WO2003015779A2 - Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches system zur anwendung von pramipexol und ropinirol - Google Patents

Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches system zur anwendung von pramipexol und ropinirol Download PDF

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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates

Definitions

  • the invention relates to an active substance-containing matrix-controlled transdermal therapeutic system for the use of pramipexole, ropinirole, their pharmaceutically acceptable salts or derivatives.
  • Pramipexole and ropinirole are used to treat Parkinson's disease.
  • Pramipexole [2-amino-6-n-propylamino-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzothiazole] binds as a dopamine agonist with high selectivity and specificity to the D 2 and D 3 receptors. Due to its stimulating effect on the dopamine receptors in the corpus striatum, pramipexole reduces Parkinson's tremor. With oral application, the daily dose is approx. 1.5 to 4.5 mg with a bioavailability of 90%. However, application of small amounts of pramipexole is associated with considerable side effects in the patient.
  • Ropinirole ' [4- (2-di-n-propylaminoethyl) -2- (3H) -indolone] acts as a dopamine agonist high selectivity for the D 2 receptors.
  • the daily dose is between 0.3 and 30 mg when administered orally.
  • the bioavailability is 50%.
  • transdermal application also has the advantage that the active ingredient has a systemic effect directly after permeation through the skin, as a result of which a constant blood plasma level can be guaranteed. Hepatic metabolism of the active ingredient is also avoided, i. H. the liver is relieved. Gastrointestinal side effects are avoided.
  • simple and convenient use of plasters which remain fully effective for several days, is a benefit for the patient. Since the system is applied externally, it can fulfill its intended function for a very long time without changing.
  • EP-B1-0 428 038 already discloses a transdermal system with a content of pramipexole and a) an active substance-impermeable backing layer (backing layer), which is simultaneously formed as a covering plaster, b) an active substance-containing reservoir (preferred carrier material for the active substance is an emulsion-polymerized one Polyacrylate of the Eudragit NE 30 D R type from Röhm GmbH Darmstadt) and c) a removable protective film (release liner).
  • a TTS produced according to EP-B1-0 428 038 has surfactants or plasticizers and surface-active agents Substances that are used in an emulsion-stabilized polyacrylate do not have sufficient stability of the active ingredient. In this matrix, pramipexole decomposes very quickly with discoloration. The active ingredient also crystallizes out. This plaster does not have sufficient storage stability.
  • WO 99/49853 proposes a moisture-activatable transdermal therapeutic system in which ropinirole hydrochloride is incorporated into a matrix together with an activator that is basic in water, such as, for example, hydrated sodium silicate.
  • the unstable ropinirole base which has good permeation properties, is only released from the stable, poorly percuring ropinirole hydrochloride on the skin by the ingress of moisture.
  • the active ingredient release and thus also the active ingredient permeation is therefore dependent on the skin moisture, which under certain circumstances can lead to irregular permeation rates and thus to fluctuating blood levels.
  • Matrix TTS containing ropinirole are described in WO 96/39136 and WO 97/11696.
  • WO 96/39136 uses a TTS with a reservoir consisting of ropinirole base and lactose in a hydrogel (water, glycerol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone).
  • WO 97 / -11696 describes a plaster with a matrix consisting of ropinirole base, propylene glycol monolaurate and silicone adhesive.
  • the object of the present invention is to provide a matrix TTS containing pramipexole, ropinirole, their pharmaceutically acceptable salts or derivatives, the stability of which with respect to the breakdown of the active ingredient corresponds to the approval requirements.
  • the active substance content should be stable over a longer period of time and should not be subject to any decomposition processes.
  • a matrix TTS with pramipexole, ropinirole, their salts or derivatives as an active ingredient is largely stable against decomposition if a self-adhesive matrix is used which is based on polyacrylates, in particular solvent-containing polyacrylates, or on polyisobutylene.
  • the matrix patch consists of an impermeable cover layer, one or more self-adhesive matrix layer (s) containing the active ingredient and, if applicable, permeation promoter / solubilizer, or one or more matrix layer (s) coated with a pressure sensitive adhesive and a removable protective layer.
  • the active ingredient contained in the matrix is pramipexole, ropinirole, their pharmaceutically acceptable salts or derivatives.
  • Pharmaceutically acceptable salts of pramipexole, ropinirole or their derivatives are understood to mean acid addition salts. This is obtained by the reaction of the active ingredient in the free base form with pharmaceutically acceptable acids.
  • Pharmaceutically acceptable acids are inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid) or organic acids, especially carboxylic acids (e.g.
  • Solvates with the active ingredient are also referred to as acid addition salts. Such solvates are, for example, hydrates and alcoholates.
  • the amount of pramipexole, ropinirole, their salts or derivatives used in the transdermal therapeutic system according to the invention ranges from 2 to 15% by weight of the matrix weight.
  • Films which are acetal, acrylate, acrylonitrile-butadiene-styrene, acrylonitrile (methyl methacrylate) copolymer, acrylonitrile copolymer, ethylene ethyl acrylate, ethylene methyl acrylate, ethylene vinyl acetate, ethylene vinyl acetate copolymer, Ethylene vinyl alcohol copolymer, ionomer, nylon (polyamide), nylon (polyamide) copolymer, polybutylene, polycarbonate, polyester, polyethylene terephthalate, thermoplastic polyester copolymer, polyethylene copolymer (high density), polyethylene (high molecular weight, high density), polyethylene (intermediate-molecular-weight, high-density), polyethylene (linear low density), polyethylene (low density), polyethylene (medium density), polyethylene oxide, polyimide, polypropylene, polypropylene (coated), polypropylene (oriented), polystyrene, polyurethan
  • a pressure-sensitive adhesive for example based on polyurethane, polyisobutylene, polyvinyl ether, polyacrylate or silicone, or a mixture of these, can be selected for the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the medically customary matrix formers are used for the matrix, such as polyacrylates, polyisobutylene, styrene / isoprene coblock polymer or silicone adhesive.
  • a self-adhesive matrix is preferably used, which is based on solvent-containing polyacrylates and which may be resistant to enhancers, where the matrix former and adhesive can be one.
  • the matrix formers based on polyacrylate can be any homopolymer, copolymer or terpolymer consisting of various acrylic acid derivatives, optionally with vinyl acetate.
  • the polyacrylates can be polymers of one or more monomers of acrylic acids and other copolymerizable monomers.
  • the polyacrylates can comprise copolymers of alkyl acrylates and / or alkyl methacrylates and / or copolymerizable secondary monomers or monomers with functional groups.
  • the acrylate polymer consists of at least 50% by weight of an acrylate, methacrylate, alkyl acrylate or alkyl methacrylate monomer, 0 to 20% of a functional monomer, copolymerizable with acrylate, and 0 to 50% of another monomer.
  • acrylate monomers such as acrylic acid, methacrylic acid, butyl acrylate, butyl methacrylate, hexyl acrylate, hexyl methacrylate, isooctyl acrylate, isooctyl methacrylate, glycidyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, methyl acrylate, methyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-ethylhexyl listed, which may be polymerized alone or in mixtures can.
  • acrylates such as, for example, acrylic acid, methacrylic acid, hydroxyethyl acrylate, vinyl acetate, hydroxypropyl acrylate, acrylamide, dimethylacrylamide, acrylonitrile, dimethylaminoethyl acrylate,
  • Dimethylaminoethyl methacrylate, tert. -Butylaminoethyl acrylate, tert. -Butylaminoethyl methacrylate, methoxyethyl acrylate and methoxyethyl methacrylate, can be used for copolymerization.
  • the adhesive content of the self-adhesive matrix can be 50 to 90% by weight, in particular 70 to 80% by weight, based on the weight of the matrix.
  • Polyethylene terephthalate polyester, polyethylene, polypropylene, polysiloxane, ethylene vinyl acetate, polyurethane or paper or a mixture of these, mostly with a silicone, fluorosilicone or fluorocarbon coating.
  • Saturated and / or unsaturated fatty alcohols each with 8 to 18 carbon atoms, can be used as permeation promoters and / or solubilizers; tea tree oil; saturated and / or unsaturated cyclic ketones; Alkyl methyl sulfoxides; saturated and / or unsaturated fatty acids with 8 to 18 carbon atoms each; their esters and salts; natural vitamin E.
  • N N-dimethylamino propionate
  • N-acetylprolinate esters with> 8 C atoms nonionic surfactants, e.g. Lauryl ether and / or ester of polyoxyethylene; Dirnethyl (arylimino) sulfuran; Mixture of oleic acid analogues and propylene glycol; Mixture of Padimat O, octyl salicylate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, octyl methoxycinnamate and laurocapram or a mixture of individual components; phospholipids; highly disperse silicon dioxide
  • the weight percentages relate to the matrix weight.
  • Pramipexole, isopropanol and ethyl acetate are weighed into a suitable mixing vessel and homogenized (active ingredient solution).
  • Durotak ® and Copherol ® are weighed, mixed with the active ingredient solution and homogenized.
  • This mixture is applied to a film for the removable protective layer, e.g. B. applied transparent PET and dried in the drying tunnel.
  • a PET film (e.g. Hostaphan RN 19) for the active ingredient-impermeable cover layer is then applied to this matrix. The patches are then punched.
  • Acceptor medium 0.9% sodium chloride + 0.05% sodium azide, 60 ml per cell permeation temp. 32 ° C ⁇ 0.5 ° C
  • the active substance concentrations are then determined by means of HPLC after sampling.
  • the Pramipexole TTS shows no discoloration or formation of crystals in a MMaattrriixxkklleebbeerr aauuss DD "urotak" 387-2287.
  • the weight percentages relate to the matrix weight
  • Pramipexole, isopropanol and ethyl acetate are weighed into a suitable mixing vessel and homogenized (active ingredient solution).
  • Durotak and Copherol are weighed out with the active ingredient solution offset and homogenized. Further processing is carried out analogously to Example 1.
  • Acceptor medium 0.9% sodium chloride + 0.05% sodium azide, 60 ml per cell permeation temp. 32 ° C + 0.5 ° C
  • the active substance concentrations are then determined by means of HPLC after sampling.
  • the Pramipexol-TTS with a matrix adhesive made of Durotak 87-4287 shows no discoloration or formation of crystals.
  • the weight percentages relate to the matrix weight.
  • Pramipexole, isopropanol and ethyl acetate are weighed into a suitable mixing vessel and homogenized (active ingredient solution).
  • suitable mixing vessel Durotak “, Aerosil” and Copherol "are weighed in, the active ingredient solution is added and the mixture is homogenized.
  • Acceptor medium 0.9% sodium chloride + 0.05% sodium azide
  • the active substance concentrations are then determined by means of HPLC after sampling.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges, matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate.

Description

Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramipexol und Ropinirol
Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten.
Pramipexol und Ropinirol werden zur Behandlung von Morbus Parkinson eingesetzt. Pramipexol [2-Amino-6-n-propylamino- 4 , 5 , 6, 7-tetrahydrobenzothiazol] bindet als Dopamin-Agonist mit hoher Selektivität und Spezifität an die D2- und D3-Rezeptoren. Aufgrund seiner stimulierenden Wirkung auf die Dopaminrezeptoren im Corpus striatum bewirkt Pramipexol eine Verringerung des parkinsonschen Tremors. Bei oralen Applikation beträgt die Tagesdosis ca. 1,5 bis 4,5 mg mit einer Bioverfügbarkeit von 90%. Jedoch ist bereits eine Applikation geringer Mengen an Pramipexol mit erheblichen Nebenwirkungen beim Patienten verbunden. Ropinirol' [4- (2-Di-n- propylaminoethyl) -2- (3H) -indolon] wirkt als Dopamin-Agonist mit hoher Selektivität auf die D2-Rezeptoren. Die Tagesdosis liegt zwischen 0,3 und 30 mg bei oraler Gabe. Die Bioverfügbarkeit ist 50%.
Mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems können die Nebenwirkungen, die bei oraler Gabe von Pramipexol oder Ropinirol auftreten, umgangen werden. Eine transdermale Applikation hat zudem den Vorteil, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt, wodurch ein konstanter Blutplasmaspiegel garantiert werden kann. Auch wird eine hepatische Metabolisierung des Wirkstoffes umgangen, d. h. die Leber wird entlastet. Gastrointestinale Nebenwirkungen werden vermieden. Die im Gegensatz zur oralen Darreichung einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ein Gewinn für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen.
Aus EP-B1-0 428 038 ist bereits ein transdermales System mit einem Gehalt an Pramipexol und a) einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht (Backing Layer) , die gleichzeitig als Deckpflaster ausgebildet ist, b) einem wirkstoffhaltigem Reservoir (bevorzugtes Trägermaterial für den Wirkstoff ist ein emulsionspolymerisiertes Polyacrylat des Typs Eudragit NE 30 DR der Firma Röhm GmbH Darmstadt) und c) einer abziehbaren Schutzfolie (Release Liner) bekannt .
Ein gemäß EP-B1-0 428 038 hergestelltes TTS besitzt aufgrund von Tensiden bzw. Weichmachern und oberflächenaktiven Substanzen, die bei einem emulsionsstabilisierten Polyacrylat verwendet werden, keine ausreichende Stabilität des Wirkstoffs. In dieser Matrix zersetzt sich Pramipexol sehr rasch unter Verfärbung. Zudem kristallisiert der Wirkstoff aus. Damit hat dieses Pflaster keine ausreichende Lagerstabilität.
Mit WO 99/49853 wird ein feuchtigkeitsaktivierbares transdermales therapeutisches System vorgeschlagen, bei dem Ropinirol Hydrochlorid zusammen mit einem in Wasser basisch reagierenden Aktivator, wie beispielsweise hydratisiertes Natriumsilikat, in eine Matrix eingearbeitet wird. Aus dem stabilen, schlecht perraeierenden Ropinirol Hydrochlorid wird die instabile Ropinirol Base, die gute Permeationseigenschaften aufweist, erst auf der Haut durch den Zutritt von Feuchtigkeit freigesetzt. Die Wirkstofffreisetzung und somit auch die Wirkstoffpermeation ist also abhängig von der Hautfeuchtigkeit, was unter Umständen zu unregelmäßigen Permeationsraten und damit zu schwankenden Blutspiegeln führen kann.
Matrix-TTS mit einem Gehalt an Ropinirol werden in WO 96/39136 und WO 97/11696 beschrieben.
In WO 96/39136 wird ein TTS mit einem Reservoir, bestehend aus Ropinirol Base und Lactose in einem Hydrogel (Wasser, Glycerin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon) verwendet.
WO 97/-11696 beschreibt ein Pflaster mit einer Matrix, bestehend aus Ropinirol Base, Propylenglycolmonolaurat und Silikonkleber.
Da Ropinirol Base instabil ist, dürften die beiden oben erwähnten Systeme auf Dauer nicht lagerstabil sein. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Matrix-TTS mit einem Gehalt an Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten, dessen Stabilität bezüglich des Abbaus des Wirkstoffes den zulassungstechnischen Anforderungen entspricht . Der Wirkstoffgehalt soll über einen längeren Zeitraum stabil sein und praktisch keinen Zersetzungsvorgängen unterworfen sein.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein Matrix-TTS mit Pramipexol, Ropinirol, deren Salzen oder Derivaten als Wirkstoff weitgehend stabil gegen Zersetzung ist, falls eine selbstklebende Matrix verwendet wird, die auf Polyacrylaten, insbesondere lösungsmittelhaltigen Polyacrylaten, oder auf Polyisobutylen basiert.
Das Matrixpflaster besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, aus einer oder mehreren den Wirkstoff und ggf. Permeationsförderer/Lösungsvermittler enthaltenden selbstklebenden Matrixschicht (en) oder einer oder mehreren Matrixschicht (en) , die mit einem Haftkleber beschichtet sind und einer abziehbaren Schutzschicht. Bei dem in der Matrix enthaltenen Wirkstoff handelt es sich um Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Derivate.
Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von Pramipexol, Ropinirol oder deren Derivaten werden Säureadditionssalze verstanden. Diese erhält man durch die Reaktion des in der freien Basenform vorliegenden Wirkstoffes mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Säuren sind anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) oder organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren (z.B. Essig-, Propion- , Hydroxyessig- , Milch-, Brenztrauben- , Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon- , Ethansulfon-, Benzolsulfon- , p-Toluolsulfon- , Cyclohexansulfamin- , Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoatsäure) . Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z.B. Hydrate und Alkoholate.
Die in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System eingesetzte Menge an Pramipexol, Ropinirol, deren Salze oder Derivate reicht von 2 bis 15 Gew.-% des Matrixgewichts.
Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien in Frage, bei denen es sich um Acetal, Acrylat, Acrylonitril-Butadien-Styrol, Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Copolymer, Ionomere, Nylon (Polyamid) , Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat , Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density) , Polyethylen (high- molecular-weight , high-density) , Polyethylen (intermediate- molecular-weight , high-density) , Polyethylen (linear low density) , Polyethylen (low density) , Polyethylen (medium density) , Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated) , Polypropylen (oriented) , Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/oder Styrol- Acrylonitril handelt, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können. Als für den Wirkstoff undurchlässige Deckschicht wird Polyethylenterephthalat bevorzugt . Für die Haftklebeschicht kann man ein druckempfindliches Klebemittel, beispielsweise auf Polyurethan-, Polyisobutylen- , Polyvinylether- , Polyacrylat- oder Silikonbasis oder ein Gemisch aus diesen, wählen.
Für die Matrix werden die medizinisch üblichen Matrixbildner eingesetzt, wie Polyacrylate, Polyisobutylen, Styrol/Isopren- Coblockpolymer oder Silikonkleber. Bevorzugt wird eine selbstklebende Matrix verwendet, die auf lösungsmittelhaltigen Polyacrylaten basiert und die ggf. Enhancer resistent ist, wobei Matrixbildner und Klebemittel eins sein können.
Bei den Matrixbildnern auf Polyacrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten, ggf. mit Vinylacetat, handeln.
So können die Polyacrylate Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren sein. Außerdem können die Polyacrylate Copolymere von Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktioneilen Gruppen umfassen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat-, Methacrylat- , Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-Monomers, 0 bis 20 % eines funktionellen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat, und 0 bis 50 % eines anderen Monomeren. Im folgenden sind verschiedene Acrylatmonomere, wie z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylacrylat , Butylmethacrylat , Hexylacrylat , Hexylmethacrylat , Isooctylacrylat , Isooctylmethacrylat , Glycidylmethacrylat , 2- Hydroxyethylacrylat, Methylacrylat , Methylmethacrylat , 2- Ethylhexylacrylat und 2-Ethylhexylmethacrylat aufgeführt, die alleine oder in Mischungen polymerisiert sein können.
Zusätzlich können funktioneile Monomere, die mit den oben genannten Acrylaten, copolymerisierbar sind, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Hydroxyethylacrylat , Vinylacetat, Hydroxypropylacrylat , Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril , Dimethylaminoethylacrylat ,
Dimethylaminoethylmethacrylat , tert . -Butylaminoethylacrylat , tert . -Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat und Methoxyethylmethacrylat , zur Copolymerisierung eingesetzt werden .
Der Gehalt an Klebemitteln der selbstklebenden Matrix kann 50 bis 90 Gew.-%, insbesondere 70 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Matrixgewicht, betragen.
Für die abziehbare Schutzschicht kommen
Polyethylenterephthalat, Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Ethylenvinylacetat , Polyurethan oder Papier oder ein Gemisch aus diesen in Betracht, meistens mit einer Silikon-, Fluorosilikon- oder Fluorocarbonbeschichtung .
Als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler lassen sich gegebenenfalls gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen; Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl- Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E
(Copherol" F1300) ; synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E- Derivate; Sorbitanfettsäureester und/oder ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram) ; 1-Alkylpyrrolidon; Polyvinylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Polysiloxane; Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat ; Dodecyl-2-
(N,N-dimethylamino) -propanoltetradecanoat und/oder Dodecyl-2-
(N,N-dimethylamino) -propionat ; N-Acetylprolinatester mit > 8 C- Atomen; nichtionische Tenside, z.B. Laurylether und/oder Ester von Polyoxyethylen; Dirnethyl (arylimino) sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Octylsalicylat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Octylmethoxycinnamat und Laurocapram oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten; Phospholipide; hochdisperses Siliziumdioxid
(Aerosil") ; Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat (Cetiol® HE) ; 2-Octyldodecanol (Eutanol" G) oder ein Gemisch aus verschiedenen Einzelkomponenten verwenden. Es wird in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System - natürliches Vitamin E (Copherol® F1300) als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler bevorzugt .
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken. Beispiel 1;
Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen selbstklebenden Matrix für ein Pramipexol-TTS
Figure imgf000010_0001
Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Matrixgewicht.
Herstellungsprozeß:
Pramipexol, Isopropanol und Ethylacetat werden in ein geeignetes Rührgefäß eingewogen und homogenisiert (Wirkstofflösung) . In einem anderen geeigneten Rührgefäß werden Durotak® und Copherol® eingewogen, mit der Wirkstofflösung versetzt und homogenisiert. Diese Mischung wird auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht, z. B. transparentes PET aufgetragen und im Trockenkanal getrocknet . Auf diese Matrix wird dann eine PET-Folie (z. B. Hostaphan RN 19) für die wirkstoffundurchlässige Deckschicht aufgebracht. Anschließend werden die Pflaster gestanzt.
Bestimmung der Permeation von Pramipexol in vitro durch Mäusehaut
Apparatur für die Hautpermeation: Zellen: modifizierte Durchflußzelle Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9 % Natriumchlorid + 0,05 % Natriumazid, 60 ml pro Zelle Permeationstemp . 32 °C ± 0,5 °C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.
Figure imgf000012_0001
Stabilität:
Nach einer Lagerzeit von 12 Monaten zeigt das Pramipexol-TTS mmiitt eeiinneemm MMaattrriixxkklleebbeerr aauuss DD"urotak" 387-2287 keine Verfärbung oder Bildung von Kristallen.
Beispiel 2:
Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen selbstklebenden Matrix für ein Pramipexol-TTS
Figure imgf000012_0002
Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Matrixgewicht
Herstellungsprozeß:
Pramipexol, Isopropanol und Ethylacetat werden in ein geeignetes Rührgefäß eingewogen und homogenisiert (Wirkstofflösung) . In einem anderen geeigneten Rührgefäß werden Durotak und Copherol" eingewogen, mit der Wirkstofflösung versetzt und homogenisiert. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Bestimmung der Permeation von Pramipexol in vitro durch Mäusehaut
Apparatur für die Hautpermeation:
Zellen: modifizierte Durchflußzelle Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9 % Natriumchlorid + 0,05 % Natriumazid, 60 ml pro Zelle Permeationstemp . 32 °C + 0,5 °C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.
Figure imgf000013_0001
Stabilität :
Nach einer Lagerzeit von 4 Monaten zeigt das Pramipexol-TTS mit einem Matrixkleber aus Durotak 87-4287 keine Verfärbung oder Bildung von Kristallen.
Beispiel 3 :
Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen selbstklebenden Matrix für ein Pramipexol-TTS
Figure imgf000014_0001
Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Matrixgewicht .
Herstellungsproze :
Pramipexol, Isopropanol und Ethylacetat werden in ein geeignetes Rührgefäß eingewogen und homogenisiert (Wirkstofflösung) . In einem anderen geeigneten Rührgefäß werden Durotak", Aerosil" und Copherol" eingewogen, mit der Wirkstofflösung versetzt und homogenisiert. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Bestimmung der Permeation von Pramipexol in vitro durch Mäusehaut
Apparatur für die Hautpermeation:
Zellen: modifizierte Durchflußzelle
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9 % Natriumchlorid + 0,05 % Natriumazid,
60 ml pro Zelle
Permeationstemp. : 32 °C ± 0,5 °C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.
Figure imgf000015_0001
Stabilität
Nach einer Lagerzeit von 5 Monaten zeigt das Pramipexol-TTS mit eeiinneemm MMaattrriixxkklleebbeerr aauuss DDuurroottaakk®" 338877--2222587 mit Aerosil® keine Verfärbung oder Bildung von Kristallen.

Claims

Patentansprüche ;
(i) Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe aus der folgenden Gruppe: Pramipexol, Ropinirol, pharmazeutisch unbedenkliches Pramipexol-Salz, pharmazeutisch unbedenkliches Ropinirol-Salz, pharmazeutisch unbedenkliches Pramipexol-Derivat und pharmazeutisch unbedenkliches Ropinirol-Derivat ; wobei das System umfaßt :
(i) eine wirkstoffundurchlässige Deckschicht,
(ii) eine selbstklebende wirkstoffhaltige Matrixschicht oder mehrere wirkstoffhaltige Matrixschichten, von denen mindestens die bei Applikation des Systems freiliegende Matrixschicht selbstklebend ist, und
(iii) eine abziehbare Schutzschicht.
2. System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein oder mehrere Salze von Pramipexol und/oder Ropinirol, die durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol, einem Pramipexol-Derivat oder Ropinirol-Derivat mit einer Säure aus folgender Gruppe erhältlich sind: anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organische Carbonsäuren, vorzugsweise Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoatsäure .
3. System nach Anspruch 1 und/oder 2, gekennzeichnet durch ein oder mehrere Solvate, die durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol, einem Pramipexol-Salz, einem Ropinirol-Salz, einem Pramipexol-Derivat oder einem Ropinirol-Derivat mit einem Solvatbildner erhältlich sind, beispielsweise Wasser oder Alkohol, insbesondere Ethylalkohol .
4. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff, gegebenenfalls als Solvat, wobei das System, insbesondere die Matrixschicht (en) , keine Base zur Neutralisation der Säure umfaßt .
5. System nach mindestens einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet daß die selbstklebende (n) Matrixschicht (en) auf einem Polyacrylat, Polyisobutylen, Styrol/Isopren-Coblockpolymer oder Silikonkleber basiert.
6. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine oder mehrere selbstklebende Matrixschichten als alleinige Matrixschichten.
7. System nach Anspruch 5 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial der Matrixschicht (en) frei von Weichmachern und/oder oberflächenaktiven Substanzen der Emulsionspolymerisation ist.
8. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System kein Hydrogel umfaßt.
9. System nach mindestens einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixschicht (en) einen oder mehrere Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler enthält,
10. System nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch natürliches Vitamin E (Copherol® F1300) als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler .
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