WO2004014928A2 - Nouveaux composes gem difluores, leurs procedes de preparation et leurs applications - Google Patents

Nouveaux composes gem difluores, leurs procedes de preparation et leurs applications Download PDF

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WO2004014928A2
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Stéphane MARCOTTE
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Vanessa Gouge
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Definitions

  • the invention relates to a process for the synthesis of difluorinated gem compounds. It applies more particularly, but not exclusively, to the preparation of glycoconjugate compounds and C-glycosides in particular for the manufacture of antitumor, antiviral, hypoglycemic, anti-inflammatory drugs or for immunology, cosmetology and the preparation of glycopeptide analogues of antifreeze molecules.
  • These compounds are inhibitors of phosphatase enzymes which are involved in the transduction of intracellular signals.
  • glycoconjugate compounds are studied with attention. These are compounds formed from the conjugation between a sugar and another compound (aglycone) such as an amino acid (glycoprotein, glycopeptide), a lipid (glycolipid), a steroid or a triterpene, an alkaloid, a ketone ... Indeed, the latter, with inter alia glycoproteins and glycolipids which are constituents of cell membranes, are compounds widely involved in many biochemical processes such as intercellular recognition or regulation of cell growth. For this reason, glycoconjugate compounds are of considerable therapeutic importance and find applications as antitumor or antiviral. However, these compounds, due to the presence of an osidic bond (bond involving the oxygen called in the anomeric position) are fragile with respect to several enzymatic systems including the protease enzymes and the hydrolase enzymes.
  • the invention therefore more particularly aims to solve these drawbacks.
  • R 1 is a group comprising an alkyl chain substituted by at least one ineimine, amide or acid function,
  • R is a hydrogen atom H or a free or protected alcohol function
  • R 3 is in particular a group H, CH 3 , CH 2 OH, CH 2 -OGP where GP is a protective group such as an alkyl or benzyl group ( Bn), trimethylsilyl
  • TMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • Ac acetate
  • Y, Y ', Y are independent groups
  • R ', R "- H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C ( 0) -alkyl,
  • R '" H, alkyl, Ac.
  • this compound of general formula I can be prepared by a reaction between a lactone of general formula II: where R 3 is in particular a group H, CH 3 , CH 2 -OGP where GP is a protective group such as an alkyl, benzyl (Bn), trimethylsilyl (TMS), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl ( TBDPS), acetate (Ac) ...,
  • R '"- H alkyl, Ac.
  • at least one halogen derivative of general formula XCF 2 C0 2 R, where X is a halogen, in the presence of zinc or a lanthanide derivative and R alkyl, aryl .. .
  • Said lanthanide derivative may for example be the samarium diiodide Sml 2 .
  • said process could use zinc in combination with titanocene.
  • R 5 and R H or a functionalized or non functionalized group such as a functionalized carbon chain carrying inter alia an amino, amino acid, aminoester function, a peptide chain, a protein, a carbohydrate, a steroid or a triterpene, an alkaloid, a lignan or compounds of pharmacological interest ...
  • the gem-difluorinated compounds may more precisely have the general formula IVa and IVb:
  • R 5 , R 6 , R 7 and. R 9 H or a functionalized group or not such as a functionalized carbon chain carrying inter alia an amino, amino acid, amino ester function, a peptide chain, a protein, a carbohydrate, a steroid or a triterpene, an alkaloid, a lignan or compounds of pharmacological interest.
  • One of the intermediate compounds obtained for obtaining compounds of formula I could be a compound of general formula V comprising an ester function: FR2003 / 002330
  • R may be a group such as an alkyl, aryl, allyl group, this group being functionalized or not.
  • This ester function -C0 2 R 4 may also be reduced in alcohol function, for example by sodium tetraborohydride (NaBH 4 ) or lithium aluminum tetrahydride (LiAlH 4 ) to give C-glycoside compounds of general formula VII:
  • compounds of general formula I can be obtained by coupling a sugar derivative with an amino, for example an amino acid or a peptide.
  • the CF 2 group is particularly resistant to biochemical degradation processes and therefore allows the synthesis of non-hydrolysable structures.
  • compositions thus obtained may also contain preservatives.
  • Other active ingredients can be added to these compositions.
  • the amount of compound according to the invention and other possible active ingredients in such compositions may vary according to the applications, the age and the weight of the patient.
  • lactones 1 were used as than electrophiles ( Figure 4).
  • Derivatives 2 were obtained from lactones
  • product 6 is in the form of a yellowish oil with a weight yield of 89% in the form of a single diastereoisomer.
  • Compound 6 is obtained with a weight yield of 62% if samarium diiodide is used as a replacement for zinc in the form of a separable mixture of the two diastereoisomers (2: 1 mixture).
  • the 1 H, 13 C, 19 F NMR spectra were recorded on BRUKER DPX 300 and DPX 600 spectrometers.
  • tetramethylsilane is used as internal reference.
  • 19 F NMR the external reference is fluorotrichloromethane CFC1 3 .
  • the chemical shifts are expressed in parts per million (ppm), the coupling constants J in Hertz (Hz).
  • the infrared spectra are plotted on a PERKIN-ELMER PARAGON 500 FT-IR device in liquid film on sodium chloride crystal or in KBr tablet (for solids).
  • the absorption frequencies are expressed in cm "1 .
  • Mass spectra were obtained on a JEOL AX 500 spectrophotometer with a FAB JEOL gun (Xe, 4kV, 10mA).
  • the separations by column chromatography are carried out under light pressure following the techniques of chromatography on silica Kieselgel 60 (230-400 Mesh, Merck). Monitoring is carried out by thin layer chromatography (TLC) with Kieselgel 60F-254-0.25mm plates.
  • TLC thin layer chromatography
  • the ratio of the migration distance of a compound on a given support to the migration distance of an eluent is called the frontal ratio (Rf).
  • Deoxygenation to gain access to derivatives 7 can then be carried out by different routes (direct or radical reduction, passage through acetate, tosylate, xanthates derivatives, etc.).
  • the product obtained is a colorless oil and the quantitative yield.
  • Derivatives of compound 6 react with different primary or secondary amines to lead to corresponding amides.
  • the amines used are aliphatic, benzylic or aromatic amines and amino acid derivatives such as lysine ( Figure 7):
  • the purification of the crude product is carried out by chromatography on a silica column with a cyclohexane / ethyl acetate mixture as eluent in proportions of seven to three.
  • product 9 is in the form of a pale yellow solid with a weight yield of 84%.
  • a glycosylated derivative of alanine can be obtained from compound 6 ( Figure 8) or from compound 7 ( Figure 9) according to three different procedures:
  • the first procedure A is identical to that used for compound 9 derived from lysine.
  • the weight yield for compound 11 is 30% ( Figure 8).
  • the second operating mode B ( Figure 9) is as follows:
  • the reaction medium is stirred for one hour then in the reaction medium a solution consisting of alanine 10 (11 mg; 7.87 * 10 "3 mmol; 1 eq.) And DIEA (14 ⁇ L; 7.87 * 10 "3 mmol; 1 eq.) In dichloromethane (2 mL) is added to the reaction medium. The agitation is maintained for twenty four hours. The medium is then washed with a 1M HCl hydrochloric acid solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated. The crude product is then purified on a preparative silica plate using as eluent a cyclohexane / ethyl acetate mixture in proportions of seven to three.
  • Product 11 is obtained in the form of white crystals with a weight yield of 77%.
  • the third operating mode C ( Figure 9) is as follows:
  • BOPCl bis- (2-oxo-3 -oxazolidinyl)
  • acid 7 50 mg; 7.87 * 10 " mmol; 1 eq.
  • dichloromethane (2 mL) phosphinic chloride 40 mg; 0.016 mmol; 2 eq.
  • the stirring is left for one hour before adding to the reaction medium a solution consisting of the alanine derivative 10 (22 mg; 0.016 mmol; 2 eq.) and diethylamine DIEA (44 ⁇ L; 0.023 mmol; 3 eq.) in dichloromethane (2 ml).
  • the stirring is continued for twenty-four hours then the medium is washed with a 1M HCl solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated.
  • the crude product is then purified on a preparative silica plate using as eluent a cyclohexane / ethyl acetate mixture in proportions of seven to three.
  • Product 11 is obtained in the form of white crystals with a weight yield of 44%.
  • Product 12b is obtained in the form of white crystals with a weight yield of 42% ( Figure 11).
  • Product 12c is obtained in the form of white crystals with a weight yield of 28% ( Figure 12).
  • Product 12e is obtained in the form of white crystals with a weight yield of 32% ( Figure 14).
  • Product 12f is obtained in the form of white crystals with a weight yield of 17% ( Figure 15).
  • Compound 7 can also be used in a reaction of IGU with an amine such as benzamine 18, an aldehyde 19 and an isonitrile such as ethyl isocyanate 20 for compounds 13-17.
  • an amine such as benzamine 18, an aldehyde 19 and an isonitrile such as ethyl isocyanate 20 for compounds 13-17.
  • selectins are cell adhesion molecules from the family of calcium dependent molecules.
  • SLe x is one of the ligands involved in the binding between selectins, thus causing leukocytes to adhere to endothelial tissue to lead to acute forms of diseases such as rheumatic arthritis, psoriasis, cancer.
  • a hexanal solution (0.081 mL; 0.675 mmol) is placed with a benzylamine 18 solution (0.059 mL; 0.54 mmol) and the mixture is stirred under argon for two hours at room temperature.
  • the methanol is then evaporated and the purification of the product is carried out by chromatography on a silica column with as eluent a gradient of ethyl acetate / cyclohexane ranging in proportions from 1/9 to 2/8.
  • the methanol is evaporated and the purification of the product is carried out by chromatography on a column of silica with as eluent a gradient of ethyl acetate / cyclohexane in proportions ranging from 1/9 to 3/7.
  • the product obtained is a yellow oil in the form of two diastereoisomers which are separated.
  • reagents are diluted in dry methanol in order to obtain a concentration of 1M.
  • a solution of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde 22 (0.132 g; 0.675 mmol) is placed with a solution of benzylamine 19 (0.059 mL; 0.54 mmol) and the mixture is stirred under argon for two hours at room temperature.
  • the methanol is evaporated and the purification of the product is carried out by chromatography on a column of silica with as eluent a gradient of ethyl acetate / cyclohexane ranging in proportions from 1/9 to 3/7.
  • the product obtained is a yellow oil in the form of two diastereoisomers 15a, 15b which are separated.
  • a benzaldehyde solution (0.059 mL; 0.675 mmol) is placed with a benzylamine 18 solution (0.059 mL; 0.54 mmol) and the mixture is stirred under argon for two hours at room temperature.
  • the methanol is evaporated and the purification of the product is carried out by chromatography on a column of silica with as eluent a gradient of ethyl acetate / cyclohexane ranging in proportions from 1/9 to 3/7.
  • the product is obtained in the form of two diastereoisomers 16a, 16b which are separated.
  • ester 6 (0.193 g, 0.291 mmol, 1 eq.) Is dissolved in anhydrous dichloromethane (5 mL).
  • P-methoxybenzylamine 22 (0.057 mL, 0.436 mmol, 1.5 eq.) Is added and the mixture is left to stir overnight. Then, the solution is evaporated under vacuum.
  • the purification is carried out by chromatography on a silica column with a cyclohexane / ethyl acetate mixture as eluent in proportions of nine to one.
  • product 21 is in the form of a white solid with a weight yield of 56%.
  • DIBAH diisobutylaluminum hydride
  • ester 25 (30 mg; 45 hmol; 1 eq.), Sodium tetraborohydride NaBH 4 (5 mg; 134 nmol; 3 eq.) And 5 ml of ethanol (EtOH) .

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Abstract

Le produit selon l'invention concerne un composé gem difluoré de formule (I) où Rl est un groupement comportant une chaîne alkyle substituée par au moins une fonction amine, amide ou acide, R2 est un atome d’hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R3 est un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)..., Y, Y', Y' sont des groupes indépendants où Y, Y', Y' = H, OR, N3, NR'R', SR`... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,..., R', R' = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=O)-alkyl, C(=O)-Bn,..., R'' = H, alkyl, Ac. Elle s'applique notamment à l'utilisation dudit composé pour la préparation de médicaments antitumoraux, antiviraux, hypoglycémiants, anti-inflammatoires et de composés pour l'immunologie, pour la cosmétologie, ou encore d'analogues glycopeptidiques de molécules antigel.

Description

NOUVEAUX COMPOSES GEM DIFLUORES. LEURS PROCEDES DE
PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS
L'invention concerne un procédé pour la synthèse de composés gem difluorés. Elle s'applique plus particulièrement, mais non exclusivement, à la préparation de composés glycoconjugués et C-glycosides notamment pour la fabrication de médicaments antitumoraux, antiviraux, hypoglycémiants, anti- inflammatoires ou encore pour l'immunologie, la cosmétologie et la préparation d'analogues glycopeptidiques de molécules antigel.
Ces dernières années, le nombre des recherches ayant trait aux molécules organiques fluorées s'est considérablement accru. Cet enthousiasme s'explique par la reconnaissance de l'impact du fluor dans l'activité biologique des molécules. En effet, les propriétés physiologiques des composés bioactifs sont modifiées par l'introduction du fluor et les biochimistes sont demandeurs de nouvelles méthodes d'introduction sélective du fluor.
Cependant, les principaux apports quant à des nouvelles molécules biologiques importantes ont été faits essentiellement dans la monofluoration et la trifluoration.
L'introduction du groupe difluorométhylène CF2 a pourtant montré une réelle importance dans des composés tels que la Gemcitabine® (Gemzar, Lilly) et la Vinflunine® (Pierre Fabre) qui sont actuellement en essai clinique comme agents antitumoraux (Figure 1).
Cet intérêt pour la fluoration sélective de composés biologiques est lié à la nature même de l'atome de fluor : son électronégativité (élément le plus électronégatif), l'énergie de la liaison C-F (484 kJ.mol" ; C-C : 348 kLmor1).
Pour remplacer l'oxygène, le groupe difluorométhylène CF2 s'est révélé être un candidat particulièrement attrayant :
- D'une part, rélectronégativité de l'oxygène (3,5) est assez proche de celle du groupe CF2 (3,3) ;
- D'autre part, lors des premières études menées en 1984 en remplaçant l'oxygène d'un analogue de phosphate dans des structures de type adénosine diphosphate (ADP), il a été montré que le groupe CF2 était un équivalent tétraédrique de l'oxygène par la disposition spatiale des deux fluors, représentée sur la figure 2.
Par ailleurs, les électronégativités étant très voisines, les effets électroniques dus au remplacement sont minimisés.
Ainsi, des analogues de la phosphotyrosine et de la phosphosérine représentés sur la figure 3 ont été récemment synthétisés.
Ces composés sont des inhibiteurs d'enzymes phosphatases qui interviennent dans la transduction des signaux intracellulaires.
Par ailleurs, des synthèses d'analogues de composés glycoconjugues sont étudiées avec attention. Ce sont des composés formés de la conjugaison entre un sucre et un autre composé (aglycone) tel qu'un acide aminé (glycoprotéine, glycopeptide), un lipide (glycolipide), un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, une cétone... En effet, ces derniers, avec entre autres les glycoprotéines et les glycolipides qui sont des constituants des membranes cellulaires, sont des composés largement impliqués dans de nombreux processus biochimiques tels que la reconnaissance intercellulaire ou la régulation de croissance des cellules. Pour cette raison, les composés glycoconjugues sont d'un enjeu thérapeutique considérable et trouvent des applications comme antitumoraux ou antiviraux. Or, ces composés, en raison de la présence d'une liaison osidique (liaison impliquant l'oxygène dit en position anomérique) sont fragiles vis-à-vis de plusieurs systèmes enzymatiques dont les enzymes protéases et les enzymes hydrolases.
Il est donc intéressant, pour conserver aux composants leurs propriétés biologiques, de remplacer l'oxygène de la liaison osidique afin que cette liaison ne soit plus dégradée par un processus enzymatique.
Des analogues où l'oxygène est remplacé par un groupement CH2 ont été synthétisés, mais, en dépit d'un accroissement de la stabilité et d'un encombrement stérique semblable à celui de l'oxygène, le groupement CH2 ne s'est pas révélé être un bon mime des propriétés biologiques du composé initial.
D'autres classes de composés où l'oxygène est remplacé par un azote ou un soufre et plus récemment par un groupe difluorométhylène sont étudiées afin de conférer aux composés glycoconjugues une stabilité accrue en milieu biologique.
Cette transposition 0/CF2 semble particulièrement adaptée pour mimer l'oxygène sur le plan électronique ; les deux atomes de fluor jouant le rôle des deux doublets libres de l'oxygène (Figure 2).
Plusieurs équipes étudient l'accès à des C-glycosides (composés où l'oxygène anomérique est remplacé par un carbone) mais aucune méthode efficace applicable à la large gamme de sucres rencontrés dans les glycoconjugues (D- glucose, D-galactose, D-galactosamine, D-glucosamine...) n'a été reportée à ce jour.
L'invention a donc plus particulièrement pour but de résoudre ces inconvénients.
A cet effet, elle propose un composé C-glycoside gem-difiuoré de formule générale I :
Figure imgf000006_0001
où
R1 est un groupement comportant une chaîne alkyle substituée par au moins une fonction ∑imine, amide ou acide,
R est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R3 est notamment un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle
(TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...,
Y, Y', Y" sont des groupes indépendants Où Y, Y', Y" = H, OR, N3, R'R", SR'" ... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R" - H, alkyl, allyl, Bn,, tosylate (Ts), C(=0)-alkyl,
Figure imgf000006_0002
R'" = H, alkyl, Ac.
En outre, ce composé de formule générale I pourra être préparé par une réaction entre une lactone de formule générale II :
Figure imgf000007_0001
où R3 est notamment un groupement H, CH3, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...,
Y, Y', Y" sont des groupes indépendants OùY, Y', Y" = H, OR, N3, NR'R", SR'" ... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=0)-alkyl, C(0)-Bn,...,
R'" - H, alkyl, Ac. et au moins un dérivé halogène de formule générale XCF2C02R , où X est un halogène, en présence de zinc ou d'un dérivé de lanthanide et R =alkyl,aryl...
Ledit dérivé de lanthanide pourra par exemple être le diiodure de samarium Sml2.
Selon une variante, ledit procédé pourra utiliser le zinc en association avec du titanocène.
La déoxygénation pour passer d'un composé de formule I où R = OH à un composé de formule I où R2 = H pourra être réalisée par exemple par réduction directe ou radicalaire ou encore par passage par des dérivés acétates, tosylates, xanthates, oxalates suivi par une réduction radicalaire.
Selon une variante, les composés gem-difluorés pourront plus précisément avoir pour formule générale III :
Figure imgf000008_0001
où R5 et R = H ou un groupement fonctionnalisé ou non tel qu'une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction aminé, aminoacide, aminoester, une chaîne peptidique, une protéine, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d'intérêt pharmacologique...
Selon une autre variante, les composés gem-difluorés pourront plus précisément avoir pour formule générale IVa et IVb :
Figure imgf000008_0002
où R5, R6, R7 et.R9= H ou un groupement fonctionnalisé ou non tel qu'une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction aminé, aminoacide, aminoester, une chaîne peptidique, une protéine, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d'intérêt pharmacologique.
Un des composés intermédiaires obtenus pour l'obtention de composés de formule I pourra être un composé de formule générale V comportant une fonction ester : FR2003/002330
Figure imgf000009_0001
où R pourra être un groupe tel qu'un groupe alkyle, aryle, allyle, ce groupe étant fonctionnalisé ou non.
Cette fonction ester -C02R4 pourra être saponifiée pour obtenir l'acide de formule VI :
Figure imgf000009_0002
FoC
CO2H
Cette fonction ester -C02R4 pourra également être réduite en fonction alcool, par exemple par le tétraborohydrure de sodium (NaBH4) ou le tétrahydrure de lithium aluminium (LiAlH4) pour donner des composés C-glycosides de formule générale VII :
Figure imgf000009_0003
Ces composés de formule générale VII pourront eux-mêmes être oxydés en aldéhyde par différentes méthodes telles que les méthodes de Swern, de Dess- Martin pour obtenir des composés de formule générale VIII :
Figure imgf000009_0004
Les composés VIII sont aussi accessibles à partir des esters V après passage au thioester et réduction.
Ces composés VIII peuvent être obtenus sous la forme hémiacétalique.
Les composés non osidiques de formule I, où R1= CH2-OH, pourront également être oxydés en aldéhyde par l'une ou l'autre des méthodes citées précédemment.
En outre, selon une autre variante, des composés de formule I où Ri = -COOH pourront être utilisés dans une réaction de Ugi avec une aminé, un aldéhyde et un isonitrile pour obtenir des composés de formule III où R] = -C(=0)-NR R .
Selon une dernière variante, des composés de formule générale I pourront être obtenus par couplage d'un dérivé de sucre avec une aminé, par exemple un acide aminé ou un peptide.
Enfin, le groupe CF2 est particulièrement résistant aux processus de dégradations biochimiques et il permet donc la synthèse de structures non hydrolysables.
Les composés de formules générales I-VIII ainsi que leurs éventuels dérivés et sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pourront être présentés par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, solutions ou suspensions buvables, émulsions, suppositoires. Outre les excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, tels que l'eau distillée, le glucose, le lactose d'amidon, le talc, les huiles végétales, l'éthylène glycol..., les compositions ainsi obtenues pourront également contenir des agents de préservation. D'autres principes actifs pourront être ajoutés dans ces compositions. La quantité de composé selon l'invention et d'autres éventuels principes actifs dans de telles compositions pourra varier selon les applications, l'âge et le poids du malade.
Des exemples de préparation de composés selon l'invention seront décrits ci- après, à titre d'exemples non limitatifs.
Les abréviations rencontrées sont définies ainsi :
éq. : équivalent g : gramme
Hz : Hertz mg : milligramme
MHz : mégaHertz min.: minute L: millilitre mmol: millimole μmol: micromole nmol : nanomole
Les exemples ci-après décrivent la préparation de composés glycoconjugues gem-difluorés de formule générale I :
Figure imgf000011_0001
Ces composés peuvent être synthétisés par différents procédés.
Pour diminuer le nombre d'étapes lors de la synthèse de composés glycoconjugues gem-difluorés, des lactones 1 ont été employées en tant qu'électrophiles (Figure 4). Les dérivés 2 ont été obtenus à partir des lactones
I par attaque du bromodifluoro acétate d'éthyle 3 en présence de zinc Zn ou de diiodure de samarium Sml2.
II est à noter que cette méthode est générale et peut être appliquée à toutes les familles de glucopyranoses différemment substituées (Y, Y', Y" = OR, N3, NRR', SR", ...), les lactones de départ étant facilement accessibles en une ou plusieurs étapes à partir de produits commerciaux (par exemple, dans la série glucose, par oxydation en une étape de produits commerciaux).
SYNTHESE DE COMPOSES C-GLYCOSIDES INTERMEDIAIRES 6
ET 7 (Figures 5 et 6) :
Dans l'exemple de la figure 5, dans un bicol de 100 mL surmonté d'un réfrigérant et d'un robinet d'introduction, 0.82 g de zinc (Zn) activé sont introduits (0.82 g, 12.5 mmol, 7 éq.). L'ensemble est mis sous vide et le zinc est chauffé au pistolet thermique pendant environ 5 min puis le vide est cassé avec un ballon d'argon.
15 mL de tétrahydrofuranne (THF) anhydre sont ajoutés et la solution obtenue est portée à reflux. Le mélange, préparé sous argon et constitué de la lactone 4 (0.960 g, 1.782 mmol, 1 éq.), de bromodifluoro acétate d'éthyle BrCF2COOEt 5 (0.69 mL, 5.346 mmol, 3 éq.) et de télrahydrofuranne anhydre (15 mL) est introduit.
L'ensemble est laissé à reflux pendant 2h30 (réaction suivie par chromatographie sur couche mince (CCM) avec comme éluant un mélange acétate d'éthyle / cyclohexane 3/7), puis 30 mL d'acide chlorhydrique de concentration IN et du dichlorométhane sont ajoutés à la solution. Les phases sont séparées et l'extraction est réalisée avec du dichlorométhane (trois fois 10 mL de dichlorométhane sont successivement ajoutés à la phase aqueuse et extraits), les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgS0 ) anhydre, filtrées et concentrées à l'évaporateur sous vide.
La séparation est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de neuf pour un. Après concentration des fractions recueillies, le produit 6 se présente sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement pondéral de 89% sous forme d'un seul diastéréoisomère.
Le composé 6 est obtenu avec un rendement pondéral de 62% si l'on utilise le diiodure de samarium en remplacement du zinc sous forme d'un mélange séparable des deux diastéréoisomères (mélange 2 :1).
Les caractéristiques des appareils utilisés pour effectuer les analyses de tous les composés décrits dans la présente demande sont indiquées ci-dessous :
Les spectres RMN 1H, 13C, 19F ont été enregistrés sur des spectromètres BRUKER DPX 300 et DPX 600. En RMN 1H et 13C, le tétraméthylsilane est utilisé comme référence interne. En RMN 19F, la référence externe est le fluorotrichlorométhane CFC13. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm), les constantes de couplage J en Hertz (Hz).
Les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, b pour un large singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet ou massif, dd pour doublet de doublet...
Les spectres infrarouges sont tracés sur un appareil PERKIN-ELMER PARAGON 500 FT-IR en film liquide sur cristal de chlorure de sodium ou en pastille de KBr (pour les solides). Les fréquences d'absorption sont exprimées en cm"1.
Les spectres de masse ont été obtenus sur un spectrophotomètre JEOL AX 500 avec canon de FAB JEOL (Xe, 4kV, 10mA).
Les séparations par chromatographie sur colonne sont réalisées sous pression légère en suivant les techniques de chromatographie sur silice Kieselgel 60 (230-400 Mesh, Merck). Le suivi est assuré par chromatographie sur couches minces (CCM) avec des plaques Kieselgel 60F-254-0.25mm. On appelle rapport frontal (Rf) le rapport de la distance de migration d'un composé sur un support donné sur la distance de migration d'un éluant.
Les analyses effectuées pour confirmer la structure du produit obtenu 6 sont présentées ci-dessous :
Chromatographie sur couche mince (CCM)
Rf = 0.55, éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane 3/7
Données RMN :
RMN 19F (282 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) -117.67, d, 2JF-F=256Hz ; -120.03, d, 2JF-F=256Hz
RMN 1H (300 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) : 1.19, t, 3J=7.14Hz, 3H : CH3 (OEt) ; 3.52-3.70, m, 3H (H5+2H6 ) ; 3.90-3.95, m, 3H : H2+H3+H4 ; 4.18, q, 3J=7.14Hz, 2H : CH2 (OEt) ; 4.39-5.19, m, 8H : 4 CH2(OBn) ; 7.14-7.24, m, 20H : 4x 5 CH (Ph).
RMN i C (75.5 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) 14.29, CH3 (OEt) ; 63.89, CH2 (OEt) ; 68.68, CH2 (C6) ; 73.06, CH ; 73.82 , 75.47 , 75.67 , 76.37 : 4xCH2 (OBn) ; 77.83 , CH ; 78.62 , CH ; 83.79 , CH ; 96.59, dd, 2Jc-F=28.17Hz et 2Jc-F=26.44Hz , -CF2C (OH)0- ; 112.79 , dd, .7=263.6Αz et 1Jc-F=259.6Hz, CF2 ; 137-138 CH (Ph) ; 163.32, dd, 2JC-F=31.6Hz et 2JC-F=31.0Hz, CF2COOEt.
IR (cm4)
4059.6 , 3478.5 , 3089.5 , 3064.3 , 3031.6 , 2923.7 , 2852.0 , 2257.3 , 2925.7 , 1875.4 , 1769.3, 1663.6 , 1605.9 , 1586.4 , 1497.3 , 1454.0 , 1396.7 , 1372.1 , 1315.6 , 1087.7 , 1027.9, 910.6 , 856.8 , 802.1 , 736.7 , 698.1 , 648.9 , 605.5 , 540.9 , 462.7 .
Spectrométrie de masse : FAB+ (Xe, 4KV, matrice de 3-nitrobenzylalcool) 686(2%)- (M+Na)+, 663(4%)=M+, 661(6%), 572(3 %)=(M-Bn)+, 554(3%HM-Bn-H20)+, 463(4%), 391(12%), 307(14%), 289(12%), 271(16%), 181(96%), 154(100%), 136(84%), 107(50%), 91(100%), 81(46%), 69(40%), 55(76%), 43(64%), 29(20%)
La déoxygénation pour avoir accès aux dérivés 7 peut ensuite être réalisée par différentes voies (réduction directe ou radicalaire, passage par des dérivés acétates, tosylates, xanthates...).
La saponification a pu être réalisée de façon quasi quantitative dans diverses conditions que ce soit avec l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium en solution aqueuse dans l'éthanol ou le THF (Figure 6) :
Dans un ballon contenant l'ester 6 (0.5 g, 1.75 mmol, 1 éq.) dans le tétrahydrofurane : (5 mL) ou dans l'éthanol (5 mL) est additionnée une solution aqueuse de lithine LiOH (2M, 0.75 mL, 2 éq.) ou une solution aqueuse de soude NaOH (0.07 g, 1.6 mmol) puis, l'agitation est laissée pendant douze heures. Le milieu est évaporé dans le cas de l'utilisation d'éthanol, puis repris avec du dichlorométhane. Le mélange est acidifié par de l'acide chlorhydrique HC1 1M, puis extrait plusieurs fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées.
Le produit obtenu est une huile incolore et le rendement quantitatif.
Données RMN:
RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz)
-117.4, d (2J F-F -258 Hz) ; -119.1, d (2J F_F =258 Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300MHz):
3.40-3.60, m, 3H, H5 et H6 ; 3.90-4.00, m, 3H, H2, H3 et H4 ; 4.38-4.79, m, 8 H, 4 CH2(OBn) ; 7.05-7.22, m, 20 H, H ar.
RMN 13C (CDC13, 75,5MHz)
68.6 (C6) ; 72.2 (C5) ; 73.5, 75.5, 75.9, 76.4 (4 CH2(OBn)) ; 77.7, 78.5, 83.6 (C2; C3 et C4) ; 96.0, dd, 2Jc-F=27.0Hz et 2Jc-F=28.7Hz , -CF2Cl(OH)0- ; 112.4 , dd, ^c-^ÔO.SHz et 1Jc-F=259.2Hz, CF2 128.1, 128.2, 128.4, 128.8, 128.9, 129.0 (C ar.); 137.2, 137.7, 137.9, 138.6 (C ar. Quat) 163.6, dd, 2JC- F=30.5Hz et 2Jc-F=32.8Hz, CF2COOH.
SYNTHESE D'UN COMPOSE GEM-DIFLUORE A PARTIR DES COMPOSES 6 ET 7
• Réaction avec les aminés Cette réactivité permet d'avoir accès à des composés très intéressants, analogues de glycopeptides.
Des dérivés du composé 6 réagissent avec différentes aminés primaires ou secondaires pour conduire à des amides correspondants. Les aminés utilisées sont des aminés aliphatiques, benzyliques ou aromatiques et des dérivés d'acides aminés tel que la lysine (Figure 7) :
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le produit de départ 6 (50 mg ; 0,075 mmol ; 1 éq..) en solution et l'acétate de la Boc-lysine-OMe 8 (48 mg ; 0,15 mmol ; 2 éq.) dans le dichloroéthane DCE (3 mL), est additionné la triéthylamine Et3N (53 μL ; 0,375 mmol ; 5 éq.). Le mélange est chauffé au reflux pendant quarante huit heures puis le solvant est évaporé.
La purification du produit brut est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de sept pour trois.
Après concentration, le produit 9 se présente sous la forme d'un solide jaune pâle avec un rendement pondéral de 84%.
Données RMN:
RMN 19F (CDC13, 282,5MHz)
-117.4, d, (2J F-F =259 Hz) ; -121.9, d, (2J F-F =259Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300MHz)
1.18-1.60, m, 15 H, (CH3)3C et (CH2)3 ; 3.06-3.19, m, 2 H, CH2N ; 3.52-3.69, m, 6 H, H5 ; H6 et C02CH3 ; 3.84-4.18, m, 4 H, H2; H3; H4 et CHN ; 4.36- 4.85, m, 8 H, 4 CH2Bn ; 5.01, d, J=8,3 Hz, 1 H, NHBoc ; 6.60, m, 1 H, NH ; 7.10-7.23, m, 20 H, H ar. RMN 13C (CDC13, 75,5MHz)
22.7, 28.8 ((CH2)2) ; 28.9 ((CH3)3C) ; 32.5 (CH2) ; 39.6 (CH2N) ; 52.7 (C02CH3) ; 53.6 (CHN) ; 68.7 (C6) ; 73.6, 75.3, 75.8, 76.4 (4 CH2Bn) ; 72.1, 77.9, 78.6, 83.6 (C2, C3, C4 et C5) ; 96.1, dd, 2JC-F =27,4 Hz (CF2CO(OH)) ; 112.5, dd, F =261,7 Hz (CF2) ; 127.6, 127.7, 127.8, 128.3, 128.4, 128.5 (C ar.) ; 137.5, .137.9, 138.0, 138.3 (C ar. quat.) ; 155.6 (C02Me) ; 163.7, dd, 2Jc-F =27,4 Hz (CF2CONH) ; 173.3 (NHC02tBu).
Un dérivé glycosylé de l'alanine peut être obtenu à partir du composé 6 (Figure 8) ou du composé 7 (Figure 9) selon trois modes opératoires différents :
Le premier mode opératoire A est identique à celui utilisé pour le composé 9 dérivé de la lysine. Le rendement pondéral pour le composé 11 est de 30% (Figure 8).
Le deuxième mode opératoire B (Figure 9) est le suivant :
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'acide 7 (50 mg ; 7,87*10" mmol ; 1 éq.) dans le dichlorométhane DCM (2 mL), le BOP (Benzotriazol-1- yloxy-1ris(dime ylamino)phosphonium hexafluorophosphate) (35 mg ; 7,87*10"3 mmol ; 1 éq.) et la diisopropyéthylamine DIEA (28 μL ; 0,016 mmol ; 2 éq.) sont introduits. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure puis au milieu réactionnel une solution constituée de l'alanine 10 (11 mg ; 7,87* 10"3 mmol ; 1 éq.) et de la DIEA (14 μL ; 7,87* 10"3 mmol ; 1 éq.) dans le dichlorométhane (2 mL) est ajoutée au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant vingt quatre heures. Le milieu est alors lavé avec une solution d'acide chlorhydrique HC1 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit brut est alors purifié sur une plaque préparative de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de sept pour trois.
Le produit 11 est obtenu sous la forme de cristaux blancs avec un rendement pondéral de 77%.
Le troisième mode opératoire C (Figure 9) est le suivant :
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'acide 7 (50 mg ; 7,87*10" mmol ; 1 éq.) dans le dichlorométhane (2 mL) est introduit le BOPCl (bis-(2- oxo-3 -oxazolidinyl)phosphinic chloride) (40 mg ; 0,016 mmol ; 2 éq.). Puis, l'agitation est laissée pendant une heure avant d'additionner au milieu réactionnel une solution constituée du dérivé de l'alanine 10 (22 mg ; 0,016 mmol ; 2 éq.) et de la diéthylamine DIEA (44 μL ; 0,023 mmol ; 3 éq.) dans le dichlorométhane (2 mL). L'agitation est maintenue pendant vingt quatre heures puis le milieu est lavé avec une solution HC1 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée.
Le produit brut est alors purifié sur une plaque préparative de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de sept pour trois.
Le produit 11 est obtenu sous la forme de cristaux blancs avec un rendement pondéral de 44%.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -118.0, d, (2JF-F =259 Hz) ; -122.2, d, (2JF_F =259Hz). RMN 1H (CDC13, 300 MHz)
1.26, d, 3J=7,2 Hz, 3 H, CH3 ; 3.50-3.66, m, 3 H, H5 et H6 ; 3.63, s, 3 H, C02CH3 ; 3.89-3.96, m, 3 H, H2, H3 et H4 ; 4.40-4.81, m, 10 H, NH ; CHN et 4 CH2Bn ; 7.11-7.21, m, 20 H, H ar.
RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz)
16.7 (CH3) ; 47.2 (CHN) ; 51.7 (C02CH3) ; 67.3 (C6) ; 72.3, 73.9, 74.3, 75.0 (4 CH2Bn) ; 70.9, 76.2, 77.1, 82.2 (C2, C3, C4 et C5) ; 126.6-127.4, m (C ar.) ; 136.5, 136.9, 137.0, 137.4 (C ar. quat.) ; 171.0 (C02Me).
Les réactions de couplage avec des acides aminés suivants tels que la phénylalanine, la thréonine, la méthionine, la proline ainsi qu'avec un dipeptide ont été réalisées en utilisant le BOPCl comme agent de couplage c'est à dire en suivant la même procédure que le mode opératoire C lors du couplage avec F alanine (Figure 10) .
Le produit 12b est obtenu sous la forme de cristaux blancs avec un rendement pondéral de 42% (Figure 11).
Données RMN :
RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz)
-117.7, d, (2JF-F =261 Hz) ; -121.6, d, (2JF.F =261Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz)
3.07, m, 2 H, CH2Ph ; 3.44-3.67, m, 3 H, H5 et H6 ; 3.57, s, 3 H, C02CH3 ; 3.91-3.98, m, 3 H, H2, H3 et H4 ; 4.25-4.85, m, 10 H, NH, CHN et 4 CH2Bn ; 7.00-7.14, 25 H, H ar.
RMN 1 "3C (CDCI3, 75,5 MHz) 37.5 (CH2Ph) ; 52.4 (C02CH3) ; 53.1 (CHN) ; 68.3 (C6) ; 73.2, 75.0, 75.3, 76.0 (4 CH2Bn) ; 72.0, 77.0, 78.2, 83.2 (C2, C3, C4 et C5) ; 127.3-129.3, m (C ar.) ; 135.0, 137.5, 137.9, 138.0, 138.4 (C ar. quat.) ; 170.3 (C02Me).
Le produit 12c est obtenu sous la forme de cristaux blancs avec un rendement pondéral de 28% (Figure 12).
Données RMN :
RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz)
-118.-3, d, (2JF-F =257 Hz) ; -121.2, d, (2JF.F =257Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz)
1.12, d, 3J=6,4 Hz, 3H, CH3 ; 3.48-3.64, m, 3H, H5 et H6 ; 3.7, s, 3H, C02CH3 ; 3.89-4.00, m, 3H, H2, H3 et H4 ; 4.22-4.82, m, 11H, NH ; CHN, CHOH et 4 CH2Bn ; 7.0-7.24, m, 20H, H ar.
RMN 13C (CDCI3, 75,5 MHz)
20.5 (CH3) ; 53.2 (C02CH3) ; 57.8 (CHN) ; 68.6 (CHOH) ; 68.7 (C6) ; 73.5, 75.4, 75.8, 76.4 (4 CH2Bn) ; 72.2, 77.2, 78.4, 83.6 (C2, C3, C4 et C5) ; 128.1- 128.9 m (C ar.) ; 137.8, 137.9, 138.1, 138.7 (C ar. quat.) ; 170.5 (C02Me).
Le produit 12d est obtenu avec un rendement pondéral de 36% (Figure 13).
Données RMN :
RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz)
-117.4, d, (2JF-F =260 Hz) ; -121.7, d, (2IF-F =260Hz).
RMN H (CDC13, 300 MHz) 1.89-1.99, m, 2H, CH2 ; 2.09, s, 3H, SCH3 ; 2.46, t, 3J=7.0 Hz, 2H, CH2S ; 3.58-3.77, m, 3H, H5 et H6 ; 3.68, s, 3H, C02CH3 ; 3.96-4.03, m, 3H, H2, H3 et H4 ; 4.43-4.88, m, 10H, NH ; CHN et 4 CH2Bn ; 7.14-7.30, m, 20H, H ar.
RMN 13C (CDC13, 75,5 MHz)
15.7 (CH2) ; 29.9 (SCH3) ; 31.6 (CH2S) ; 51.8 (C02CH3) ; 53.2 (CHN) ; 68.6
(C6) ; 73.6, 75.4, 75.8, 76.4 (4 CH2Bn) ; 72.4, 77.4, 78.5, 85.6 (Cl, C3, C4 et
C5) ; 128.1-128.9 m (C ar.) ; 137.9, 138.3, 138.5, 138.8 (C ar. quat.) ; 171.5
(C02Me).
Le produit 12e est obtenu sous la forme de cristaux blancs avec un rendement pondéral de 32% (Figure 14).
Données RMN :
RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz)
-112.6, d, (2JF_F =267 Hz) ; -113.7, d, (2JF-F =261Hz) ; -117.2 d (2JF-F =261
Hz) ; -117.3, d, (2JF-F =267Hz).
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz)
1.52-1.89, m, 4H, (CH2)2 ; 3.5-3.63, m, 3H, H5 et H6 ; 3.67, s, 3H, C02CH3 ; 3.82-4.06, m, 5H, CH2N ; H2 ; H3 et H4 ; 4.33-4.92, m, 9H, CHN et 4 CH2Bn ; 7.10-7.20, m, 20H, H ar.
Le produit 12f est obtenu sous la forme de cristaux blancs avec un rendement pondéral de 17% (Figure 15).
RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz) -117.6, d, (2JF-F =257 Hz) ; -122.4, d, (2JF-F =257Hz). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz)
1,35, d ,3J=7,2 Hz, 3 H, CH3 , 3.05, m, 2 H, CH2Ph ; 3.5-3.71, m, 3H, H5 et H6 ; 3.70, s, 3H, C02CH3 ; 3.89-4.01, m, 3H, H2 ; H3 et H4 ; 4.26-4.89, m, 11H, NH , 2 CHN et 4 CH2Bn ; 6,05, m, 1H, NH ; 7.10-7.20, m, 25H, H ar.
Le composé 7 peut également être utilisé dans une réaction de UGI avec une aminé telle que la benz lamine 18, un aldéhyde 19 et un isonitrile tel que l'isocyanate d'éthyle 20 pour les composés 13-17.
II s'agit d'une voie d'accès vers la synthèse de composés thérapeutiques (manno- et fucopeptides) qui sont des inhibiteurs de la liaison entre la sélectine et le tétrasacharide sialyl Lewisx (sLex).
Les leucocytes jouent un rôle important dans de nombreux phénomènes inflammatoires et immunologiques. Dans beaucoup de ces phénomènes, les premières étapes sont des interactions entre les cellules endothéliales et les leucocytes circulant dans le sang.
La recherche de molécules spécifiques à la surface des cellules, impliquées dans ces interactions, a montré que les leucocytes et les cellules endothéliales possèdent à leur surface des lectures spécifiques appelées sélectines. Ce sont des molécules d'adhésion cellulaire de la famille des molécules calcium dépendantes. Le sLex est un des ligands impliqués dans la liaison entre sélectines, entraînant ainsi l'adhésion des leucocytes sur le tissu endothélial pour conduire à des formes aiguës de maladies telles que l' arthrose rhumatismale, le psoriasis, le cancer.
Par conséquent, le développement de molécules inhibitrices de petite taille du sLex est une approche thérapeutique attractive. Synthèse du composé 13 (Figure 17 :
Tous les réactifs sont dilués dans du méthanol sec afin d'obtenir une concentration de 1M.
Dans un ballon de 25mL, une solution d'hexanal (0,081 mL ; 0,675 mmol) est placée avec une solution de benzylamine 18 (0,059 mL ; 0,54 mmol) et le mélange est agité sous argon pendant deux heures à température ambiante.
Puis, une solution d'isocyanoacétate d'éthyle 20 (0,074 mL ; 0,675 mmol) et une solution de D-glucose ge -difluoré sous forme d'acide 7 (286 mg ; 0,45 mmol) sont ajoutées et le mélange est agité sous argon pendant vingt quatre heures à température ambiante.
Le méthanol est ensuite évaporé et la purification du produit est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un gradient d'acétate d'éthyle/cyclohexane allant dans des proportions de 1/9 à 2/8.
CCM
Rf = 0.18, éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 2/8.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13) :
-104,39 (d, 2JF-F=260,lHz) ; -104,85 (d, 2JF_F=257,9Hz); -108,61 (d, 2JF- F=255,8Hz) ; -108,89 (d, 2JF_F=254,7Hz) ; -108,95 (d, 2JF-F=260,lHz) ; -112,49 (d, 2JF-F=255,8Hz) ; -114,35 (d, 2JF-F=254,7Hz) ; -116,17 (d, 2JF_F=257,9Hz).
RMN 1H (CDCI3) :
0.69, t, 3H, H20,
Figure imgf000024_0001
; 0.90-1.10, m, 6H , 1.15, t, 5H, Hl5 3Jm- H2=7,lHz ; 3.41-3.74, m, 4H ; 3.78-3.99, m, 4H ; 4.07, q, 2H, H2, 3JHι- H2=7,lHz ; 4.36-4.55, m, 4H ; 4.61-6.97, m, 8H ; 6.76, t, 0,7H, H5, 3JH4- H5=5,5Hz ; 6.82, t, 0,3H, H5 rotamère, 3JH4_H5=5,3Hz ; 7.00-7.26, m, 25H, HPh. Spectrométrie de masse : (introduction directe, FAB+) : M+Na = 959,6
M+K = 975,7
Synthèse du composé 14 (Figure 18) :
Tous les réactifs sont dilués dans du méthanol sec afin d'obtenir une concentration de 1M.
Dans un ballon de 25 mL, une solution de triméthylacétaldéhyde (0,073 mL ;
0,675 mmol) est placée avec une solution de benzylamine 18 (0,059 mL ; 0,54 mmol) et le mélange est agité sous argon pendant deux heures à température ambiante.
Puis une solution d'isocyanoacétate d'éthyle 20 (0,074 mL ; 0,675 mmol) et une solution de D-glucose gem-difluoré sous forme d'acide 7 (286 mg ; 0,45 mmol) sont ajoutées et le mélange est agité sous argon pendant vingt quatre heures à température ambiante.
Le méthanol est évaporé et la purification du produit est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un gradient d'acétate d'éthyle/cyclohexane dans des proportions allant de 1/9 à 3/7.
Le produit obtenu est une huile jaune sous la forme de deux diastéréoisomères qui sont séparés.
Analyses du 1 diastéréoisomère 14a
CCM
Rf = 0.70, éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 4/6.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13) : -105,31 (d, 2JF-F=267,0Hz) ; -106,69 (d, 2JF-F=267,0Hz).
RMN 1H (CDC13) :
0.99, s, 9H, H18 ; 1.16, t, 3H, H 3Jm.H2=6,9Hz ; 3.39-3.65, m, 4H ; 3.90, dd, 2H, J=8,9Hz ; 4.00-4.15, q, 3H, H2, 3Jm-H2=6,9Hz ; 4.37, d, IH, J=ll,7Hz ; 4.49, t, 2H, J=10,7Hz ; 4.69-4.97, m, 7H ; 5.53, s, IH, H7 ; 6.49, m, IH, H5 ; 7.08-7.27, m, 25H, HPh.
Spectrométrie de masse : (introduction directe, FAB+) : M+Na = 945,4.
Analyses du 2eme diastéréoisomère 14b
CCM
Rf = 0.65, éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 4/6.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13) :
-107,15 (d, 2JF-F=255,7Hz).
RMN 1H (CDCI3) :
1.02, s, 9H, Hι8 ; 1.16, t, 3H, Hl9 3Jm-H2=7,0Hz ; 3.52-4.00, m, 9H ; 4.09, q, - 2H, H2, 3JHι-H2=7,0Hz ; 4.33-4.86, m, 8H ; 4.97, dd, 2H, H16, H16., 2Jm6-
Figure imgf000026_0001
; 5.33, s, IH, H7 ; 6.49, m, IH, H5 ; 6.98-7.27, m, 25H, HPh.
Spectrométrie de masse : (MALDI+) : M+Na = 945,4.
Synthèse du composé 15 (Figure 19) :
Tous les réactifs sont dilués dans du méthanol sec afin d'obtenir une concentration de 1M. Dans un ballon de 25 mL, une solution de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde 22 (0,132 g ; 0,675 mmol) est placée avec une solution de benzylamine 19 (0,059 mL ; 0,54 mmol) et le mélange est agité sous argon pendant deux heures à température ambiante.
Puis, une solution d'isocyanoacétate d'éthyle 20 (0,074 mL ; 0,675 mmol) et une solution de D-glucose gem-difluoré sous forme d'acide 7 (286 mg ; 0,45 mmol) sont ajoutées et le mélange est agité sous argon pendant vingt quatre heures à température ambiante.
Le méthanol est évaporé et la purification du produit est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un gradient d'acétate d'éthyle/cyclohexane allant dans des proportions de 1/9 à 3/7.
Le produit obtenu est une huile jaune sous la forme de deux diasteréoisomeres 15a, 15b qui sont séparés.
Analyses du lιer diastéréoisomère 15a
CCM
Rf = 0.41, éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 4/6.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13) : -111.63, s.
RMN 1H (CDC13) :
1.18, t, 3H, Hi, 3Jm-H2=7,2Hz ; 3.38, t, IH, J=6,6Hz ; 3.58, s, 9H, H17 3.65, s, 4H ; 3.93-4.14, m, 7H ; 4.40-4.53, m, 3H ; 4.70-4.87, m, 3H ; 4.86, dd, 2H, Hiβ, Hι6.,
Figure imgf000028_0001
; 5.33, s, IH ; 6.38, s, IH, H7 ; 6.43, t, IH, H5, 3JH4. H5=4,5Hz ; 6.90-7.25, m, 27H, HPh.
Spectrométrie de masse : (introduction directe, FAB+) : M+Na = 1055,7
Analyses du 2eme diastéréoisomère 15b
CCM
Rf = 0.32, éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 4/6.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13) :
-108,12 (d, 2JF-F=251,9Hz); -115,19 (d, 2JF-F=251,9Hz).
RMN 1H (CDCI3) :
1.17, t, 3H, Hl5 3Jm-H2=7,0Hz ; 3.32-3.41, m, IH ; 3.65, s, 9H, H17 ; 3.70, s, 3H ; 3.78-3.98, m, 5H ; 4.08, q, 4H, H2, 3Jm-H2=7,0Hz ; 4.32, s, 2H ; 4.60, dd, 2H, J=10,54Hz ; 4.67, s, 2H ; 4.87, s, IH ; 5.09, s, IH ; 6.30, t, IH, H5, 3JH4- H5= .9Hz ; 6.52, s, 2H, H7 ; 6.86-7.23, m, 27H, HPh.
Spectrométrie de masse : (introduction directe, FAB+) : M+Na = 1055,7
Synthèse du composé 16 (Figure 20) :
Tous les réactifs sont dilués dans du méthanol sec afin d'obtenir une concentration de 1M.
Dans un ballon de 25 mL, une solution de benzaldéhyde (0,059 mL ; 0,675 mmol) est placée avec une solution de benzylamine 18 (0,059 mL ; 0,54 mmol) et le mélange est agité sous argon pendant deux heures à température ambiante.
Puis, une solution d'isocyanoacétate d'éthyle 20 (0,074 mL ; 0,675 mmol) et une solution de D-glucose gem-difluoré sous forme d'acide 7 (286 mg ; 0,45 mmol) sont ajoutées et le mélange est agité sous argon pendant vingt quatre heures à température ambiante.
Le méthanol est évaporé et la purification du produit est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un gradient d'acétate d'éthyle/cyclohexane allant dans des proportions de 1/9 à 3/7.
Le produit est obtenu sous la forme de deux diasteréoisomeres 16a, 16b qui sont séparés.
Analyses du lιer diastéréoisomère 16a
CCM
Rf = 0.26, éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13) : -111.66, s, 2F.
RMN 1H (CDCI3) :
1.15, t, 3H, Hi, 3Jm-H2=7,0Hz ; 3.52-3.79, m, 3H ; 3.83, dd, IH, J=4,5Hz ; 3.90-4.01, m, 4H ; 4.07, q, 2H, H2, J=7,0Hz ; 4.36-4.52, m, 4H ; 4.68-4.82, m, 5H ; 4.94, dd, 2H, H16,
Figure imgf000029_0001
; 5.20, s, IH, H7 ; 6.29, t, IH, H5,
3JH4-H5=4,5HZ ; 6.96-7.23, m, 30H, HPh.
Figure imgf000029_0002
14.2, Ci ; 41.6, C4 ; 52.0, 61.6, C2 ; 66.2, 68.5, 71.7, 73.5, 75.1, 75.4, 75.9, 77.5, 78.6, 83.5, 96.9, t, C10,
Figure imgf000030_0001
; 126.9, 127.2, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.5, 128.6, 128.8, 130.0, 133.0, 136.3, 137.8, 138.0, 128.6, 165.1, t, C8, 2JC8- κ=26,4Hz ; 168.3 ; 169.7.
Spectrométrie de masse : (MALDI+) : M+Na = 965,5
M+K = 981,5
Analyses du 2eme diastéréoisomère 16b
CCM
Rf = 0.71, éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/5.
Données RMN :
RMN 19F (CDC13) :
-107,71(d, 2JF-F=253,lHz) ; -115,09 (d, 2JF-F=253,lHz).
Figure imgf000030_0002
1.16, t, 3H, Hi, 3JHι-H2=7,0Hz ; 3.35-3.40, m, IH ; 3.51-3.70, m, 4H ; 3.84- 4.00, m, 5H ; 4.08, q, 2H, H2, 3Jm-F_2=7,0Hz ; 4.23, s, IH ; 4.62, dd, 2H, J=9,98Hz ; 4.67, s, IH ; 4.81, d, IH, J=3,8Hz ; 4.98, s, IH ; 5,08, d, IH, H16 ou H16.,
Figure imgf000030_0003
; 6.76-6.85, m, IH ; 6.95-7.29, m, 30H, HPh.
Spectrométrie de masse : (MALDI+) : M+Na = 965,4
M+K = 981,3 Synthèse du composé 17 (Figure 21) :
Dans un ballon de 25 mL, le lιer diastéréoisomère du (2-{Benzyl-[2,2-difluoro- 2-(3 (R) ,A(S) ,5 fS tris-ben2yloxy-6(R beι_zyloxymemyl-2(R;-hydroxy- tetrahydro-pyran-2-yl)-acetyl]-ammo}-2-phenyl-acetylamino)-acetic acid ethyl ester 16a (0,139 g ; 0.147 mmol) est placé avec 6,6 mL de méthanol et une pointe de spatule de palladium sur charbon Pd/C 10%. Après avoir mis sous vide, une baudruche d'hydrogène est installée et une agitation est maintenue toute la nuit à température ambiante.
La solution est filtrée sur célite, puis évaporée pour donner le produit 17 sous la forme de cristaux blancs.
Données RMN :
RMN 19F (CD3OD) :
-108,37 d, 2JF-F=261,7Hz) ; -109,29 (d, 2JF-F=256,8Hz) ; -111,04 (d, 2JF-
F=261,7Hz) ; -115,44 (d, 2JF-F=256,8Hz) ; -120.50, s.
RMN 1H (CD3OD) :
1.19, t, 3H, Hl5 3JHι-H2=7,lHz ; 3.39-3.52, m, IH ; 3.59-3.98, m, 7H ; 4.04- 4.19, m, 2H ; 4.28, dd, IH, 2J=17,7Hz ; 5.22, dd, IH, H16, H16>, 2Jm6- m6'=17,7Hz ; 5.67, s, IH, H7 ; 6.69-7.40, m, 10H, HPh.
Spectrométrie de masse : (introduction directe, FAB+) : M+Na=605,0
En série glucose la préparation de l' amide 21 est décrite (Figure 22) :
Dans un ballon de 50 mL sous argon, l'ester 6 (0.193 g, 0.291 mmol, 1 éq.) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (5 mL). La p-méthoxybenzylamine 22 (0.057 mL, 0.436 mmol, 1.5 éq.) est ajoutée et le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit. Ensuite, la solution est évaporée sous vide.
La purification est réalisée par chromatographie sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions de neuf pour un.
Après concentration, le produit 21 se présente sous forme d'un solide blanc avec un rendement pondéral de 56%.
Les analyses effectuées pour confirmer la structure du produit obtenu 21 sont présentées ci-dessous :
CCM Rf = 0.52 ; éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane 3/7
Données RMN :
RMN 19F (282 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) : -117.38, d, JF-F=257Hz ; -121.90, d, JF-F=257Hz
RMN 1H (300 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) : 3.3-5, m, 16H (cycle+4xOBn) ; 3.66, s, 3H : CH3 (OMe); 6.73,(3, J=8.4Hz, 2H : 2CH (PMB); 7.07, d, J=8.4Hz, 2H : 2CH (PMB); 7.14-7.24, m, 20H : 4x5 CH (Ph).
RMN13C (75.5 MHz ; solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) : 43.35, CH2 (PMB) ; 55.68, CH3 (OMe) ; 68.68, CH2 (C6) ; 73.06, CH ; 73.82 , 75.47 , 75.67 , 76.37 : 4xCH2 (OBn) ; 77.83 , CH ; 78.62 , CH ; 83.79 , CH ; 96.59 ,dd, Jc-F=28.17Hz et Jc-F=26.44Hz , -CF2CH(OH)0- ; 112.79 , dd, Jc-F=263.6Hz et Jc- F=259.6Hz, CF2 ; 114.60 , 2 CH (PMB) ; 137-138 CH (Ph + PMB) ; 159.71 , C quat (C-OMe PBM) ; 163.32, dd, Jc-F=31.6Hz et Jc-F=31.0Hz, CF2CONH.
• Réduction de la fonction ester
La transformation de la fonction ester des C-glycosides difluoroacétylés en d'autres fonctions permet d'avoir accès à une large gamme de glycoconjugues. La réactivité de cette fonction ester en α d'un groupe difluorométhylène a été étudiée et notamment sa réduction.
La fonction ester des composés 2 (ou 6) est réduite en alcool par le tétraborohydrure de sodium (NaBH4) ou le tétrahydrure de lithium aluminium (LiAlH4) pour donner le composé 23 (Figure 22). La fonction alcool de ce composé est ensuite oxydée en aldéhyde pour donner le composé 24 par différentes méthodes telles que les méthodes de Swern, de Dess-Martin ...
II est à noter que la réduction directe de la fonction ester en aldéhyde par rhydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) est possible sur des composés non osidiques.
• Réduction d'un ester 25 en alcool 26 (Figure 23) :
Dans un ballon de 25 mL sont placés l'ester 25 (30 mg ; 45 hmol ; 1 éq.), le tétraborohydrure de sodium NaBH4 (5 mg ; 134 nmol ; 3 éq.) et 5 mL d'éthanol (EtOH).
La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit, puis est évaporée à sec sous vide. Le précipité blanc est redissous dans 10 mL d'eau et 10 mL de dichlorométhane.
Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (deux fois 10 mL) puis les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide pour donner 24 mg de l'alcool 26 (38 nmol) avec un rendement pondéral de 86%.
Les analyses effectuées pour confirmer la structure du produit obtenu 26 sont présentées ci-dessous :
CCM
Rf = 0,44 ; cyclohexane / acétate d'éthyle 8/2
Données RMN :
RMN 19F (282 MHz, solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) - 110.68, dm, 2JF.F=259.7 Hz, JF-H non mesurable ; -117.8, dm, 2JF-F=259.7 Hz, JF_H non mesurable
RMN 1H (300 MHz, solvant : chloroforme deutéré (CDC13))
0.00, s, 6H (2x CH3 TBDMS) ; 0.84, s, 9H (3x CH3 TBDMS) ; 3.39-4.96, m,
15H ; 7.23-7.33, m, 15H (3x 5CH Ph)
RMN 13C (75.5 MHz, solvant : chloroforme deutéré (CDC13)) - DEPT 135 -5.04 et -5.09 , 2CH3 (TBDMS) ; 26.25, 3 CH3 (TBDMS) ; 62.37, CH2 (C6) ; 64.16, CH2, t , 2JC-F=31 Hz (CF2CH2OH) ; 73.23 , 74.87 et 75.64, 3x CH2 (OBn) ; 73.45 , 74.80 , 79.52 et 84.81 , 4x CH (C2 à C5) ; 78.15, CH, dd, 2JC- F=26 et 29 Hz ; 128.1-128.9, 3x 5 CH (OBn).

Claims

Revendications
1. Composé gem difluoré de formule :
Figure imgf000035_0001
OU
R , 1 est un groupement comportant une chaîne alkyle substituée par au moins une fonction aminé, amide ou acide,
R2 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R3 est un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert- butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...,
Y, Y', Y" sont des groupes indépendants Où Y, Y', Y" = H, OR, N3, NR'R", SR'" ... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=0)-alkyl,
C(=0)-Bn,...,
R'" = H, alkyl, Ac.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un composé C-glycoside de formule générale :
Figure imgf000035_0002
où R5 et R6 = H ou un groupement fonctionnalisé ou non tel qu'une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction aminé, aminoacide, aminoester, une chaîne peptidique, une protéine, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d'intérêt pharmacologique.
3. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend un composé glycoconjugué de formule générale :
Figure imgf000036_0001
où R5 ; R6, R7 et R9 = H ou un groupement fonctionnalisé ou non tel qu'une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction aminé, aminoacide, aminoester, une chaîne peptidique, une protéine, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d' intérêt pharmacologique.
4. Procédé de préparation d'un composé gem difluoré de formule
Figure imgf000036_0002
ou R1 est un groupement comportant une chaîne alkyle substituée par au moins une fonction aminé ou amide,
R2 est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R3 est un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert- butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...,
Y, Y', Y" sont des groupes indépendants Où Y, Y', Y" = H, OR, N3, NR'R", SR'" ... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=0)-alkyl, C(=0)- Bn,...,
R'" = H, alkyl, Ac. caractérisé en ce qu'il comprend une réaction entre une lactone et un dérivé halogène de formule générale XCF2C02R , où X est un halogène, en présence de zinc ou d'un dérivé lanthanide et R =alkyl, aryl...
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit dérivé lanthanide est le diiodure de samarium.
6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit dérivé de sucre est obtenu en une ou plusieurs étapes à partir d'un sucre correspondant disponible dans le commerce.
7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ladite réaction est suivie d'une déoxygénation.
8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe R8 comprend une fonction ester qui est réduite en alcool.
9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe R8 comprend une fonction ester qui est réduite en alcool puis oxydée en aldéhyde ou hémiacétal ou directement réduite en aldéhyde.
10. Procédé de préparation d'un composé gem difluoré de formule :
Figure imgf000038_0001
OÙ
R1 = -C(=0)-NR5R6, où R5 et R6 = H ou un groupement fonctionnalisé ou non tel qu'une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction aminé, aminoacide, aminoester, une chaîne peptidique, une protéine, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d'intérêt pharmacologique,
R est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R3 est un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert- butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...,
Y, Y', Y" sont des groupes indépendants Où Y, Y', Y" = H, OR, N3, NR'R", SR'" ... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=0)-alkyl, C(=0)-Bn,..., R'" = H, alkyl, Ac. caractérisé en ce qu'il comprend une réaction de Ugi avec une aminé, un aldéhyde et un isonitrile.
11. Procédé de préparation d'un composé gem difluoré de formule :
Figure imgf000038_0002
ou R1 = -C(=0)-NR5R6, où R5 et R6 = H ou un groupement fonctionnalisé ou non tel qu'une chaîne carbonée fonctionnalisée portant entre autres une fonction aminé, aminoacide, aminoester, une chaîne peptidique, une protéine, un carbohydrate, un stéroïde ou un triterpène, un alcaloïde, un lignane ou des composés d'intérêt pharmacologique,
R est un atome d'hydrogène H ou une fonction alcool libre ou protégée, R3 est un groupement H, CH3, CH2OH, CH2-OGP où GP est un groupe protecteur tel qu'un groupe alkyle, benzyle (Bn), triméthylsilyle (TMS), tert- butyldiméthylsilyle (TBDMS), tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS), acétate (Ac)...,
Y, Y', Y" sont des groupes indépendants Où Y, Y', Y" = H, OR, N3, NR'R", SR'" ... avec R = H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,
R', R" = H, alkyl, allyl, Bn, tosylate (Ts), C(=0)-alkyl, C(=0)-Bn,...,
R'" = H, alkyl, Ac. caractérisé en ce qu'il comprend une réaction de couplage d'un dérivé de sucre avec une aminé.
12. Composition, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3 ou un de ses dérivés ou un de ses sels obtenus par addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de médicaments antitumoraux.
14. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de médicaments antiviraux.
15. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de médicaments hypoglycémiants.
16. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de composés pour rimmunologie.
17. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de composés anti-inflammatoires.
18. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation de composés pour la cosmétologie.
19. Utilisation d'un composé gem difluoré selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'analogues glycopeptidiques de molécules antigel.
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