WO2003017975A2

WO2003017975A2 - Verfahren zur herstellung von lösungen

Info

Publication number: WO2003017975A2
Application number: PCT/EP2002/009776
Authority: WO
Inventors: Ralph E. Eckert
Original assignee: Molecular and Clinical Drug Research
Current assignee: Molecular and Clinical Drug Research
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-09-02
Publication date: 2003-03-06
Anticipated expiration: 2004-02-29
Also published as: DE10142416A1; WO2003017975A3; AU2002340848A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung wässriger Lösungen wasserunlöslicher Substanzen durch Lösung mindestens einer Reinsubstanz in mindestens einem mit Wasser lösbarem Lösungsvermittler und wässriger Verdünnung der so hergestellten Lösung durch Zugabe von Wasser und/oder einer wässrigen Pufferlösung.

Description

Verfahren zur Herstellung von Lösungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen schwer wasserlöslicher oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen. Die Erfindung betrifft ferner wäßrige Lösungen, welche auf Basis eines solchen Verfahrens hergestellt werden sowie die Verwendung solcher Lösungen.

Ein Schwerpunkt bei der Arzneimittelherstellung ist die Frage der arzneilichen Formulierung pharmakologisch aktiver Wirkstoffe. Hierbei ist neben der Haltbarkeit des Wirkstoffes und der Minimierung möglicher wirkstoffbedingter Nebenwirkungen vor allem auch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes von entscheidender Bedeutung: So muß durch die Art der Darreichungsform und der galenischen Formulierung gewährleistet sein, daß der einzusetzende Wirkstoff über einen definierten Zeitraum auf ein definiertes Wirkungsgebiet (z. B. auf ein bestimmtes Organ oder das gesamte Blutkreislaufsystem) einwirkt. Gleichzeitig wird darauf abgezielt, durch die verwendeten galenischen Formulierungs- und Zusatzstoffe möglichst geringe Nebenwirkungen zu erzielen.

Die Formulierung wasserlöslicher Arzneistoffe bereitet dabei in der Regel keine größeren Probleme, da ihre Bioverfügbarkeit auch bei Gabe in fester Form (z. B. als Dragee oder Tablette) gewährleistet ist und andererseits flüssige Formulierungen solcher Arzneistoffe auf wäßriger Basis mit dem menschlichen oder tierischen Organismus biokompatibel sind, so daß bei ihrer Applikation keine lösungsmittelbedingten Nebenwirkungen (z. B. Venotoxizität bei Injektion) zu erwarten sind. Ein Großteil der bekannten arzneilich wirksamen Substanzen ist jedoch im Wasser im wesentlichen unlöslich oder so gering in Wasser löslich, daß wäßrige Lösungen solcher Stoffe keine ausreichende Stoffkonzentration aufweisen, um eine ausreichende arzneiliche Wirkung im Zielorganismus zu erhalten.

Solche Substanzen werden daher meistens in fester Form eingesetzt. Auch sind flüssige Formulierungen auf Basis organischer Lösungsmittel oder Lösungsvermittler bekannt, z. B. in Ethanol, Ölen oder Fetten oder in organischen Lösungsvermittlern. Auch ist bekannt, Mischungen verschiedener organischer Lösungsmittel und/oder Lösungsvermittler einzusetzen, um flüssige oder viskose Formulierungen wasserunlöslicher Wirksubstanzen herzustellen. Solche Formulierungen können jedoch vorwiegend oral verabreicht werden (z. B. in Gelatinekapseln). Die orale Verabreichung eignet sich jedoch nicht für alle Indikationen.

Überdies ist es bekannt, flüssige Formulierungen auf organischer Lösungsmittelbasis (z. B. Ethanol) als Injektionslösungen zu verwenden. Injektionen solcher Formulierungen sind jedoch aufgrund der durch das Lösungsmittel bedingten Gewebsschädigung mit starken Schmerzen verbunden.

Es besteht somit Bedarf an neuartigen flüssigen Formulierungen schwer wasserlöslicher oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche ohne die im Stand der Technik bekannten Nachteile zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

^" Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen schwer wasserlöslicher und im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen gelöst, bei welchen die Substanz zunächst in mindestens einem mit Wasser mischbarem Lösungsvermittler gelöst und anschließend durch Zugabe von Wasser und/oder einer wäßrigen Pufferlösung in wäßrige Lösung überführt wird.

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Ergebnis, daß unter Einsatz mindestens eines mit H₂0 mischbarem Lösungsvermittlers wäßrige, hochkonzentrierte Formulierungen schwer wasserlöslicher oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche in dem oder den mit Wasser mischbarem Lösungsvermittlern lösbar sind, erhältlich sind. Überraschenderweise bleiben die schwer wasserlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen Substanzen auch nach der wäßrigen Verdünnung des Substanz-Lösungsvermittlergemischs in Lösung und fallen selbst bei starker Verdünnung (und somit geringer Konzentration an Lösungsvermittler in der Endverdünnung) nicht aus. Überdies bleiben die Substanzen auch nach der wäßrigen Verdünnung pharmakologisch aktiv.

Die so hergestellten wäßrigen Lösungen können zur Herstellung verschiedenster Arzneimittel auf Basis' bekannter und bislang unbekannter Substanzen eingesetzt werden. Dabei ist durch die neuartige Formulierung bekannter Substanzen von einer verbesserten Wirksamkeit bei bekannten Indikationen auszugehen. Überdies können so Arzneimittel auf Basis bekannter Wirksubstanzen hergestellt werden, welche bei einem weitaus größerem Indikationsspektrum zum Einsatz kommen. So ist beispielsweise bei bislang vorwiegend in Festform eingesetzten im wesentlichen wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirksubstanzen nun auch davon auszugehen, daß diese zur Herstellung von Augentropfen oder Injektionslösungen verwendet werden können.

Als im wesentlichen wasserunlösliche Substanzen werden dabei Substanzen verstanden, die in Wasser praktisch gar nicht löslich sind (wie z. B. Dihydropyridinderivate) oder so gering in Lösung gehen, daß sich solche wäßrigen Lösungen nicht oder nur sehr eingeschränkt zur Herstellung von ' Medikamenten auf Basis dieser Substanzen eignen (weil z. B. die arzneiliche Wirkung solcher Lösungen aufgrund der geringen Konzentration an Wirksubstanz zu gering ist). Unter den Begriff "schwer wasserlösliche Substanz" fallen solche Substanzen, die schwach in Wasser und besser in organischen Lösungsmitteln löslich sind (z. B. Moxaverinhydrochlorid). Bei diesen Substanzen ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren erstmals die Herstellung hochkonzentrierter wäßriger Lösungen der jeweiligen Substanz. Der Begriff "Substanz" umfaßt dabei die jeweilige Wirksubstanz in Reinform, z. B. als freie Base, freie Säure oder auch als pharmazeutisch verträgliches Salz, Esther oder Amid. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren der jeweiligen Wirksubstanz hergestellt werden.

Lösungsvermittler sind Stoffe, die die Löslichkeit anderer Stoffe verbessern. Die Lösungsvermittlung kann dabei auf Grundlage der Komplexierung, durch Molekülvariation und Salzbildung, durch Mizellenbildung (Solubilisation) oder durch Verbesserung der Lösungsbedingungen in Folge struktureller Änderungen des Lösungsmittels (Cosolvatisierung) erfolgen. Erfindungsgemäß werden als Lösungsvermittler vorzugsweise Cosolventien von Wasser (d. h. mit Wasser beliebig mischbare organische Lösungsmittel) mit Ausnahme des Ethanols eingesetzt. Als Lösungsvermittler können dabei grundsätzlich alle zur Herstellung von Arzneimitteln geeigneten Lösungsvermittler eingesetzt werden, in denen die wasserunlöslichen Substanzen gut lösbar sind (d. h. besser lösbar als in Wasser) und die mit Wasser mischbar sind.

Gemäß einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform können als Lösungsvermittler auch wäßrige Lösungen von Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit zur Herstellung von Arzneimitteln geeigneten PVP-Konzentrationen eingesetzt werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird durch Zugabe von Wasser oder einer wäßrigen Pufferlösung der Gehalt an Lösungsvermittler in der fertigen wäßrigen Lösung so weit heruntergesetzt, daß er maximal 50 Vol.-%,

^' vorzugsweise weniger als 30 %, besonders bevorzugt weniger als 20 % und insbesondere weniger als 10 Vol.-% beträgt. Wäßrige Lösungen mit einem Gehalt von 30 Vol.-% oder mehr an Lösungsvermittler sind dabei als Stammlösungen zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet, welche weiter verdünnt werden müssen, da in fertigen Arzneimitteln nur geringe Konzentrationen an Lösungsvermittlern (z. B. maximal 30 Vol.-% an Polyethylenglykolen) erlaubt sind. Wäßrige Verdünnungen mit weniger als 30 Vol.-% an Lösungsvermittler können ohne weitere Verdünnung als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden als Lösungsvermittler ein oder eine Mischung verschiedener Polyalkylenglykole eingesetzt. Insbesondere eignen sich hierbei aufgrund ihrer physiologischen Verträglichkeit Polypropylenglykole oder Polyethylenglykole. Hierbei ist der Einsatz von Polyethylenglykolen, besonders bevorzugt. Polyethylenglykole zeichnen sich durch gutes Lösungsvermögen bei unbeschränkter Mischbarkeit mit Wasser und gute Verträglichkeit aus.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kommen dabei insbesondere Polyethylenglykole mit mittlerem Molekulargewicht (Gewichtsmittel) zwischen 200 und 2000 in Frage, da diese bei Raumtemperatur im wesentlichen flüssig sind. Überdies zeichnen sich Polyethylenglykole dieses Molekulargewichtsbereiches dadurch aus, daß sie zur Herstellung hochkonzentrierter Lösungen schwer wasserlöslicher Substanzen besonders geeignet sind. Dabei sind mit Polyethylenglykolen mit einem mittlerem Molekulargewicht im Bereich von 200 (PEG 200) bis 1000 (PEG 1000) die Herstellung besonders hochkonzentrierter Substanzlösungen möglich. Die Verwendung von PEG 400 als Lösungsvermittler besonders bevorzugt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt das erfindungsgemäße Verfahren einen Verfahrensschritt ein, bei welchem ein gewünschter pH-Wert eingestellt wird. Die Art des gewünschten pH-Wertes richtet sich dabei nach der Art des Einsatzzweckes der herzustellenden wässrigen Lösung. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt dabei zweckmäßigerweise durch Zusatz eines geeigneten Puffers (gewöhnlich in

^*'" Form der Base einer schwachen Säure oder der Säure einer schwachen Base) ^{' •} und Einstellung des gewünschten pH-Wertes durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base (z. B. HCI, NaOH oder KOH). Da sich das erfindungsgemäße Verfahren besonders zur Herstellung von Injektionslösungen eignet, ist die Einstellung eines im wesentlichen physiologischen pH-Wertes (also im Bereich von 7,0 bis 8,0, vorzugsweise zwischen 7,3 und 7,5) und insbesondere eines physiologischen pH-Wertes von ca. 7,4 besonders bevorzugt.

Der Zusatz weiterer Stoffe, welche nicht als Wirkstoffe dienen, ist ebenfalls zweckmäßig, so können beispielsweise neben den genannten Stoffen auch weitere übliche Formulierungs- und Zusatzstoffe (abhängig von der jeweiligen Bestimmung der wäßrigen Lösung) zugesetzt werden. Da der Einsatz einer möglichst geringen Anzahl von Zusatzstoffen, die Gefahr von Nebenwirkungen minimiert, wird die Anzahl an Zusatzstoffen möglichst gering gehalten. Diesem Zweck kommt es ebenso zugute, wenn die erfindungsgemäße wäßrige Lösung nur einen einzigen Lösungsvermittler, vorzugsweise Polyethylenglykol (insbesondere PEG 400) enthält. Gegebenenfalls kann der Zusatz von Wirkstoff-Stabilisatoren erforderlich sein, um die Stabilität der im wesentlichen wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichen Stoffe zu erhöhen (zum Beispiels physiologisch verträgliche Farbstoffe bei lichtempfindlichen Stoffen). Die Art solcher Formulierungs- und Zusatzstoffe sind dem Fachmann allgemein bekannt.

Auch kann es zweckmäßig sein, der wäßrigen Lösung ein oder mehrere Elektrolyte zuzusetzen. Die Art der zugesetzten Elektrolyte und ihre Konzentration in der fertigen wässrigen Lösung hängt dabei von der jeweiligen Bestimmung der wässrigen Lösung ab. Diese können sich bei wässrigen Lösungen, welche als oral zu applizierende Tropfen zum Einsatz kommen oder als Grundlage eines wässrigen Wirkstoffgels dienen von denen wässriger Lösungen unterscheiden, welche für intravenöse Injektionslösungen zweckmäßig sind. Gemäß einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform weist die fertige wäßrige Lösung eine im wesentlichen isotonische und vorzugsweise isotonische Einstellung auf (d. h. eine zumindest im wesentlichen isotonische Elektrolytkonzentration und/oder eine zumindest im wesentlichen isotonische Elektrolytzusammensetzung. Bei wäßrigen Lösungen, welche als zu '' verdünnende Stammlösungen zum Einsatz kommen ist es dagegen

^• zweckmäßig, wenn diese einen entsprechend höher konzentrierten

Elektrolytgehalt aufweisen.) Dies kann beispielsweise durch Einstellung mit

Kochsalz, mit herkömmlichen Tyrode-Puffer oder anderen, zur Herstellung arzneilicher Lösungen geeigneter Puffern erfolgen, wie dies dem Fachmann bekannt ist.

Zweckmäßig ist auch die Verwendung von Puffersubstanzen bzw. Pufferlösungen, welche zur Einstellung eines geeigneten pH-Wertes und einer geeigneten Elektrolytkonzentration gleichermaßen dienen. Es hat sich herausgestellt, daß die Lösung der wasserunlöslichen Substanz oder Substanzen im unverdünnten Lösungsvermittler im Temperaturbereich zwischen 15 und 50 °C und vorzugsweise zwischen 20 und 40 °C, besonders bevorzugt zwischen 35 und 39 °C und insbesondere bei ca. 37 °C zweckmäßig ist. Bei diesen Temperaturen lösen sich die zu lösenden schwer oder im wesentlichen wasserunlöslichen Substanzen besonders gut im Lösungsvermittler, was insbesondere für Polyethylenglykole und vor allem für Polyethylenglykole im Bereich mittleren Molekulargewichts zwischen 200 und 600 zutrifft. Gleichzeitig sind die Temperaturen niedrig genug, um sich nicht negativ auf die Stabilität der meisten schwer oder im wesentlichen wasserunlöslichen Substanzen auszuwirken, so daß ein Wirksamkeitsverlust im Endprodukt vermieden wird. (Bei Polyethylenglykolen mit mittlerem Molekulargewichten im oberen Bereich der vorstehenden Bereichsangabe ist aufgrund ihrer höheren und temperaturabhängigen Viskosität eine Lösung der wasserunlöslichen Substanzen bei Temperaturen von über 20 °C zweckmäßig.)

Das Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung wäßriger Lösungen schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche in Alkoholen, vorzugsweise in Ethanol löslich sind, etwa Alkaloiden und ihren Salzen. Hierbei eignen sich vor allem Isochinolinderivate, insbesondere Moxaverin. Dihydropyridin-Derivate, insbesondere Nifedipin oder Nifedipin-Analoga, vorzugsweise Nitrendipin, Nimodipin, Nisoldipin oder Felodipin sind ebenso besonders geeignet. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf wäßrige Lösungen schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. "'^' Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf • • wäßrige Lösungen von Isochinolinderivaten und/oder Dihydropyridin-Deriväten, insbesondere den vorstehend aufgeführten.

Die Erfindung bezieht sich außerdem auf die Verwendung der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Es kann dabei - je nach Indikation - zweckmäßig sein, daß im erfindungsgemäßen Arzneimittel ein Gemisch mehrerer schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen oder ein Gemisch einer oder mehrerer schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen mit einer oder mehreren wasserlöslichen Substanzen als arzneilich wirksame Bestandteile enthalten sind. Die arzneilich wirksamen Bestandteile können dabei (z. B. im Fall von Gelkapseln, welche unter anderem eine wäßrige Formulierung von schwer oder im wesentlichen wasserlöslichen und/oder wasserlöslichen Substanzen enthalten) in einer anderen als der wäßrigen Formulierung enthalten sein. Vorzugsweise sind alle arzneilichen Bestandteile jedoch in der wäßrigen Formulierung enthalten. Als arzneilich wirksame Bestandteile kommen dabei grundsätzlich alle Substanzen in Frage, welche bei Applikation des oder der schwer oder im wesentlichen wasserlöslichen Wirkstoffe nicht kontraindiziert sind und arzneiliche Wirkungen entfalten, die sich additiv oder synergistisch zur Wirkung des oder der schwer oder im wesentlichen wasserunlöslichen, in der Lösung enthaltenen Wirkstoffe verhalten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen zur Herstellung von Injektionslösungen.

Im folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden.

Beispie! 1 :

Herstellung einer nitrendipinhaitigen Injektionslösung

10 bis 500 mg Nitrendipin (Firma Sigma) wurden in 10 ml PEG 400 (Firma Sigma) unter ständigem Rühren auf einer Heizplatte bei 37 °C gelöst. Nach vollständiger Lösung wurden 10 bis 90 ml 10 x konzentrierter Tyrodelösung zugegeben und dann zur pH-Einstellung unter Rühren und ständiger pH-Kontrolle 2M NaOH so lange zugetropft, bis ein pH-Wert von 7,4 erreicht war. Anschließend wurde das Volumen mit H₂O b. d. bis auf eine Konzentration von 1 bis 10 mg/ml aufgefüllt. Die fertige Stammlösung mit 1 bis 10 mg/ml Nitrendipin, pH = 7,4 und isotonischer Elektrolytkonzentration konnte nach Sterilfiltration direkt eingesetzt oder vorher mit 1 x Tyrodelösung auf eine gewünschte Nitrendipinkonzentration weiterverdünnt werden. Klinisch werden 1 bis 10 mg Nitrendipin/ml appliziert. Beispiel 2:

Löslichkeit von Nitrendipin in polyethylenglykolhaltigen wäßrigen Lösungen

Nitrendipin wurde als Reinsubstanz in steigenden Masseanteilen in 10 ml handelssüblichem Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von 200 bzw. 400 (Firma Sigma, < 1 % H₂O) unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von 37 °C vollständig in Lösung gebracht. Hierbei ließen sich in unverdünntem Polyethylenglykol Nitrendipinkonzentrationen bis zu 60 mg/ml erzielen. (Zum Vergleich: In EtOH lassen sich maximal 5 mg/ml in Lösung bringen. Nitrendipin ist in H₂O praktisch nicht löslich, < 1 mg/ml.) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Anschließend wurde das gelöste Nitrendipin unter ständigem Rühren durch Zugabe von 1 x Tyrodelösung mit normaler extrazellulärer Elektrolytzusammensetzung und Konzentration in wäßrige Lösung überführt. Die Lösungen ließen sich beliebig verdünnen, ohne daß das gelöste Nitrendipin ausfiel.

Zur Feststellung der pH-Abhängigkeit des Lösungsverhaltens von Nitrendipin wurde in einer weiteren Versuchsreihe nach der vollständigen Lösung in unverdünntem PEG durch Zugabe von NaOH ein pH-Wert von 7,4 eingestellt. Es kam zu keinerlei Ausfällungen.

Die so hergestellten pH-neutralen Nitrendipinlösungen konnten ebenfalls beliebig verdünnt werden. Das Nitrendipin fiel auch bei geringen PEG Konzentrationen von 5 % und weniger nicht aus. Das darin gelöste Nitrendipin war aktiv. Die Lösungen blieben über 3 Monate stabil, ohne daß das Nitrendipin ausfiel.

Vergleichsweise wurde versucht, unter gleichen Bedingungen Nitrendipin in mit H₂0 bzw. mit Tyrodelösung verdünntem 5 - 10 %igem PEG zu lösen. (D. h. es wurden, analog zu der in Tabelle 1 dargestellten Versuchsreihe, 1 bis 50 mg Nitrendipin (also 1/10 der in unverdünntem PEG gelösten Menge) in 10 ml 10 % PEG 400 bzw. 0,5 bis 25 mg Nitrendipin (also 1/20 der in unverdünntem PEG gelösten Menge) in 10 ml 5 % PEG 400 gegeben und bei 37 °C gerührt.) Die direkte Lösung der Reinsubstanz in verdünntem PEG war jedoch weder in verdünntem PEG 400 noch verdünntem PEG 200 möglich. Die Löslichkeit entsprach im wesentlichen der in Wasser.

Beispiel 3:

Herstellung einer moxaverinhaltigen Injektionslösung

400 mg Moxaverinhydrochlorid wurden in 10 ml PEG 400 (Firma Sigma) unter ständigem Rühren auf einer Heizplatte bei 37 °C gelöst. Nach vollständiger Lösung wurden 4 ml 10 x konzentrierter Tyrodelösung zugegeben und dann zur pH-Einstellung unter Rühren und ständiger pH-Kontrolle 2M NaOH so lange zugetropft, bis ein pH-Wert von 7,4 erreicht war. Anschließend wurde das Volumen mit H₂O b.d. auf 40 ml aufgefüllt. Die fertige Stammlösung mit 10 mg/ml Moxaverin-HCI, pH = 7,4 und isotonischer Elektrolytkonzentration konnte nach Sterilfiltration direkt eingesetzt oder vorher mit 1 x Tyrodelösung auf eine gewünschte Moxaverin Konzentration weiterverdünnt werden.

Beispiel 4:

Löslichkeit von Moxaverin-Hydrochlorid in polyethylenglykolhaltigen wäßrigen Lösungen.

Moxaverin-Hydrochlorid wurde als Reinsubstanz in steigenden Masseanteilen (siehe Tabelle 1) in 10 ml handelssüblichem Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von 200 bzw. 400 (PEG 200 bzw. PEG 400, Firma Sigma, < 1 % H₂0) unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von 37 °C vollständig in Lösung gebracht. Hierbei ließen sich in unverdünntem Polyethylenglykol Moxaverinkonzentrationen bis zu 40mg/ml erzielen. (Zum Vergleich: In EtOH lassen sich maximal 200 mg/ml und in H₂O weniger als 1 mg/ml Moxaverinhydrochlorid in Lösung bringen.) Anschließend wurde das gelöste Moxaverin unter ständigem Rühren durch Zugabe von 1 x Tyrodelösung mit normaler extrazellulärer Elektrolytzusammensetzung in wäßrige Lösung überführt. Die Lösungen ließen sich beliebig verdünnen, ohne daß das gelöste Moxaverin ausfiel.

Zur Feststellung der pH-Abhängigkeit des Lösungsverhaltens von Moxaverinhydrochlorid wurde in einer weiteren Versuchsreihe nach der Vollständigen Lösung in unverdünntem PEG durch Zugabe von NaOH ein pH-Wert von 7,4 eingestellt.

Wie der Tabelle 2 zu entnehmen ist, fiel das in PEG 200 gelöste Moxaverin-HCI bei Konzentrationen von 35mg/ml und mehr nach Neutralisierung aus. Das in PEG 400 gelöste Moxaverin dagegen blieb selbst bei hohen Konzentrationen auch nach pH-Neutralisierung in Lösung. Die so hergestellten pH-neutralen Moxaverinlösungen konnten ebenfalls beliebig verdünnt werden. Das Moxaverin fiel auch bei geringen PEG Konzentrationen von 5 % und weniger nicht aus. Das darin gelöste Moxaverin-HCI war aktiv. Die Lösungen blieben mehr als 6 Monate stabil, ohne daß das Moxaverin ausfiel.

Vergleichsweise wurde versucht, unter gleichen Bedingungen Moxaverin-HCI in mit H₂O bzw. mit Tyrodelösung verdünntem 5 - 10 %igem PEG zu lösen. (D. h. es wurden, analog zu der in Tabelle 2 dargestellten Versuchsreihe, 15 bis 40 mg Moxaverin-HCI in 10 ml 10 % PEG 400 bzw. 7,5 bis 20 mg Moxaverin-HCI in 10 ml 5 % PEG 400 gegeben und bei 37 °C gerührt.) Die direkte Lösung der Reinsubstanz in verdünntem PEG war jedoch weder in verdünntem PEG 400 noch verdünntem PEG 200 möglich.

Tabelle 1

Nitrendipin

A. dest

Ethanol 90 %

PEG 200

PEG 400

Tabelle 2

Moxaverin

Löslichkeit in 10 ml PEG 200. Temperatur 37 °C

Löslichkeit in 10 ml PEG 400, Temperatur 37 °C

Löslichkeit von Moxaverin in Ethanol, Temperatur 26,6 °C, pH-Meter kalibriert, Moxaverin-HCI, Ethanol (Apotheke) 90 %

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen schwer wasserlöslicher oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, g e k e n n z e i c h n e t d u r c h die Verfahrensschritte

a) Lösen mindestens einer wasserunlöslichen Substanz in mindestens einem mit Wasser mischbarem Lösungsvermittler und

b) Verdünnung durch Zugabe von Wasser und/oder einer wäßrigen Pufferlösung.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Polyalkylenglykole als Lösungsvermittler eingesetzt werden.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyalkylenglykole Polypropylenglykole und/oder Polyethylenglykole sind.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

Polyethylenglykole mit mittleren Molekulargewicht von 200 bis 2000 eingesetzt werden.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von 400 (PEG 400) eingesetzt wird.

6. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch den Verfahrensschritt Einstellung eines gewünschten pH-Wertes.

7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Einstellung des pH-Wertes durch Zusatz eines geeigneten Puffers und pH-Einstellungen durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base erfolgt.

8. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch Einstellung einer gewünschten Elektrolytkonzentration.

9. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung der Reinsubstanz in dem oder den

Lösungsvermittler bei Temperaturen zwischen 20 und 40, besonders vorzugsweise zwischen 35 und 39 und insbesondere bei ca. 37° erfolgt.

10. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die schwer wasserlösliche oder im wesentlichen wasserunlösliche Substanz eine in Ethanol lösliche Substanz ist.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein Isochinolin-Derivat ist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die wasserunlösliche Substanz Moxaverin ist.

13. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die

Substanz ein Dihydropyridin-Derivat ist.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserunlösliche Substanz Nifedipin oder ein Nifedipin-Analogon, vorzugsweise Nitrendipin, Nimodipin, Nisoldipin oder Felodipin ist.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz Nitrendipin ist.

16. Wäßrige Lösung mindestens einer wasserunlöslichen Substanz, hergestellt durch ein Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.

17. Wäßrige Lösung mindestens eines Isochinolinderivates, hergestellt durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12.

18. Wäßrige Lösung mindestens eines Dihydropyridin-Derivates, hergestellt gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15.

19. Verwendung einer wäßrigen Lösung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 16 bis 18 zur Herstellung von Arzneimitteln.

20. Verwendung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel Injektionslösungen sind.