WO2004007516A1 - 配糖体の製造方法 - Google Patents

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WO2004007516A1
WO2004007516A1 PCT/JP2003/008820 JP0308820W WO2004007516A1 WO 2004007516 A1 WO2004007516 A1 WO 2004007516A1 JP 0308820 W JP0308820 W JP 0308820W WO 2004007516 A1 WO2004007516 A1 WO 2004007516A1
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compound
reaction
phenolic hydroxyl
carbon atoms
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Masayuki Furuya
Hidetoshi Tsunoda
Tsuneji Suzuki
Akinori Nagatomo
Masaru Wada
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Mitsui Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Chemicals Inc
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    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a glycoside. More specifically, the present invention relates to a method for producing a glycoside in which a polyphenol compound and a sugar are bound by a glycosidic bond, and particularly to a method for producing a glycoside in which a gallic acid derivative and a sugar are bound by a glycosidic bond.
  • C-nox compounds having a whitening effect and an antioxidant effect.
  • gallic acid and its esters have been used as skin whitening agents or antioxidants, external preparations for the skin such as creams and emulsions, and hair makeup. It is expected to be applied to many fields, such as hair treatment agents such as cosmetics and jewels.
  • hair treatment agents such as cosmetics and jewels.
  • JP-A-2000-314084 a specific action and effect of imparting elasticity to hair and modifying the hair has been found (JP-A-2000-314084).
  • gallic acid derivatives have problems such as discoloration and precipitation at the time of formulation, and it has been difficult to sufficiently exhibit a whitening effect and an antioxidant effect.
  • a method for preventing such coloring and precipitation of polyphenols a method of adding a vorphyrin metal complex and an organic reducing agent (JP-A-63-145213), a method of using a certain polyol alone or ascorbic acid, etc. (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 6-239716) is known, but this method is not yet satisfactory.
  • glycosides As a method for solving the problems of the above-mentioned polyphenol compounds, the idea of using so-called glycosides has been known for a long time. For example, by binding dalcose to highly toxic hydroquinone, it can be converted to "arbutin" having a whitening effect. Similarly, an invention using a so-called glycoside in which a sugar derivative is bonded to at least one of the three hydroxyl groups present in gallic acid has also been disclosed (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-31916). In this publication, as a method for producing glycosides, gallic acid or an ester thereof, and a hydroxyl group are described.
  • acetylated saccharide or anomeric halogenated saccharide is reacted in a solvent in the presence of an acid catalyst such as BF3 'Et20, SnCI4, ZnCI2 to obtain a glycosylated product, If necessary, a method is disclosed in which a deprotection reaction is carried out in the presence of an acid or alkali catalyst, followed by extraction and purification by column chromatography.
  • an acid catalyst such as BF3 'Et20, SnCI4, ZnCI2
  • the yield of the dalcosylated product obtained by the method disclosed in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-319191 is low ⁇ unsatisfactory.
  • JP-A-62-26394, JP-A-62-26395 and JP-A-1-249796 and JP-A-5-51394 disclose one or two compounds in a molecule.
  • the reaction between a compound having a phenolic hydroxyl group and a percetyl derivative of a sugar such as glucose is allowed to proceed while distilling off acetic acid as a by-product to the outside of the reaction system. It is described that a compound having a glycoside bond formed by removing acetic acid from a hydroxyl group and an acetyl group on a carbon atom of a peracetyl derivative of a sugar can be obtained.
  • the present invention relates to a compound having at least two phenolic hydroxyl groups in a molecule and a anomeric compound having at least two phenolic hydroxyl groups in a molecule from a sugar in which a hydroxyl group on a carbon atom is acetylated.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a glycoside in which at least two sugars are glycoside-linked to a phenolic hydroxyl group. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied a method for obtaining a glycosylated product of gallic acid methyl ester by reacting gallic acid methyl ester with pentaacetyl glucose in the presence of an organic solvent and a Lewis acid. If acetic acid generated in the reaction is present in the reaction system, the reaction substrate and the reaction product are in equilibrium, and the phenolic hydroxyl of gallic acid methyl ester The compound in which pentaacetylglucose is linked to one glycosidic group and the methyl ester gallate ester are in equilibrium with the compound in which pentaacetylglucose is linked to two glycosidic bonds to the hydroxyl group.
  • the present inventors have conducted intensive studies based on this finding, and as a result, the phenolic hydroxyl group of methyl gallate and methyl gallate was obtained by performing the reaction while removing acetic acid generated in the above-mentioned reaction out of the reaction system. Found that the yield of a compound having two glycoside-linked pentaacetyl glucose was significantly improved, and completed the present invention.
  • the present invention provides a method for reacting a compound having at least two or more phenolic hydroxyl groups in a molecule with a sugar in which a hydroxyl group on a anomeric carbon atom is acylated in the presence of an organic solvent and an acid catalyst.
  • the present invention relates to a method for producing a glycoside in which an atom is bound by a glycosidic bond.
  • the compound having at least two phenolic hydroxyl groups in a molecule used in the present invention is not particularly limited, but specifically, a compound represented by the formula (1) or a compound represented by the formula (2) Compounds are exemplified.
  • R1 has a hydrogen atom, a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acyl group or a substituent having 1 to 18 carbon atoms.
  • R4 represents a phenyl group which may be substituted.
  • R3— (C 0) R4 (where R3 represents a linear or branched alkylene or alkenyl group having from 18 to 18 carbon atoms, and R4 represents a phenyl group which may be substituted.
  • n represents an integer of 2 to 5
  • m represents an integer of 1 to 3.
  • R1 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • R1 has a hydrogen atom, a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acyl group or a substituent having 1 to 18 carbon atoms. Represents a benzyl group.
  • R3— (C 0)
  • R4 (where R3 represents a linear or branched alkylene or alkenyl group having 1 to 18 carbon atoms, and R4 is a phenyl group which may be substituted) Represents an amino group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, one O—R5, one S—R5, —SS-R5, and —NH—R5.
  • One NHS02—R5 (where R5 represents a phenyl group which may be substituted), n represents an integer of 2 to 5, and m represents an integer of 1 to 3.
  • the benzyl group which may have a substituent includes a methylbenzyl group and a methoxybenzyl group
  • the phenyl group which may be substituted includes a phenyl group having 1 to 18 carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group substituted by a linear or branched alkyl or alkenyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a benzyloxycarbonyl group, a carboxyl group, an amino group, and an alkyl-substituted amino group.
  • examples of the amino group which may have a substituent include ⁇ , ⁇ ′-dimethylamino group, N, N′-getylamino group, ⁇ , N′-ditylamino group and the like.
  • R1 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • Typical compounds having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule include, for example, catechol, resorcin, hydroquinone, ⁇ -resorcinic acid, r-resorcinic acid, 2,4-dihydroxybenzaldehyde Phenolic hydroxyl groups such as 3,4-dihydroxybenzaldehyde, 2,5-dihydroxybenzaldehyde, 2.4-dihydroxyacetophenone, 3.4-dihydroxyacetophenone and 2,5-dihydroxyacetophenone Compounds with two, compounds with three phenolic hydroxyl groups typified by gallic acid and methyl gallate, 1,3-bis (2,4, dihydroxyphenyl) propane, 1,3-bis (2,4 , Dihydroxyphenyl) 1-1 propanone, 1,3-bis (2,4,1-dihydroxy) 1-propene-1 3-one, 1,3-bis (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) 1-1-propene-3-one, 1- (2,
  • the gallic acid derivative is not particularly limited, and examples thereof include alkyl gallates such as methyl gallate, ethyl gallate, propyl gallate, and isopropyl gallate, among which gallic acid is easily available. Methyl acid and ethyl gallate are preferred compounds.
  • the saccharide in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom used in the present invention is acetylated is not particularly limited, and some or all of the hydroxyl groups bonded to carbon atoms other than the anomeric carbon atom of the saccharide are acetylated. Alright.
  • Examples of such saccharides in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated include 1, 2, 3, 4, 6-penter o-acetyl dalcoviranose (pentaacetyl glucose), 1, 2, 3, 4, 6, 2 ', 3,, 4', 6'Non o o-Acetyl maltoviranose (Nona acetyl mar! ⁇ 1s), 1,2,3,4,6-Penter o-Acetyl galacto villanose ( 11-O-acylated sugars such as pentaacetyl galactose), phenyl
  • thioglycosides such as -2, 3, 4, 6-tetra-o-acetyl-thiodalcoviranoside.
  • pentaacetyl glucose which has high storage stability and is easily activated by an acid, is preferred, and pentaacetyl glucose is most preferred.
  • These sugars in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated can be purchased as a commercial product, but those which can be easily synthesized such as pentaacetylglucose can also be synthesized (see Example 5). ).
  • the synthesized sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated can be used once as a powder, but it is necessary to use a reaction solution containing the saccharide in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated. You can also. However, when an 11-o-acylated sugar such as pentaacetyl glucose is synthesized using a sugar such as glucose and acetic anhydride, the reaction solution containing the acetylated saccharide in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated is used.
  • acetic acid Since acetic acid is present in acetic acid, it is necessary to use this acetic acid after distilling it off or removing it by washing with water.
  • saccharides have ⁇ -isomer and isomers of the isomer.
  • the ⁇ -isomer and the jS-isomer can be used alone, but a mixture of the isomer and the isomer can also be used.
  • ⁇ Isomers are preferred because of their high reactivity.
  • isomerization of the yS form to the body is observed partially, but when a mixture of the body and the body is used, the isomerization from the body to the o body tends to be slightly suppressed. .
  • the amount of sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated for use in the reaction with a compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule is not particularly limited as long as the reaction proceeds sufficiently. However, usually, it is used in an equimolar to 10-fold molar amount, preferably 1.1- to 5-fold molar amount, based on the phenolic hydroxyl group present in the compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule. . If the amount is less than this range, not only is the stoichiometry insufficient, but also the reaction rate tends to decrease, and the reaction yield tends to decrease, which is not preferable. If the amount is larger than the above range, not only the improvement in the reaction yield is not observed but also the subsequent isolation operation tends to be difficult, for example, the viscosity of the reaction mixture is increased and the filterability is deteriorated. .
  • an organic solvent other than acetic acid can be used as the organic solvent used for the reaction between the compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule and the saccharide in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated.
  • the organic solvent include compounds having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule, sugars in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated, and those which are inert to the target product obtained by reacting them. There is no particular limitation as long as it is present.
  • aromatic hydrocarbons represented by benzene, toluene, (mixed) xylene, ethylbenzene, mesitylene, trimethylbenzene, styrene, etc., pentane, hexane, cyclohexane, heptane, octane, nonane , Decane, a-Pinene, etc., aliphatic hydrocarbons, dichloromethane, dibromomethane, 1,2-dichloroethane, 1,3-dibromoethane, monochrome benzene, o-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene , Monobromobenzene, dibromobenzene, fluorobenzene, difluorobenzene Halogenated hydrocarbons, nitrated hydrocarbons such as nitromethane, nitroethane, and nitrobenzene, methyl a
  • N-methylpyrrolidone nitrogen-containing polar solvents such as 1,3-dimethylimidazolidinone, dimethyl sulfoxide, sulfur-containing polar solvents such as sulfolane, pyridine, N-methylmorpholine, 2-picoline, 3-picoline, 4 Cyclic tertiary amines such as monopicoline and the like.
  • toluene having an azeotropic composition with acetic acid (mixed) xylene, ethylbenzene, styrene, hexane, heptane, octane, a-binene, nitroethane, dioxane, pyridin, 2-picoline, 3-picoline, 4- Picolin and the like are preferred.
  • xylene, octane, ethylbenzene and the like are particularly preferable in consideration of ease of handling, price, etc., which have a high azeotropic composition with acetic acid.
  • organic solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic solvent used for the reaction between the compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule and the sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated is not particularly limited. % To 70% by weight, preferably 5% to 50% by weight. If the amount is more than 50wt%, volumetric efficiency is poor and it is not economical. On the other hand, if the amount is less than 5 wt%, the viscosity of the slurry increases, and the load on stirring increases.
  • the acid catalyst used for the reaction between a compound having at least two phenols in the molecule i.
  • Commonly used protonic acids and Lewis acids are exemplified.
  • the protic acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • Lewis acid examples include Lewis acids such as BF3, ZnCI2, ZnCI4, FeCI3, SnCI2, SnCI4, TiCI4, SnCI4, and MgCI2. These acid catalysts can be used alone or in combination of two or more. Among acid catalysts, A Lewis acid capable of reacting under mild conditions is preferred, and BF3 is particularly preferred in terms of solubility and activity. Complexes such as an ether complex, an acetic acid complex, a methanol complex and a phenol complex exist in BF3, and these complexes can also be used.
  • the amount of the acid catalyst to be used can be appropriately determined according to the catalyst used in the reaction, but usually, the phenol present in the compound having at least one phenolic hydroxyl group in the molecule is used. 2 mol 0 / o to 50 mol 0 / o, preferably 5 mol% to 40 mol 0 / o, and more preferably 10 mol% to 30 mol%, based on the number of the hydroxyl groups. If the amount is less than this range, the catalytic effect cannot be sufficiently exerted, and the reaction rate tends to be low and the conversion tends to be low. On the other hand, if the amount exceeds this range, not only the reaction rate is not improved but also the glycoside yield tends to decrease.
  • the method for adding the acid catalyst is not particularly limited, and examples thereof include a method in which a predetermined amount is supplied at once at the start of the reaction, and a method in which the predetermined amount is dividedly supplied during the reaction.
  • the acid catalyst may be dissolved or diluted using the above-mentioned organic solvent, and then supplied while continuously dropping.
  • a suspension in which a part of the 11-o-acylated sugar such as pentaacetyl glucose is dissolved, for example, a synthetic solution of pentaacetyl glucose the acetic acid production rate is controlled at the initial stage of the reaction.
  • the amount of catalyst in the reaction system before the start of the reaction is preferably suppressed to a small amount.
  • the amount is 2 to 1 Omol% based on the phenolic hydroxyl groups.
  • the catalyst may be divided or added all at once up to a predetermined catalyst amount.
  • the reaction temperature of the reaction between a compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule and a sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated is not particularly limited as long as the desired product can be obtained.
  • the conditions can be appropriately determined depending on the type of the starting compound of the target product, the catalyst to be used, and the organic solvent, usually from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 20 ° C to 100 ° C.
  • the temperature is 80 ° C., more preferably 30 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction is remarkably slow and is not economical.On the other hand, at a temperature higher than 100 ° C., the reaction rate is improved.
  • the yield of the target glycoside tends to decrease.
  • the pressure at which the compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule is reacted with the sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated is not particularly limited as long as the desired product can be obtained.
  • a compound having at least two phenolic hydroxyl groups in a molecule and a saccharide in which a hydroxyl group on an anomeric carbon atom is acetylated is combined with an organic solvent and an acid catalyst.
  • the method includes a step of performing the reaction while removing generated acetic acid from the reaction system. By adopting this step, the yield of glycoside is remarkably improved.
  • the method for removing the generated acetic acid from the reaction system is not particularly limited.For example, at a predetermined temperature, while extracting acetic acid together with the used organic solvent, an appropriate amount of a solvent corresponding to the extracted solvent is appropriately added. Then, a method of adjusting the concentration of the reaction substrate to a predetermined range can be mentioned. The extraction of the solvent from the reaction system and the addition to the reaction system can be performed continuously, or an intermittent method of extracting a certain amount and then adding a certain amount can be adopted. Faster removal of acetic acid from the reaction system is preferred.When distilling acetic acid from the reaction system together with the organic solvent, if the distillation rate of the distillate is high, the azeotropic composition is likely to collapse.
  • the distillation rate of the distillate depends on the type of the organic solvent, but is usually from 1 Og / hr to "Og / hr" per mol of the compound containing at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule used. , Preferably 20 g / hr to 500 gZhr.
  • the acetic acid concentration in the system during the reaction is maintained at 1.0 Owt% or less.
  • a suspension in which a part of the 11-o-acylated sugar such as pentaacetylglucose is dissolved for example, a synthetic solution of pentaacetylglucose
  • the initial stage of the reaction (about 3 hours from the start of the reaction) It is necessary to increase the distilling speed.
  • the distillation speed is 2 to 4 times the above distillation speed.
  • the two phenols present in the compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule the two oxygen atoms of the L phenolic hydroxyl group and the anomeric carbon atom of the sugar where the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated
  • a compound having two glycosidic bonds formed with it is obtained.
  • the combination of a compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule and a saccharide in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated results in the combination of the oxygen atom in the phenolic hydroxyl group and the sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated.
  • Various compounds are obtained that are bonded to anomeric carbon atoms. Specific examples include a compound represented by the formula (3).
  • R1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, and two of R2 to R4 are acetylated.
  • the group represents a hydroxyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 2 to R 4 each represent two of acetylated groups.
  • Acetic acid is removed from at least two phenolic hydroxyl groups of such a compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule and the acetyl group of the anomeric carbon atom of the sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated.
  • the resulting compound having at least two glycosidic bonds include, for example, di (2,3,4,6-tetra-o-acetyldarcosyl) hydroquinone, di (2,3,4,6-tetra- o-Acetyldarkosyl) resorcin, di (2,3,4,6-tetra-o-acetyldarcosyl) carbonate, 2,4-di (2,3,4,6-tetra-o-) Acetyldarcosyl) monoresorcinic acid, 2, 4-dihydroxyben 1,2-dialdehyde (2,3,4,6-tetra-o-acetylglucoside), 2,4-dihydroxyacetophenone-1,4-di (2,3,4,6- Tetra o-acetyl glucoside), 1,3-bis [2- (2,3,4,6-tetra-o-acetyl darcos oxy) -1-4-hydroxyphenyl] propane, 1,3-bis [2-Hydroxy
  • the present inventors have prepared the above-mentioned method using gallic acid methyl ester, a compound having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule, and pentaacetyl glucose, a sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated. It was found that when the above reaction was carried out, gallic acid methyl ester 1,3,5-bis (2,3,4,6-tetraacetylglucoside) was obtained as the main product.
  • the production method of the present invention comprises the steps of: converting a compound represented by the formula (2) to a hydroxyl group at the 3-position and the 5-position of the compound represented by the formula (2); a monosaccharide such as glucose or galactose; It is useful as a method for obtaining a glycoside in which a anomeric carbon atom of a sugar such as a disaccharide or an oligosaccharide is bonded by a glycosidic bond.
  • a compound obtained by the above reaction and having at least two phenolic hydroxyl groups in the molecule a phenolic hydroxyl group and an acetyl group on the anomeric carbon atom of a sugar in which the hydroxyl group on the anomeric carbon atom is acetylated.
  • the compound having at least two glycosidic bonds from which acetic acid has been removed usually precipitates crystals by cooling the reaction mixture, and can be recovered by a solid-liquid separation operation such as filtration and centrifugation. Crystals may not be precipitated by cooling alone, but in such a case, crystals can be precipitated by adding a solvent that is hardly soluble (a so-called poor solvent).
  • a protecting group for protecting the hydroxyl group on the sugar moiety of the compound When an acetyl group or a benzoyl group is present, a so-called glycoside can be obtained by removing these protecting groups.
  • An acetyl group or a benzoyl group present in the compound can be easily eliminated under basic conditions.
  • the elimination of these groups is carried out by adding sodium methyl methanol, sodium ethylate Z ethanol, sodium hydroxide Z water, potassium hydroxide Z water, sodium hydroxide Z methanol water, potassium hydroxide no methanol water.
  • sodium hydroxide / methanol water it is preferable to use sodium hydroxide / methanol water from the viewpoint of solubility and economy of glycosides.
  • methanol water methanol water containing 20% to 90% by weight of methanol is used.
  • Glycosides obtained by the production method of the present invention are usually obtained by cooling the reaction mixture obtained by performing the above elimination reaction of the protecting group, whereby crystals of the glycosides are precipitated.
  • the glycoside can be recovered by a solid-liquid separation operation such as centrifugation. Crystals of glycosides may not be precipitated by cooling alone, but in such a case, crystals of glycosides can be precipitated by adding a solvent that does not easily dissolve glycosides.
  • gallic acid-1,3,5-didacoside, methyl gallate-3,5-didacoside, ethylethyl gallate-3,5-didacoside, propyl gallate 3 5,5-Diglucoside
  • gallic acid-1,3,5-dimaltoside methyl gallate 3,5-dimaltoside
  • gallate acid 3,5-dimaltoside propyl gallate 3,5, -dimaltoside
  • gallic acid-3, 5-Digalactoside, methyl gallate-3,5-digalactosyl gallate-3,5-digalactoside, propyl gallate 3,5, -digalactoside, etc. are useful compounds having whitening and antioxidant effects. .
  • gallic acid 1,3,5-diglucoside methyl gallate 1,3,5-didacoside
  • gallic acid 3,5-didarcoside propyl gallate 3,5-didacoside
  • gallic acid 1,3,5 —Dimaltoside methyl gallate-3,5-Dimaltoside, ethyl gallate
  • 3,5-Dimaltoside, propyl gallate 3,5-Dimaltoside, gallic acid-3,5-digalactomethyl gallate 3,5-digalactosyl gallate 3,5-digalactoside, propyl gallate 3 , 5-Digalactoside, etc. are useful compounds for cosmetics and hair treatment.
  • the glycoside obtained by the production method of the present invention may be dried as it is, or may be further deprotected or derivatized if necessary.
  • an alkyl ester of a gallic acid skeleton can be deprotected by subjecting it to basic or acidic conditions.
  • sodium methanol methanol, sodium ethanol Z ethanol, sodium hydroxide Z water, potassium hydroxide / water, sodium hydroxide methanol water, potassium hydroxide methanol water, sulfuric acid water, hydrochloric acid water and the like are used.
  • the glycoside After deprotection of the glycoside obtained by glycosylation according to the present invention, the glycoside can be isolated by a solid-liquid separation operation after being concentrated and cooled for crystallization. Inorganic substances by-produced in the deprotection can be removed by operations such as recrystallization and ion exchange.
  • Sample preparation The reaction mass was sampled into a 10-ml volumetric flask, and acetic anhydride was added.
  • Methyl gallate (hereinafter abbreviated as "GM") 36.8 g (0.2 mol), pentaacetyl--1D-glucose (hereinafter abbreviated as “one PAGJ”) 226.4 g (0.58 mol), mixed 530 g of xylene was charged, 4.4 g (15 mol% ZGM) of BF3'-Jetyl ether complex was added, and the reaction was carried out at 43-47 ° CZ 4.0-3.6 KPa (30-27 mmHg) for 16 hours. The distillate was continuously withdrawn, and the total amount after 16 hours was 440 g, of which 20.8 g was acetic acid, while the additional xylene was added.
  • GM Methyl gallate
  • one PAGJ pentaacetyl--1D-glucose
  • the reaction was carried out at 7 ° C./4.0 to 3.6 KPa (30 to 27 mmHg) for 16 hours, and after adding 7.45 g of BF3′-ethylethyl complex, the reaction was further performed for 2 hours. Distillate is continuously withdrawn, 1 The amount of g after 8 hours was 1500 g. On the other hand, additional xylene was added at 509.4 g at 6 hr and 247.9 g at 12 hr. As a result of analyzing the mass after completion of the reaction, the reaction yield of methyl-bis-bis (2,3,4,6-d-tra-o-acetyldarcoside) was 87.1% / GM.
  • the selected crystals were collected by filtration, and the collected crystals were washed twice with 228 g of 70% by weight methanol water, and wetted with methyl didarcoside gallate gallate. 343.7 g were obtained.
  • the wet body was dissolved in 215 g of water, heated to 60, and then hydrolyzed with 21.3 g of 49% NaOH (0.26 mol) dropwise over 2 hours to hydrolyze the methyl ester. further methanol was distilled off while raising the temperature, gallic monobasic 3, to obtain an aqueous solution 570 ⁇ O g of 5-diglucoside '2Na salt.
  • the concentration of gallic acid 1,3,5-diglucoside '2Na was 22.2 wt%. Water was added to the solution to adjust the concentration of gallic acid mono-3,5-diglucoside '2Na to 5.4 wt%, and the column was packed with a strongly acidic ion exchange resin (Levatit type-S) in which Na ions were exchanged for hydrogen ions. The solution was concentrated under reduced pressure at 60 ° C to a concentration of 1,3,5-diglucoside of gallic acid of 35%, cooled to 5 ° C, and kept at the same temperature for 2 hours.
  • a strongly acidic ion exchange resin Levatit type-S
  • the precipitated crystals were filtered, washed with water, and dried (75 ° C) to obtain 92.8 g of white crystals of gallic acid-1,3,5-diglucoside. Purity 96.2. /. The purity conversion yield was 72.2% GM.
  • Ethyl gallate (hereinafter, abbreviated as "GEJ") was charged with 39.6 g (0.2 mol), j8-PAG 226.4 g (0.58 mol), and mixed xylene 530 g, and BF3 'jetisoleatele complex 4, 4g (15 mol% / GM) and the reaction was carried out at 43 to 47 ° CZ 4.0 to 3.6 KPa (30 to 27 mmHg). After 10 hours, the reaction mass was analyzed. As a result, the yield of methyl gallate-3,5-bis (2,3,4,6-tetra-o-acetylglucoside) was found to be 80.5% ZGE. The acetic acid concentration in the reaction system during the reaction was 0.70 to 0.74 wt%.
  • 83 g (15 mol% / GM) was added, and the reaction was carried out at 43 to 47 ° CZ 4.0 to 3.6 KPa (30 to 27 mmHg) for 16 hours. After 12 hours on the way, 1.32 g of BF3 ′ acetate complex was added.
  • the reaction yield of methyl gallate-3,5-bis (2,3,4,6-tetra-o-acetylglucoside) was 90.5% GM.
  • the acetic acid concentration in the reaction system during this reaction was 0.41 to 0.49 wt%.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 78 g of xylene, and dried (60 ° CZ12 hours) Was carried out to obtain 211.8 g of crystals of methyl gallate-3,5-bis (2,3,4,6-tetra-o-acetyldarcoside).
  • the purity was 95.4%, and the yield in terms of purity was 84.5% ZGM.
  • Example 2 Thereafter, the same operation as in Example 2 was performed, and finally 100 g of white crystals of gallic acid 1,3,5, didarcoside were obtained. The purity was 96.9% and the yield in terms of purity was 69.2%.
  • HQ Hydroquinone 1 1.03 g (0.1 mol), ⁇ -PAG1 17.1 g (0.3 mol), mixed xylene 150 g were charged, and BF3 'getyl ether complex 2.1 g ( 15 mol% ZHQ) was added, and the reaction was carried out at 43 to 47 ° CZ 4.0 to 3.6 KPa (30 to 27 mmHg) for 12 hours.
  • the yield of hydroquinone 1,4-bis (2,3,4,5-tetraethyl o-acetyl dalcoside) was 89.0% / HQ
  • the hydroquinone mono (2, 3,4,5- (Toler o-acetyl glucoside) was 10.0% ZHQ
  • the raw material HQ was 1.0%.
  • the concentration of acetic acid in the reaction system during the reaction was 0.45 to 0.50 wt%.
  • the reaction yield of —bis (2,3,4,6-tetra-o-acetyldarcoside) was 32.7%.
  • C In the reaction mixture, 7.1% of GM was charged, Methyl acid 3 -— (2, 3, 4, 6-tetra-o-acetyldarcoside) contained 45% GM.
  • the concentration of acetic acid in the reaction system during the reaction was 1.2 to 1.5 wt%.
  • the same operation as in the example was performed except that the distillate extraction speed was reduced to about half (that is, the total amount was 240 g in 16 hours).
  • the reaction yield of methyl-bis-gallate (2,3,4,6-tetraethyl o-acetyltylcoside) was 61.5% ZGM
  • methyl-monogallate (2,3,3) 4, 6-tetra-o-acetyldarcoside) power was 35% / GM.
  • the acetic acid concentration in the reaction system during the reaction was 1.21 to 1.25 wt%.
  • a glycoside in which at least two phenolic hydroxyl groups and each anomeric carbon atom of at least two sugars are bound by a glycosidic bond is used.
  • a method for obtaining a high yield can be provided.

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Abstract

分子内に少なくとも2つのフェノール性水酸基を有する化合物とアノマー炭素原子上の水酸基がアセチル化された糖とを、有機溶媒および酸触媒の存在下で反応させるに際し、生成する酢酸を反応系内から除去しつつ該反応を行う工程を含むことを特徴とする製造方法により、分子内に少なくとも2つのフェノール性水酸基を有する化合物における少なくとも2つのフェノール性水酸基と少なくとも2つの糖の各アノマー炭素原子とがグリコシド結合で結合している配糖体を高収率で得ることができる。

Description

明 細書 配糖体の製造方法 技術分野
本発明は、配糖体の製造方法に関する。詳しくはポリフエノール化合物と糖がグリコ シド結合で結合した配糖体の製造方法に関し、特に没食子酸誘導体と糖がグリコシド 結合で結合した配糖体の製造方法に関する。 背景技術
近年、美白作用および抗酸化作用を有するポリフ: Cノール化合物が注目され、例え ば、没食子酸およびそのエステル類は、肌の美白剤または抗酸化剤としてクリームや 乳液などの皮膚用外用剤、ヘアメイク剤、ジエルなどの毛髪処理剤など多くの分野への 応用が期待されている。また、毛髪に弾力を付与し、改質するという特異的な作用効果 も見出されている（特開 2000— 314084号公報）。
しかしながら、これらポリフエノール類は刺激性、感さ性といった不都合な性状を示し たり、着色しやすい等の問題がある。例えば没食子酸誘導体は製剤化の際に着色や 沈殿が生じるなどの問題があり、充分に美白作用および抗酸化作用を発現させる事は 困難であった。このようなポリフエノール類の着色や沈殿を防止する方法として、ボルフ ィリン金属錯体と有機還元剤を添加する方法 (特開昭 63- 14521 3号公報)、ある種 のポリオールを単独またはァスコルビン酸等の抗酸化剤と共に添加する方法 (特開平 6— 239716号公報）が知られているが、未だ満足すべき方法とはいえない。
上記のポリフエノール化合物が有する問題点を解決する方法として、いわゆる配糖体 を用いる考え方が古くから知られている。例えば、毒性の高いハイドロキノンにダルコ ースを結合させることによリ美白作用を有する「アルブチン」へと変換することができる。 同様に没食子酸に存在する 3つの水酸基の内少なくとも 1つに糖誘導体を結合させた いわゆる配糖体を用いる発明も開示されている（特開 2000— 31 91 1 6号公報）。この 公報には、配糖体の製造方法として、没食子酸またはそのエステル体等と、水酸基が 一部または完全にァセチル化された糖類もしくはァノマ一位がハロゲン化された糖類を、 例えば BF3 ' Et20、 SnCI4、 ZnCI2等の酸触媒の存在下、溶媒中で反応させてグル コシル化物を得、これを必要であれば酸若しくはアルカリ触媒の存在下、脱保護反応を 行し、、抽出、カラムクロマトグラフィーにより精製する方法が開示されている。
しかしながら、上記の特開 2000— 31 91 1 6号公報に開示されている方法で得られ るダルコシル化物の収率は低《満足すべきものとはいえない。
—方、特開昭 62— 2631 94号公報、特開昭 62— 2631 95号公報および特開平 1 — 249796号公報さらに特開平 5— 51 394号公報には、分子内に 1つまたは 2つの フエノール性水酸基を有する化合物とグルコースなどの糖のパーァセチル誘導体との 反応で副生する酢酸を反応系外へ留去させながら反応させて分子内にフエノール性水 酸基を有する化合物の 1つのフエノール性水酸基と糖のパーァセチル誘導体のァノマ 一炭素原子上のァセチル基とから酢酸がとれてできたグリコシド結合を有する化合物 が得られることが記載されている。しかしながら、これまで、分子内に少なくとも 2つのフ ェノール性水酸基を有する化合物とグルコースなどの糖のパ一ァセチル誘導体との反 応により、分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物中の少なくとも 2つのフエノール性水酸基と糖のァノマー炭素原子上のァセチル基とから酢酸がとれて できた (グリコシド)結合を少なくとも 2つ有する化合物の製造方法およびこの化合物か らの配糖体の製造方法は報告されていない。
本発明は、分子内に少なくとも 2つのフ： cノール性水酸基を有する化合物とァノマー 炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖から分子内に少なくとも 2つのフエノール性 水酸基を有する化合物中の少なくとも 2つのフエノール性水酸基に少なくとも 2つの糖 がグリコシド結合した配糖体を製造するための方法を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、没食子酸メチルエステルとペンタァセチルグルコースとを有機溶媒お よびルイス酸の存在下で反応させて、没食子酸メチルエステルのグリコシル化物を得 る方法を検討している過程で、反応で生成する酢酸が反応系内に存在すると、反応基 質と反応生成物とが平衡状態にあること、没食子酸メチルエステルのフヱノール性水酸 基にペンタァセチルグルコースが 1っグリコシド結合した化合物と没食子酸メチルエス テルのフ: Eノール性水酸基にペンタァセチルグルコースが 2っグリコシド結合した化合 物とが平衡状態にあること、反応系内に酢酸が存在すると没食子酸メチルエステルお よび没食子酸メチルエステルのフエノール性水酸基にペンタァセチルグルコースが 1つ グリコシド結合した化合物の一部は、分子内のフヱノール性水酸基がァセチル化を受 け、もはやペンタァセチルグルコースとは反応不可能な骨格へと変化する事を見出し た。
本発明者らは、この知見を基に鋭意検討した結果、上記の反応で生成する酢酸を反 応系外に除去しつつ反応を行うことにより没食子酸メチルエステルおよび没食子酸メチ ルエステルのフエノール性水酸基にペンタァセチルグルコースが 2っグリコシド結合した 化合物の収率が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、分子内に少なくとも 2つ以上のフエノール性水酸基を有する化合物 とァノマー炭素原子上の水酸基がァシル化された糖とを、有機溶媒および酸触媒の存 在下で反応させるに際し、生成する酢酸を反応系内から除去しつつ該反応を行う工程 を含むことを特徴とする分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物 における少なくとも 2つのフエノール性水酸基と少なくとも 2つの糖の各ァノマー炭素原 子とがグリコシド結合で結合している配糖体の製造方法に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明に用いられる分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物と しては、特に制限はないが、具体的には、式（1 )で表される化合物、式（2)で表される 化合物が例示される。
(R，0) R2 m
Figure imgf000004_0001
0) [式（1 )中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜 1 8の直鎖状または分岐状のアルキル基ま たはアルケニル基、炭素数 1〜1 8のァシル基または置換基を有していても良いベンジ ル基を表し、 R2は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜1 8の直鎖状また は分岐状のアルキル基またはアルケニル基、一（C = 0)— R3— R4 (ただし、 R3は炭 素数"!〜 1 8の直鎖状または分岐状のアルキレン基またはアルケニル基を表し、 R4は 置換されていても良いフエ二ル基を表す。）、一 R3—（C = 0) R4 (ただし、 R3は炭素数 "！〜 1 8の直鎖状または分岐状のアルキレン基またはアルケニル基を表し、 R4は置換 されていても良いフエ二ル基を表す。）、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を 有していても良いフエニル基、一 O— R5、一 S— R5、一 S— S— R5、一 NH— R5、 -S 02— R5、一 CONH— R5、一 NHCO— R5、一 COO— R5、一 OCO— R5、 -OCON H— R5、一 NHCOO— R5、一 NHCONH— R5、一 OCOO— R5、一 S02NH— R5、 一 NHS02— R5 (但し、 R5は置換されていても良いフエ二ル基を示す。）を表し、 nは 2 ~5の整数、 mは 1〜3の整数を示す。 ]
Figure imgf000005_0001
[式 (2)中、 R1は水素原子、炭素数 1 ~ 1 0の直鎖状または分岐状のアルキル基また はアルケニル基のいずれかを表す。 ] 式（1 )において、 R1は、水素原子、炭素数 1〜1 8の直鎖状または分岐状のアルキ ル基またはアルケニル基、炭素数 1〜1 8のァシル基または置換基を有していても良い ベンジル基を表す。
式（1 )において、 R2は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜1 8の直鎖 状または分岐状のアルキル基またはアルケニル基、一（C = 0)— R3— R4 (ただし、 R 3は炭素数 1 ~ 1 8の直鎖状または分岐状のアルキレン基またはアルケニル基を表し、 R4は置換されていても良いフエ二ル基を表す。）、一 R3— (C = 0) R4 (ただし、 R3は 炭素数 1〜1 8の直鎖状または分岐状のアルキレン基またはアルケニル基を表し、 R4 は置換されていても良いフエ二ル基を表す。）、置換基を有していても良いアミノ基、置 換基を有していても良いフエニル基、一 O— R5、一 S— R5、 -S-S-R5, -NH -R 5、一 S02— R5、一 CONH— R5、一 NHCO— R5、一 COO— R5、一OCO— R5、一 OCONH— R5、一 NHCOO— R5、一 NHCONH— R5、一 OCOO— R5、 - S02NH 一 R5、一 NHS02— R5 (但し、 R5は置換されていても良いフエ二ル基を示す。）を表し, nは 2〜5の整数、 mは 1〜3の整数を表す。
式（1 )において、置換基を有していてもよいべンジル基としてはメチルベンジル基、メ トキシベンジル基等が挙げられ、置換されていてもよいフエニル基としては炭素数 1〜1 8の直鎖状または分岐状のアルキル基またはアルケニル基、水酸基、アルコキシ基、 ベンジルォキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル置換アミノ基などに より置換されたフエニル基が挙げられる。また、式（1 )において、置換基を有していても よいアミノ基としては Ν， Ν '—ジメチルァミノ基、 N, N '—ジェチルァミノ基、 Ν, N '—ジ プチルァミノ基等が挙げられる。
式（2)において、 R1は水素原子、炭素数 1 ~ 1 0の直鎖状または分岐状のアルキル 基またはアルケニル基のいずれかを表す。
上記の分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物として、代表的 な化合物を例示するとすれば、例えば、カテコール、レゾルシン、ハイドロキノン、 β一 レゾルシン酸、 r一レゾルシン酸、 2， 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド、 3, 4—ジヒド ロキシベンズアルデヒド、 2, 5—ジヒドロキシベンズアルデヒド、 2. 4—ジヒドロキシァ セトフエノン、 3. 4—ジヒドロキシァセトフエノン、 2, 5—ジヒドロキシァセトフエノン等に 代表されるフエノール性水酸基を 2つ有する化合物、没食子酸、没食子酸メチルに代表 されるフヱノール性水酸基を 3つ有する化合物、 1， 3—ビス（2， 4, ージヒドロキシフエ ニル）プロパン、 1， 3—ビス（2、 4， ージヒドロキシフエニル）一 1一プロパノン、 1 , 3— ビス（2, 4， 一ジヒドロキシフエ二ル）一 1一プロペン一 3—オン、 1 , 3—ビス（2—ヒドロ キシー 4一べンジルォキシフエ二ル）一 1一プロペン一 3—オン、 1一（2， 4, ージヒドロ キシフエ二ル）一 3—（2, 4—ジベンジルォキシフエ二ル）一 1一プロペン一 1一オン、 2, 2 '—ビス (4ーヒドロキシフエニル）プロパン、 4, 4'ージヒドロキシジフエニルスルホン、
1 , 3—ビス [2—（4ーヒドロキシフエニル）プロピル]ベンゼン、 N, S—ビス（4ーヒドロキ シフエ二ル）スルホンアミド、 N, C一ビス（4ーヒドロキシフエニル）カルポキシアミドに代 表される、フエノール性水酸基を有する芳香環がアルキル基、アルケニル基、スルホン 基、アミド基等により連結した化合物、カテキン、ェピカテキン、ルチン、クレセチン、シ ァニジン等に代表されるフラポノイド等が挙げられる。これらの中でも没食子酸誘導体 は好ましい。没食子酸誘導体としては特に制限はなく、例えば、没食子酸メチル、没食 子酸ェチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソプロピル等の没食子酸アルキルエステ ル類が挙げられ、これらのなかでも入手の容易な没食子酸メチル、没食子酸ェチルは 好ましい化合物である。
本発明に用いられるァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖としては、 特に制限はなぐ糖のァノマー炭素原子以外の炭素原子に結合している水酸基の一部 またはすべてがァセチル化されていてもよし、。このようなァノマー炭素原子上の水酸基 がァセチル化された糖としては、例えば、 1 , 2， 3, 4， 6—ペンター o—ァセチルダルコ ビラノース（ペンタァセチルグルコース）、 1 , 2, 3, 4, 6, 2' , 3，， 4 ', 6'一ノナー o— ァセチルマルトビラノース（ノナァセチルマル! ^一ス）、 1， 2, 3, 4， 6—ペンター o—ァセ チルガラクトビラノース（ペンタァセチルガラクト一ス）等の 1一 o—ァシル化糖、フエニル
-2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルーチォーダルコビラノシド等のチォグリコシド等が 挙げられる。これらの中でも保存安定性が高く、酸で容易に活性化される 1一 o—ァシ ル化糖が好ましぐペンタァセチルグルコースが最も好ましい。これらのァノマー炭素原 子上の水酸基がァセチル化された糖は、市販品として購入することができるが、ペンタ ァセチルグルコース等、合成の容易なものは合成することもできる（実施例 5を参照）。 合成したァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖は、一旦、粉体として単 離して用いることもできるが、ァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖を含 有する反応液を用いることもできる。但し、ペンタァセチルグルコース等の 1一 o—ァシ ル化糖をグルコース等の糖と無水酢酸を用いて合成した場合、ァノマー炭素原子上の 水酸基がァセチル化された糖を含有する反応液中には酢酸が存在するため、この酢 酸を留去または水洗により除去した後に用いる必要がある。 一般に、糖には α体および 体の異性体が存在するが、本発明には、 α体、 jS体の 糖をそれぞれ単独で用いることができるが、 体と 体の混合物を用いることもできる
^体は反応性が高い点で好ましい。上記の反応においては、一部 yS体から 体への 異性化が観察されるが、 体と 体の混合物を用いた場合には、 体から o 本への 異性化は若干抑制される傾向にある。
分子内に少なくとも 2つのフ: Lノール性水酸基を有する化合物との反応に用いるァノ マー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖の使用量は、反応が充分進行する量 であれば特に制限はないが、通常、分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有 する化合物に存在するフヱノール性水酸基に対して等モル〜 1 0倍モル、好ましくは 1 . 1倍モル〜 5倍モルが用いられる。この範囲より少ない量では化学量論的に不足する だけでなく反応速度が低下し、反応収率が低下する傾向にあり好ましくない。また、こ の範囲より多い場合、反応収率の向上が観られないばかりでなく、反応混合物の粘度 が上がり、濾過性が悪化する等その後の単離操作が困難になる傾向があり好ましくな い。
分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物とァノマー炭素原子上 の水酸基がァセチル化された糖との反応に用いられる有機溶媒としては、酢酸以外の 有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、分子内に少なくとも 2つのフエノー ル性水酸基を有する化合物、ァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖およ びこれらを反応させて得られる目的生成物に対して不活性であれば特に限定されず、 例えば、ベンゼン、トルエン、（混合）キシレン、ェチルベンゼン、メシチレン、トリメチルベ ンゼン、スチレン等に代表される芳香族炭化水素、ペンタン、へキサン、シクロへキサン, ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、 a一ピネン等に代表される脂肪族炭化水素、ジクロ ロメタン、ジブロモメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 3—ジブロモェタン、モノクロ口ベン ゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 p—ジクロ口ベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼ ン、フルォロベンゼン、ジフルォロベンゼンに代表されるハロゲン化炭化水素、ニトロメ タン、ニトロェタン、ニトロベンゼンに代表されるニトロ化炭化水素、酢酸メチル、酢酸ェ チル、酢酸プチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル、プロピオン酸ブチル、酪 酸メチル、酪酸ェチル、酪酸ブチルに代表されるエステル類、ジメチルエーテル、ジェチ ルェ一テル、ェチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレング リコールジェチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコ 一ルジェチルェ一テル、トリエチレングリコ一ルジメチルエーテル、トリエチレングリコー ルジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァニソ一ル、フエネト一ルに代表 されるエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソプチルケトン、ジイソブチル ケトンに代表されるケトン類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、
N—メチルピロリドン、 1 , 3—ジメチルイミダゾリジノンに代表される含窒素極性溶媒、 ジメチルスルホキシド、スルホランに代表される含硫極性溶媒、ピリジン、 N—メチルモ ルホリン、 2—ピコリン、 3—ピコリン、 4一ピコリン等の環状 3級ァミン等が挙げられる。 これらの中でも、酢酸と共沸組成を有するトルエン、（混合)キシレン、ェチルベンゼン、 スチレン、へキサン、ヘプタン、オクタン、 a一ビネン、ニトロェタン、ジォキサン、ピリジ ン、 2—ピコリン、 3—ピコリン、 4—ピコリン等が好ましい。これらのなかでも、酢酸との 共沸組成が高ぐハンドリングの容易さ、価格等を考慮した場合には、キシレン、ォクタ ン、ェチルベンゼン等が特に好ましい。これらの有機溶媒はそれぞれ単独で用いること ができるが、 2種以上を併用することもできる。
分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物とァノマー炭素原子上 の水酸基がァセチル化された糖の反応に用いる有機溶媒の使用量は、特に制限はな いが、通常、基質濃度力《2wt%〜70wt%、好ましくは 5wt%〜50wt%となる量を用い る。 50wt%より多い量では容積効率が悪く経済的でなし、。また、 5wt%より少ない量で はスラリー粘度が高くなリ、攪拌への負荷が大きくなる。
分子内に少なくとも 2つのフ： i:ノール性水酸基を有する化合物とァノマー炭素原子上 の水酸基がァセチル化された糖の反応に用いられる酸触媒としては、特に制限はな《 例えば、有機合成反応に一般的に使用されるプロトン酸、ルイス酸が挙げられる。プロ トン酸としては、例えば、塩酸、臭化水素、フッ化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、メ タンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等のスルホン酸 が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、 BF3、 ZnCI2、 ZnCI4、 FeCI3、 SnCI2、 S nCI4、TiCI4、 SnCI4、 MgCI2等のルイス酸が挙げられる。これらの酸触媒は、単独 で用いることもできるが、 2種以上を混合して用いることもできる。酸触媒のなかでも、 温和な条件で反応が可能なルイス酸が好まし BF3が溶解性、活性の面で特に好ま しい。 BF3にはエーテル錯体、酢酸錯体、メタノール錯体またはフヱノール錯体等の錯 体が存在するが、これらの錯体を使用することもできる。
酸触媒の使用量は、該反応に用いる触媒に応じて適宜その量を決定することができ るが、通常は、分子内に少なくとも 1つのフ: cノール性水酸基を有する化合物に存在す るフエノール性水酸基に対して 2モル0 /o〜50モル0 /o、好ましくは 5モル％〜40モル0 /o、 さらに好ましくは 1 0モル％〜30モル％が設定される。この範囲より少ない量では触媒 効果が充分に発揮されず反応速度が遅く、転化率も低くなる傾向がある。一方、この範 囲より多い量では、反応速度の向上が観られないばかりか、配糖体の収率が低下する 傾、向にある。
酸触媒の添加方法としては、特に制限はなぐ例えば、反応開始時に所定量を一括し て供給する方法、所定量を反応途中で分割供給する方法等が挙げられる。また、酸触 媒は上記の有機溶媒を用いて溶解または希釈した後、連続的に滴下しながら供給して も構わない。ペンタァセチルグルコース等の 1一 o—ァシル化糖の一部が溶解している 懸濁液、例えば、ペンタァセチルグルコースの合成液を使用する場合、反応初期の酢 酸の生成速度を制御するために反応開始前の反応系内の触媒量は少量に抑えるの が好ましい。通常、その量はフヱノール性水酸基に対して 2〜 1 Omol%である。その後, 所定の触媒量まで分割または一括で添加すれば良い。
分子内に少なくとも 2つのフエノ^ "ル性水酸基を有する化合物とァノマー炭素原子上 の水酸基がァセチル化された糖とを反応させる際の反応温度は、目的生成物が得られ る温度であれば特に制限はないが、目的生成物の出発化合物、使用する触媒および 有機溶媒の種類に応じて適宜その条件を決定することができる。通常、 0°C〜1 00°C、 好ましくは 20°C〜80°C、さらに好ましくは 30°C〜60°Cである。 0°Cより低い温度では 反応が著しく遅く経済的でな《一方、 1 00°Cより高い温度では、反応速度は向上する ものの目的物である配糖体の収率が低下する傾向にある。
分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物とァノマー炭素原子上 の水酸基がァセチル化された糖とを反応させる際の圧力は、目的生成物が得られる圧 力であれば特に制限はないが、反応温度の場合と同様に適宜その条件を決定するこ とができる。通常、常圧〜 1 33. 3Pa (常圧〜 1 mmHg)の間で設定される。上記反応 温度に制御するため、使用溶媒によっては反応系を減圧に保持する必要がある場合 がある。
本発明の配糖体の製造方法においては、分子内に少なくとも 2つのフ： Lノール性水 酸基を有する化合物とァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖とを、有機 溶媒および酸触媒の存在下で反応させるに際し、生成する酢酸を反応系内から除去し つつ反応させる工程を含む。この工程を採用することにより、配糖体の収率が顕著に 向上する。
生成する酢酸を反応系内から除去する方法としては、特に制限はないが、例えば、 所定の温度で、使用した有機溶媒と共に酢酸を抜き出しながら、抜き出した溶媒に相 当する量の溶媒を適宜追加し、反応基質の濃度を所定の範囲に調整する方法が挙げ られる。溶媒の反応系内からの抜き出しおよび反応系内への追加は、連続的に行うこ ともできるし、一定量を抜き出した後に一定量を追加する断続的な方法を採用すること もできる。酢酸の反応系内からの除去は早いほうが好ましぐ酢酸を有機溶媒とともに 反応系内から留去する場合、留出液の留出速度が速いと共沸組成が崩れやすいため、 充填剤を詰めた塔を付帯した反応機を用いるのが好ましい。留出液の留出速度は、有 機溶媒の種類にも依るが、通常、使用する分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸 基を有する化合牧1 molあたり、 1 Og/hr〜"！ OOOgZhr、好ましくは 20g/hr〜500 gZhrである。
上記操作を行った場合、反応中の系内酢酸濃度は 1 . Owt%以下に維持される。 ペンタァセチルグルコース等の 1一 o—ァシル化糖の一部が溶解している懸濁液、例 えば、ペンタァセチルグルコースの合成液を使用する場合、反応初期（反応開始から 3 hr程度）の留出速度を早くする必要がある。通常、その留出速度は上記の留出速度の 2〜 4倍である。
上記の反応により、分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物に 存在する 2つのフ: Lノール性水酸基の 2つの酸素原子とァノマー炭素原子上の水酸基 がァセチル化された糖のァノマー炭素原子との間で 2つのグリコシド結合を形成した化 合物が得られる。 分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物とァノマー炭素原子上 の水酸基がァセチル化された糖の組み合わせにより、フエノール性水酸基の酸素原子 と、ァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖のァノマー炭素原子とが結合 した種々の化合物が得られる。具体的には式（3)で表される化合物が挙げられる。
Figure imgf000012_0001
[式 (3)中、 R1は水素原子、炭素数 1〜10の直鎖状または分岐状のアルキル基また はアルケニル基のいずれかを表し、 R2〜R4は、そのうちの 2っはァセチル化されてい てもよい水酸基を有していても良い単糖、二糖またはオリゴ糖残基、またはァセチル保 護基を有していても良い単糖、二糖もしくはオリゴ糖残基であり、残りの基は水酸基を 表す。] 式（3)において、 R1は水素原子、炭素数 1〜1 0の直鎖状または分岐状のアルキ ル基またはアルケニル基のいずれかを表し、 R2〜R4は、そのうちの 2つはァセチル化 されていてもよい水酸基を有していても良い単糖、二糖またはオリゴ糖残基、またはァ セチル保護基を有していても良い単糖、二糖もしくはオリゴ糖残基であり、残りの基は 水酸基を表す。
このような分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物の少なくとも 2つのフエノール性水酸基と、ァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖のァ ノマー炭素原子のァセチル基とから酢酸がとれてできたグリコシド結合を少なくとも 2つ 有する化合物を具体的に示すとすれば、例えば、ジ（2, 3， 4， 6—テトラー o—ァセチ ルダルコシル）ハイドロキノン、ジ（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシル）レゾ ルシン、ジ（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシル）カ亍コール、 2， 4ージ（2, 3， 4， 6—テトラ一 o—ァセチルダルコシル）一 一レゾルシン酸、 2, 4—ジヒドロキシベン ズアルデヒド一 2, 4—ジ（2, 3， 4, 6—テトラ一 o—ァセチルグルコシド）、2， 4一ジヒド ロキシァセトフエノン一 2, 4—ジ（2, 3 , 4， 6—テ卜ラー o—ァセチルグルコシド）、 1 , 3 一ビス [2—（2, 3, 4, 6—テトラ一 o—ァセチルダルコシ口キシ）一 4—ヒドロキシフエ二 ル]プロパン、 1 , 3—ビス [2—ヒドロキシー 4— (2, 3， 4, 6—テトラー o—ァセチルグ ルコシ口キシ）フエ二ル）]プロパン、 1 , 3—ビス [2—（2, 3 , 4, 6—テトラー o—ァセチ ルグルコシロキシ）一 4—ヒドロキシフエニル]一 1一プロパノン、 1 , 3—ビス [2—ヒドロ キシー 4— (2, 3, 4， 6—テトラー o—ァセチルダルコシ口キシ）フエ二ル]— 1一プロパ ノン、 1 , 3—ビス [2—（2, 3 , 4, 6—テ卜ラー o—ァセチルダルコシ口キシ）一4ーヒドロ キシフエ二ル]— 1—プロペン一 3—オン、 1， 3—ビス [2—ヒドロキシー 4一（2， 3 , 4,
6—テトラー o—ァセチルダルコシ口キシ）フエ二ル]— 1一プロペン一 3—オン、 1 , 3— ビス [2—（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルグルコシロキシ）一 4一ベンジルォキシフ ェニル]プロパン、 1 , 3—ビス [2—べンジルォキシ 4一（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセ チルグルコシ口キシ）フエ二ノレ]プロパン、 1 , 3—ビス [2—（2, 3, 4, 6—亍トラー o—ァ セチルグルコシロキシ）一 4一べンジルォキシフエニル]一 1一プロパノン、 1 , 3—ビス
[2—べンジルォキシ 4一（2, 3, 4, 6—テトラ一 o—ァセチルダルコシ口キシ）フエニル] 一 1—プロパノン、 1 , 3—ビス [2—（2 , 3 , 4, 6—テトラ一 o—ァセチルグルコシロキ シ）一 4一べンジルォキシフエニル]一 1一プロペン一 3—オン、 1 , 3—ビス [2—べンジ ルォキシ 4一（2, 3 , 4, 6—テトラー o—ァセチルグルコシロキシ）フエニル]一 1一プロ ペン一 3—オン、 1一 [2, 4—ジ（2， 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシ口キシ）フ ェニル）一3— (2, 4—ジヒドロキシフエニル）プロパン、 1一 [2， 4ージ（2, 3 , 4， 6—亍 トラー o—ァセチルダルコシ口キシ）フエニル]一 3—（2， 4—ジベンジルォキシフエニル） プロパン、 1一（2, 4—ジヒドロキシフエニル）一 3— [2， 4—ジ（2， 3 , 4, 6—テトラー o 一ァセチルグルコシロキシ）フエニル]プロパン、 1一（2, 4—ジベンジルォキシフエ二 ル）一 3— [2, 4—ジ（2, 3, 4, 6—亍トラ一 o—ァセチルダルコシ口キシ）フエニル]プロ パン、 1一 [2， 4ージ（2, 3, 4, 6—テトラ一 o—ァセチルダルコシ口キシ）フエニル]一 3 一（2, 4—ジヒドロキシフエニル）一 1一プロパノン、 1一 [2, 4—ジ（2, 3, 4， 6—テトラ 一 o—ァセチルグルコシロキシ）フエニル]一 3—（2， 4ージベンジルォキシフエニル）一
1一プロパノン、 1一（2， 4ージヒドロキシフエニル）一 3— [2， 4ージ（2， 3 , 4, 6—テト ラ一o—ァセチルグルコシロキシ）フエニル]一 1一プロパノン、 1一（2, 4—ジベンジル ォキシフエ二ル）一 3— [2, 4—ジ（2， 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルグルコシロキシ） フエニル]一 1一プロパノン、 1一 [2, 4—ジ（2， 3, 4, 6—テ卜ラ一o—ァセチルダルコ シロキシ）フエニル ]ー3—（2, 4—ジヒドロキシフエニル）一 1一プロペン一 3—オン、 1 -[2, 4ージ（2， 3, 4, 6—亍卜ラー o—ァセチルダルコシ口キシ）フエニル ]ー3—（2, 4ージベンジルォキシフエニル）一 1一プロペン一 3—オン、 1一（2, 4—ジヒドロキシフ ェニル）一 3— [2, 4—ジ（2, 3, 4, 6—テ卜ラー o—ァセチルダルコシ口キシ）フエニル] 一 1一プロペン一 3—オン、 1一（2, 4—ジベンジルォキシフエニル）一 3— [2, 4—ジ (2， 3, 4， 6—テトラー o—ァセチルダルコシ口キシ）フヱニル]— 1一プロペン一 3—ォ ン、 2—（4ーヒドロキシフエニル）一 2'— [4一（2, 3, 4, 6—テトラ一 o—ァセチルグル コシロキシ）フエニル]プロパン、 2— [4一（2, 3， 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシ 口キシ）フエニル]一 2'—（4ーヒドロキシフエニル）プロパン、 4, 4'ージ（2, 3， 4, 6— 亍トラー o—ァセチルダルコシ口キシ）ジフエニルスルホン、没食子酸一 3. 5—ビス（2,
3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）、没食子酸一 3, 4—ビス（2, 3, 4， 6—テ卜 ラ一o—ァセチルダルコシド）、没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2, 3, 4, 6—テ卜ラー o ーァセチルダルコシド）、没食子酸メチルー 3， 4一ビス（2, 3， 4, 6—亍トラー o—ァセ チルダルコシド）、没食子酸ェチルー 3, 5—ビス（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルグ ルコシド）、没食子酸ェチルー 3, 4—ビス（2, 3, 4， 6—テトラー o—ァセチルダルコシ ド）、没食子酸プロピル一 3, 5—ビス（2, 3, 4， 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）、 没食子酸プロピル一 3, 4—ビス（2, 3， 4, 6—亍トラー o—ァセチルダルコシド）、没食 子酸一 3. 5—ビス（2, 3, 4, 6, 2，， 3', 4，， 6'—ォクタ一 o—ァセチルマルトシド）、 没食子酸一 3, 4—ビス（2, 3, 4， 6, 2'， 3，， 4' , 6'—ォクタ一 o—ァセチルマルトシ ド）、没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2, 3, 4, 6, 2', 3', 4', 6'—ォクタ一 o—ァセチ ルマルトシド）、没食子酸メチルー 3， 4一ビス（2, 3, 4, 6, 2', 3', 4', 6'ーォクタ一 o—ァセチルマルトシド）、没食子酸ェチル一3， 5—ビス（2, 3, 4， 6, 2', 3', 4', 6' ーォクタ一 o—ァセチルマル卜シド）、没食子酸ェチルー 3, 4—ビス（2， 3, 4, 6， 2', 3', 4', 6'—才クタ一 o—ァセチルマルトシド）、没食子酸プロピル一 3， 5—ビス（2， 3,
4, 6, 2' , 3', 4', 6'—ォクタ一 o—ァセチルマルトシド）、没食子酸プロピル一 3， 4 一ビス（2, 3， 4, 6, 2' , 3' , 4' , 6'—ォクタ一 ο—ァセチルマルトシド）、没食子酸一
3 , 5—ビス（2， 3 , 4, 6—テトラー ο—ァセチルガラクトシド）、没食子酸一 3, 4—ビス (2, 3 , 4, 6—テ卜ラー ο—ァセチルガラクトシド）、没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2, 3，
4, 6—亍トラー ο—ァセチルガラクトシド）、没食子酸メチルー 3, 4—ビス（2, 3, 4, 6 ーテトラー ο—ァセチルガラクトシド）、没食子酸ェチルー 3， 5—ビス（2, 3, 4, 6—テト ラー ο—ァセチルガラクトシド）、没食子酸ェチルー 3 , 4—ビス（2, 3, 4, 6—テトラー ο —ァセチルガラク卜シド）、没食子酸プロピル一 3 , 5—ビス（2， 3, 4, 6—テ卜ラー ο—ァ セチルガラクトシド）、没食子酸プロピル一3, 4—ビス（2, 3, 4, 6—テトラー ο—ァセチ ルガラクトシド)等が挙げられる。
本発明者らは、分子内に少なくとも 2個のフエノール性水酸基を有する化合物である 没食子酸メチルエステルと、ァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖であ るペンタァセチルグルコースを用いて上記の反応を行うと、没食子酸メチルエステル一 3， 5—ビス（2， 3， 4, 6—テトラァセチルグルコシド）が主生成物として得られることを 見出した。すなわち、本発明の製造方法は、式（2)で表される化合物から該式 (2)で表 される化合物の 3位および 5位の水酸基と、グルコースまたはガラクトースなどの単糖、 マルトースなどのニ糖もしくはオリゴ糖などの糖のァノマー炭素原子とがグリコシド結合 で結合している配糖体を得る方法として有用である。
上記の反応により得られる、分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化 合物のフ：ノール性水酸基とァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖のァ ノマー炭素原子上のァセチル基とから酢酸がとれたグリコシド結合を少なくとも 2つ有す る化合物は、通常、反応混合液を冷却する事で結晶が析出するので、濾過、遠心分離 等の固液分離操作により回収することが出来る。冷却のみでは結晶が析出しない場合 があるが、その場合は溶解しにくい溶媒 (いわゆる貧溶媒)を添加することにより結晶を 析出させることが、できる。
上記の反応により得られる、分子内に少なくとも 2個のフエノール性水酸基を有する 化合物に存在するフ： ι:ノール性水酸基とァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化さ れた糖のァノマ一炭素原子上のァセチル基とから酢酸がとれたグリコシド結合を少なく とも 2つ有する化合物において、該化合物の糖部分に水酸基を保護するための保護基 としてァセチル基またはベンゾィル基が存在する場合、これらの保護基を脱離させるこ とによりいわゆる配糖体を得ることができる。該化合物に存在するァセチル基またはべ ンゾィル基は塩基性条件下で容易に脱離させることができる。通常、これらの基の脱離 にはナトリウムメチラ一ト メタノール、ナトリウムェチラート Zエタノール、水酸化ナトリ ゥム Z水、水酸化カリウム Z水、水酸化ナトリウム Zメタノール水、水酸化カリウムノメ タノール水等が用いられる。これらのなかでも配糖体の溶解度および経済性の点で、 水酸化ナトリウム/メタノール水を用いるのが好ましい。メタノール水としては、メタノー ルが 20重量％〜90重量％のメタノール水が用いられる。
本発明の製造方法で得られる配糖体は、通常、上記の保護基の脱離反応を行って 得られる反応混合物を冷却することによリ配糖体の結晶が析出してくるので、濾過、遠 心分離等の固液分離操作により配糖体を回収することが出来る。冷却のみでは配糖 体の結晶が析出しない場合があるが、その場合は配糖体を溶解しにくい溶媒を添加す ることによリ配糖体の結晶を析出させることができる。
本発明の製造方法により得られる配糖体のなかでも、没食子酸一 3, 5—ジダルコシ ド、没食子酸メチルー 3, 5—ジダルコシド、没食子酸ェチルー 3, 5—ジダルコシド、没 食子酸プロピル一 3, 5—ジグルコシド、没食子酸一 3, 5—ジマルトシド、没食子酸メチ ルー 3, 5—ジマルトシド、没食子酸エヂルー 3, 5—ジマルトシド、没食子酸プロピル一 3, 5—ジマル卜シド、没食子酸ー3， 5—ジガラク卜シド、没食子酸メチルー 3, 5—ジガ ラクトシ 没食子酸ェチルー 3， 5—ジガラクトシド、没食子酸プロピル一 3, 5—ジガラ クトシド等は美白作用および抗酸化作用を有する有用な化合物である。
さらに、没食子酸一 3, 5—ジグルコシド、没食子酸メチル一3, 5—ジダルコシド、没 食子酸ェチルー 3, 5—ジダルコシド、没食子酸プロピル一3, 5—ジダルコシド、没食 子酸一3, 5—ジマルトシド、没食子酸メチルー 3， 5—ジマルトシド、没食子酸ェチルー
3, 5—ジマルトシド、没食子酸プロピル一 3, 5—ジマルトシド、没食子酸—3, 5—ジガ ラクトシ 没食子酸メチル一3， 5—ジガラクトシ 没食子酸ェチル一3, 5—ジガラク トシド、没食子酸プロピル一 3， 5—ジガラクトシド等は化粧品やへアートリートメントに 有用な化合物である。
これらの化合物には 体および) S体が存在するが、いずれもこれらの用途に用いる P T/JP2003/008820 こと力《できる。
本発明の製造方法により得られる配糖体はそのまま乾燥しても良いし、必要であれ ばさらに脱保護あるいは誘導体化しても良い。
本発明の製造方法により得られる配糖体において、例えば没食子酸骨格のアルキ ルエステルは塩基性あるいは酸性条件に供する事で脱保護可能である。通常、ナトリ ゥムメチラ一ト メタノール、ナトリウムェチラ一ト Zエタノール、水酸化ナトリゥム Z水、 水酸化カリウム/水、水酸化ナトリウム メタノール水、水酸化カリウム メタノール水、 硫酸 水、塩酸 水等が用いられる。
本発明の配糖化により得られる配糖体を脱保護した後は、濃縮、冷却などにょリ晶 析させた後、固液分離操作により単離する事が出来る。脱保護で副生した無機物は、 再結晶、イオン交換等の操作により除去できる。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例のみに限定される ものではない。
なお、実施例および比較例中の各化合物の収率は高速液体クロマトグラフィー分析 を用いた検量線法によった。各化合物の分析条件は以下のとおりである。
(1 )没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2， 3， 4, 6, —テトラー o—ァセチルダルコシド）の 分析条件
カラム ： ODS(YMC A— 31 2)
検出 ： UV(240nm)
溶離液 ： メタノール/水 Zオクタンスルホン酸 Na=2000mlZ1000mlZ1.0g
試料の調製： 反応マスを 10mlメスフラスコにサンプリングし、無水酢酸 0.
3mlおよびピリジン 0. 2mlを添加し 40°Cで 5分間加熱し
た後に 10mlに調整する。
(2)没食子酸- 3, 5—ジグルコシドの分析条件
カラム ： ODS(YMC A— 31 2)
検出 ： UV(240nm)
溶離液 ： メタノ—ル 水 Zオクタンスルホン酸 Na=20ml 980ml 0.8g
試料の調製： 秤量（約 50mg)した試料を水に溶解い Omlにメスァ ップする。
(3)ハイドロキノン一 1一（2， 3， 4， 5—o—テトラァセチルダルコシド）およびハイド口キ ノン一 1， 4一ビス（2， 3, 4， 5— o—テトラァセチルダルコシド）の分析条件
カラム ： ODS (YMC A— 31 2)
検出 ： UV(230nm)
溶離液 ： ァセトニトリル/水 =500mlZ500ml (酢酸で pH = 4に調整）
試料の調製： 反応マスを 1 Omlメスフラスコにサンプリングし、無水酢酸 0·
3mlおよびピリジン 0. 2mlを添加し 40°Cで 5分間加熱し
た後に 1 0mlに調整する。
実施例 1
没食子酸メチル（以下、「GM」と略記する。） 36. 8g (0. 2mol)、ペンタァセチルー ^一 D—グルコース（以下、「 一 PAGJと略記する。） 226. 4g(0. 58mol)、混合キ シレン 530gを仕込み、 BF3 'ジェチルェ一テル錯体 4. 4g( 1 5mol%ZGM)を添加し、 43〜47°CZ4. 0~3. 6KPa (30〜27mmHg)で反応を 1 6hr行った。途中、 BF3 ' ジェチルエーテル錯体 2. Ogを追加した。留出液は連続的に抜き出し、 1 6hr後の総量 は 440gであった。この内、酢酸は 20. 8gであった。一方、追加キシレンは 6hr目に 1 5 0g、 1 2hr目に 73gを追加した。反応終了後のマスを分析した結果、没食子酸メチルー ビス（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）の反応収率は 91 · 5%ZGMであ つた。得られた反応マスを室温まで冷却し、大気圧に戻した後、析出した結晶を濾過し て回収し、回収した.結晶をキシレン 56gで 2回洗浄した後、乾燥し、没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）の結晶 1 55· 6gを得た。純度 = 94. 5%、純度換算収率 = 87. 1 %であった。なお、上記反応中の反応系内の酢酸 濃度は 0. 32~0. 38wt%であった。
実施例 2
GM 1 1 0. 5g (0. 6mol)、 一 PAG679. 2g (1 . 74mol)、混合キシレン 1 800g を仕込み、 BF3 'ジェチルエーテル錯体 1 2. 77g (1 5mol% GM)を添加し、 43〜4
7°C/4. 0〜3. 6KPa (30〜27mmHg)で反応を 1 6hr行しゝ、 BF3 'ジェチルェ一テ ル錯体 7. 45gを追加した後、さらに 2hr反応を行った。留出液は連続的に抜き出し、 1 8hr後の g量は 1500gであった。一方、追加キシレンは 6hr目に 509.4g、 12hr目に 247. 9gを追加した。反応終了後のマスを分析した結果、没食子酸メチル一ビス (2， 3， 4， 6—亍トラー o—ァセチルダルコシド）の反応収率は 87. 1%/GMであった。得られ た反応マスを室温まで冷却し、大気圧に戻した後、、析出した結晶を濾過して回収し、 回収した結晶をキシレン 165gで 2回洗浄した後、乾燥を行い、没食子酸メチルー 3, 5 一ビス（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）の結晶を得た。 471· 7gを得た。 純度 = 92. 5%、純度換算収率 =86. 1%であった。なお、上記反応中の反応系内の 酢酸濃度は 0, 48~0. 50wt%であった。
次【こ、メタノー；！レ 水 =490g/311. 5gを敷し、たフラスコ Iこ 204. 1g(2. 5mol)の 490/0NaOH水を 4hrかけて滴下装入すると同時に、 5分遅れで、得られた没食子酸メ チルー 3， 5—ビス（2, 3, 4, 6—亍トラー o—ァセチルダルコシド）の結晶 228. 3g(0. 25mol)を 490gのメタノールに懸濁したスラリー液を同じく 4hrかけて滴下装入しなが ら 10〜15°Cでァセチル保護基の加水分解を行った。同温度で 1 hr熟成した後、選ら れた結晶を濾過して回収し、回収した結晶を 70重量％のメタノール水 228gで 2回洗 浄し、没食子酸メチルージダルコシド 'Na塩の湿体 343.7gを得た。該湿体を水 215g に溶角军し、 60 に昇温した後に 21. 3gの 49%NaOH(0. 26mol)を 2hrかけて滴下 装入しながらメチルエステルの加水分解を行し、、さらに昇温しながらメタノールを留去し、 没食子酸一 3, 5—ジグルコシド '2Na塩の水溶液 570· Ogを得た。没食子酸一 3, 5 一ジグルコシド '2Na濃度は 22. 2wt%であった。該溶液に水を添加して没食子酸一 3, 5—ジグルコシド '2Na濃度を 5. 4wt%とし、 Naイオンを水素イオンに交換した強酸性 イオン交換樹脂（レバチット type— S)を充填したカラムで処理し、得られた処理液を減 圧下 60°Cで濃縮し没食子酸一 3, 5—ジグルコシド濃度 35%とした後、 5°Cまで冷却し、 同温度で 2hr保持した。析出した結晶を濾過し、水洗し、乾燥 (75°C)して、没食子酸一 3, 5—ジグルコシドの白色結晶を 92· 8g得た。純度 96. 2。/。、純度換算収率 = 72. 2% GMであった。
実施例 3
没食子酸ェチル（以下、「GEJと略記する。 )39. 6g(0. 2mol)、 j8— PAG226. 4 g(0. 58mol)、混合キシレン 530gを仕込み、 BF3 'ジェチソレエーテレ錯体 4, 4g(15 mol%/GM)を添加し、 43〜47°CZ4. 0〜3. 6KPa(30~27mmHg)で反応を行 つた。 10hr後に反応マスの分析を行った結果、没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2， 3, 4， 6—テトラー o—ァセチルグルコシド）の収率は 80. 5%ZGEであった。なお、反応中の 反応系内の酢酸濃度は 0. 70-0. 74wt%であった。
実施例 4
GM1 8. 42g(0. 1 01^01)、卩八0 ( 体/ )5体=2/8の混合品粉末）141 . 7g(0. 363mol)、キシレン 300gを仕込み、 BF3 -酢酸錯体（BF3含量 36%) 2. 83g(15m ol%/GM)を添加し、 43〜47°CZ4. 0〜3. 6KPa (30〜27mmHg)で反応を 16h r行なった。途中 1 2hr後に BF3 '酢酸錯体を 1 . 32g追加した。一方キシレンは 1 6hrト —タルで 317g抜き出し、 6hr目と 1 2hr目に各々 85g、41 gを追加装入して反応を行つ た。没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）の反 応収率は 89. 3%/GMであった。なお、反応中の反応系の酢酸濃度は 0. 73-0. 7 5wt%であった。その後、実施例 2と同様の操作を行い、没食子酸一 3, 5—ジダルコシ ドの白色結晶 36. 2gを得た。純度 96. 2%、純度換算収率 70. 5% GMであった。 実施例 5
ク レコース（以下、「GI_CJと略記する。） 1 53. Og(0. 849mol)、キシレン 459g、 触媒として酢酸ナトリウム 1 . 53§(1重量％ノ GLC)を仕込み、無水酢酸 520. 3g(5. 09mol)を 90°C〜95°Cで 3hrかけて滴下装入しながら反応を行し、、その後 1 05°Cで 1 4hr反応を継続した。反応は定量的に進行し GLC転化率は 1 00%であった。また、 目的の PAGは o 本 ) 8体 =2Z8の比率であった。その後、 3段〜 5段相当の蒸留塔 付帯の反応機にて、ァセチル化での副生酢酸をキシレンとの共沸にょリ留去した。実 際にはァセチル化マスにキシレンを 1071 g装入した後に、減圧下 45°C〜55°Cでキシ レン Z酢酸を 1 546g留去した。留出液中の酢酸は 260. 7であり、合成 PAGマスには 副生酢酸量の 0. 1 %相当の酢酸しか残存していなかった。
得られた合成 PAGマスに触媒である BF3 '酢酸錯体 8. Og( 1 5mol%ZGM)を添 加し、触媒由来の酢酸を 45°CZ22〜24mmHgでキシレンと共に留出速度 51 gZhr の速度で留去した。その後、上記条件 (45°CZ22〜24mmHg)を維持したまま、 GM
52. 1 g(0. 283mol)およびキシレン 52, 2gからなるスラリー液をすばやく装入し、反 応を開始した。反応開始 3hrまでは 102g/hrの速度でキシレン Z酢酸を留去し、それ 以降は 51 gZhrの速度で留去した。一方追加キシレンは、反応 3hrまで 1 hr毎に 1 12 gを追加し、それ以降は同量を 2hr毎に追加した。また、 B 3'酢酸錯体は、反応 6hr目 に 2. 7g(5mol%ZGM)、反応 1 2目に 2. 7g(5mol% GM)を追加しながら反応を 行った。反応液を分析した結果、没食子酸メチル—3, 5—ビス（2， 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルグルコシド）の反応収率は 90. 5% GMであった。なお、この反応中の反 応系内の酢酸濃度は 0. 41から 0. 49wt%であった。その後減圧を維持したまま冷却 し、 20°Cで大気圧に戻し 2hr熟成した後に、析出した結晶を濾過して回収し、回収した 結晶をキシレン 78gで 2回洗浄し、乾燥（60°CZ12hr)を行し、、没食子酸メチルー 3, 5—ビス（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）の結晶 21 1 . 8gを得た。純度 95. 4%、純度換算収率 84. 5%ZGMであった。
その後、実施例 2と同様の操作を行い、最終的に没食子酸一 3， 5, ージダルコシド の白色結晶 1 00gを得た。純度 96. 9%、純度換算収率 69. 2%であった。
実施例 6
ハイドロキノン（以下 HQと略） 1 1 . 03g(0. 1 mol)、 β -PAG1 1 7. 1 g(0. 3mol) , 混合キシレン 1 50gを仕込み、 BF3'ジェチルエーテル錯体 2. 1 g(1 5mol%ZHQ)を 添加し、 43〜47°CZ4. 0~3. 6KPa(30〜27mmHg)で反応を 1 2hr行った。反応 液を分析した結果、ハイドロキノン一1 , 4一ビス（2， 3, 4， 5—テ卜ラー o—ァセチルダ ルコシド）の収率は 89. 0%/HQであし入ハイドロキノン一モノ（2, 3, 4， 5—亍トラー o —ァセチルグルコシド）は 1 0. 0%ZHQ、原料 HQは 1 . 0%であった。なお、反応中の 反応系内の酢酸濃度は 0. 45-0. 50wt%であった。
比較例 1
GM36. 8g(0. 2mol)、 PAG226. 4g(0. 58mol)、 1 , 2—ジクロロェタン 6
00gを仕込み、 BF3'ジェチルエーテル錯体 4· 4g(15mol% GM)を添加し、 50°C で反応を行った。 4hrで反応が頭打ちとなったため、触媒である BF3 'ジェチルエーテ ル錯体 2. 0gを追加して反応を継続したが、反応は進行せず、没食子酸メチルー 3, 5,
—ビス（2， 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）の反応収率は 32. 7%であった c なお、反応混合物中には、 GMが 7. 1 % 仕込み量、没食子酸メチルー 3—（2, 3, 4, 6—テトラ一 o—ァセチルダルコシド） 45% GMが含まれていた。なお、反応中の反応 系内の酢酸濃度は 1 . 2〜1 , 5wt%であった。
比較例 2
留出液の抜き出し速度を約半分とした（即ち 1 6hrで総量 240g)以外は実施例と同 様の操作を行った。反応液を分析した結果、没食子酸メチルービス（2, 3， 4, 6—テト ラー o—ァセチルダルコシド）の反応収率は 61 . 5%ZGMであり、没食子酸メチルーモ ノ（2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルダルコシド）力 35%/GMであった。なお、反応 中の反応系内の酢酸濃度は 1 . 21〜1 . 25wt%であった。
比較例 3
HQ1 1 . 03g(0. 1 mol)、 β -PAG1 1 7. 1 g(0. 3mol)、混合キシレン 1 80gを仕 込み、 BF3■ジェチルェ一テル錯体 2. 1 g ( 1 5mol% POB— Et)を添加し、 43~4 7°CZ常圧で反応を 20hr行った。反応液を分析した結果、ハイドロキノン一 1 , 4一ビス (2, 3, 4, 5—テトラー o—ァセチルグルコシド）の収率は 38. 5%ノ HQであり、ハイド ロキノン一モノ（2, 3, 4， 5—亍トラー o—ァセチルダルコシド）が 46. 3%ノ HQであつ た。原料 HQは 4% HQしか残存していなかった。なお、反応中の反応系内の酢酸濃 度は 1 . 6〜1 . 8wt%であった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、分子内に少なくとも 2つのフヱノール性水酸基を有する化合物にお ける少なくとも 2つのフエノール性水酸基と少なくとも 2つの糖の各ァノマー炭素原子と がグリコシド結合で結合している配糖体を高収率で得る方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物とァノマ一炭素原子 上の水酸基がァセチル化された糖とを、有機溶媒および酸触媒の存在下で反応させる に際し、生成する酢酸を反応系内から除去しつつ該反応を行う工程を含むことを特徴と する、分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物における少なくとも
2つのフヱノール性水酸基と少なくとも 2つの糖の各ァノマー炭素原子とがグリコシド 合で結合している配糖体の製造方法。
2. 分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物が式（1 )
(R〗0)
Figure imgf000023_0001
[式（1 )中、 R1は、水素原子、炭素数 1 ~ 1 8の直鎖状または分岐状のアルキル基ま たはアルケニル基、炭素数 1〜1 8のァシル基または置換基を有していても良いベンジ ル基を表し、 R2は、水素原子、置換基を有していても良い炭素数 1〜"！ 8の直鎖状また は分岐状のアルキル基またはアルケニル基、一（C=0) -R3— R4 (ただし、 R3は炭 素数 1〜1 8の直鎖状または分岐状のアルキレン基またはアルケニル基を表し、 R4は 置換されていても良いフエ二ル基を表す。）、一R3—（C=0) R4 (ただし、 R3は炭素数 1 ~ 1 8の直鎖状または分岐状のアルキレン基またはアルケニル基を表し、 R4は置換 されていても良いフエ二ル基を表す。）、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を 有していても良いフエニル基、一 O— R5、一 S— R5、一 S— S— R5、一 NH— R5、一 S 02-R5,一 CONH— R5、一 NHCO— R5、一 COO— R5、一 OCO— R5、 -OCON H— R5、一 NHCOO— R5、一 NHCONH— R5、一 OCOO— R5、一 S02NH— R5、 — NHS02— R5 (但し、 R5は置換されていても良いフエ二ル基を示す。）を表し、 nは 2 〜5の整数、 mは 1 ~3の整数を示す。]で表される化合物である請求の範囲第 1項に 記載の製造方法。
3. 分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物が式（2)
Figure imgf000024_0001
[式（2)中、 R1は水素原子、炭素数 1〜 1 0の直鎖状または分岐状のアルキル基また はアルケニル基のいずれかを表す。 ]で表される化合物である請求の範囲第 1項また は第 2項のいずれか一項に記載の製造方法。
4. ァノマー炭素原子上の水酸基がァセチル化された糖がペンタァセチルグルコース である請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 分子内に少なくとも 2つのフエノール性水酸基を有する化合物とァノマー炭素原子 上の水酸基がァセチル化された糖とを反応させて得られる化合物が式（3)
Figure imgf000024_0002
(式（3)中、 R1は水素原子、炭素数 1〜1 0の直鎖状または分岐状のアルキル基また はアルケニル基のいずれかを表し、 R2〜R4は、そのうちの 2っはァセチル化されてい てもよい水酸基を有していても良い単糖、二糖またはオリゴ糖残基、またはァセチル保 護基を有していても良い単糖、二糖もしくはオリゴ糖残基であり、残りの基は水酸基を 表す。）で表される化合物である請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか一項に記載の 製造方法。
6. 酸触媒がルイス酸触媒である請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれか一項に記載 の製造方法。
7. 酸触媒が三フッ化ホウ素である請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれか一項に記 載の製造方法。
8. 有機溶媒がキシレンである請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれか一項に記載の 製造方法。
9. 生成する酢酸の反応系内からの除去を 30~60°Cで行う請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか一項に記載の製造方法。
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