WO2003082239A1 - Verwendung von kompatiblen soluten zur inhibierung der freisetzung von ceramiden - Google Patents

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WO2003082239A1
WO2003082239A1 PCT/EP2003/002146 EP0302146W WO03082239A1 WO 2003082239 A1 WO2003082239 A1 WO 2003082239A1 EP 0302146 W EP0302146 W EP 0302146W WO 03082239 A1 WO03082239 A1 WO 03082239A1
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Joachim BÜNGER
Jean Krutmann
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Merck Patent GmbH
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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the invention relates to the use of compatible solutes for
  • the cell metabolism of human keratinocytes is influenced by exposure to UV light.
  • UVA radiation and the formation of singlet oxygen release a so-called “second messenger” from the cell membrane.
  • This "second messenger” activates the transcription factor AP-2.
  • the transcription factor AP-2 induces the expression of pro-inflammatory genes.
  • compatible solutes are advantageously suitable for inhibiting the release of ceramides.
  • Compatible solutes are, according to a common definition, stress protection substances from extremely halophilic and halotolerant eubacteria that cause them
  • Concentration does not impair cell metabolism, i.e. are compatible with the metabolism, (according to: E.A.
  • the invention thus relates to the use of one or more -J5 compounds selected from compatible solutes for inhibiting the release of ceramides and the use of one or more compounds selected from compatible solutes for the prophylaxis and protection of human skin against premature aging and the use of one or more compounds selected from 0 compatible solutes for the prophylaxis of and protection of human skin against wrinkles.
  • the invention further relates to the use of one or more compounds selected from the compatible solutes for the preparation of preparations suitable for inhibiting the release of ceramides or suitable for the prophylaxis and protection of human skin from premature aging or for the prophylaxis of and for protection Q human skin from wrinkles.
  • A-light inhibit induced release of ceramides from membrane-5 bound sphingomyelin.
  • the inhibition of ceramide release prevents the expression of matrix metalloproteinases. In this way, the increased breakdown of collagen fibers in the skin can be avoided.
  • compatible solutes are advantageously suitable for protecting the collagen fibers of the skin.
  • the compatible solutes are also suitable for protecting human skin from wrinkles.
  • compatible solutes are also advantageously suitable for protection against the formation of pro-inflammatory substances and the reactive oxygen species resulting therefrom.
  • UVA 320 - 400 nm Long-wave ultraviolet radiation
  • UVA radiation is crucial in the pathogenesis of photodermatoses (e.g. polymorphic light dermatosis, lupus erythematosus, light urticaria, photoallergic and phototoxic Reactions), premature and accelerated skin aging
  • mitochondrial DNA in these cells are of crucial importance for the premature aging process of human skin triggered by UVA radiation.
  • the mitochondria contain their own genomic material that codes for proteins involved in oxidative phosphorylation. It is located in the form of a circular DNA molecule in the area of the inner mitochondrial membrane and is therefore increasingly exposed to oxidative stress.
  • the resulting mutations in mitochondrial DNA are not only important for the pathogenesis of degenerative diseases, but also for cell or tissue aging. For example, normal healthy tissues show an increasing content of mitochondrial DNA mutations depending on their age. This is accompanied by a reduction in their ability to oxidative phosphorylation.
  • UVA radiation is a potent inducer of oxidative stress and is therefore able to cause mitochondrial DNA mutations in the skin.
  • compatible solutes according to the invention is preferably suitable for people with photodermatoses, in particular for people with photodermatoses selected from polymorphic light dermatosis, lupus erythematosus and light urticaria.
  • Compatible solutes preferred according to the invention are selected from
  • Sugars and polyols e.g. Trehalose, glycerin, glycosylglycerin, ß-
  • Mannosylgylcerate (Firoin), ß-Mannosylglyceramide (Firoin A), Di-myo-inositol phosphate (DIP), Cyclic 2,3-diphosphoglycerate (cDPG), 1, 1-Diglycerol-phosphate (DGP) and Di-mannosyl-di -inositol phosphate (DMIP), or amino acids and amino acid derivatives, such as the betaines, preferably glycine betaine, proline betaine or glutamate betaine, alanine,
  • Proline glutamine, N-acetyl-lysine, glutamine-1-amide, taurine, choline, choline-O-sulfate, camitin, arsenobetaine, crotonobetaine, dimethylsulfonioacetate,
  • Particularly preferred compatible solutes are selected from the compounds of the formulas Ia and Ib
  • R 3 and R 4 each independently of one another are H or OH
  • Alkyl is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms
  • R 5 H alkyl, an amino acid residue, dipeptide residue or the tripeptide residue
  • Ectoin and the ectoin derivatives are low-molecular, cyclic amino acid derivatives that can be obtained from various halophilic microorganisms or can be produced synthetically. Both ectoin and hydroxyectoin have the advantage that they do not react with the cell metabolism.
  • the compounds selected from the compounds of the formulas Ia and Ib, the physiologically tolerable salts of the compounds of the formulas Ia and Ib and the stereoisomeric forms of the compounds of the formulas Ia and Ib can be in the preparations as optical isomers, diastereomers, racemates, zwitterions, cations or are present as a mixture thereof.
  • the physiologically tolerable Salts of the compounds of the formulas Ia and Ib and the stereoisomeric forms of the compounds of the formulas Ia and Ib are preferred those compounds in which R 1 is H or CH 3 , R 2 H or COOH, R 3 and R 4 are each independently H or OH and n is 2. Under the 5th
  • Compounds selected from the compounds of the formulas Ia and Ib, the physiologically tolerable salts of the compounds of the formulas Ia and Ib and the stereoisomeric forms of the compounds of the formulas Ia and Ib are the compounds (S) -1, 4,5,6-tetrahydro- 2-methyl-4-pyrimidine
  • 4-pyrimidinecarboxylic acid (hydroxyectoin) is particularly preferred.
  • amino acid residues mentioned in the radical R 5 of the compounds of the formulas Ia and Ib are derived from the corresponding amino acids.
  • amino acid means the stereoisomeric forms, for example D and L forms, of the following compounds: alanine, ⁇ -alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine and lysine , Methionine, phenylalanine, serine, 0 threonine, tryptophan, tyrosine, valine, ⁇ -aminobutyrate, N ⁇ -acetyllysine, N ⁇ -acetylornithine, N ⁇ -acetyldiaminobutyrate and N ⁇ -acetyldiaminobutyrate.
  • L-amino acids are preferred.
  • the residues of the following amino acids are preferred: alanine, ⁇ -alanine, asparagine, aspartic acid, glutamine, 5 glutamic acid, glycine, serine, threonine, valine, ⁇ -aminobutyrate, N ⁇ -acetyllysine, N ⁇ -acetylornithine, N ⁇ -acetyldiaminobutyrate and N ⁇ Acetyldiaminobutyrat.
  • the chemical nature of the di- and tripeptide residues mentioned in the radical R 5 of the compounds of the formulas Ia and Ib are acid amides and break down into 2 or 3 amino acids during hydrolysis.
  • the amino acids in the di- and tripeptide residues are linked by amide bonds.
  • Preferred di- and tripeptide residues are made up of the preferred amino acids.
  • alkyl groups mentioned in the radicals R 1 , R 2 and R 5 of the compounds of the formulas Ia and Ib include the methyl group CH 3 , the ethyl group C 2 H 5 , the propyl groups CH 2 CH 2 CH 3 and CH (CH 3 ) 2 and the butyl groups CH 2 CH2CH 2 CH 3 , H 3 CCHCH 2 CH 3) CH 2 CH (CH 3 ) 2 and
  • the preferred alkyl group is the methyl group.
  • Preferred physiologically tolerable salts of the compounds of form la and Ib are, for example, alkali, alkaline earth or ammonium salts, such as Na, K, Mg or Ca salts, and salts derived from the organic bases triethylamine or tris (2 hydroxy-ethyl) amine.
  • Further preferred physiologically compatible salts of the compounds of the formulas Ia and Ib result from reaction with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid ,
  • Treatment of skin diseases can be used.
  • DE 43 42 560 describes the use of ectoin and ectoin derivatives as moisturizers in cosmetic products 10. These products are suitable e.g. for the care of aged, dry or irritated skin.
  • Derivatives such as hydroxyectoin can be used as antioxidants and free radical scavengers in cosmetic and dermatological preparations.
  • the preparations can be used for the treatment and / or prophylaxis of skin aging caused by oxidative stress and of inflammatory reactions.
  • ectoin and ectoin derivatives in cosmetic formulations are e.g. described in WO 00/07558, WO 00/07559 and WO 00/07560, e.g. the care and prophylaxis of 5 dry and / or flaky skin, the protection of human skin against dryness and / or high salt concentrations, the protection of cells, proteins and / or biomembranes of the human skin, the protection of the microflora of the human skin, the stabilization the Q skin barrier and the protection and stabilization of the nucleic acids of human skin cells.
  • the compounds selected from compatible solutes such as, for example, the compounds of the formulas Ia and Ib, the physiologically tolerable salts of the compounds of the formulas Ia and Ib and the stereoisomeric forms of Compounds of the formulas Ia and Ib are advantageously suitable for inhibiting the release of ceramides.
  • the use according to the invention of the compounds selected from compatible solutes preferably takes place in such a way that the compounds mentioned are in the form of a cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparation, in particular in a corresponding formulation.
  • the proportion of the compounds selected from the compounds of the compatible solutes, in particular the compounds of the formulas la and Ib, the physiologically tolerable salts of the compounds of the formulas ⁇ c la and Ib and the stereoisomeric forms of the compounds of the formulas la and Ib in cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparation is preferably from 0.001 to 50% by weight, particularly preferably from 0.01 to 10% by weight and particularly preferably from 0.1 to 10% by weight, based on the entire preparation. Very preferably 0, the proportion of the compounds mentioned in the preparation is from 0.1 to 5% by weight, based on the preparation as a whole.
  • the preparations can also contain a further 5 cosmetic, dermatological or pharmaceutical active ingredients.
  • the preparations can contain one or more antioxidants. All common antioxidants can be contained in the preparations. It 0 are many known and ind iesem related literature proven substances that can be used, such as flavonoids, coumaranones, amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and derivatives thereof, imidazoles (eg urocanic acid) and derivatives thereof,
  • Peptides such as D, L-carnosine, D-camosine, L-camosine and their derivatives 5
  • anserine carotenoids
  • carotenes e.g. ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene
  • chlorogenic acid and their derivatives e.g. dihydroliponic acid
  • lipoic acid and their derivatives e.g. dihydroliponic acid
  • aurothioglucose propylthiouracil and other thiols (e.g. thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl) , Propyl, amyl, butyl and
  • Nucleosides and salts as well as sulfoximine compounds (e.g. buthionine sulfoximines, homocysteine sulfoximine, buthionine sulfones, penta-, hexa-, heptathionine sulfoximine) in very low tolerable dosages (e.g. pmol to ⁇ mol / kg), also (metal) chelators, (e.g. ⁇ -hydroxy fatty acids , Palmitic acid, phytic acid, lactoferrin), ⁇ -hydroxy acids (e.g.
  • sulfoximine compounds e.g. buthionine sulfoximines, homocysteine sulfoximine, buthionine sulfones, penta-, hexa-, heptathionine sulfoximine
  • very low tolerable dosages e.g. pmol to ⁇ mol /
  • citric acid citric acid, lactic acid, malic acid
  • humic acid bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives
  • vitamin C and derivatives eg ascorbyl palmitate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate), tocopherols and derivatives (eg vitamin E acetate), vitamin A and derivatives (eg vitamin A palmitate) as well as coniferyl benzoate of benzoin, rutinic acid and its derivatives, ⁇ -glycosyl rutin , Ferulic acid, furfurylidene glucitol, carnosine, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, nordohydroguanetic acid, trihydroxybutyrophenone, quercitin, uric acid and its derivatives, Man nose and its derivatives, zinc and its derivatives (e
  • ZnO, ZnS0 4 selenium and its derivatives (e.g. selenium methionine), stilbenes and their derivatives (e.g. stilbene oxide, trans-stilbene oxide), metabisulfite salts, sulfite salts or hydrogen sulfite salts.
  • antioxidants are also suitable for use in the preparations.
  • Known and commercially available mixtures are, for example, mixtures containing lecithin, L- (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid as active ingredients.
  • acid e.g. Oxynex ® K LIQUID
  • Citric acid and lecithin e.g. Oxynex ® LM
  • Another suitable antioxidant mixture can e.g. consist of Emblicanin-A, Emblicanin-B, Punigluconin and Pendunculagin such as in WO 00/48551 under the name CAPROS TM (e.g. Emblica TM).
  • the preparation contains one or more compounds selected from flavonoids and / or coumaranones.
  • aglycones i.e. understood the sugar-free ingredients, and the derivatives of flavonoids and aglycones.
  • flavonoid is also understood to mean anthocyanidine (cyanidine).
  • coumaranones are also understood to mean their derivatives.
  • Preferred flavonoids are derived from flavanones, flavones, 3-hydroxyflavones, aurones and isoflavones, in particular from flavanones, flavones, 3-hydroxyflavones and aurones.
  • the flavonoids are preferably selected from the following compounds: 4,6,3 ', 4'-tetrahydroxyauron, quercetin, rutin, iso- quercetin, eriodictyol, taxifolin, luteolin, trishydroxyethylquercetin (troxequercetin), trishydroxyethylrutin (troxerutin), trishydroxyethylisoquercetin (troxeisoquercetin), trishydroxyethylluteolin (troxeluteolin) and their ⁇ -glycatedirosylates, as well as their ⁇ -sulfate phosphate.
  • rutin and troxerutin are particularly preferred.
  • a polar group is bound to one or more hydroxyl groups of these compounds, e.g. each independently a sulfate or phosphate group.
  • Suitable counterions are, for example, the ions of the alkali or
  • Alkaline earth metals e.g. are selected from sodium or potassium.
  • flavonoids and coumaranones occur naturally. If the preparation contains such compounds, these can also be obtained by extracting appropriate plants and introduced into the preparation either in purified form as a single substance or in the form of the extract which may have been further processed.
  • the proportion of the one or more compounds selected from flavonoids and coumaranones in the preparation is preferably from 0.001 to 5% by weight, particularly preferably from 0.01 to 2% by weight, based on the preparation as a whole.
  • the preparation contains one or more antioxidants selected from the substances citric acid, lactic acid, malic acid, EDTA, butylated hydroxytoluene, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate, tocopherol, tocopherol acetate and from the metabisulphite or sulfate Hydrogen sulfite salts selected from alkali metal salts such as sodium and potassium salts, basic metal salts and ammonium salts.
  • the preparation contains antioxidant mixtures such as e.g. Emblica TM.
  • the proportion of the one or more antioxidants in the preparation is preferably from 0.001 to 5% by weight, particularly preferably from 0.01 to 2% by weight, based on the entire preparation.
  • the preparations can contain one or more UV filters. All UVA and UVB filters known to the person skilled in the art are suitable as suitable organic UV filters. For both UV ranges there are many well-known and proven substances known from the specialist literature, such as benzylidene camphor derivatives such as. 3- (4'-methylbenzylidene) dl camphor (e.g. Eusolex ® 6300),
  • Benzoyl or dibenzoyl methanes such as - 1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propan-1, 3-dione (e.g. Eusolex ® 9020) or
  • Methoxy cinnamic acid esters such as
  • Isopentyl 4-methoxycinnamate for example as a mixture of the isomers (for example Neo Heliopan ® E 1000),
  • Salicylate derivatives such as
  • 2-ethyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylate e.g. Eusolex ® OCR
  • organic UV filters are generally incorporated into the preparations in an amount of 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 8% by weight.
  • organic UV filters are generally used in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably in an amount of 1 to 15% by weight and particularly preferably in amounts of 2 to 8% by weight per individual substance incorporated into the preparations.
  • Inorganic UV filters are also conceivable from the group of titanium dioxides, such as coated titanium dioxide (e.g. Eusolex ® T-2000, Eusolex ® T-AQUA), zinc oxides (e.g. Sachtotec ® ), iron oxides or cerium oxides. These inorganic UV filters are generally incorporated into the preparations in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably 2 to 10% by weight.
  • the ratios of the individual substances to one another are usually in the range from 1:10 to 10: 1, preferably in the range from 1: 5 to 5: 1 and particularly preferably in the range from 1: 2 to 2: 1.
  • UV-A- in addition to UV-B-
  • UV-B filters are used, so it is advantageous for most applications 5 if the proportion of UV-B filters predominates and the ratio of UV-A filters: UV-B filters is in the range 1: 1 to 1:10.
  • UV-filtering properties 10 3- (4 methylbenzylidene) -dl-camphor, 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propan-1, 3-dione , 4-Isopropyldibenzoyl-methane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethylcyclohexyl salicylate, 2-ethyl-4- (dimethylamino) benzoate, 2-ethyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylate -ethylhexyl ester, 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and trethanolamine salts and coated titanium dioxide are used.
  • UV filters mentioned can also be used in encapsulated form
  • the hydrophilicity of the capsule wall can depend on the solubility
  • UV filter 25 of the UV filter can be set.
  • hydrophobic UV filters can also be incorporated into purely aqueous preparations.
  • oily impression which is often perceived as unpleasant, is applied when the hydrophobic UV filter is applied
  • UV filters especially dibenzoylmethane derivatives, show in preparations such as cosmetic formulations only reduced photostability.
  • 35 compounds that affect the photostability of these filters such as for example, the cinnamic acid derivatives mentioned above, the photostability of the entire preparation can be increased.
  • encapsulation of individual UV filters or other ingredients can avoid formulation problems that arise from the interaction of individual formulation components with one another, such as crystallization processes, precipitation and agglomerate formation, since the interaction is prevented.
  • UV filters are in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they cannot be observed with the naked eye. To achieve the above Effects, it is also necessary that the capsules are sufficiently stable and do not release the encapsulated active ingredient (UV filter) into the environment or only to a small extent.
  • Suitable capsules can have walls made of inorganic or organic polymers.
  • US 6,242,099 B1 describes the production of suitable capsules with walls made of C hitin, C hitin derivatives or polyhydroxylated polyamines.
  • Capsules to be used with particular preference have walls which can be obtained by a SolGel process as described in the applications WO 00/09652, WO 00/72806 and WO 00/71084.
  • capsules are preferred, the walls of which are made of silica gel (silica; undefined silicon oxide hydroxide).
  • the preparation of corresponding capsules is known to the person skilled in the art, for example, from the cited Patent applications known, the content of which expressly belongs to the subject of the present application.
  • the capsules in the preparations are preferably in such 5
  • the preparation can also contain one or more amino acids or their pharmaceutically acceptable salts.
  • Preferred amino acids are selected from the group of compounds consisting of alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, phenylalanine, tryptophan, glycine, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, lysine,
  • the proportion of the amino acids or their pharmaceutically acceptable salts in the preparation is preferably from 0.1 to 10% by weight, particularly preferably 0 from 0.1 to 8% by weight and particularly preferably from 0.2 up to 5% by weight based on the entire preparation. Most preferably, the proportion of the amino acids or their pharmaceutically acceptable salts in the preparation is from 0.2 to 2% by weight, based on 5, of the entire preparation.
  • Formulations are suitable for external Q application, for example as a cream, lotion, gel, or as a solution which can be sprayed onto the skin. It is preferred if the formulation contains at least one oil and at least one water phase.
  • formulations examples include solutions, emulsions, PIT emulsions, suspensions, ointments, gels, creams, Lotions, sprays and aerosols.
  • Other forms of application include sticks. Any customary carriers, auxiliaries and, if appropriate, further active ingredients can be added to the formulation.
  • Preferred auxiliaries come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants, odor improvers, film formers, thickeners, humectants.
  • Solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of these sorbitan compounds or mixtures thereof.
  • solvents e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol fatty acid
  • the emulsions can be in various forms. So you can e.g. an emulsion or microemulsion of the water-in-oil (W / O) type, or of the oil-in-water (O / W) type, or a multiple emulsion, for example of the water-in-oil-in-water (W / O / W).
  • the formulations can also be present as emulsifier-free, disperse preparations.
  • they can be hydrodispersions or Pikkering emulsions.
  • Suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, eg water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, eg ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • suspending agents eg ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Pastes, ointments, gels and creams can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch,
  • Face and body oils can contain the usual carriers such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • Sprays can contain the usual blowing agents, eg chlorofluorocarbons, 5 propane / butane or dimethyl ether.
  • the formulation is available in various dosage forms commonly used for this application. It can be used in particular as a lotion or emulsion, such as a cream or milk (O / W, 5 W / O, O / W / O, W / O / W), in the form of an oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic Gels or solutions in the form of solid sticks or packaged as an aerosol.
  • a lotion or emulsion such as a cream or milk (O / W, 5 W / O, O / W / O, W / O / W)
  • a cream or milk O / W, 5 W / O, O / W / O, W
  • / O / W in the form of an oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic Gels or solutions in the form of solid sticks or packaged as an aerosol.
  • the formulation may contain adjuvants which are commonly used in this type of preparation, e.g. Thickeners, plasticizers, wetting agents, surfactants, emulsifiers, preservatives, anti-agents
  • adjuvants which are commonly used in this type of preparation, e.g. Thickeners, plasticizers, wetting agents, surfactants, emulsifiers, preservatives, anti-agents
  • Foaming perfumes, waxes, lanolin, blowing agents, dyes 5 and / or pigments, which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics, dermatology or pharmacy.
  • An oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof can be used as the dispersing or solubilizing agent.
  • the particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol, propylene glycol, glycerin and sorbitol.
  • a preferred embodiment of the invention is an emulsion in the form of a cream or a milk and fatty alcohols, fatty acids, fatty acid ester, in particular triglycerides of fatty acids, lanolin,
  • 5 includes natural or synthetic oils or waxes and emulsifiers in the presence of water.
  • oily lotions based on natural or synthetic oils and waxes, lanolin, 0 fatty acid esters, in particular triglycerides of fatty acids, or oleo-alcoholic lotions based on a lower alcohol, such as ethanol, or a glycol, such as propylene glycol, and / or a polyol, such as glycerin, and oils, waxes and fatty acid esters such as triglycerides of 5 fatty acids.
  • the formulation may also be in the form of an alcoholic gel comprising one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, Q propylene glycol or glycerin, and a thickener, such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks consist of natural or synthetic waxes 5 and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances. If a preparation is made up as an aerosol, use in the
  • blowing agents such as alkanes, fluoroalkanes and
  • the preparations as described above are applied to the skin.
  • formulations can be made using techniques well known to those skilled in the art.
  • Example B1 Inhibition of UV-A-induced ceramide formation
  • a quantitative HPTLC method is used to measure the concentration of a second messenger (ceramide) in UVA-irradiated normal human keratinocytes, which have either been pretreated with 1 mM RonaCare TM Ectoin or untreated, compared to unirradiated keratinocytes.
  • the cells pretreated in this way are irradiated with a single dose of UVA 30 J / cm 2 (radiation source: Sellamed 24000).
  • Example B2 Inhibition of UV-A-induced AP-2 activation
  • the activation of the transcription factor AP-2 is determined with
  • a nucleus extract (according to J.D. Dignam, P.L. Martin, B.S.
  • ICAM-1 The expression of ICAM-1 is measured with the differential reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) and the kit from Applied Biosystem. In order to take into account the normal fluctuations in the gene expression of the skin cells, the ICAM-1 expression is compared in relation to the constitutively formed house-keeping gene ⁇ -actin. The semi-quantitative analysis of the RT-PCR is carried out with an ion exchange chromatography with a UV spectrophotometer (A260).
  • RT-PCR differential reverse transcriptase-PCR
  • A260 UV spectrophotometer
  • Keratinocytes with 1 mM ectoine can be induced by UVA radiation
  • Example B4 Effect of ectoin on the formation of mutations in mitochondrial DNA induced by UVA radiation
  • Dermal human fibroblasts are cultivated in Eagle minimal medium.
  • the cells are irradiated three times a day with 8 J / cm 2 UVA for four consecutive days for a total of three weeks. Then the mt-
  • FIG. 4 shows the agarose gel of the reference fragment reproduced by means of PCR to represent the "common deletion", as a sign of extensive UV-A-induced DNA mutations in primary human skin fibroblasts. Pretreatment of the fibroblasts with 1 mM Ronacare TM Ectoin prevented the formation of the mt-DNA mutations, as can be seen in the direct comparison.
  • a Sepigel 305 (1) LAURETH-7, POLYACRYLAMIDE, 2.0
  • phase A Sepigel 305 is mixed intimately with water and a preservative.
  • Phase B is dissolved and incorporated into phase A.
  • the Eusolex ® UV-Pearls TM OMC are added with stirring and the pH is adjusted to 5 with citric acid.
  • a EUSOLEX ® TS (1) TITANIUM DIOXIDE, ALUMINA, 10.0
  • UV-Pearls TM (1) AQUA (WATER), ETHYLHEXYL 20.0 OMC METHOXYCINNAMATE, SILICA, PVP, CHLORPHENESIN, BHT
  • Phase A is combined except for Eusolex ® TS and heated to 80 ° C. Then Eusolex ® TS is slowly stirred in. Phase B is heated to 75 ° C. and slowly added to phase A with stirring. The Eusolex ® UV-Pearls TM OMC are then added at 40 ° C and then phase D is incorporated. Finally, it is homogenized and cooled with stirring.
  • Viscosity 6,000 mPas (Brookfield LV, spindle 4, 60 rpm) at 25 ° C.
  • EUSOLEX ® OCR (1) OCTOCRYLENE 7.0 Arlacel P135 (2) PEG-30 DIPOLYHYDROXYSTEARATE 2.5 Abil WE 09 (3) POLYGLYCERYL-4 ISOSTEARATE, CETYL 2.5
  • Cetiol 868 (6) ETHYLHEXYL STEARATE 4.0 Raw material INCI% by weight
  • CERESIN MICROCRYSTALLINE WAX
  • RonaCare TM Allantoin (D ALLANTOIN 0.2
  • Phase A is combined except for EUSOLEX, ® ⁇ T-ECO and heated to 80 ° C.
  • EUSOLEX ® T-ECO is slowly stirred into the hot oil phase.
  • phase B is heated to 80 ° C. and slowly added to phase A with stirring.
  • Homogenization is carefully carried out at 50-40 ° C to enable optimal dispersion of the Eusolex ® T-ECO particles.
  • Phase C is then added at 40 ° C. and the mixture is cooled with stirring.
  • Viscosity 11,800 mPas (Brookfield RVT, Sp. C, 10 rpm) at 26 ° C. Sources:
  • EUSOLEX ® 2292 (1) ETHYLHEXYL METHOXYCINNAMATE, BHT 5.0 Emulium delta (2) GLYCERYL STEARATE, CETYL ALCOHOL, 3.3
  • Crodamol AB C12-15 ALKYL BENZOATE 3.0
  • Phase A is combined except for EUSOLEX, ® 1 * T-2000 and heated to 60 ° C.
  • EUSOLEX ® T-2000 is slowly incorporated into the molten oil phase.
  • Phase B is heated to 60 ° C., then phase C is dispersed in with stirring and then P hase A is stirred into phase B / C with vigorous stirring. It is cooled with stirring and phase D is added at 40.degree. The mixture is then homogenized (1 min with the magic wand at level II) and cooled to 25 ° C. with stirring.
  • Isolan PDI DIISOSTEAROYL POLYGLYCERYL-3 4.0 DIISOSTEARATE
  • Phase A and phase B are heated separately to 80 ° C. Phase B is added to phase A with stirring. The mixture is then cooled and homogenized with stirring.
  • Viscosity (23 ° C): 32,000 mPa.s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm,
  • Isolan PDI DIISOSTEAROYL POLYGLYCERYL-3 4.0 DIISOSTEARATE
  • Phase A is heated to 80 ° C. Then phase B is dissolved with stirring and slowly added to phase A with stirring. The mixture is then homogenized and stirred until cold.
  • Viscosity (27 ° C): 16,000 mPa.s (Brookfield RVT, spindle C, 20 rpm,
  • Phase A is weighed in and stirred until homogeneous.
  • Viscosity 28 ° C: 1700 mPa.s (Brookfield RVT, spindle B, 10 rpm,
  • Phases A and B are heated separately to 80 ° C. Phase B is then added to phase A with stirring and homogenized. It is then neutralized and cooled with stirring. Remarks: pH value (25 ° C): 5.80
  • Viscosity 25 ° C: 28000 mPa.s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm,
  • Jojoba oil (4) BUXUS CHINENSIS (JOJOBA OIL) 2.0
  • Citric acid monohydrate ((11)) CITRIC ACID 0.03 glycerin (87% pure) (1) GLYCERIN 3.0 preservative qs RonaCare TM Ectoin (D ECTOIN 1.0 Raw material INCI% by weight
  • Phases A and B are mixed well. Phase B is then added to phase A with stirring and homogenized. It is then neutralized with phase C and stirred.
  • Eusolex ® 2292 (1) ETHYLHEXYL METHOXYCINNAMATE, BHT 4.0
  • Phases A and B are heated separately to 80 ° C. Phase B is then added to phase A with stirring and homogenized. It is then neutralized with sodium hydroxide solution and cooled with stirring.
  • Viscosity (26 ° C): 24000 mPa.s (Brookfiel RVT, spindle C, 5 rpm,
  • Aerosil R 972 (4) SILICA 1, 0
  • Viscosity 24 ° C: 350,000 mPa.s (Brookfield RVT, spindle D, 5 rpm,
  • Example 12 Bodymilk (W / O)
  • OXYNEX ® K liquid D PEG-8, TOCOPHEROL, ASCORBYL 0.05 PALMITATE, ASCORBIC ACID, CITRIC ACID
  • Phase A and phase B are heated separately to 80 ° C. Phase B is then introduced into phase A with homogenization. It is cooled to 65 ° C. with stirring and homogenized again. Perfume with phase C at 35 ° C.
  • Viscosity 14,900 mPa.s (Brookfield RVT, spindle C, 10 rpm, Helipath),
  • Figure 1 UVA-induced "second messenger” release in keratinocytes after 24 h of ectoin pretreatment.

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Abstract

Es wird die Verwendung von kompatiblen Soluten zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden bzw. zur Prophylaxe und zum Schutz menschlicher Haut vor vorzeitiger Hautalterung sowie zur Prophylaxe von und zum Schutz menschlicher Haut vor Faltenbildung beschrieben.

Description

Verwendung von kompatiblen Soluten zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden
Die Erfindung betrifft die Verwendung von kompatiblen Soluten zur
Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden bzw. zur Prophylaxe und zum
Schutz menschlicher Haut vor vorzeitiger Hautalterung sowie zur
Prophylaxe von und zum Schutz menschlicher Haut vor Faltenbildung.
Der Zellstoffwechsel von humanen Keratinozyten wird durch UV-Licht- Exposition beeinflusst. So bewirkt z.B. die UVA-Bestrahlung und die Bildung von Singulett-Sauerstoff die Freisetzung eines sogenannten "second messenger" aus der Zellmembran. Dieser "second messenger" aktiviert den Transkriptionsfaktor AP-2. Der Transkriptionsfaktor AP-2 induziert die Expression pro-entzündlicher Gene.
Die beispielsweise durch die UV-induzierte Freisetzung von Ceramiden, die spezielle "second messenger" sind, bewirkte Stoffwechselkaskade führt zu einer verstärkten Synthese von pro-entzündlichen Proteinen und reaktiven Sauerstoffspezies, welche Hautzellen schädigen können. Diese Zellschädigung ist ein wesentlicher Einflussfaktor für die Hautaiterung, insbesondere vorzeitige Hautalterung und Faltenbildung der menschlichen Haut.
Es stellt sich somit die Aufgabe, die auf der verstärkten Freisetzung von Ceramiden beruhende Schädigung von Hautzellen zu bekämpfen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass kompatible Solute in vorteilhafter Weise zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden geeignet sind. Kompatible Solute sind nach einer gängigen Definition Stressschutzstoffe von extrem halophilen und halotoleranten Eubakterien, die diese durch
Biosynthese oder effektive Transportmechanismen in großen Mengen anreichern. Diese osmotisch aktiven Substanzen verhindern den 5
Flüssigkeitsausstrom in das Medium (Austrocknen) und verdanken ihren
Namen der Tatsache, daß sie auch in hoher cytoplasmatischer
Konzentration (bis ca. 2 Molal) den Zellmetabolismus nicht beeinträchtigen, d.h. kompatibel mit dem Metabolismus sind, (nach: E.A.
10 Galinski, M. Stein, B. Amendt, M. Kinder Comp. Biochem. Physiol., 117
(3) (1997) 357-365)
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung einer oder mehrerer -J5 Verbindungen ausgewählt aus kompatiblen Soluten zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden und die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen ausgewählt aus kompatiblen Soluten zur Prophylaxe und zum Schutz menschlicher Haut vor vorzeitiger Hautalterung sowie die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen ausgewählt aus 0 kompatiblen Soluten zur Prophylaxe von und zum Schutz menschlicher Haut vor Faltenbildung.
Die Erfindung betrifft wieter die Verwendung einer oder mehrerer 5 Verbindungen ausgewählt aus den kompatiblen Soluten zur Herstellung von Zubereitungen geeignet zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden bzw. geeignet zur Prophylaxe und zum Schutz m enschlicher Haut vor vorzeitiger Hautalterung bzw. zur Prophylaxe von und zum Schutz Q menschlicher Haut vor Faltenbildung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass kompatible Solute die beispielsweise durch Radikale und UV-Licht, insbesondere UV-
A-Licht, induzierte Freisetzung von Ceramiden aus dem Membran- 5 gebundenen Sphingomyelin inhibieren. Durch die Inhibierung der Ceramid-Freisetzung wird die Expression von Matrixmetalloproteinasen verhindert. Hierdurch kann wiederum der verstärkte Abbau von Kollagenfasern der Haut vermieden werden.
Durch die Inhibierung der Ceramid-Freisetzung wird zudem die verstärkte Expression pro-entzündlicher Proteine, insbesondere die verstärkte Expression von Genen wie z.B. 1CAM-1 , verhindert.
Kompatible Solute inhibieren die obengenannte beispielsweise durch UV- Licht ausgelöste Stoffwechselkaskade bereits in den ersten Reaktionsschritten und verhindern so eine Schädigung der Hautzellen.
Kompatible Solute hemmen die UV-induzierte Freisetzung von Ceramiden aus dem Sphingomyelin und dadurch auch die nachfolgenden Reaktionsschritte der auf der Freisetzung der Ceramide beruhenden Stoffwechselkaskade.
Erfindungsgemäss sind kompatible Solute vorteilhaft zum Schutz der Kollagenfasern der Haut geeignet. Weiter eignen sich die kompatiblen Solute zum Schutz der menschlichen Haut vor Faltenbildung.
Erfindungsgemäss sind kompatible Solute zudem vorteilhaft zum Schutz gegen die Bildung pro-entzündlicher Substanzen und daraus resultierender reaktiver Sauerstoffspezies geeignet.
Langwellige ultraviolette Strahlung (UVA 320 - 400 nm) ist eine der wichtigsten Noxen, denen die menschliche Haut unter physiologischen Bedingungen und aus therapeutischen oder kosmetischen Gründen ausgesetzt wird. Die UVA-Strahlung ist entscheidend an der Pathogenese der Photodermatosen (z. B. der polymorphen Lichtdermatose, dem Lupus erythematodes, der Licht-Urticaria, photoallergischer und phototoxischer Reaktionen), der vorzeitigen und beschleunigten Hautalterung
(Photoaging) und der Photokarziogenese beteiligt. Für diese gesundheitsschädlichen Wirkungen ist die Regulation der Expression von
Genen in menschlichen Hautzellen von elementarer Bedeutung. Darüber hinaus weisen neueste Arbeiten daraufhin, dass die Generation von
Mutationen in der mitochondrialen DNS in diesen Zellen von mitentscheidender Bedeutung für den durch UVA-Strahlung ausgelösten vorzeitigen Altem ngsprozess der menschlichen Haut ist. Die Mitochondrien enthalten ihr eigenens genomisches Material, das für an der oxidativen Phosphorylierung beteiligte Proteine kodiert. Es befindet sich in Form eines kreisförmigen DNS-Moleküls im Bereich der inneren mitochondrialen Membran und ist damit oxidativem Stress vermehrt ausgesetzt. Die resultierenden Mutationen der mitochondrialen DNS sind nicht nur für die Pathogenese degenerativer Erkrankungen, sondern auch für die Zeil- bzw. Gewebealterung wichtig. So weisen normale gesunde Gewebe in Abhängigkeit von i hrem Alter einen zunehmenden Gehalt an mitochondrialen DNS-Mutationen auf. Dies geht mit einer Reduktion ihrer Fähigkeit zur oxidativen Phosphorylierung einher. UVA-Strahlung ist ein potenter Induktor von oxidativem Stress und daher in der Lage, in der Haut mitochondriale DNS-Mutationen zu verursachen. So findet sich entsprechend in lichtgealteter Haut, im Vergleich zu lichtgeschützter Haut ein deutlich erhöhter Anteil an mitochondrialen DNS-Mutationen. Zudem wurde kürzlich gezeigt, dass eine repetitive UVA-Bestrahlung menschlicher Fibroblasten zu einer . Zeit- und Dosisabhängigen Generation mitochondrialer DNS-Mutationen führt
Die erfindungsgemässe Verwendung von kompatiblen Soluten ist vorzugsweise bei Personen mit Photodermatosen geeignet, insbesondere bei Personen mit Photodermatosen ausgewählt aus polymorpher Lichtdermatose, Lupus erythematodes und Licht Urticaria. Erfindungsgemäß bevorzugte kompatible Solute sind ausgewählt aus
Zuckern und Polyolen, wie z.B. Trehalose, Glycerin, Glycosylglycerin, ß-
Mannosylgylcerat (Firoin), ß-Mannosylglyceramid (Firoin A), Di-myo- inositolphosphat (DIP), cyclischem 2,3-diphosphoglycerat (cDPG), 1 ,1-Di- glycerin-phosphat (DGP) und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP), bzw. Aminosäuren und Aminosäurenderivaten, wie z.B. den Betainen, bevorzugt Glycin-Betain, Prolin-Betain oder Glutamat-Betain, Alanin,
Prolin, Glutamin, N-Acetyl-Lysin, Glutamin-1-amid, Taurin, Cholin, Cholin- O-Sulfat, Camitin, Arsenobetain, Crotonobetain, Dimethylsulfonioacetat,
Dimethylsulfopropionat, Homobetain, Trimethylamin-N-oxid und Ectoine.
Insbesondere bevorzugte kompatible Solute sind ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la und Ib
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln la und Ib, und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib, wobei
Rπ H oder Alkyl, R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1 , 2 oder 3,
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
R5 H, Alkyl, einen A minosäurerest, D ipeptidrest o der T ripeptid- rest
bedeuten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden alle vor- und nachstehenden Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la und Ib, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln la und Ib, und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib als "Ectoin oder Ectoin-Derivate" bezeichnet.
Bei Ectoin und den Ectoin-Derivaten handelt es sich um niedermolekulare, cyclische Aminosäurederivate, die aus verschiedenen halophilen Mikroorganismen gewonnen oder synthetisch hergestellt werden können. Sowohl Ectoin als auch Hydroxyectoin besitzen den Vorteil, dass sie nicht mit dem Zellstoffwechsel reagieren.
Die Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la und Ib, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln la und Ib und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib können in den Zubereitungen als optische Isomere, Diastereomere, Racemate, Zwitterionen, Kationen oder als Gemisch derselben vorliegen. Unter den Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la und Ib, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln la und Ib und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin R1 H oder CH3, R2 H oder COOH, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH und n 2 bedeuten. Unter den 5
Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la und Ib, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln la und Ib und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib sind die Verbindungen (S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimi-
10 dincarbonsäure (Ectoin) und (S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-
4-pyrimidincarbonsäure (Hydroxyectoin) insbesondere bevorzugt.
Die im Rest R5 der Verbindungen der Formeln la und Ib genannten ^π Aminosäurereste leiten sich von den entsprechenden Aminosäuren ab. Unter dem Begriff "Aminosäure" werden die stereoisomeren Formen, z.B. D- und L-Formen, folgender Verbindungen verstanden: Alanin, ß-Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, 0 Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylornithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und Nα-Acetyldiaminobutyrat. L-Aminosäuren sind bevorzugt. Die Reste folgender Aminosäuren sind bevorzugt: Alanin, ß-Alanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutamin, 5 Glutaminsäure, G lycin, S erin, Threonin, Valin, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylornithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und Nα-Acetyldiaminobutyrat.
0 Die im Rest R5 der Verbindungen der Formeln la und Ib genannten Di- und Tripeptidreste sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in 2 oder 3 Aminosäuren. Die Aminosäuren in den Di- und Tripeptidresten sind durch Amidbindungen miteinander verbunden. g Bevorzugte Di- und Tripetidreste sind aus den bevorzugten Aminosäuren aufgebaut. Die in den Resten R1, R2 und R5 der Verbindungen der Formeln la und Ib genannten Alkylgruppen umfassen die Methylgruppe CH3, die Ethylgruppe C2H5, die Propylgruppen CH2CH2CH3 und CH(CH3)2 sowie die Butylgruppen CH2CH2CH2CH3, H3CCHCH2CH3) CH2CH(CH3)2 und
C(CH3)3. Die bevorzugte Alkylgruppe ist die Methylgruppe.
Bevorzugte physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der For- mein la und Ib sind beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, wie Na-, K-, Mg- oder Ca-Salze, sowie Salze abgeleitet von den organischen Basen Triethylamin oder Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin. Weitere bevorzugte physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formeln la und Ib ergeben sich durch Umsetzung mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfon- säure.
Verbindungen der Formeln la und Ib, in denen basische und saure Gruppen wie Carboxyl- oder Aminogruppen in gleicher Zahl vorliegen, bilden innere Salze.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel la und Ib ist in der Literatur beschrieben (DE 43 42 560). (S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin- carbonsäure oder (S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimi- dincarbonsäure können auch mikrobiologisch gewonnen werden (Severin et al., J. Gen. Microb. 138 (1992) 1629-1638).
Die Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la und Ib für kosmetische und auch pharmazeutische Zwecke ist bereits bekannt. Beispielsweise wird in der WO 94/15923 beschrieben, dass (S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure oder (S,S)-1 ,4,5,6-Tetra- hydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung oder eines Arzneimittels, beispielsweise zur
5
Behandlung von Hautkrankheiten, verwendet werden können.
Desweiteren wird in der DE 43 42 560 die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten 10 beschrieben. Diese Produkte eignen sich z.B. zur Pflege von gealteter, trockener oder gereizter Haut.
In der DE 199 33466 wird desweiteren beschrieben, dass Ectoin und
,| 5 Derivate wie Hydroxyectoin als Antioxidantien und Radikalfänger in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen eingesetzt werden können. Die Zubereitungen können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der durch oxidative Beanspruchung hervorgerufenen Hautalterung und von entzündlichen Reaktionen verwendet werden. 0
Weitere Anwendungen von Ectoin und Ectoinderivaten in kosmetischen Formulierungen werden z.B. in der WO 00/07558, WO 00/07559 und WO 00/07560 beschrieben, wie z.B. die Pflege und Prophylaxe einer 5 trockenen und/oder schuppigen Haut, der Schutz der menschlichen Haut gegen Trockenheit und/oder hohe Salzkonzentrationen, der Schutz von Zellen, Proteinen und/oder Biomembranen der menschlichen Haut, der Schutz der Mikroflora der menschlichen Haut, die Stabilisierung der Q Hautbarriere sowie der Schutz und die Stabilisierung der Nukleinsäuren von menschlichen Hautzellen.
Es war bisher jedoch nicht bekannt, dass die Verbindungen ausgewählt aus kompatiblen Soluten wie beispielsweise den Verbindungen der 5 Formeln la und Ib, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln la und Ib und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib vorteilhaft zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden geeignet sind.
Die erfindungsgemässe Verwendung der Verbindungen ausgewählt aus kompatiblen Soluten findet vorzugsweise derart statt, dass die genannten Verbindungen in Form einer kosmetischen, dermatologischen oder Arzneimittelzubereitung, insbesondere in einer entsprechenden Formulierung, vorliegen.
10
Der Anteil der Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der kompatiblen Solute, insbesondere den Verbindungen der Formeln la und Ib, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln ^ c la und Ib und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib in der kosmetischen, dermatologischen oder Arzneimittelzubereitung, beträgt vorzugsweise von 0,001 bis 50 Gew.%, besonders bevorzugt von 0,01 bis 10 Gew.% und insbesondere bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.% bezogen auf die gesamte Zubereitung. Ganz ausserordentlich 0 bevorzugt beträgt der Anteil der genannten Verbindungen in der Zubereitung von 0,1 bis 5 Gew.% bezogen auf die gesamte Zubereitung.
Die Zubereitungen können neben den kompatiblen Soluten auch weitere 5 kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Zubereitungen können ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. In den Zubereitungen können alle gängigen Antioxidantien enthalten sein. Es 0 gibt i n d iesem Zusammenhang viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die verwendet werden können, z.B. Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate,
Peptide wie D,L-Carnosin, D-Camosin, L-Camosin und deren Derivate 5
(z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und
Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropio- säure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide,
Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthionin- sulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Zitronen- säure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Toco- pherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (z.B. Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosyl rutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid), Metabisulfitsalze, Sulfitsalze oder Hydrogensulfitsalze.
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L- (+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronen- säure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen
Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure
(z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat,
Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol
(BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® 2004).
Eine weitere geeignete Antioxidantienmischung kann z.B. bestehen aus u.a. Emblicanin-A, Emblicanin-B, Punigluconin und Pendunculagin wie z.B. in der WO 00/48551 unter der Bezeichnung CAPROS™ beschrieben (z.B. Emblica™).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus Flavonoiden und/oder Coumaranonen.
Als Flavonoide werden die Glykoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen (= Flavonolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt [Römpp Chemie Lexikon, Band 9, 1993]. Im Rahmen der vorliegenden E rfindung werden h ierunter j edoch auch die Aglykone, d.h. die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der Flavonoide und der Aglykone verstanden. Weiterhin wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung unter dem Begriff Flavonoid auch Anthocyanidin (Cyanidin) verstanden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Coumaranonen auch deren Derivate verstanden.
Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxy- flavonen, Auronen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen und Auronen, ab.
Die Flavonoide sind vorzugsweise ausgewählt aus folgenden Verbindungen: 4,6,3',4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Iso- quercetin, Eriodictyol, Taxifolin, Luteolin, Trishydroxyethylquercetin (Troxequercetin), Trishydroxyethylrutin (Troxerutin), Trishydroxyethyliso- quercetin (Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin), α-Glycosylrutin, Tilirosid sowie deren Sulfaten und Phosphaten. Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt.
Unter den Coumaranonen ist 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, insbesondere wenn die Wasserlöslichkeit der Flavonoide und/oder
Coumaranone gesteigert werden soll, ist an eine oder an mehrere Hydroxygruppen dieser Verbindungen eine polare Gruppe gebunden, z.B. jeweils unabhängig voneinander eine Sulfat- oder Phosphatgruppe.
Geeignete Gegenionen sind beispielsweise die Ionen der Alkali- oder
Erdalkalimetalle, wobei diese z.B. aus Natrium oder Kalium ausgewählt sind.
Viele Flavonoide und Coumaranone kommen beispielsweise in der Natur vor. Wenn die Zubereitung derartige Verbindungen enthält, können diese auch durch Extraktion entsprechender Pflanzen gewonnen werden und entweder aufgereinigt als Einzelsubstanz oder auch in Form des gegebenenfalls weiter aufbereiteten Extrakts in die Zubereitung eingebracht werden.
Der Anteil der einen oder mehreren Verbindungen ausgewählt aus Flavonoiden und Coumaranonen in der Zubereitung beträgt vorzugsweise von 0,001 bis 5 Gew.%, besonders bevorzugt von 0,01 bis 2 Gew.% bezogen auf die gesamte Zubereitung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung eine oder mehrere Antioxidantien ausgewählt aus den Substanzen Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, EDTA, Butylhydroxytoluol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Magnesium- Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat, Tocopherol, Tocopherolacetat sowie aus den Metabisulfit-, Sulfit- oder Hydrogensulfitsalzen, die aus Alkalimetallsalzen wie Natrium- und Kaliumsalzen, basischen Metallsalzen und Ammoniumsalzen ausgewählt sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung Antioxidantienmischungen wie z.B. Emblica™.
Der Anteil des einen oder der mehreren Antioxidantien in der Zubereitung beträgt vorzugsweise von 0,001 bis 5 G ew.%, besonders b evorzugt von 0,01 bis 2 Gew.% bezogen auf die gesamte Zubereitung.
In den Zubereitungen können ein oder mehrere UV-Filter enthalten sein. Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B. Benzylidenkampferderivate wie . 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300),
- 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD),
- Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}- acrylamid (CAS-Nr. 113783-61-2, z.B. Mexoryl® SW), - N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (CAS-Nr. 52793-97-2, z.B. Mexoryl® SK) oder
- α-(2-Oxobom-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (CAS-Nr. 56039-58-8, z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie - 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder
- 4-lsopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie
- Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292) oder
- 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie
- 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), - 4-lsopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder
- 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie
- 4-Aminobenzoesäure,
- 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007) oder
- ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),
- 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232),
- 3,3'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7rdimethyl-2-oxobicyclo- [2.2.1]hept-1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX),
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150) oder 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 - 8 Gew.-%, in die Zubereitungen eingearbeitet.
Weitere geieignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®), 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (CAS-Nr.
154702-15-5, z.B. Uvasorb® HEB), α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogenjsilylen]] (n « 60) (CAS-Nr.
207 574-74-1 , z.B. Parsol SLX), - 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 , z.B. Tinosorb M),
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7, z.B. Neo Heliopan AP), - 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 187 393-00-6, z.B. Tinosorb S) oder
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-5-sulfonsäure) sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% und insbesondere bevorzugt in Mengen von 2 bis 8 Gew.-% je Einzelsubstanz in die Zubereitungen eingearbeitet.
Als a norganische U V-Filter s ind s olche a us d er Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex® T-AQUA), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, in die Zubereitungen eingearbeitet.
Werden verschiedene anorganische oder organische UV-Filter eingesetzt, so können diese in nahezu beliebigen Verhältnissen zueinander verwendet werden. Üblicherweise liegen die Verhältnisse der einzelnen Substanzen zueinander im Bereich 1 :10 - 10:1 , vorzugsweise im Bereich 1 :5 - 5:1 und insbesondere bevorzugt im Bereich 1 :2 - 2:1. Werden UV-A- neben UV-B-
Filtern eingesetzt, so ist es für die meisten Anwendungen von Vorteil, 5 wenn der Anteil an UV-B-Filtern überwiegt und das Verhältnis von UV-AFiltern : UV-B-Filtern im Bereich 1 :1 bis 1 :10 liegt.
In den Zubereitungen werden als bevorzugte Verbindungen mit UV- 10 filternden Eigenschaften 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoyl- methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl- Λ hexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl- benzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und ihre Trethanolaminsalze sowie gecoatetes Titandioxid verwendet.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt
20 werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann u nabhängig von d er Löslichkeit
25 des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden
30 Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in Zubereitungen wie z.B. kosmetischen Formulierungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von
35 Verbindungen, d ie die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise der oben genannten Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Formulierungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Formulierungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV- Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden a us C hitin, C hitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel- Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können. Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Siliciumoxidhydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in den Zubereitungen vorzugsweise in solchen 5
Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Die Zubereitung kann a uch e ine oder m ehrere Aminosäuren oder deren 10 pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten. Bevorzugte Aminosäuren sind ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Methionin, Phenylalanin, Tryptophan, Glycin, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, ,| 5 Arginin und Histidin.
Enthält die Zubereitung Aminosäuren, so beträgt der Anteil an den Aminosäuren oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen in der Zubereitung vorzugsweise von 0,1 bis 10 Gew.%, besonders bevorzugt 0 von 0,1 bis 8 Gew.% und insbesondere bevorzugt von 0,2 bis 5 Gew.% bezogen auf die g esamte Z ubereitung. G anz a usserordentlich b evorzugt beträgt der Anteil an den Aminosäuren oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen in der Zubereitung von 0,2 bis 2 Gew.% bezogen auf 5 die gesamte Zubereitung.
Die Inhaltsstoffe können in der üblichen Weise in die Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Formulierungen für eine äusserliche Q Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Dabei ist es bevorzugt, wenn die Formulierung mindestens eine Öl- und mindestens eine Wasser-Phase enthält.
5
Als Anwendungsform der Formulierungen seien z.B. genannt: Lösungen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Suspensionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays und Aerosole. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks. Der Formulierung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungs- stoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer, Filmbildner, Verdickungsmittel, Feuchthaltemittel.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die Emulsionen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z.B. eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O), oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), darstellen.
Die Formulierungen können auch als emulgatorfreie, disperse Zubereitungen, vorliegen. Sie können beispielsweise Hydrodispersionen oder Pikkering-Emulsionen darstellen.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium- metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Pasten, Salben, Gele und Cremes können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke,
Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite,
5
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche 10 Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Sprays können die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, ,j 5 Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind z.B. Make-up wie z.B. Emulsions-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-
Präparate. 0
Die Formulierung liegt in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, 5 W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig-alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Q Die Formulierung kann Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen
Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe 5 und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik, Dermatologie oder Pharmazie gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglycol, Glycerin und Sorbit.
10
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Creme oder als Milch vorliegt und Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, ,| 5 natürliche oder synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser umfaßt.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, 0 Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder öligalkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestem, wie Triglyceriden von 5 Fettsäuren, dar.
Die Formulierung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Q Propylenglycol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel wie Kieselerde umfasst. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten ausserdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen 5 und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestem, Lanolin und anderen Fettkörpern. Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der
Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und
Chlorfluoralkane.
Die wie oben beschriebenen Zubereitungen werden auf die Haut aufgetragen.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keinesfalls als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Die Zubereitungen können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach Methoden, die dem Fachmann wohl bekannt und in der Literatur beschrieben sind (z.B. in Standard-Werken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), gewonnen oder hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen. Sie sind jedoch keinesfalls als limitierend zu betrachten. Beispiele
Beispiel A - Schutzwirkung von RonaCare™ Ectoin
Normale menschliche Keratinocyten, die unbehandelt belassen werden oder die 24h mit einer 2mM Lösung von RonaCare™ Ectoin behandelt worden sind, werden e iner U V-A-Strahlendosis von 30 J /cm2 a usgesetzt (Wellenlänge der UV-A-Strahlung: 340-400 nm). Es wurde zuvor gezeigt, dass diese Dosis die oben beschriebene Kaskade induziert ohne die Lebendzellzahl zu beeinflussen. Die Zellen werden 1h nach der Bestrahlung geerntet. ( = maximale UV-A-induzierte "second-messenger"- Bildung). Die Freisetzung des "second-messenger" wurde bestimmt.
Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 1 dargestellt:
Figure imgf000026_0001
Tab. 1 Freisetzung von "second messenger" in UV-A-bestrahlter Haut.
oer Versuch zeigt, dass RonaCare™ Ectoin die UV-A-induzierte Freisetzung des "second-messenger" inhibiert. Die obengenannte Kaskade wird durch die Erniedrigung der Konzentration an "second messenger" unterbrochen. Hierdurch können schädliche Einflüsse und Schädigungen von Hautzellen und Kollagenfasern aufgrund der Expression von Matrixmetalloproteinasen und pro-entzündlichen Genen vermieden werden. Beispiel B - Schutzwirkung von RonaCare™ Ectoin
Beispiel B1 : Hemmung der UV-A-induzierten Ceramid-Bildung
Mit einer quantitativen HPTLC-Methode wird die Konzentration eines Second messengers (Ceramid) in UVA-bestrahlten normalen human Keratinozyten, die entweder mit 1 mM RonaCare™Ectoin vorbehandelt oder unbehandelt sind, im Vergleich zu unbestrahlten Keratinozyten gemessen. (A) Nicht vorbehandelte Kontrolle, (B) nur mit dem Zellmedium 24 h vorinkubiert, (C) mit 1 mM RonaCare™Ectoin 24 h vorinkubiert. Die so vorbehandelten Zellen werden mit einer Einzeldosis UVA 30 J/cm2 (Strahlenquelle: Sellamed 24000) bestrahlt. 1 Stunde nach der Bestrahlung werden die Zellen „geerntet", eine Lipidextraktion durchgeführt und die Konzentration des Second messengers mit einer quantitativen HPTLC bestimmt. Methodologische Einzelheiten sind in Grether-Beck S et al., EMBO J 19:5793-5800, 2000, zu finden. In der Figur 1 sind die Daten von jeweils drei unabhängigen Experimenten zusammengefasst. Die
Daten sind als Histogramme von Ectoin (mM) gegen Ceramid (ng) dargestellt. Es zeigt sich, dass die Behandlung von Zellen mit 1 mM
Ectoin, die durch UVA-Strahlung induzierte Ceramidbildung vollkommen unterbindet.
Beispiel B2: Hemmung der UV-A-induzierten AP-2-Aktivierung
Die Bestimmung der Aktivierung des Transkriptionsfaktor AP-2 wird mit
Hilfe des „gel electrophoresis mobility shift assays (GEMSA)" durchgeführt.
Hierzu wird ein Nucleusextrakt (nach J.D. Dignam, P.L.Martin, B.S.
Skastry, R.G.G. Roeder, Methods Enzymol 101 (1983) 582-598.) der zuvor 1 h mit 30 J/cm2 UVA-Licht bestrahlten human Keratinozyten im Vergleich zu unbestrahlten Kontrolle mit der Konsensus-Oligonucleotid-Sequenz vom ICAM-1 Promoter inkubiert (nach G.G. Stade, G. Messer, G. Riethmüller, J.P. Johannson; Immunobiology 182 (1990) 79-87). Anschließend wird die Menge des gebunden AP-2 mittels GEMSA bestimmt. (A) Nicht vorbehandelte, unbestrahlte Kontrolle, (B) m it 1 m M RonaCare™ Ectoin 24 h vorinkubiert und mit einer Einzeldosis von 30 J/cm2 bestrahlt oder (C) nur mit dem Zellmedium 24 h vorinkubiert und mit 30 J/cm2 bestrahlt. Die Daten von zwei Experimenten sind in Figur 2 zusammengefasst. Die UVA-Bestrahlung führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors AP-2 nach der UVA-Exposition. Es zeigt sich, dass diese Aktivierung durch die Vorbehandlung von Zellen mit 1 mM Ectoin nahezu vollkommen unterdrückt werden kann.
Beispiel B3: Hemmung der UV-A-induzierten ICAM-1 -Expression
Die Expression von ICAM-1 wird mit der differential reverse transcriptase- PCR (RT-PCR) und dem Kit von Applied Biosystem gemessen. Um die normalen Schwankungen in der Genexpression der Hautzellen zu berücksichtigen, wird die ICAM-1 Expression im Verhältnis zu dem konstitutiv gebildeten house-keeping Gen ß-Aktin ins Verhältnis gesetzt. Die semiquantitative Analyse der RT-PCR wird mit einer lonenaustauschchrpomatographie mit einem UV-Spektrophotometer (A260) durchgeführt. (A) Nicht vorbehandelte, bestrahlte Kontrolle, (B) mit 1 mM RonaCare™Ectoin 24 h vorinkubiert und mit einer Einzeldosis von 30 J/cm2 bestrahlt oder (C) mit 1 mM Ectoin 24 h vorinkubiert, unbestrahlt dem Zellmedium 24 h vorinkubiert. In zwei unabhängigen Experimenten erhobene Daten sind in Figur 3 gezeigt. Die UVA-Strahlung induziert eine
Aufregulation der ICAM-1-Expression. Die Vorbehandlung von
Keratinozyten mit 1 mM Ectoin kann die durch UVA-Strahlung induzierte
ICAM-1 -Induktion zu allen Zeitpunkten fast vollkommen aufheben. Beispiel B4: Wirkung von Ectoin auf durch UVA-Strahlung induzierte Bildung von Mutationen mitochondrialer DNA
Dermale human Fibroblasten werden in Eagle Minimalmedium kultiviert.
Die Zellen werden dreimal täglich mit 8 J/cm2 UVA an vier aufeinander folgenden Tagen über insgesamt drei Wochen bestrahlt. Dann wird die mt-
DNA extrahiert und mit PCR amplifiziert. Weitere Details zur Methode sind in M. Berneburg, S. Grether-Beck, V. Kürten, Th. Ruzicka, K. Briviba, H. Sies, J. Krutmann, J Biol Chem 274 (1999) 15345-15349 und M. Berneburg, N. Gattermann, H. stege, M. grewe, K. Vogelsang, Th. Ruzicka, J. Krutmann, Photobiol. 66 (1997) 271-275 detailliert beschrieben. Figur 4 zeigt das Agarose-Gel des mittels PCR vervielfältigten Referenzfragmentes zur Repräsentation der "common deletion", als ein Kennzeichen für umfangreiche UV-A-induzierte DNA- Mutationen in primären humanen Hautfibroblasten. Durch Vorbehandlung der Fibroplasten mit 1 mM Ronacare™ Ectoin wurde, wie im direkten Vergleich zu erkennen, die Bildung der mt-DNA-Mutationen verhindert.
Formulierungsbeispiele
Beispiel 1 - Sonnenschutzgel
Rohstoff INCI Gew.-%
A Sepigel 305 (1 ) LAURETH-7, POLYACRYLAMIDE, 2,0
C13-C14 ISOPARAFFIN
Phenonip (2) PHENOXYETHANOL, BUTYLPARABEN, 0,7
ETHYLPARABEN, PROPYLPARABEN,
METHYLPARABEN
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 30,0
B RonaCare™ Ectoin (3) ECTOIN 0,3
Glycerin (87 % reinst) (3) GLYCERIN 2,0
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 45,0
C EUSOLEX® UV-Pearls™ (3) AQUA (WATER), ETHYLHEXYL 20,0
OMC METHOXYCINNAMATE, SILICA, PVP, CHLORPHENESIN, BHT
Herstellung:
Zur Herstellung von Phase A wird Sepigel 305 innig mit Wasser und Konservierungsmittel gemischt. Phase B wird gelöst und in Phase A eingearbeitet. Die Eusolex® UV-Pearls™OMC werden unter Rühren zugesetzt und der pH mit Citronenäure auf 5 eingestellt.
Bemerkungen:
Viskosität 14.000 mPas (Brookfield LV, Spindel 4, 12 Upm) bei 25°C. Bezuqsquellen:
(1 ) Seppic
(2) Nipa Laboratorien GmbH
(3) Merck KGaA/Rona®
Beispiel 2 - Sonnenschutzlotion für empfindliche Haut
Rohstoff INCI Gew.-%
A EUSOLEX® T-S (1 ) TITANIUM DIOXIDE, ALUMINA, 10,0
STEARIC ACID
Arlacel P135 (2) PEG-30 DIPOLYHYDROXYSTEARATE 2,0
Cetiol A (3) HEXYL LAURATE 12,0
Arlamol S 7 (2) CYCLOMETHICONE, PPG-15 STEARYL 6,0 ETHER
Pecosil PS-100 (4) DIMETHICONE COPOLYOL PHOSPHATE 0,5
B RonaCare™ Ectoin (1) ECTOIN 0,3
Mägnesiumsulfat (D MAGNESIUM SULFATE 0,7
Glycerin (87 % reinst) (D GLYCERIN 3,0
Titriplex III (1) DISODIUM EDTA 0,05
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 44,75
C EUSOLEX® UV-Pearls™ (1 ) AQUA (WATER), ETHYLHEXYL 20,0 OMC METHOXYCINNAMATE, SILICA, PVP, CHLORPHENESIN, BHT
D Phenonip (5) PHENOXYETHANOL, BUTYLPARABEN, 0,7
ETHYLPARABEN, PROPYLPARABEN, METHYLPARABEN Herstellung:
Phase A wird bis auf Eusolex® T-S zusammengeben und auf 80 ° C erhitzt. Anschliessend wird Eusolex® T-S langsam eingerührt. Phase B wird auf 75 °C erhitzt und langsam unter Rühren zu Phase A gegeben. Danach werden die Eusolex® UV-Pearls™ OMC bei 40° C zugegeben und anschliessend Phase D eingearbeitet. Schliesslich wird homogenisiert und unter Rühren abgekühlt.
Bemerkungen:
Viskosität 6.000 mPas (Brookfield LV, Spindel 4, 60 Upm) bei 25 °C.
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA/Rona®
(2) Uniqema
(3) Cognis GmbH
(4) Phoenix Chemical
(5) Nipa Laboratorien GmbH
Beispiel 3 - Sonnenschutzlotion (W/O); SPF 16,7 / UVA PF 8,0
Rohstoff INCI Gew.-%
® .
A EUSOLEX12' T-ECO (1 ) TITANIUM DIOXIDE, ALUMINA, 4,0
SIMETHICONE
EUSOLEX® OCR (1 ) OCTOCRYLENE 7,0 Arlacel P135 (2) PEG-30 DIPOLYHYDROXYSTEARATE 2,5 Abil WE 09 (3) POLYGLYCERYL-4 ISOSTEARATE, CETYL 2,5
DIMETHICONE COPOLYOL, HEXYL LAURATE
Crodafos CES (4) CETEARYL ALCOHOL, CETEARYL 1 ,0
PHOSPHATE
Ewalin 1751 (5) PETROLATUM 3,0
Cetiol 868 (6) ETHYLHEXYL STEARATE 4,0 Rohstoff INCI Gew.-%
Miglyol 812 N (7) CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE 4,0
Dow Corning 345 (8) CYCLOMETHICONE 3,0
Dow Corning 200 (100cs) (8) DIMETHICONE 2,0
Paracera W 80 (9) CERESIN (MICROCRYSTALLINE WAX) 0,5
Propyl-4-hydroxybenzoat (1 ) PROPYLP ARABEN 0,05
B RonaCare™ Ectoin (1 ) ECTOIN 0,1
RonaCare™ Allantoin (D ALLANTOIN 0,2
1,2-Propandiol (1 ) PROPYLENE GLYCOL 3,0
Natriumchlorid (1 ) SODIUM CHLORIDE 0,5
Methyl-4-hydroxybenzoat (1 ) METHYLPARABEN 0,15
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 62,2
Parfümöl Sun Gare Perf. (10) PARFÜM 0,3
# D10316E PM
Herstellung:
Phase A wird bis auf EUSOLEX ,®^ T-ECO zusammengeben und auf 80°C erhitzt. EUSOLEX® T-ECO wird langsam in die heisse Ölphase eingerührt. Danach wird Phase B auf 80°C erhitzt und langsam unter Rühren zu Phase A gegeben. Bei 50-40°C wird sorgfältig homogenisiert, um eine optimale Dispergierung der Partikel von Eusolex® T-ECO zu ermöglichen. Danach wird bei 40°C Phase C zugegeben und unter Rühren abgekühlt.
Bemerkungen:
Viskosität 11.800 mPas (Brookfield RVT, Sp. C,10 Upm) bei 26 °C. Bezugsquellen:
(1 Merck KGaA/Rona ,® (2 Uniqema (3 Degussa-Goldschmidt AG (4 Croda GmbH (5 H. Erhard Wagner GmbH (6 Cognis GmbH (7 Sasol Germany GmbH (8 Dow Corning (9 Paramelt
(10) Haarmann & Reimer GmbH
Beispiel 4 - Sonnenschutzlotion (O/W); SPF 14,9 / UVA PF 3,9
Rohstoff INCI Gew.-%
® .
A EUSOLEX* T-2000 (1 ) TITANIUM DIOXIDE, ALUMINA, 5,0
SIMETHICONE
EUSOLEX® 2292 (1 ) ETHYLHEXYL METHOXYCINNAMATE, BHT 5,0 Emulium delta (2) GLYCERYL STEARATE, CETYL ALCOHOL, 3,3
. PEG-75 STEARATE, CETETH-20, STEARETH-20
Eumulgin L (3) PPG-1-PEG-9 LAURYL GLYCOL ETHER 0,5 SF 1318 (4) DIISOSTEAROYL TRIMETHYLOLPROPANE 1 ,5 SILOXY SILICATE
Crodamol AB (5) C12-15 ALKYL BENZOATE 3,0
Crodamol DOA (5) DIOCTYL ADIPATE 4,0
Dow Corning 200 (100cs) (6) DIMETHICONE 2,0
B RonaCare™ Ectoin (1 ) ECTOIN 0,1 RonaCare™ Allantoin (1 ) ALLANTOIN 0,2 Pecosil PS-100 (7) DIMETHICONE COPOLYOL PHOSPHATE 2,5 1 ,3-Butandiol (1 ) BUTYLENE GLYCOL 2,5 Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 68,9 Rohstoff INCI Gew.-% C Salcare SC 96 (8) PPG-1 TRIDECETH-6, 0,47
POLYQUATERNIUM-37, PROPYLENE
GLYCOL, DICAPRYLATE/DICAPRATE
D Paragon (9) PROPYLENE GLYCOL, DMDM 0,73
HYDANTOIN, METHYLPARABEN
Parfümöl SUNSAFE # PARFÜM 0,3 L20013W
Herstellung:
Phase A wird bis auf EUSOLEX ,®1* T-2000 zusammengeben und auf 60°C erhitzt. EUSOLEX® T-2000 wird langsam in die gescholzene Ölphase eingearbeitet. Phase B wird auf 60°C erhitzt, dann Phase C unter Rühren eindispergiert u nd a nschliessend P hase A unter kräftigem Rühren in die Phase B/C eingerührt. Es wird unter Rühren abgekühlt und bei 40°C Phase D zugegeben. Anschliessend wird homogenisiert (1 Min. mit dem Zauberstab auf Stufe II) und unter Rühren auf 25°C abgekühlt.
Bemerkungen: pH23°C = 4,3
Viskosität 7.700 mPa s (Brookfield RVT, SP. C, 10 Upm) bei 23°C.
Bezugsquellen:
(1 Merck KGaA/Rona .®* (2 Gattefosse GmbH (3 Cognis GmbH (4 GE Silicones Holland (5 Croda GmbH (6 Dow Corning (7 Phoenix Chemical Bezugsguellen:
(8) Allied Colloids GmbH
(9) Mcintyre Group, LTD.
(10) Haarmann & Reimer GmbH
Beispiel 5 - Luxus Nachtcreme (W/O)
Rohstoff INCI Gew.-%
A Paraffin dünnflüssig (1 ) PARAFFINUM LIQUIDUM (MINERAL OIL) 10,0
Isolan PDI (2) DIISOSTEAROYL POLYGLYCERYL-3 4,0 DIISOSTEARATE
Cutina HR (3) HYDROGENATED CASTOR OIL 0,4
Paracera M (4) MICROWAX 0,2
Cetiol 868 (3) ETHYLHEXYL STEARATE 12,0
B RonaCare™ Ectoin (1 ) ECTOIN 1 ,0
Glycerin (87 % reinst) (1 ) GLYCERIN 3,0
Konservierungsmittel q.s.
Magnesiumsulfat 1.05882 (1) MAGNESIUM SULFATE 1 ,0
Heptahydrat
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 68,4
Herstellung:
Phase A und Phase B werden separat auf 80°C erwärmt. Phase B wird unter Rühren zu Phase A gegeben. Anschliessend wird unter Rühren abgekühlt und homogenisiert.
Bemerkungen:
Viskosität (23°C): 32 000 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm,
Helipath) Bezugsquellen:
(1 ) Merck KGaA/Rona -®*
(2) Degussa-Goldschmidt AG
(3) Cognis GmbH
(4) Paramelt
Beispiel 6 - Wintergesichtscreme (W/O)
Rohstoff INCI Gew.-%
A Paraffin flüssig (1) PARAFFINUM LIQUIDUM (MINERAL OIL) 5,0
Isolan PDI (2) DIISOSTEAROYL POLYGLYCERYL-3 4,0 DIISOSTEARATE
Isopropylpalmitat (3) ISOPROPYL PALMITATE 8,0
Bienenwachs gebleicht (1 ) CERA ALBA (BEESWAX) 1 ,0
Cutina HR (3) HYDROGENATED CASTOR OIL 1 ,0
Cetylpalmitat (1 ) CETYL PALMITATE 2,0
Cetiol SN (3) CETEARYL ISONONANOATE 7,0
B RonaCare™ Ectoin (1 ) ECTOIN 1 ,0
Glycerin (87 % reinst) (1 ) GLYCERIN 3,0
Konservierungsmittel q.s.
Magnesiumsulfat
Heptahydrat (1 ) MAGNESIUM SULFATE 1 ,0
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 67,0
Herstellung:
Phase A wird auf 80°C erwärmt. Danach wird Phase B unter Rühren gelöst und langsam unter Rühren zu Phase A gegeben. Anschliessend wird homogenisiert und kaltgerührt. Bemerkungen:
Viskosität (27°C) : 16 000 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel C, 20 Upm,
Helipath)
Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA/Rona®
(2) Degussa-Goldschmidt AG
(3) Cognis GmbH
Beispiel 7 - Shampoo
Rohstoff INCI Gew.-%
RonaCare™ Ectoin d) ECTOIN 1 ,0 Texapon NSO (2) SODIUM LAURETH SULFATE 34,0 Tego Betain L 7 (3) COCAMIDOPROPYL BETAINE 10,0 Natriumchiorid (D SODIUM CHLORIDE 1 ,13 Glycerin (87 % reinst) (1) GLYCERIN 2,0 Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 51,87
Herstellung:
Phase A wird eingewogen und bis zur homogenen Lösung gerührt.
Bemerkungen: pH (25°C) : 6,30
Viskosität (28°C) : 1700 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel B, 10 Upm,
Helipath) Bezugsquellen:
(1 ) Merck KGaA/Rona®
(2) Cognis GmbH
(3) Degussa-Goldschmidt AG
Beispiel 8 - Luxus Körperpflege (O/W)
Rohstoff INCI Gew.-%
Tego Gare 215, Pellets (1) GLYCERYL STEARATE, CETEARETH-15 2,0
Avocadoöl (2) PERSEA GRATISSIMA 3,0
Migiyol 812 N (3) CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE 3,0
Abil 350 (1 ) DIMETHICONE 0,5
Lanette 18 (4) STEARYL ALCOHOL 1 ,5
Carbopol ETD 2050 (5) CARBOMER 0,1
B Glycerin (87 % reinst) (6) GLYCERIN 3,0 RonaCare™ Ectoin (6) ECTOIN 1 ,0 Konservierungsmittel q.s. Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 85,9
C Natronlauge, 10 %ig (6) SODIUM HYDROXIDE q.s.
Herstellung:
Phasen A und B werden getrennt auf 80°C erwärmt. Danach wird Phase B unter Rühren zu Phase A gegeben und homogenisiert. Anschliessend wird neutralisiert und unter Rühren abgekühlt. Bemerkungen: pH-Wert (25°C) : 5,80
Viskosität (25°C) : 28000 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm,
Helipath)
Bezugsquellen:
(1) Degussa-Goldschmidt AG
(2) Gustav Heess GmbH
(3) Sasol Germany GmbH
(4) Cognis GmbH
(5) BF Goodrich
(6) Merck KGaA/Rona®
Beispiel 9 - Schützende Babypflege (O/W)
Rohstoff INCI Gc ΪW.-%
Paraffin dünnflüssig (1) PARAFFINUM LIQUIDUM (MINERAL OIL) 5,0
Emulsogen SRO (2) RAPESEED OIL SORBITOL ESTERS 1,0
Isopropylpalmitat (3) ISOPROPYL PALMITATE 6,0
Jojobaöl (4) BUXUS CHINENSIS (JOJOBA OIL) 2,0
Migiyol 812 N (5) CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE 4,0
Sojaöl (4) GLYCINE SOJA (SOYBEAN OIL) 3,0
Carbopol ETD 2001 (6) CARBOMER 0,5
B Hostapon CLG (2) SODIUM LAUROYL GLUTAMATE 0,6 Titriplex III d) DISODIUM EDTA 0,1
Citronensäure Monohydrat ( (11)) CITRIC ACID 0,03 Glycerin (87 % reinst) (1) GLYCERIN 3,0 Konservierungsmittel q.s. RonaCare™ Ectoin (D ECTOIN 1,0 Rohstoff INCI Gew.-%
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 73,07
C Natronlauge, 10 %ig (1 ) SODIUM HYDROXIDE 0,7
Herstellung:
Phasen A und B werden jeweils gut verrührt. Danach wird Phase B unter Rühren zu Phase A gegeben und homogenisiert. Anschliessend wird mit Phase C neutralisiert und fertiggerührt.
Bemerkungen: pH-Wert (25°C) : 6,00 Viskosität (25°C) : 27000 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath)
Bezugsquellen:
(1 ) Merck KGaA/Rona®
(2) Clariant GmbH
(3) Cognis GmbH
(4) Gustav Heess GmbH
(5) Sasol Germany GmbH (6) BF Goodrich
Beispiel 10 - Sun Complete (O W)
Rohstoff INCI Gew.-%
EUSOLEX® 2292 (1) ETHYLHEXYL METHOXYCINNAMATE, BHT 4,0
EUSOLEX® 4360 (1) BENZOPHENONE-3 1 ,0
Tego Care 215, Pellets (2) GLYCERYL STEARATE, CETEARETH-15 2,5
Cetiol V (3) DECYLOLEATE 5,0 Rohstoff INCI Gew.-%
Isopropylpalmitat (3) ISOPROPYL PALMITATE 5,0
Abil 350 (2) DIMETHICONE 0,5
Lanette 18 (3) STEARYL ALCOHOL 2,0
Carbopol ETD 2050 (4) CARBOMER 0,1
B Glycerin (87 % reinst) d) GLYCERIN 3,0
RonaCare™ Ectoin d) ECTOIN 1,0
Konservierungsmittel q.s.
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 75,9
C Natronlauge, 10 %ig (1) SODIUM HYDROXIDE q.s.
Herstellung:
Phasen A und B werden getrennt auf 80°C erwärmt. Danach wird Phase B unter Rühren zu Phase A gegeben und homogenisiert. Anschliessend wird mit Natronlauge neutralisiert und unter Rühren abgekühlt.
Bemerkungen: pH-Wert (20°C) : 5,90
Viskosität (26°C) : 24000 mPa.s (Brookfiel RVT, Spindel C, 5 Upm,
Helipath)
SPF (Diffey Methode): 8
Bezugsquellen: (1) Merck KGaA/Rona -®'
(2) Degussa-Goldschmidt AG
(3) Cognis GmbH
(4) BF Goodrich Beispiel 11 - Lip Gloss (W/O)
Rohstoff INCI Gew.-%
A COLORONA® Imperial Red (1) MICA, Cl 77891 (TITANIUM DIOXIDE), 5,0
Cl 73360 (D&C RED NO. 30)
OXYNEX*§> K flüssig d) PEG-8, TOCOPHEROL, ASCORBYL 0,1
PALMITATE, ASCORBIC ACID, CITRIC ACID
Magnesiumstearat d) MAGNESIUM STEARATE 1 ,5
Sistema A 10E-C (2) SUCROSE TETRASTEARATE 15,0 TRIACETATE
Rizinusöl (3) RICINUS COMMUNIS (CASTOR OIL) 55,3
Aerosil R 972 (4) SILICA 1 ,0
Rubis Covapate W 4765 (5) RICINUS COMMUNIS (CASTOR OIL), 0,2
Cl 15850 (D&C RED NO. 7 CALCIUM LAKE)
Parfümöl Tendresse # (6) PARFÜM 0,2
75418C
B RonaCare™ Ectoin (D ECTOIN 1 ,0
Glycerin (87 % reinst) d) GLYCERIN 5,0
Magnesiumsulfat (1 ) MAGNESIUM SULFATE 0,7
Heptahydrat
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 15,0
Konservierungsmittel q.s.
Herstellung:
Der Farbstoff wird in Rizinusöl eingerührt. Anschliessend werden die restlichen Zutaten eingearbeitet und auf 75-80°C erhitzt. Phase B wird gemischt und auf 75-80°C erwärmt. Danach wird Phase B unter Rühren zu Phase A gegeben, homogenisiert und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Bemerkungen:
Viskosität (24°C) : 350 000 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel D, 5 Upm,
Helipath)
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA/Rona ,®"
(2) Sistema C. V.
(3) Henry Lamotte GmbH
(4) Degussa AG
(5) Les Colorants Wackherr
(6) Haarmann & Reimer GmbH
Beispiel 12 - Bodymilk (W/O)
Rohstoff INCI Gew.-0/
A Paraffin flüssig d) PARAFFINUM LIQUIDUM 8,l
(MINERAL OIL)
OXYNEX® K flüssig (D PEG-8, TOCOPHEROL, ASCORBYL 0,05 PALMITATE, ASCORBIC ACID, CITRIC ACID
Dragosan W/O (2) SORBITAN ISOSTEARATE, 1 ,5
HYDROGENATED CASTOR OIL, CERESIN, CERA ALBA, PARAFFINUM LIQUIDUM
Olivenöl raffiniert (3) OLEA EUROPAEA 5,0
Isopropylpalmitat (4) ISOPROPYL PALMITATE 5,0
Kokosöl raffiniert (3) COCOS NUCIFERA 1 ,0
Dow Corning 200 Fluid (5) DIMETHICONE 3,0
(350 es)
Vaseline (6) PETROLATUM 1 ,0 B Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 68,25
Glycerin (87 % reinst) (D GLYCERIN 5,5
Magnesiumsulfat d) MAGNESIUM SULFATE 0,7
Heptahydrat
RonaCare™ Ectoin d) ECTOIN 1 ,0
Konservierungsmittel q.s.
C Parfümöl PARFÜM q.s.
Herstellung:
Phase A und Phase B werden separat auf 80°C erwärmt. Danach wird Phase B unter Homogenisieren in Phase A eintragen. Es wird unter Rühren auf 65°C abkühlen und nochmal homogenisiert. Bei 35°C wird mit Phase C parfümiert.
Bemerkungen:
Viskosität : 14.900 mPa.s (Brookfield RVT, Spindel C, 10 rpm, Helipath),
25°C.
Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA/Rona®
(2) Dragoco Gerberding & Co. AG
(3) Gustav Heess GmbH
(4) Cognis GmbH
(5) Dow Corning
(6) Schümann Sabol Beispiel 13 - Lip Fix
Rohstoff INCI Gew.-%
RonaCare™ Ectoin (1 ) ECTOIN 0,5
Ethanol 96% reinst (1) ALCOHOL 70,0
Ethocel (2) ETHYLCELLULOSE 1 ,0
RonaCare™ CPC (1) CETYLPYRIDINIUM CHLORIDE 0,15
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 28,35
Herstellung:
Ethanol, Wasser und RonaCare™ CPC werden vorgelegt und unter Rühren der Verdicker eingestreut. Es wird bis zur klaren Lösung gerührt, RonaCare™ Ectoin zugegeben und unter Rühren gelöst.
Bemerkungen: pH-Wert : 6,20 (23°C)
Bezugsguellen:
(1 ) Merck KGaA/Rona11
(2) Dow Chemical
Verzeichnis der Abbildungen
Figur 1 : UVA-induzierte „second messenger" -Freisetzung in Keratinozyten nach 24 h Ectoin Vorbehandlung.
Figur 2: Ectoin und UVA-induzierte AP-2 Aktivierung
Figur 3: Inhibierung der UVA-induzierten ICAM-1 Genexpression durch Ectoin
Figur 4: Effekt von Ectoin auf die UVA-induzierte Bildung von mt- DNA-Mutationen

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen ausgewählt aus kompatiblen Soluten zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden.
2. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen ausgewählt aus kompatiblen Soluten zur Prophylaxe und zum Schutz menschlicher Haut vor vorzeitiger Hautalterung. 0
3. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen ausgewählt aus kompatiblen Soluten nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche zur Prophylaxe von und zum Schutz menschlicher Haut vor 5 Faltenbildung.
4. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ceramid-Freisetzung durch
Radikale oder UV-Licht induziert wird. 0
5. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Inhibierung der Ceramid- Freisetzung die Expression von Matrixmetalloproteinasen verhindert 5 wird.
6. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein verstärkter Abbau von Q Kollagenfasern der Haut vermieden wird.
7. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Inhibierung der Ceramid- Freisetzung die Expression pro-entzündlicher Proteine verhindert wird. 5
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das proentzündliche Protein das Gen ICAM-1 ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1 , 4, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Inhibierung der Ceramid-Freisetzung die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies verhindert wird.
10. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibierung der Ceramid- Freisetzung bei Personen mit Photodermatosen stattfindet.
11.Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Photodermatosen ausgewählt sind aus polymorpher Lichtdermatose,
Lupus erythematodes und der Licht Urticaria.
12. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die kompatiblen Solute in Form einer kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitung vorliegen.
13. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die kompatiblen Solute ausgewählt sind aus den Verbindungen der Formeln la und Ib
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formeln la und Ib, und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib, wobei
R' H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1 , 2 oder 3,
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tri- peptidrest bedeuten.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die
Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la und Ib ausgewählt sind aus den Verbindungen (S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2- methyl-4-pyrimidincarbonsäure und (S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5- hydroxy-2-methyI-4-pyrimidincarbonsäure.
15. Verwendung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der kompatiblen Solute in der Zubereitung von 0,001 bis 50 Gew.% bezogen auf die gesamte Zubereitung beträgt.
16. Verwendung von kompatiblen Soluten zu Herstellung einer
Zubereitung geeignet zur Prophylaxe vor oder zum Schutz der menschlichen Haut, vor Faltenbildung.
17. Verwendung von kompatiblen Soluten zu Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe und zum Schutz menschlicher Haut vor vorzeitiger Hautalterung.
18. Verwendung von kompatiblen Soluten zu Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe oder Behandlung von Photodermatosen.
19. Verwendung von kompatiblen Soluten zu Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe oder Behandlung von polymorpher
Lichtdermatose, Lupus erythematodes und/oder der Licht Urticaria
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