ES2314366T3 - Procedimiento para la fabricacion de alcaloides de quinazolina. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) por reacción de un compuesto de fórmula (II) con 2-pirrolidona, caracterizado por utilizar 2-pirrolidona en exceso, estando la cantidad referida al compuesto (II).

Description

Procedimiento para la fabricación de alcaloides de quinazolina.
La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de alcaloides de quinazolina de las siguientes fórmulas (I) y (III).
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El compuesto (III) es 1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]quinazolina. Este compuesto se conoce también con el nombre vulgar de desoxipeganina y se encuentra en las plantas de la familia de las cigofiláceas. Debido a sus propiedades farmacológicas, la desoxipeganina se incluye en el grupo de sustancias de acción reversible inhibidoras de la colinesterasa. Se trata asimismo de un inhibidor de la monoaminooxidasa. La desoxipeganina se considera una sustancia terapéutica, vgr. para el tratamiento de la drogadicción y la drogodependencia (DE-A 199 06 978), para el tratamiento de la demencia de Alzheimer (DE-A 199 06 975) o para el tratamiento de la dependencia de la nicotina (DE-A 199 06 979).
El compuesto (I), conocido con el nombre de pegen-(9)-ona-(8), es un producto intermedio importante en la síntesis de la desoxipeganina y de otros alcaloides de quinazolina semejantes. La síntesis de la pegen-(9)-ona-(8) (abreviado pegenona) según SPÄTH y PLATZER (informe 68 (1935), 2221-2224) puede hacerse por reacción de anhídrido isatoico con una cantidad equimolar de pirrolidona. A continuación tiene que destilarse a 140-160°C en alto vacío para eliminar los subproductos de la reacción. Este procedimiento sólo sirve para la fabricación de cantidades pequeñas (del orden de gramos) pero no para la producción a mayor escala.
Según MORRIS, HANFORD y ADAMS (J. Amer. Chem. Soc. 57 (1935), 951-954) la pegenona (2,3-trimetilen-4-quinazolona) puede obtenerse (i) por oxidación de desoxivasicina con peróxido de hidrógeno. La desoxivasicina es idéntica a la desoxipeganina. Como alternativa (ii) puede obtenerse pegenona mediante síntesis de varias etapas, transformando el cloruro de \gamma-fenoxibutirilo en la correspondiente amida mediante o-aminobenzamida. Tras la ciclación por calefacción se sustituye el grupo fenoxihidroxilo por bromo y a continuación se obtiene 2,3-trimetilen-4-quinazolona (= pegenona) a través de otra ciclación.
Cuando se parte de pegenona para la fabricación de desoxipeganina se puede considerar siempre, además
del mencionado método de SPÄTH y PLATZER, la vía de síntesis (ii) propuesta por MORRIS et al. Sin embargo, esta vía de síntesis no resulta rentable, debido a las numerosas etapas que comprende.
La obtención de desoxipeganina tiene lugar preferentemente por extracción selectiva a partir de ruda esteparia (Peganum harmala), o mediante síntesis.
°MORRIS, HANFORD y ADAMS (op. cit., S. 953) describen la fabricación de desoxivasicina (= desoxipeganina) por reducción de 2,3-(\alpha-hidroxitrimetilen)-4-quinazolona o de 2,3-(\alpha-clorotrimetilen)-4-quinazolona utilizando ácido acético glacial y polvo de zinc (tipo de reacción: reducción de Clemmensen). El producto se aisló por cristalización a partir de éter de petróleo, después de la extracción con cloroformo. El inconveniente de este procedimiento es que los compuestos de partida (2,3-(\alpha-hidroxitrimetilen)-4-quinazolona o 2,3-(\alpha-clorotrimetilen)-4-quinazolona) tienen que sintetizarse a partir de peganina (= vasicina).
Según SARGAZAKOV et al. (Khim. Prir. Soedin. 4 (1990), 506-507) puede obtenerse desoxipeganina clorhidrato por condensación cíclica de ácido antranílico con 2-pirrolidona para obtener desoxivasicinona clorhidrato (= pegenona clorhidrato) y posterior reducción de Clemmensen de este intermedio para obtener la desoxipeganina clorhidrato. La reacción de ciclación por condensación tiene lugar en presencia de tricloruro de fósforo, utilizando tolueno como disolvente. Tanto después de la primera etapa (ciclación por condensación) como de la segunda (reducción) hay que realizar múltiples extracciones con cloroformo. Para la preparación de 2 kg. de desoxipeganina clorhidrato se necesitan como mínimo unos 50 l de tolueno y 80 l de cloroformo.
El procedimiento de síntesis descrito por SARGAZAKOV et al. presenta varios inconvenientes. El rendimiento solo asciende a un 50% aproximadamente, teniendo el producto final (desoxipeganina clorhidrato) una pureza de 94-95%. Este procedimiento requiere grandes cantidades de disolventes orgánicos, particularmente tolueno y cloroformo, así como tricloruro de fósforo. Esto representa un problema desde el punto de vista ecológico, así como por motivos de seguridad y de costes. Por otra parte, el procedimiento exige una gran inversión en tiempo y trabajo, ya que precisa varias etapas extractivas con cloroformo para alcanzar el grado de pureza indicado. La utilización de hidrocarburos clorados representa un problema particularmente grave en la utilización de desoxipeganina como
medicamento.
Otro inconveniente de los procedimientos de síntesis conocidos mencionados reside en que, debido a la gran cantidad de subproductos de reacción, no es posible aislar los productos mediante procedimientos de cristalización, sino únicamente mediante costosas etapas extractivas o mediante destilaciones de alto vacío.
Por tanto, el objetivo de la presente invención consistía en proporcionar procedimientos de síntesis para la fabricación de alcaloides de quinazolina de las fórmulas anteriormente indicadas (I) y (III), caracterizándose dichos procedimientos por
-
proporcionar rendimientos y grados de pureza de producto iguales o superiores a los correspondientes procedimientos conocidos;
-
permitir la fabricación de desoxipeganina (III) para su utilización en la fabricación de medicamentos;
-
renunciar en gran medida a la utilización de sustancias contaminantes o insalubres, especialmente de disolventes orgánicos;
-
presentar un buen equilibrio entre las materias primas;
-
originar en esencia únicamente productos secundarios de fácil reciclaje;
-
poder llevarse a la práctica partiendo de materiales económicos;
-
permitir en general una fabricación más sencilla y económica de los mencionados compuestos a escala industrial.
Estos y otros objetivos se alcanzan, sorprendentemente, mediante los procedimientos según las reivindicaciones independientes 1, 9, 18 y 20, así como mediante las otras formas de realización descritas en las reivindicaciones dependientes.
En un procedimiento según la invención se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) (= anhídrido isatoico) según la reivindicación 1
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con 2-pirrolidona (= pirrolidinona) para obtener un compuesto de fórmula (I). En esta reacción se utiliza la 2-pirrolidona en exceso, referido a la cantidad utilizada de compuesto (II). Esto significa que la cantidad de pirrolidona utilizada es superior a la cantidad equimolar. Preferentemente se utiliza una cantidad de pirrolidona de 1,5 a 5 mol, particularmente de 2 a 4 mol, y con máxima preferencia de 2,5 a 3,5 mol, refiriéndose siempre estas cantidades a la cantidad utilizada de compuesto (II).
El sorprendente resultado de este proceder es la reducción de la formación de subproductos desfavorables de la reacción y que el producto obtenido (I) puede cristalizarse fácilmente. Además, pueden alcanzarse rendimientos altos (70%), siendo la pureza de aproximadamente 99% (RMN). Gracias a la excelente capacidad de cristalización puede prescindirse de procedimientos de purificación costosos, como la destilación de alto vacío.
Dado que puede purificarse fácilmente el producto mediante cristalización, el procedimiento también es utilizable sin problema a escala industrial.
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El procedimiento se basa, a modo de ejemplo, en la siguiente ecuación de reacción:
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La reacción tiene lugar con aporte de calor, preferentemente a temperaturas entre 50 y 200°C. Preferentemente se mantiene la temperatura inicialmente entre 70 y 130°C y, ulteriormente, entre 140 y 200°C; con particular preferencia se mantiene la temperatura inicialmente entre 80 y 120°C y, ulteriormente, entre 150 y 190°C.
La mencionada temperatura inicial se mantiene preferentemente durante un intervalo de tiempo de 0,5 a 2 h, particularmente de 1 a 1,5 h a partir del inicio de la reacción. La mencionada temperatura ulterior se mantiene preferentemente durante un intervalo de tiempo de 1 a 8 h, particularmente de 2 a 5 h.
El procedimiento se lleva a cabo preferentemente añadiendo el compuesto (II) en porciones sobre la pirrolidona contenida previamente en el recipiente de reacción.
Resulta particularmente útil aislar el producto (I) por cristalización directamente de la mezcla de reacción. Para cristalizar el compuesto (I) se deja enfriar la mezcla de reacción y se inocula con cristales de inoculación. La cristalización se realiza a temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura mínima de 25°C, con mayor preferencia a una temperatura entre 30 y 70°C, con máxima preferencia a una temperatura entre 40 y 60°C, con lo cual se acelera el proceso de cristalización. Este proceso dura entre aproximadamente 24 h y 7 días, preferentemente entre aproximadamente 50 h y 100 h. Los cristales que se forman contienen algo de pirrolidona.
La presente invención se refiere asimismo a procedimientos para la fabricación de desoxipeganina (compuesto de fórmula III). Los procedimientos comprenden básicamente tres etapas:
(A)
Fabricación del compuesto (I) por un procedimiento de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 8;
(B)
Reacción de reducción, obteniéndose el compuesto (III) en forma de sal;
(C)
Liberación del compuesto (III) a partir de la sal.
El transcurso de la reacción de reducción (reducción de Clemmens) puede representarse, a modo de ejemplo, como sigue:
4
En esta reacción se obtiene el compuesto (III) en forma de sal; en el caso del ejemplo anterior se lleva a cabo la reacción de reducción en presencia de ácido acético glacial, zinc y ácido clorhídrico, obteniéndose un tetraclorozincato del compuesto (III).
Como compuesto de partida (I) se prefiere utilizar particularmente un producto de reacción aislado por cristalización, el cual puede obtenerse por los procedimientos descritos anteriormente.
Según una forma de realización preferente de la invención la reacción de reducción se lleva a cabo utilizando ácido acético glacial, zinc (polvo) y ácido clorhídrico, procediendo preferentemente de modo que se disuelve en primer lugar el compuesto (I) en ácido acético glacial y, a continuación, se añade el zinc y el ácido clorhídrico.
Según otra forma de realización preferente de la invención la reacción de reducción se lleva a cabo utilizando zinc (polvo) y ácido sulfúrico, sin utilizar ácido acético glacial. Se obtiene el sulfato ácido del compuesto (III):
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La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de aproximadamente 50 a 90°C, particularmente entre 70 y 80°C; en general se completa cuantitativamente la reducción en unas 2 ó 3 horas. Una vez finalizada la reacción se elimina el exceso de zinc por los métodos conocidos, vgr. por filtración.
La sal del compuesto (III) así obtenida puede aislarse fácilmente por cristalización a partir de la mezcla de reacción, obteniéndose un buen rendimiento. A tal fin se inocula la mezcla de reacción con cristales de inoculación. Una vez concluida la cristalización se eliminan las aguas madre por métodos conocidos por el experto (vgr. por decan-
tación).
La sal obtenida en la etapa (B) se transforma a continuación en la base libre (III) en la mencionada etapa (C) del procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula (III) según la invención.
Esta transformación se realiza, en general, mediante adición de una base, preferentemente NaOH, a una solución acuosa de la sal.
De acuerdo con una forma de realización particularmente preferida se lleva a cabo la etapa mencionada para obtener la base libre en forma fundida. Esto se consigue conduciendo la reacción a una temperatura superior al punto de fusión (86°C) de la base libre (III) (= desoxipeganina), preferentemente a temperaturas del orden de 90 a 100°C. En caso necesario, una vez solidificada la base obtenida en forma fundida, ésta puede separarse fácilmente de la mezcla de reacción, siendo los métodos idóneos para esta separación conocidos por el experto.
Según otra forma de realización particularmente preferida de la invención la base fundida (III) se enfría a continuación y se deja solidificar. El producto solidificado se disuelve para obtener una solución saturada, utilizando como disolvente preferente el agua. A partir de esta solución saturada, que puede ajustarse a pH básico por adición de álcalis (preferentemente NaOH), puede aislarse el producto final desoxipeganina con un elevado grado de pureza mediante el subsiguiente proceso de cristalización.
La invención comprende asimismo procedimientos para la fabricación de desoxipeganina (compuesto de fórmula (III)), que presentan una etapa, en la cual se separa este compuesto en forma líquida de la mezcla de reacción. La invención incluye particularmente procedimientos de fabricación del tipo mencionado, que presentan las etapas siguientes:
-
Reducción del compuesto (I) mencionado al compuesto (III), precipitando el compuesto (III) como sal;
-
Adición de una base, que libera de la sal al compuesto (III), el cual se obtiene en forma líquida.
Los procedimientos según la invención permiten la fabricación sencilla y económica de los compuestos mencionados (I, III) en la cantidad y grado de pureza exigidos para su utilización en la fabricación de medicamentos. La ausencia de disolventes orgánicos en la fabricación de los compuestos mencionados (I, III) resulta particularmente beneficiosa.
A continuación se detallan los procedimientos según la invención mediante ejemplos.
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Ejemplo 1
(Ejemplo de referencia)
Fabricación de pegen-9-(ona)-(8) (compuesto idéntico al de fórmula (I)) por reacción de pirrolidona con una cantidad equimolar de anhídrido isatoico según SPÄTH y PLATZER (op. cit., p 2221 y 2224)
Se calentaron dos litros de pirrolidona a 120°C bajo agitación vigorosa con 4 kg. de anhídrido isatoico (relación molar 1:1,07) en un recipiente de acero al cromo (capacidad 10 l) hasta inicio de formación de gas. A continuación se calentó durante 10 min. a 160°C y después durante 30 min. a 190°C. Se trasvasaron 558 g (= 3 mol) de esta mezcla de reacción caliente en estado líquido a un matraz de 1 litro (NS 29). El resto de la mezcla de reacción solidificó en el recipiente de acero, formando una masa negra, vítrea, inservible para aislar pegenona.
Mediante destilación de alto vacío a través de un puente de destilación calentado a 120°C se consiguió destilar hasta 117 g de pegenona de la mezcla de reacción (558 g) trasvasada al matraz, equivalentes a un rendimiento del 21%. Tras repetidas cristalizaciones en éter se obtuvo un producto de punto de fusión 111°C.
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Ejemplo 2
Síntesis de pegenona (compuesto de fórmula (I))
Se hizo reaccionar un mol de anhídrido isatoico (fórmula (II)) con 3 mol de pirrolidona, calentando a unos 100°C la pirrolidona previamente colocada en un tambor de acero al cromo (30 l) y añadiendo a continuación porciones de anhídrido isatoico bajo constante agitación.
El anhídrido isatoico se disolvió en la pirrolidona en una hora aproximadamente. A continuación se calentó durante 5 h a 155-160°C (con formación de CO_{2} y H_{2}O; ver arriba) y por último, brevemente a 170-180°C.
Después de enfriar hasta aproximadamente 50°C se inoculó la masa así obtenida con cristales de pegenona y se dejó cristalizar de 50 a 100 h a temperatura ambiente. El proceso de cristalización pudo acelerarse aumentando la temperatura (como mínimo 25°C) (duración de 2 a 3 días solamente). Las "aguas madre" se separaron de los cristales por decantación.
En total se transformó en pegenona más del 90% de los compuestos de partida utilizados. El rendimiento en pegenona cristalina ascendió al 40%; el resto de la pegenona permanece disuelto en pirrolidona. Los cristales de pegenona obtenidos, analizados por RMN, presentan todavía un contenido de pirrolidona de 30 mol %; la pureza de la pegenona es aproximadamente del 99%, medida por RMN.
En una variante de este procedimiento se utilizaron los compuestos de partida en una proporción cuantitativa de 1:2,5 (anhídrido isatoico:pirrolidona). De este modo pudo aumentarse la cantidad de pegenona cristalina al 55% aproximadamente, para una pureza aproximada del 99%.
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Ejemplo 3
a) Reducción de Clemmensen del compuesto (I)
Se disolvieron los cristales de peganona preparados según el ejemplo 2 (2,5 kg.; con un contenido de pirrolidona del 15% en peso; equivalente a 1,83 kg. o 9,81 moles de pegenona pura) a unos 50°C en 6,1 l (= 100,4 mol) de ácido acético glacial y se trasvasó la solución a un recipiente de acero al cromo (50 l). A continuación se añadieron bajo agitación 3,7 kg. (= 56,4 mol) de polvo de zinc en pequeñas porciones. En este proceso se atemperó la mezcla de reacción a 60°C aproximadamente. Al cabo de 1 h aproximadamente se añadieron 4 veces 3 l de HCl concentrado (32%; equivalente a 121,74 mol) en un periodo de 2 h en pequeñas porciones bajo agitación constante. A continuación (después de 4 a 5 h) se eliminó por filtración el exceso de polvo de zinc de la mezcla de reacción. Después de inocular con cristales de inoculación pudo aislarse por cristalización aproximadamente el 66% de desoxipeganina sal. Las aguas madres residuales se concentraron por evaporación, cristalizando de nuevo el 66% de desoxipeganina sal. La cantidad total obtenida de desoxipeganina sal en forma cristalina fue del 90% aproximadamente.
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b) Liberación de desoxipeganina base (compuesto (III))
Los cristales obtenidos del modo descrito (2,5 kg.) se disolvieron en agua caliente (aprox. 11 l). A continuación se añadió NaOH (aprox. 8 kg. Rotulae) bajo agitación, calentando la mezcla a 95-100°C. Se obtuvo desoxipeganina en estado fundido y se separó de la mezcla de reacción. Tras solidificar se disolvió de nuevo el producto en agua caliente para obtener una solución saturada, que se alcalinizó mediante NaOH. La desoxipeganina se aisló por cristalización a partir de la mencionada solución alcalina saturada.
El rendimiento en desoxipeganina fue superior al 90%, referido a la desoxipeganina sal utilizada, con un grado de pureza del 99,9% (por RMN).
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Ejemplo 4
Reducción de Clemmensen del compuesto (I) (método alternativo)
Se mezclaron 175 g de cristales de pegenona (con un contenido de 30 mol % de pirrolidona; equivalentes a 150 g de pegenona; ver ejemplo 2) con 750 ml de H_{2}SO_{4} (al 20%) y se calentaron (a 85°C aprox.) durante unos 30 min. bajo agitación.
A continuación se añadieron paulatinamente 260 g de polvo de zinc (durante unas 2 h). Al cabo de 1 h aproximadamente se añadió de nuevo H_{2}SO_{4} (375 ml, al 40%). Después de unas 3 h finalizó la reacción, y el exceso de zinc se eliminó por filtración.
La desoxipeganina sal se separó por cristalización de la mezcla de reacción del modo descrito en el apartado a) del ejemplo 3. La liberación de la base tuvo lugar por el método descrito en el apartado b) del ejemplo 3.
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Bibliografía citada en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet DE 19906978 A [0002]
\bullet DE 19906979 A [0002]
\bullet DE 19906975 A [0002]
Literatura (no siendo patentes) citada en la descripción
\bulletBer, 1935. vol. 68, 2221-2224 [0003].
\bulletNACH MORRIS; HAMFORD; ADAMS. J. Amer. Chem. Soc., 1935, vol. 57, 951-954 [0004].
\bulletNACH SARGAZAKOV et al. Khim. Prir. Soedin., 1990, vol. 4, 506-507 [0008].

Claims (22)

1. Procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I)
6
por reacción de un compuesto de fórmula (II) con 2-pirrolidona, caracterizado por utilizar 2-pirrolidona en exceso, estando la cantidad referida al compuesto (II).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por aislarse el producto de reacción (I) por cristalización directamente de la mezcla de reacción en la etapa siguiente.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por utilizar 1,5 a 5 mol, preferentemente 2 a 4 mol, con especial preferencia 2,5 a 3,5 mol de 2-pirrolidona, estando la cantidad referida en cada caso a la cantidad de compuesto (II).
4. Procedimiento según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por efectuarse la reacción entre 50 y 200°C.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por atemperar la mezcla de reacción inicialmente a 70-130°C, preferentemente a 80-120°C, y ulteriormente a 140-200°C, preferentemente a 150-190°C.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por mantener la mencionada temperatura inicial durante un periodo de tiempo de 0,5 a 2 h, preferentemente de 1 a 1,5 h, y la mencionada temperatura ulterior durante un periodo de tiempo de 1 a 8 h, preferentemente de 2 a 5 h.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por inocular la mezcla de reacción con cristales de inoculación de compuesto (I) después del enfriamiento y por mantenerla a temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura mínima de 25°C, durante un periodo de tiempo de 24 h a 7 días, preferentemente durante 50 a 100 h, para permitir la cristalización.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por efectuar la cristalización entre 30 y 70°C, preferentemente entre 40 y 60°C.
9. Procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (III), comprendiendo las etapas siguientes:
7
(A)
Fabricación del compuesto (I) mediante un procedimiento según alguna de las reivindicaciones 1 a 8;
(B)
Reacción de reducción, obteniéndose el compuesto (III) en forma de sal;
(C)
Liberación del compuesto (III) a partir de la sal.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado por utilizar como compuesto (I) un producto de reacción aislado por cristalización según alguna de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado por efectuarse la reacción de reducción (etapa B) en presencia de zinc y ácido.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por disolver primero el compuesto (I), preferentemente en forma de sal, en ácido acético glacial y añadir después zinc y ácido clorhídrico.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por efectuar la reacción de reducción en presencia de ácido sulfúrico en medio acuoso y polvo de zinc.
14. Procedimiento según alguna de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado por aislar el compuesto (III) en forma de sal en una fase subsiguiente de la etapa (B) por cristalización a partir de la mezcla de reacción.
15. Procedimiento según alguna de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizado por liberar el compuesto (III) a partir de la sal en la etapa (C) mediante adición de una base, preferentemente mediante adición de NaOH.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado por transcurrir la etapa (C) con calentamiento, obteniéndose el compuesto (III) liberado a partir de la sal en forma fundida.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado por enfriar el compuesto (III), presente en forma fundida, y cristalizarlo después de su solidificación a partir de una solución acuosa alcalina.
18. Procedimiento para la fabricación del compuesto (III) a partir de una sal de dicho compuesto, caracterizado por liberarse y aislarse el compuesto (III) como base libre en forma fundida a partir de la sal.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado por enfriar el compuesto (III), presente en forma fundida, y cristalizarlo después de su solidificación a partir de una solución acuosa alcalina.
20. Procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula (III) indicada, caracterizado por presentar una etapa, en la cual se separa dicho compuesto en forma líquida de la mezcla de reacción.
21. Procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula (III) indicada según la reivindicación 20, caracterizado por comprender las etapas siguientes:
-
Reducción del compuesto (I) mencionado al compuesto (III), precipitando el compuesto (III) en forma de sal;
-
Adición de una base, liberándose así el compuesto (III) a partir de la sal y separándose en forma líquida.
22. Utilización de un compuesto de fórmula (I), fabricado mediante un procedimiento según alguna de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un compuesto de fórmula (III) como base libre o en forma de sal.
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