WO2004069836A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolin-alkaloiden - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to processes for the preparation of quinazoline alkaloids of the formulas (I) and (III) below.
  • Compound (III) is 1,2, 3, 9-tetrahydropyrrolo [2, l-b] quinazoline.
  • This compound is also known under the common name deoxypeganine and occurs in plants of the Zygophyllaceae family. Because of its pharmacological properties, deoxypeganine belongs to the group of reversible cholinesterase inhibitors. It also acts as a monoamine oxidase inhibitor. Deoxypeganine is considered as a drug for therapeutic purposes, e.g. B. for the treatment of drug addiction and drug addiction (DE-A 199 06 978), for the therapy of Alzheimer's dementia (DE-A 199 06 975) or for the therapy of nicotine addiction (DE-A 199 06 979).
  • pegen- (9) -one- (8) is an important intermediate in the synthesis of deoxypeganine and other quinazoline alkaloids of this type.
  • SP ⁇ TH and PLATZER Bosset 68 (1935), 2221-2224
  • the synthesis of pegen- (9) -on- (8) can be carried out by reacting isatoic anhydride with an equivalent amount of pyrrolidone respectively. Subsequently, a high vacuum distillation at 140 to 160 ° C must be carried out to separate the reaction by-products. This method is only suitable for the production of small quantities (in the gram range), but not for production on a larger scale.
  • pegenon (2,3-trimethylene-4-quinazolone) can be obtained by (i) oxidation of deoxivasicin using hydrogen peroxide , Deoxivasicin is identical to deoxypeganin.
  • Deoxypeganine is preferably obtained by isolation from the steppe (Peganum harmala) or by synthesis.
  • the SARGAZAKOV et al. The synthetic method described is disadvantageous for several reasons.
  • the yield is only about 50%, the product obtained (deoxypeganine hydrochloride) having a purity of 94-95%.
  • This process requires larger amounts of organic solvents, especially toluene and chloroform, as well as phosphorus trichloride. This is disadvantageous for ecological reasons, but also for safety and cost reasons.
  • the process is also very time-consuming and labor-intensive, since several chloroform extraction steps have to be carried out in order to achieve the degree of purity mentioned.
  • the use of deoxypeganine as a pharmaceutical the use of chlorinated hydrocarbons is particularly disadvantageous.
  • a further disadvantage of the known synthetic processes mentioned is that, owing to the high proportion of reaction by-products, isolation of the products by crystallization processes is not possible, but can only be achieved by means of complex extraction steps or high vacuum distillation.
  • the invention described here was therefore based on the object of specifying synthesis processes for the preparation of quinazoline alkaloids of the formulas (I) and (III) mentioned above, these processes
  • 2-pyrrolidone pyrrolidinone
  • 2-pyrrolidone pyrrolidinone
  • An excess of 2-pyrrolidone is used, based on the amount used on compound (II). This means that the amount of pyrrolidone used is greater than the equimolar amount. Preferably 1.5 to 5 moles, in particular 2 to 4 moles, and most preferably 2.5 to 3.5 moles, of pyrrolidone are used, these details each relating to the amount of compound (II) used.
  • the reaction is carried out with the supply of heat, preferably at temperatures in the range from 50 to 200.degree. It is preferred that initially a temperature in the range from 70 to 130 ° C and subsequently in the range from 140 to 200 ° C is observed; the temperature is particularly preferably initially 80 to 120 ° C. and subsequently 150 to 190 ° C.
  • the stated initial temperature is preferably maintained over a period of 0.5 to 2 hours, in particular 1 to 1.5 hours, after the start of the reaction.
  • the subsequent temperature mentioned is preferably maintained over a period of 1 to 8 h, in particular 2 to 5 h.
  • the process is preferably carried out in such a way that pyrrolidone is initially introduced and then compound (II) is added in portions.
  • the reaction mixture is allowed to cool and inoculated with seed crystals.
  • the crystallization is carried out at room temperature, preferably at least 25 ° C., preferably at 30 to 70 ° C., most preferably at 40 to 60 ° C., which accelerates the course of the crystallization.
  • the crystallization process takes about 24 hours to 7 days, preferably about 50 hours to 100 hours.
  • the crystals that form contain pyrrolidone.
  • the present invention further relates to processes for the preparation of deoxypeganine (compound according to formula III).
  • the procedures essentially consist of three steps:
  • Compound (III) is obtained in the form of a salt; in the case exemplified above, a tetrachlorozincate salt is obtained when the reduction reaction is carried out in the presence of glacial acetic acid, zinc and hydrochloric acid.
  • reaction product isolated by crystallization which can be obtained by the processes described above, is particularly preferably used as the starting compound (I).
  • the reduction reaction is carried out using glacial acetic acid, zinc (zinc dust) and hydrochloric acid, the procedure preferably being that compound (I) is first dissolved in glacial acetic acid and then zinc and hydrochloric acid are added.
  • the reduction reaction is carried out with the addition of zinc (as zinc dust) and sulfuric acid, without using glacial acetic acid.
  • the hydrogen sulfate of compound (III) is obtained:
  • the reaction is preferably carried out at temperatures of approximately 50 to 90 ° C., in particular 70 to 80 ° C.; in general, the reduction was quantitative after about 2 to 3 h.
  • the excess zinc is removed by known methods, e.g. B. removed by Kolieren.
  • the salt of the compound (III) thus obtained can be isolated from the reaction mixture in a simple and efficient manner by crystallization.
  • the reaction mixture is seeded with seed crystals.
  • the remaining mother liquor is separated off by methods known to the person skilled in the art (e.g. decanting).
  • step (C) of the process according to the invention for the preparation of a compound of the formula (III) the salt obtained in step (B) is then converted into the free base (III).
  • a base preferably NaOH
  • this step is carried out in such a way that the released base is obtained in molten form.
  • the base in molten form can be easily optionally after solidification, are separated from the reaction mixture; Methods suitable for this are known to the person skilled in the art.
  • the molten base (III) is subsequently cooled and allowed to solidify.
  • the solidified product is brought into solution to obtain a saturated solution; water is preferably used as the solvent.
  • the end product deoxypeganine can be isolated in highly pure form from this saturated solution, which is made alkaline by adding base (preferably NaOH) by the subsequent crystallization process.
  • the invention thus extends to processes for the preparation of deoxypeganine (compound of the formula (III)) which have a step in which this compound is separated from the reaction mixture in liquid form.
  • the invention includes in particular production processes of the type mentioned, the following Process steps have:
  • the processes according to the invention enable simple and inexpensive production of the compounds (I, III) mentioned in an amount and purity required for use in pharmaceutical production. It is particularly advantageous that the use of organic solvents can be dispensed with.
  • Example 1 (comparison example)
  • the mass obtained in this way was inoculated with Pegenon crystals and left to crystallize at room temperature for about 50 to 100 h.
  • the crystallization process could be accelerated by increasing the temperature (at least 25 ° C) (duration only about 2 to 3 days).
  • the "mother liquor” was separated from the crystals by decanting.
  • the starting compounds were used in a ratio of 1: 2.5 (isatoic anhydride: pyrrolidone).
  • the proportion of crystallized pegenon could be increased to approx. 55%, with a purity of approx. 99%.
  • the excess zinc dust was removed from the reaction mixture by polishing. After inoculation with seed crystals, about 66% of the deoxypeganine salt could be removed by crystallization. The remaining mother liquor was concentrated by evaporation, whereupon again 66% of the deoxypeganine salt crystallized out. Overall, about 90% of the deoxypeganine salt could be obtained in crystalline form.
  • Crystals obtained in this way (2.5 kg) were dissolved in hot water (approx. 11 l). NaOH was then added (approx. 8 kg rotulae) with stirring, the batch being heated to 95 to 100 ° C. Deoxypeganine was obtained in molten form and separated from the reaction mixture. After solidification, the product was again dissolved in hot water to obtain a saturated solution, which was made alkaline using NaOH. Deoxypeganine was isolated from this saturated alkaline solution by crystallization.
  • the yield of deoxypeganine, based on the charged 'deoxypeganine salt, was more than 90%, with a purity of 99.9% (NMR).
  • Example 3 a the deoxypeganine salt obtained was separated from the reaction mixture by crystallization.
  • the base was released by the method described in Example 3b).

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer Ver­bindung der nachfolgenden Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit 2-Pyrrolidon, wobei 2-Pyrrolidon, bezogen auf Verbindung (II), im Überschuss eingesetzt wird; sowie Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (III), welche folgende Schritte umfasst: (A) Herstellung von Verbindung (I); (B) Reduktionsreaktion, wobei Verbindung (III) in Salzform erhalten wird; (C) Freisetzung von Verbindung (III) aus dem Salz.

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Alkaloiden
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Alkaloiden der nachfolgenden Formeln (I) und (III) .
Figure imgf000003_0001
Bei Verbindung (III) handelt es sich um 1,2, 3, 9-Tetrahydro- pyrrolo[2, l-b]chinazolin. Diese Verbindung ist auch unter dem Trivialnamen Desoxypeganin bekannt und kommt in Pflanzen der Familie Zygophyllaceae vor. Aufgrund seiner pharma- kologischen Eigenschaften wird Desoxypeganin zur Gruppe der reversibel wirkenden Cholinesterasehemmstoffe gezählt. Daneben wirkt es auch als Monoaminoxidase-Hemmer. Desoxypeganin wird als Arzneistoff für therapeutische Zwecke in Betracht gezogen, so z. B. zur Behandlung der Drogensucht und Drogenabhängigkeit (DE-A 199 06 978), zur Therapie der Alz- heimer'schen Demenz (DE-A 199 06 975) oder zur Therapie der Nikotinabhängigkeit (DE-A 199 06 979) .
Verbindung (I), unter der Bezeichnung Pegen- (9) -on- (8) bekannt, ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von Desoxypeganin und anderen Chinazolin-Alkaloiden dieses Typs. Die Synthese von Pegen- (9) -on- (8) (kurz: Pegenon) kann nach SPÄTH und PLATZER (Ber. 68 (1935), 2221-2224) durch Umsetzung von Isatosäure-Anhydrid mit einer äqui ola- ren Menge Pyrrolidon erfolgen. Anschließend muss zur Abtrennung der Reaktionsnebenprodukte eine Hochvakuum-Destillation bei 140 bis 160 °C durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist nur zur Herstellung von kleinen Mengen (im Gramm-Bereich) geeignet, jedoch nicht für die Produktion im größeren Maßstab. Nach MORRIS, HANFORD und ADAMS (J. Amer. Chem. Soc. 57 (1935), 951-954) kann Pegenon (2,3-Trimethylen-4-chinazo- lon) durch (i) Oxidation von Desoxivasicin mittels Wasserstoffperoxid erhalten werden. Desoxivasicin ist mit Desoxypeganin identisch. Alternativ (ii) kann Pegenon durch eine mehrstufige Synthese erhalten werden, wobei γ-Phenoxybuty- rylchlorid mit o-Aminobenzamid zu dem entsprechenden Amid umgesetzt wird. Nach Ringschluß unter Erhitzen wird die Phenoxylgruppe durch Brom ersetzt und anschließend durch einen weiteren Ringschluss 2,3-Trimethylen-4-chinazolon (= Pegenon) erhalten.
Falls Pegenon als Ausgangsverbindung für die Herstellung von Desoxypeganin benötigt wird, kommt - neben der bereits erwähnten Methode von SPÄTH und PLATZER - allenfalls der von MORRIS et al. vorgeschlagene Syntheseweg (ii) in Betracht. Dieser ist allerdings wegen der Anzahl der Reaktionsschritte unwirtschaftlich.
Die Gewinnung von Desoxypeganin erfolgt vorzugsweise durch Isolierung aus der Steppenraute (Peganum harmala) oder durch Synthese.
MORRIS, HANFORD und ADAMS (a.a.O., S. 953) beschreiben die Herstellung von Desoxyvasicin (= Desoxypeganin) durch Reduktion von 2,3- (α-Hydroxytrimethylen)-4-chinazolon oder 2,3- (α-Chlorotrimethylen) -4-chinazolon unter Verwendung von Eisessig und Zinkstaub (Reaktionstyp: Clemmensen-Reduk- tion) . Nach Chloroform-Extraktion wurde das Produkt durch Kristallisation aus Petroleumether isoliert. Nachteilig ist hierbei, dass die Ausgangsverbindungen (2, 3- (oc-Hydroxytri- ethylen) -4-chinazolon oder 2,3- (α-Chlorotrimethylen) -4- chinazolon) ausgehend von Peganin (= Vasicin) synthetisiert werden müssen. Nach SARGAZAKOV et al. (Khi . Prir. Soedin. 4 (1990), 506- 507) kann Desoxypeganin-Hydrochlorid durch Cyσlokondensati- on von Anthranilsäure mit 2-Pyrrolidon zu Desoxyvasicinon- Hydrochlorid (= Pegenon-Hydrochlorid) und nachfolgende Clemmensen-Reduktion dieses Zwischenprodukts zu Desoxypeganin-Hydrochlorid erhalten werden. Die Cyclokondensations- reaktion wird in Gegenwart von Phosphortrichlorid durchgeführt, wobei Toluol als Lösemittel verwendet wird. Sowohl nach dem ersten Schritt (Cyclokondensation) als auch nach dem zweiten Schritt (Reduktion) sind mehrfache Chloroform- Extraktionen erforderlich. Insgesamt werden für die Herstellung von 2 kg Desoxypeganin-Hydrochlorid mindestens ca. 50 1 Toluol und 80 1 Chloroform benötigt.
Das von SARGAZAKOV et al. beschriebene Syntheseverfahren ist aus mehreren Gründen nachteilig. Die Ausbeute beträgt lediglich ca. 50 %, wobei das erhaltene Produkt (Desoxypeganin-Hydrochlorid) eine Reinheit von 94-95 % aufweist. Bei diesem Verfahren werden größere Mengen an organischen Lösungsmitteln, insbesondere Toluol und Chloroform, benötigt, sowie Phosphortrichlorid. Dies ist aus ökologischen Gründen, aber auch aus Sicherheits- und Kostengründen nachteilig. Das Verfahren ist zudem sehr zeit- und arbeitsaufwendig, da mehrere Chloroform-Extraktionsschritte durchgeführt werden müssen, u den genannten Reinheitsgrad zu erzielen. Im Hinblick auf die Verwendung von Desoxypeganin als Arzneistoff ist insbesondere die Verwendung chlorierter Kohlenwasserstoffe besonders nachteilig.
Ferner ist bei den erwähnten bekannten Syntheseverfahren von Nachteil, dass aufgrund des hohen Anteils von Reaktionsnebenprodukten eine Isolation der Produkte durch Kristallisationsverf hren nicht möglich ist, sondern nur durch aufwendige Extraktionsschritte oder Hochvakuumdestillationen erreicht werden kann. Der hier beschriebenen Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, Syntheseverfahren für die Herstellung von Chinazolin-Alkaloiden der oben genannten Formeln (I) und (III) anzugeben, wobei diese Verfahren
- Ausbeuten und Produktreinheitsgrade ermöglichen, die denjenigen bekannter Verfahren zumindest entsprechen oder diese übertreffen;
- die Herstellung von Desoxypeganin (III) für die Verwendung zur Herstellung von Medikamenten ermöglichen;
- weitgehend auf den Einsatz umweit- oder gesundheitsge- fährdender Stoffe, insbesondere organischer Lösemittel, verzichten;
- eine gute Rohstoffbilanz aufweisen;
- im wesentlichen nur solche Nebenprodukte erzeugen, die gut rezyklisierbar sind;
- mit kostengünstigen Ausgangsmaterialien durchgeführt werden können;
- insgesamt eine einfachere und kostengünstigere Herstellung der genannten Verbindungen im großtechnischen Maßstab ermöglichen.
Diese und andere Aufgaben werden überraschenderweise durch Verfahren gemäß den unabhängigen Ansprüchen 1, 9, 18 und 20 gelöst, sowie durch die in den abhängigen Ansprüchen beschriebenen weiteren Ausführungsformen.
Nach Anspruch 1 wird bei einem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der Formel (II) (= Isatosäureanhydrid)
Figure imgf000006_0001
mit 2-Pyrrolidon (= Pyrrolidinon) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Dabei wird 2-Pyrrolidon im Überschuss eingesetzt, bezogen auf die eingesetzte Menge an Verbindung (II) . Das heißt, die Menge des eingesetzten Pyrrolidons ist größer als die äquimolare Menge. Bevorzugt werden 1,5 bis 5 Mol, insbesondere 2 bis 4 Mol, und am meisten bevorzugt 2,5 bis 3,5 Mol, Pyrrolidon eingesetzt, wobei sich diese Angaben jeweils auf die eingesetzte Menge an Verbindung (II) beziehen.
Dies hat überraschenderweise zur Folge, dass die Bildung ungünstiger Reaktionsnebenprodukte vermindert wird und das entstehende Produkt (I) gut kristallisierbar ist. Zudem können hohe Ausbeuten (70 %) erzielt werden, wobei die Reinheit ca. 99 % beträgt (NMR) . Dank der ausgezeichneten Kristallisierbarkeit kann auf aufwendige Reinigungsmethoden, wie Hochvakuumdestillation, verzichtet werden. Da die Reinigung des Produkts auf einfache Weise durch Kristallisation erreicht werden kann, lässt sich das Verfahren auch problemlos im größeren Maßstab durchführen.
Dem Verfahren liegt folgende beispielhafte Reaktionsgleichung zugrunde:
Figure imgf000007_0001
Die Reaktion wird unter Wärmezufuhr durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 200 °C. Dabei wird bevorzugt, dass anfangs eine Temperatur im Bereich von 70 bis 130 °C und nachfolgend im Bereich von 140 bis 200 °C eingehalten wird; besonders bevorzugt beträgt die Temperatur anfangs 80 bis 120 °C und nachfolgend 150 bis 190 °C.
Die genannte anfängliche Temperatur wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h, insbesondere 1 bis 1,5 h, nach Start der Reaktion eingehalten. Die genannte nachfolgende Temperatur wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 1 bis 8 h, insbesondere 2 bis 5 h, eingehalten.
Das Verfahren wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass Pyrrolidon vorgelegt und danach Verbindung (II) portionsweise dazugegeben wird.
Besonders vorteilhaft ist es, das Produkt (I) direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation zu isolieren. Zur Kristallisation der Verbindung (I) wird der Reaktionsansatz abkühlen gelassen und mit Impfkristallen angeimpft. Die Kristallisation wird bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei mindestens 25 °C, bevorzugt bei 30 bis 70 °C, am meisten bevorzugt bei 40 bis 60 °C, durchgeführt, wodurch der Verlauf der Kristallisation beschleunigt wird. Der Kristallisationsvorgang dauert ca. 24 h bis 7 Tage, bevorzugt ca. 50 h bis 100 h. Die sich bildenden Kristalle weisen einen Gehalt an Pyrrolidon auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Desoxypeganin (Verbindung gemäß Formel III) . Die Verfahren umfassen im wesentlichen drei Schritte:
(A) Herstellung von Verbindung (I) nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8;
(B) Reduktionsreaktion, wobei Verbindung (III) in Salzform erhalten wird;
(C) Freisetzung von Verbindung (III) aus dem Salz. Der Verlauf der Reduktionsreaktion (Clemmensen-Reduktion) lässt sich beispielhaft wie folgt darstellen:
Figure imgf000009_0001
(I) (III)
Figure imgf000009_0002
Verbindung (III) wird dabei in Form eines Salzes erhalten; im oben beispielhaft dargestellten Fall erhält man bei Durchführung der Reduktionsreaktion in Gegenwart von Eisessig, Zink und Salzsäure ein Tetrachlorozinkatsalz.
Als Ausgangsverbindung (I) wird besonders bevorzugt ein durch Kristallisation isoliertes Reaktionsprodukt verwendet, das durch die oben beschriebenen Verfahren erhalten werden kann.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Reduktionsreaktion unter Verwendung von Eisessig, Zink (Zinkstaub) und Salzsäure durchgeführt, wobei vorzugsweise so vorgegangen wird, dass Verbindung (I) zunächst in Eisessig gelöst wird und nachfolgend Zink und Salzsäure dazugegeben werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Reduktionsreaktion unter Zusatz von Zink (als Zinkstaub) und Schwefelsäure durchgeführt, ohne Verwendung von Eisessig. Man erhält das Hydrogensulfat von Verbindung (III) :
Figure imgf000010_0001
Vorzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen von ca. 50 bis 90 °C, insbesondere 70 bis 80 °C, durchgeführt; im allgemeinen ist die Reduktion nach ca. 2 bis 3 h quantitativ erfolgt . Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Zink durch bekannte Methoden, z. B. durch Kolieren, entfernt .
Das so erhaltene Salz der Verbindung (III) kann auf einfache und effiziente Weise durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Hierzu wird der Reaktionsansatz mit Impfkristallen angeimpft. Nach erfolgter Kristallisation wird die verbleibende Mutterlauge durch dem Fachmann bekannte Methoden abgetrennt (z. B. Dekantieren).
Im genannten Schritt (C) der erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) wird sodann das in Schritt (B) erhaltene Salz in die freie Base (III) überführt .
Dies erfolgt allgemein durch Zusatz einer Base, vorzugsweise NaOH, zu einer wässrigen Lösung des Salzes .
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird dieser Schritt in der Weise durchgeführt, dass die freigesetzte Base in geschmolzener Form erhalten wird. Dies wird dadurch erreicht, dass die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt wird, die höher ist als der Schmelzpunkt (86 °C) der freien Base (III) (=Desoxypeganin) , vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 90 bis 100 °C. Die in geschmolzener Form vorliegende Base kann auf einfache Weise, gegebenenfalls nach dem Erstarren, aus dem Reaktionsansatz abgetrennt werden; hierfür geeignete Methoden sind dem Fachmann bekannt.
Nach einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform wird die geschmolzene Base (III) nachfolgend abgekühlt und erstarren gelassen. Das erstarrte Produkt wird in Lösung gebracht, um eine gesättigte Lösung zu erhalten; vorzugsweise wird Wasser als Lösemittel verwendet. Aus dieser gesättigten Lösung, die durch Basenzusatz (vorzugsweise NaOH) alkalisch eingestellt wird, kann durch den sich anschließenden Kristallisationsvorgang das Endprodukt Desoxypeganin in hochreiner Form isoliert werden.
Die Erfindung erstreckt sich somit auf Verfahren zur Herstellung von Desoxypeganin (Verbindung der Formel (III), welche einen Schritt aufweisen, bei welchem diese Verbindung in flüssiger Form aus dem Reaktionsansatz abgeschieden wird. Die Erfindung schließt insbesondere Herstellungsverfahren der genannten Art mit ein, die folgende Verfahrens- schritte aufweisen:
- Reduktion der genannten Verbindung (I) zu Verbindung (III), wobei Verbindung (III) in Salzform anfällt;
- Zusatz einer Base, wodurch Verbindung (III) aus dem Salz freigesetzt und in flüssiger Form abgeschieden wird.
Die erfindungsgemäßen Verfahren ermöglichen eine einfache und kostengünstige Herstellung der genannten Verbindungen (I, III) in einer für die Verwendung in der Arzneimittelproduktion erforderlichen Menge und Reinheit. Besonders vorteilhaft ist dabei, dass auf den Einsatz von organischen Lösemitteln verzichtet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert. Beispiel 1 (Vergleiσhsbeispiel)
Herstellung von Pegen-9- (on) - (8) (identisch mit Formel (I)) durch Umsetzung von Pyrrolidon mit einer äquimolaren Menge Isatosäure-Anhydrid nach SPÄTH und PLATZER (a.a.O., S. 2221 u. 2224).
Zwei Liter Pyrrolidon wurden mit 4 kg Isatosäureanhydrid (molares Mengenverhältnis 1:1,07) in einem Chromstahlbehälter (Fassungsvermögen 10 1) unter kräftigem Rühren auf 120 °C erhitzt bis zur beginnenden Gasentwicklung. Anschließend wurde 10 min auf 160 °C und schließlich 30 min auf 190 °C erhitzt. Von diesem Reaktionsansatz wurden 558 g (= 3 Mol) im noch heiß-flüssigen Zustand in einen 1-Liter-Kolben (NS 29) überführt. Der im Stahlbehälter zurückbleibende Rest erstarrte zu einer schwarzen, glasartigen Masse, die für die Isolierung von Pegenon ungeeignet ist .
Aus dem in den Kolben überführten Reaktionsansätz (558 g) konnten durch Hochvakuumdestillation über eine auf 120 °C beheizte Destillationsbrücke bis zu 117 g Pegenon destilliert werden; dies entspricht einer Ausbeute von 21 %. Nach Umkristallisieren aus Ether wurde ein Schmelzpunkt von 111 °C ermittelt.
Beispiel 2 :
Synthese von Pegenon (Verbindung nach Formel (I))
Ein Mol Isatosäureanhydrid (Formel (II)) wurde mit 3 Mol Pyrrolidon umgesetzt. Dabei wurde Pyrrolidon in einer beheizbaren Chromstahltrommel (30 1) vorgelegt und auf ca. 100 °C erhitzt, und anschließend Isatosäureanhydrid portionsweise unter ständigem Rühren dazugegeben. Nach ca. 1 h war die gesamte Menge Isatosäureanhydrid in Pyrrolidon gelöst. Nachfolgend wurde 5 h auf 155 bis 160 °C erhitzt (dabei Bildung von CO2 und H2O; s. o.) und schließlich kurzzeitig auf 170 bis 180 °C.
Die so erhaltene Masse wurde nach Abkühlen auf ca. 50 °C mit Pegenon-Kristallen angeimpft und ca. 50 bis 100 h bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Durch Erhöhung der Temperatur (mindestens 25 °C) konnte der Kristallisationsvorgang beschleunigt werden (Dauer nur ca. 2 bis 3 Tage) . Die "Mutterlauge" wurde durch Dekantieren von den Kristallen abgetrenn .
Insgesamt wurden mehr als 90 % der eingesetzten Ausgangsverbindungen zu Pegenon umgesetzt. Die Ausbeute an kristallisiertem Pegenon betrug 40 %; der restliche Anteil des Pe- genons ist in Pyrrolidon gelöst . Die erhaltenen Pegenon- Kristalle weisen gemäß NMR noch einen Gehalt an 30 Mol-% Pyrrolidon auf; die Reinheit des Pegenons beträgt ca. 99 % nach NMR.
In einer Abwandlung dieses Verfahrens wurden die Ausgangs- Verbindungen in einem Mengenverhältnis von 1:2,5 (Isatosäureanhydrid: Pyrrolidon) eingesetzt. Dadurch konnte der Anteil des kristallisierten Pegenons auf ca. 55 % gesteigert werden, bei einer Reinheit von ca. 99 % .
Beispiel 3 :
a) Clemmensen-Reduktion von Verbindung (I)
Gemäß Beispiel 2 hergestellte Pegenon-Kristalle (2,5 kg; mit einem Gehalt an 15 Gew.-% Pyrrolidon; entspricht 1,83 kg oder 9,81 Mol reinem Pegenon) wurden bei ca. 50 °C in 6,1 1 (= 100,4 Mol) Eisessig gelöst und in einen Chromstahlbehälter (50 1) überführt. Anschließend wurden unter Rühren 3,7 kg (= 56,4 Mol) Zinkstaub in kleinen Portionen dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dabei auf ca. 60 °C temperiert. Nach ca. 1 h wurden 4 x 3 1 konzentrierte HCl (32 %,' entspricht 121,74 Mol) innerhalb von 2 h in kleinen Portionen unter ständigem Rühren zugegeben. Danach (nach ca. 4 bis 5 h) wurde der überschüssige Zinkstaub durch Ko- lieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nach Animpfen mit Impfkristallen konnten ca. 66 % des Desoxypeganin-Salzes durch Auskristallisieren abgetrennt werden. Die verbleibende Mutterlauge wurde durch Verdunstung eingeengt, woraufhin wiederum 66 % des Desoxypeganin-Salzes auskristallisierten. Insgesamt konnten ca. 90 % des Desoxypeganinsalzes in kristalliner Form gewonnen werden.
b) Freisetzung von Desoxypeganin-Base (Verbindung (III))
Auf diese Weise erhaltene Kristalle (2,5 kg) wurden in heißem Wasser (ca. 11 1) gelöst. Anschließend wurde unter Rühren NaOH zugegeben (ca. 8 kg Rotulae), wobei der Ansatz auf 95 bis 100 °C erhitzt wurde. Dabei wurde Desoxypeganin in geschmolzener Form erhalten und aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Nach dem Erstarren wurde das Produkt wiederum in heißem Wasser gelöst, um eine gesättigte Lösung zu erhalten, die mittels NaOH alkalisch eingestellt wurde. Aus dieser gesättigten alkalischen Lösung wurde Desoxypeganin durch Kristallisation isoliert.
Die Ausbeute an Desoxypeganin, bezogen auf das eingesetzte ' Desoxypeganin-Salz, lag über 90 %, bei einer Reinheit von 99,9 % (NMR) .
Beispiel 4 :
Clemmensen-Reduktion von Verbindung (I)
(alternative Methode)
175 g Pegenon-Kristalle (mit einem Gehalt an 30 Mol% Pyrrolidon; entspricht 150 g Pegenon; siehe Beispiel 2) wurden mit 750 ml H2SO (20 %ig) versetzt und ca. 30 min unter Rühren erhitzt (ca. 85 °C) .
Nachfolgend wurden nach und nach 260 g Zinkstaub zugegeben (Dauer: ca. 2 h) . Nach ca. 1 h wurde nochmals H2SO4 zugegeben (375 ml, 40 %±g) . Nach insgesamt ca. 3 h war die Reaktion beendet, und das überschüssige Zink wurde durch Kolie- ren entfernt.
Wie unter Beispiel 3 a) beschrieben, wurde das gewonnene Desoxypeganin-Salz durch Kristallisation aus dem Reaktionsansatz abgetrennt. Die Freisetzung der Base erfolgte nach der unter Beispiel 3 b) beschriebenen Methode.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (I)
Figure imgf000016_0001
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit
2-Pyrrolidon, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Pyrrolidon, bezogen auf Verbindung (II), im Überschuss eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt (I) in einem nachfolgenden Schritt direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation isoliert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 1,5 bis 5 Mol, vorzugsweise 2 bis 4 Mol, besonders bevorzugt 2,5 bis 3,5 Mol 2-Pyrrolidon eingesetzt werden, jeweils bezogen auf die Menge an Verbindung (II) .
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 50 bis 200 °C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch anfangs auf 70 bis 130 °C, vorzugsweise auf 80 bis 120 °C, und nachfolgend auf 140 bis 200 °C, vorzugsweise 150 bis 190 °C, temperiert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte anfängliche Temperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h, vorzugsweise 1 bis 1,5 h, und die genannte nachfolgende Temperatur über einen Zeitraum von 1 bis 8 h, vorzugsweise von 2 bis 5 h, beibehalten wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsansatz nach dem Abkühlen mit Impfkristallen der Verbindung (I) angeimpft wird und über einen Zeitraum von 24 h bis 7 Tagen, vorzugsweise 50 bis 100 h, bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei mindestens 25 °C, gehalten wird, um das Auskristallisieren zu ermöglichen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation bei 30 bis 70 °C, vorzugsweise bei 40 bis 60 °C, durchgeführt wird.
9. Verf hren zur Herstellung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (III), umfassend folgende Schritte:
Figure imgf000017_0001
(A) Herstellung von Verbindung (I) nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8;
(B) Reduktionsreaktion, wobei Verbindung (III) in Salzform erhalten wird;
(C) Freisetzung von Verbindung (III) aus dem Salz.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung (I) ein durch Kristallisation isoliertes Reaktionsprodukt nach einem der Ansprüche 1 bis 8 eingesetzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktionsreaktion (Schritt B) in Gegenwart von Zink und Säure durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindung (I), vorzugsweise in kristallisierter Form, zunächst in Eisessig gelöst wird und nachfolgend Zink und Salzsäure zugegeben werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktionsreaktion in Gegenwart von wässriger Schwefelsäure und Zinkstaub durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass im Anschluss an Schritt (B) Verbindung (III) als Salz durch Kristallisation aus dem Reaktionsan- satz isoliert wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindung (III) in Schritt (C) durch Basenzusatz, vorzugsweise durch Zusatz von NaOH, aus dem Salz freigesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (C) unter Erhitzen durchgeführt wird, wobei die aus dem Salz freigesetzte Verbindung (III) in geschmolzener Form erhalten wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichne , dass die in geschmolzener Form vorliegende Verbindung (III) abgekühlt und nach dem Erstarren aus wässriger alkalischer Lösung kristallisiert wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindung (III), ausgehend von einem Salz dieser Verbindung, dadurch gekennzeich- net, dass Verbindung (III) als freie Base in geschmolzener Form aus dem Salz freigesetzt und isoliert wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die in geschmolzener Form vorliegende Verbindung (III) abgekühlt und nach dem Erstarren aus wässriger alkalischer Lösung kristallisiert wird.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der angegebenen Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass es einen Schritt aufweist, bei welchem diese Verbindung in flüssiger Form aus dem Reaktionsansatz abgeschieden wird.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der angegebenen Formel (III) nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst:
- Reduktion der genannten Verbindung (I) zu Verbindung (III), wobei Verbindung (III) in Salzform anfällt;
- Zusatz einer Base, wodurch Verbindung (III) aus dem Salz freigesetzt und in flüssiger Form abgeschieden wird.
22. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) als freie Base oder in Form eine Salzes.
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