérol, ou les huiles végétales ou animales de formule R1COOR2, formule dans laquelle R., représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R2 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, par exemple l'huile de Purcellin. Comme huiles essentielles utilisables selon l'invention, on peut citer les huiles essentielles naturelles ou synthétiques telles que, par exemple, les huiles d'eucalyptus, de lavandin, de lavande, de vétiver, de litsea cubeba, de citron, de santal, de romarin, de camomille, de sarriette de noix de muscade, de cannelle d'hysope, de carvi, d'orange, de géraniol, de cade et de bergamote.
Comme carbures halogènes utilisables selon l'invention, on peut citer les fluorocarbures tels que les fluoroamines, par exemple la perfluorotributylamine, les hydrocarbures fluorés, par exemple le perfluorodécahydronaphtalène, les fluoroesters et les fluoroéthers. Dans le cas où les vésicules selon l'invention sont dispersées dans la phase aqueuse d'une émulsion huile-dans-eau, ladite émulsion peut comprendre des tensioactifs autres que ceux constituant les vésicules, pour autant que ces tensioactifs ne solubilisent pas les vésicules en formant des micelles.
Selon une autre possibilité, toutefois, la composition selon l'invention, lorsqu'elle est sous la forme d'émulsion huile-dans-eau, peut ne pas renfermer d'autre tensioactif que ceux formant les vésicules lamellaires lipidiques. Les vésicules selon l'invention peuvent en effet être aptes à stabiliser une dispersion de gouttelettes d'huile dans la phase aqueuse de dispersion, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un tensioactif à ladite phase aqueuse. Les vésicules des compositions selon l'invention peuvent contenir, de façon connue, un ou plusieurs composé(s) actif(s) ayant une activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique, qui, selon leurs caractéristiques de solubilité, peuvent avoir différentes localisations.
Si les actifs sont hydrosolubles, on les introduit dans la phase hydrophile encapsulée des vésicules.
Si les actifs sont liposolubles, on les introduit dans la phase lipidique constituant la membrane.
Si les actifs sont amphiphiles, ils se répartissent entre la phase lipidique et la phase hydrophile encapsulée avec un coefficient de partage, qui varie selon la nature de l'actif amphiphile et les compositions respectives de la phase lipidique et de la phase hydrophile encapsulée. Comme actifs, . on peut utiliser notamment les dépigmentants, les émollients, les hydratants, les. anti-séborrhéiques, les anti-acnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents antirides et tenseurs, les agents anti-irritants, les agents apaisants, les vitamines et leurs mélanges. De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les conservateurs, les antioxydants, les actifs, les solvants, les parfums, les absorbeurs d'odeur, les neutralisants, les filtres solaires, les polymères, les émulsionnants et les coémulsionnants, et les matières colorantes. Les compositions selon l'invention peuvent contenir ainsi au moins un filtre UV
(ou filtre solaire) qui peut être un filtre chimique ou un filtre physique ou un mélange de tels filtres.
Les quantités des différents constituants de la composition selon l'invention sont celles classiquement utilisées en cosmétique. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir les éventuels additifs complémentaires et/ou leur quantité de telle manière que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. En particulier, ces composés ne devront pas nuire aux propriétés avantageuses du ou des composés à base de DHEA, ni favoriser leur recristallisation. La composition selon l'invention peut constituer notamment des produits de protection/soin/maquillage pour le visage/le corps
L'invention concerne également l'utilisation cosmétique de la composition selon l'invention mentionnée ci-dessus, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané intrinsèque ou photo-induit. Elle se rapporte enfin à l'utilisation de la composition décrite précédemment pour fabriquer une préparation destinée à prévenir ou traiter l'atrophie de la peau ou des muqueuses.
L'invention sera maintenant illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants.
EXEMPLES
EXEMPLE 1 : Niosomes à base de DHEA Phase a
Hexadecyl ether de triglycéryl 4.5%
Cholestérol 4.5% Acétate de Vit E 0.5%
Dicétyl phosphate 0.5%
Phase b
DHEA 0.5% Dipropylène Glycol 10%
Phase c
Eau Distillée QSP 100% .
Mode opératoire
La phase a est portée à 90°C, homogénéisée, puis ramenée à 60°C. Elle est hydratée, sous agitation vive par la phase b , elle même à 60°C. On obtient une phase vésiculaire concentrée, aisément détectable par l'homme du métier, en microscopie optique en lumière polarisée. Les vésicules ont alors une structure multi-feuillet de type oignons. Cette phase vésiculaire est ensuite ramenée à température ambiante et est dispersée dans la phase c. Enfin, on obtient une suspension aqueuse de liposomes encapsulant dans leur globule aqueux de la DHEA, et également dans les couches hydrophiles entre les feuillets lipidiques EXEMPLE 2 : Niosomes à base de DHEA
Phase a
Palmitate de sorbitan 4.5%
Cholestérol 4.5 % Acylglutamate mono sodique1%
Phase b DHEA 0.5%
Eau distillée 7.5%
Glycérol 12.5%
Dipropylène glycol 17%
Phase c
Carbomer 0.3%
Conservateurs 1%
Eau distillée QSP 100 Triéthanolamine 0.3%
Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1 , à la différence près que la suspension vésiculaire est introduite dans un gel de carbomer. On obtient alors une composition à usage topique contenant 0.5% de DHEA solubilisée.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant :
- une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par. des phases lamellaires lipidiques séparées les unes des autres par des couches hydrophiles et encapsulant un cœur hydrophile, lesdites phases lamellaires comprenant au moins un lipide amphiphile, et
- au moins un composé à base de DHEA contenu, sous forme solubilisée à l'état moléculaire libre, en particulier non complexé, dans les couches hydrophiles et/ou dans le cœur hydrophile, et
- au moins un solubilisant dudit composé à base de DHEA.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le solubilisant dudit composé à base de DHEA est un glycol, un mélange eau-glycol, un mélange glycérine-glycol, ou un mélange eau-glycérine-glycol.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le solubilisant de la DHEA et/ou du précurseur de DHEA, et/ou du dérivé de DHEA est choisi parmi le dipropylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, et les polyéthylènes glycol de 4 à 50 motifs éthoxy.
4. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que l'activité en eau aw de la phase hydrophile encapsulée dans les vésicules est inférieure à 0.90 et de préférence inférieure à 0.85.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé à base de DHEA est choisi parmi la DHEA, les précurseurs de DHEA, et les dérivés de DHEA.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le précurseur de
DHEA est un précurseur biologique choisi parmi la Δ5-prégnénolone, la 17 α-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17 α-hydroxy prégnénolone.
7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le précurseur de
DHEA est un précurseur chimique choisi parmi les sapogénines, et de préférence parmi la diosgénine, l'hécogénine, la smilagénine, la sarsapogénine, la tigogénine, la yamogénine et la yuccagénine, les extraits naturels de fenugrec et les extraits de
Dioscorées .
8. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le dérivé de DHEA est choisi parmi le Δ5-androstène-3,17-diol et la Δ4-androstène-3,17-dione, la 7α- OH DHEA, la 7β-OH DHEA, la 11α-OH DHEA, là 7-céto-DHEA, la 3-acétoxy-7-céto- DHEA, le sulfate de DHEA, les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA, le salicylate de DHEA, l'acétate de DHEA, le valérate de DHEA, l'énanthate de DHEA, les carbamates de DHEA, les esters de 2-hydroxy malonate de DHEA et les esters d'amino- acides de DHEA.
9. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le dérivé de DHEA est représenté par la formule (1) :
Figure imgf000021_0001
d)
dans laquelle :
R., et R2 sont indépendamment choisis parmi :
• un groupe alkyle en C-,-0,2, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indole, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
• un groupe alkylcarbonyle, dont la partie alkyle en C.,-C24 est saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, et éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisi parmi -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indole, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
« un groupe arylcarbonyle, de préférence un phénylcarbonyle, ou un groupe arylalkylcarbonyle, de préférence un benzylcarbonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou aryle et/ou hétérocycle ;
• un groupe O=P(OH)OR' ;
• un groupe (0)2SOR' ;
• un groupe trialkylsilyle (SiR'3) dans lequel les 3 groupes R' peuvent être identiques ou différents ;
• un groupe carbonyloxyalkyle (R'OCO) ;
• un groupe carbonylaminealkyle (R'NHCO) ;
dans lesquels R' est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en GpC^, de préférence en CrC6, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement'contenir un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes -OR", -COOR", halogène, -NR"R"; ou par un groupe aryle, de préférence un phényle, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes -OR", -COOR", halogène ou -NR"R" ; R" représentant un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle, de préférence en C^Ce, saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, étant entendu que dans chacun des groupes -NR'R' et -NR"R", les substituants R', respectivement R", sont identiques ou différents.
10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que le dérivé de DHEA est la 3-0-acetyl-7-benzoyloxy-déhydroépiandrostérone.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le composé à base de DHEA représente de 0,001 à 10% en poids du poids total de la composition.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre la phase hydrophile contenant le composé à base de DHEA et les lipides constituant les vésicules est compris entre 1/100 et 500/100, et de préférence entre 10/100 et 250/100.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile non ionique, choisi parmi les mélanges d'alkyl- ou polyalkylesters de polyol, éventuellement oxyéthylénés, et les alkyl- ou polyalkyléthers de polyol, éventuellement oxyéthylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40°C.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est un mélange d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.
15. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est un éther de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est constitué par un mélange d'esters ou d'éthers d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylene, le sorbitane, le sorbitane comportant 2 à 60 unités oxyde d'éthylene, le glycérol comportant 2 à 30 unités oxyde d'éthylene, les polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses comportant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylene, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne hydrocarbonée en C14-C20, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que les phases lamellaires comprennent en outre au moins un lipide amphiphile ionique.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que le lipide amphiphile ionique est choisi dans le groupe formé par les sels alcalins du dicétyl et du dimyristylphosphate ; les sels alcalins du cholestérol sulfate ; les sels alcalins du cholestérol phosphate ; les acylglutamates mono- et disodiques ; le sel de sodium de l'acide phosphatidique ; les phospholipides ; et les dérivés alkylsulfoniques ; les sels d'ammonium représentés par la formule (II) suivante :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle les radicaux R., à R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 30 atomes de carbone, ou un radical aromatique tel que aryle ou alkylaryle.; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkyl(C2-C6)sulfates, alkyl-ou- alkylarylsulfonates, les sels d'ammonium quaternaire de l'imidazolinium, par exemple représentés par la formule (III) suivante :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R5 représente un radical alkényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone ; R7 représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkylsulfates, alkyl-ou-alkylarylsulfonates, et les sels de diammonium quaternaire représenté par la formule (IV) suivante :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R6 désigne un radical aliphatique comportant environ de 16 à 30 atomes de carbone ; R7, R8, R9, R10, et R11, identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; et X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, acétates, phosphates, nitrates et méthylsulfates.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires contiennent au moins un additif choisi parmi les stérols, les alcools et diols à chaîne grasse, les aminés à chaîne grasse et leurs dérivés ammonium quaternaire.
20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que ledit additif est le cholestérol.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires comprennent de 35 à 90% en poids de lipide amphiphile non ionique, de 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique, et de 5 à 50% en poids de cholestérol par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que les" phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile choisi parmi les phospholipides, naturels ou synthétiques, associé soit à du cholestérol et éventuellement à un tensioactif ionique, soit à un phytostérol oxyéthyléné comprenant de 2 à 50 motifs oxyde d'éthylene.
23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que le lipide ionique est la lécithine, de préférence hydrogénée.
24. Composition selon l'une des revendications 22 ou 23, caractérisée en ce que les vésicules lipidiques comprennent de 50 à 100% en poids de lécithine, de 40 à 0% en poids de cholestérol, et de 0 à 20% en poids de tensioactif ionique par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.
25. Composition selon l'une des revendications 22 ou 23, caractérisée en ce que les vésicules lipidiques comprennent de 40 à 100% en poids de lécithine et de 0 à 60% en poids de mélange de phytostérol oxyéthyléné par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.
26. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel.
27. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une phase huileuse dispersée dans la phase aqueuse externe.
28. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un actif hydrosoluble, liposoluble, ou amphiphile.
5
29. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané intrinsèque ou photo-induit.
Q 30. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 28 pour fabriquer une préparation destinée à prévenir ou traiter l'atrophie de la peau ou des muqueuses.
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