WO2006006290A1

WO2006006290A1 - １－オキサセファロスポリン－７α－メトキシ－３－クロルメチル誘導体の製法

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Description

1—ォキサセファロスポリン _ 7 α—メトキシ _ 3_クロルメチル誘導体の製技術分野

[0001] 本発明は、抗菌剤として有用な 1一才キサセファロスポリンの合成中間体の製法に関する。

背景技術

[0002] ラタモキセフゃフロモキセフ等の 1-ォキサセファロスポリンを工業的に効率よく製造する際の重要中間体として、 1—ォキサセファロスポリン 7 α メトキシ一 3 クロルメチル誘導体 (以下、 7 α メトキシ— 3—クロルメチル体ともいう）が公知である。その製法としては、原料の 3 ェキソメチレン体に C1を光照射によって付加した後、 7ひ -

2

メトキシィ匕する方法が知られている。しかし、光照射は、一般に高価な光反応設備が必要であり、工業的に有利な方法ではない。例えば、非特許文献 1には以下の反応が記載されている。

PhCONH ^M 。、

6θ₂ΒΗ ^{( BH}=

また、非特許文献 2および 3には以下の方法が記載されている。

一方、光反応を回避する製法は、特許文献 1に記載されている。反応の概要を以下に示す。

[化 3]

上記製法では、 3 ェキソメチレン体 1から 7 ーメトキシー3 クロルメチル体 4を得るのに、中間体 6を合成して、ー且、単離しており、ワンポット反応ではない。また中間体 6は、実施例 4では、 3 ェキソメチレン体 1に、塩基としてキノリン存在下、塩素を反応させて合成している力収率は約 9.6%と極めて悪い。実施例 5では、塩基としてピコリンを使用してクロル化しているが、光反応を併用しており、収率も好ましいものではない。また中間体 6から 4への工程は、メトキシ化剤として Na〇MeZMe〇Hを使用しているが、副生物除去のためカラムクロマトを使用しており、工業的に有利な方法とは言えない。

特許文献 1：特開昭 59— 67289号公報

非特許文献 1 : Tetrahedron Letters Vol. 21, pp351- 354, 1980

非特許文献 2 :近畿化学工業界（1988年 6月号， P10)

非特許文献 3 :薬学雑誌 (1991年 111(2), P77)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] よって、 1—ォキサセファロスポリン一 7 α—メトキシ一 3—クロルメチル誘導体のェ業的製法として、光照射反応を回避した簡便な製法であり、好ましくは高収率で目的物が得られる製法の開発が望まれていた。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは鋭意検討した結果、 3—ェキソメチレン体を出発原料にして、光照射反応を使用せずに、好ましくは連続反応、より好ましくはワンポット反応でも高収率で 7 α—メトキシ一 3—クロルメチル体が得られることを見出し、以下の発明を完成した。 (1)以下の工程：

(第 1工程）

式：

[化 4]

(式中、 Rはァシル残基； R¹はカルボキシ保護基を示す）

で示される化合物 (I)を塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させる工程、

(第 2工程）

第 1工程終了後、ハロゲン化剤存在下で MOMe (Μはアルカリ金属； Meはメチルを示す)を添加する工程、および (第 3工程）

第 2工程終了後、還元剤を添加する工程、を包含することを特徴とする、式：

[化 5]

(式中、 R、 R Meおよび Xは前記と同意義)

で示される化合物 (IV)の製造方法。

(2)以下の工程：

(第 1工程）

式：

[化 6]

(式中、 Rはァシル残基； R¹はカルボキシ保護基を示す）

で示される化合物 (I)を塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させて、式: [化 7]

(式中、 Rおよび R¹は前記と同意義; Xはハロゲンを示す）

で示される化合物 (Π)を合成する工程、

(第 2工程）

第 1工程終了後、ハロゲン化剤存在下で MOMe (Mはアルカリ金属； Meはメチルを示す)を添加して式：

[化 8]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（ΠΙ)を合成する工程、および

(第 3工程）

化合物 (III)を還元剤と反応させて式：

[化 9]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（IV)を合成する工程、を包含することを特徴とする、上記 1記載の化合物 (IV)の製造方法。

(3)第 1〜第 3工程をワンポットで行う、上記 1または 2記載の製造方法。

(4)塩基が芳香族ァミン類であり、および Zまたはハロゲン化剤が塩素である、上記 1 〜3の、ずれかに記載の製造方法。

(5) MOMeが LiOMeである、上記 1〜4の!、ずれかに記載の製造方法。 (6)還元剤がチォ硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウムである、上記 1〜5のいずれかに記載の製造方法。

(7) Rが置換されていてもよいフエ-ルであり、 R¹がべンズヒドリルである、上記 1〜6 の！、ずれかに記載の製造方法。

(8)化合物（I)に対して、ハロゲンィ匕剤として塩素を 3モル当量以上、 MOMeとして Li OMeを 4モル当量以上使用する、上記 1〜 7の、ずれかに記載の製造方法。

(9)ィ匕合物（I)に対して、ハロゲン化剤として塩素を 3〜4モル当量、 MOMeとして Li OMeを 4〜6モル当量使用する、上記 8記載の製造方法。

( 10)第 1工程の反応温度が 0°C〜5°Cであり、第 2工程の反応温度が 40〜一 60 °Cである、上記 1〜9のいずれかに記載の製造方法。

(11)式:

[化 10]

(式中、 Rおよび R¹は前記と同意義; Xはハロゲンを示す）

で示される化合物（II)を、ハロゲン化剤存在下、 MOMe (Mはアルカリ金属； Meはメチルを示す)と反応させて式：

[化 11]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物 (ΠΙ)を合成した後、還元剤と反応させる工程を包含する、式: [化 12]

(式中、 R、 R Meおよび Xは前記と同意義)

で示される化合物 (IV)の製造方法。

(12)式:

[化 13]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（ΠΙ)を還元剤と反応させる工程を包含する、式:

[化 14]

(式中、 R、

Meおよび Xは前記と同意義)

で示される化合物 (IV)の製造方法。

(13)式:

[化 15]

(式中、 R、

Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（111)。

(14)上記 1〜12のいずれかに記載の方法によりィ匕合物（IV)を製造した後、 1) 3位側鎖形成反応、 2) 7位の脱ァシル化反応、 3) 7位側鎖形成反応、 4) 4位カルボキシ脱保護反応、 5) 4位カルボキシのエステルィヒ反応、および 6)塩形成反応から選択される少なくとも 1つの反応を行うことを特徴とする、 7ひーメトキシーォキサセフエム系化合物の製造方法。

発明の効果

[0005] 本発明により、 3—ェキソメチレン体である化合物（I)から 7 α—メトキシ一 3—ハロゲノメチル体である化合物 (IV)を簡便に高収率で製造できる。当該反応は好ましくは連続反応、より好ましくはワンポット反応で行われる。本発明のワンポット反応では、好ましくは反応停止試薬が不要であり、また反応液の濃縮、工程途中の抽出、および溶媒置換などの操作も行う必要がな、ので、工業的製法として非常に有利である。また本発明は、該製造法における新規中間体である化合物 (III)も提供する。本製法は、種々の 7 α—メトキシーォキサセフエム系化合物の工業的製造に利用できる。発明を実施するための最良の形態

[0006] 化合物 (I)から（IV)の製法にっ、て説明する。

(第 1工程）

[化 16] 腳 ^ΝΗ、 0. (式中、 Rはァシル残基； R¹はカルボキシ保護基を示す）

で示される化合物 (I)を、所望により溶媒中で、塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、式：

[化 17]

(式中、 Rおよび R¹は前記と同意義; Xはハロゲンを示す）

で示される化合物（Π)が合成される。

塩基としては、有機塩基、無機塩基のいずれでも使用可能である。有機塩基としては、芳香族ァミン、好ましくはピリジン誘導体 (例：ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、ピコリン（例： 2-ピコリン）、ルチジン（例： 2, 6-ルチジン），コリジン（例： 2,4,6-コリジン） )や脂肪族ァミン（例：トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N, N —ジメチルァ-リン、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力一 7—ェン（DBU)、 1, 5 —ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ一 5—ェン (DBN) ) が使用される。好ましくは芳香族ァミン、特にピリジン誘導体、とりわけ、ピリジン、 2-ピコリン、 2,6-ルチジン、 2,4,6-コリジン等である。

塩基の使用量は、化合物（I)に対して、約 1〜5モル当量、好ましくは約 1〜1.5モル当量である。該塩基の添加により反応が促進されるが、さらに副生する塩ィ匕水素を捕捉して反応液を中性に保ち、出発物質や生成物の分解を抑制する効果もある。

ノ、ロゲン化剤としては、塩素、臭素等が例示されるが、好ましくは塩素である。

ノ、ロゲン化剤の使用量は、化合物（I)に対して、 3モル当量以上、好ましくは 3〜5モル当量、より好ましくは 3〜4モル当量、特に好ましくは 3.1〜3.5モル当量である。ここで、化合物（I)から化合物（II)への変換だけのためであれば、ハロゲン化剤の使用量は理論値として 2モル当量で十分である。しかし、本発明では、塩基をそれよりも過剰量を使用すれば、残存する塩基が第 2工程の反応を効率よく進行させることも見出した。よって、ワンポットで連続反応を行うような場合には、塩基を理論値よりも過剰量使用するのが好ましい。この点は、本発明の特徴の 1つである。

反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば種々のものが使用でき、例えば、塩化メチレン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、トルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドまたはそれらの混合溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレンである。

反応温度は、通常、 20°C〜50°C、好ましくは 10°C〜室温、より好ましくは 0°C 〜室温付近である。

反応時間は、数時間〜数十時間、好ましくは 2〜3時間である。

第 1工程で製造される化合物 (II)は一旦単離してもよいが、単離せずに反応液のまま次工程に進むことも可能である。

(第 2工程）

第 1工程終了後、単離したィ匕合物 (Π)または第 1工程の反応液に、ハロゲン化剤存在下で MOMe (Mはアルカリ金属； Meはメチルを示す）を添加することにより式： [化 18]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（ΠΙ)が合成される。

ノ、ロゲン化剤としては、前記と同様のものが例示される。第 1工程から連続して反応を行う場合には、前述の通り、好ましくは第 1工程終了後に残存するハロゲン化剤をそのまま使用すればよい。

ノ、ロゲン化剤の使用量は、化合物（Π)に対して 1モル当量以上、好ましくは約 1〜2 モル当量である。反応後、ハロゲンの一部は MOMe由来のアルカリ金属と塩（MX, (Xはハロゲン原子)）を形成する。

MOMe (Meはメチル）の M (アルカリ金属）としては、 Li、 Naが例示される力好ましくは Liである。またメトキシ化剤として Mg (OMe)などを使用することもできる。

2

MOMeの使用量は、化合物（II)に対して 4モル当量以上、好ましくは約 4〜6モル当量、より好ましくは約 4.5〜5.2モル当量である。

第 2工程をより収率よく行うためには、ハロゲン化剤および MOMeの使用割合の設定が重要である。特に第 1工程力も連続反応で行う場合には、化合物 (I)に対してハロゲン化剤を好ましくは 3〜4モル当量、特に好ましくは 3.1〜3.5モル当量使用し、かつ、化合物（Π)に対して MOMeを好ましくは約 4〜6モル当量、より好ましくは約 4.

5〜5.2モル当量使用する。

MOMeは好ましくは、メタノール溶液として添加される。

反応溶媒は、所望により、前記と同様の溶媒が使用可能である。

反応温度は、通常、 70°C〜一 20°C、好ましくは 60°C〜一 30°C、より好ましくは 50°C〜一 40°Cである。

第 2工程で製造される化合物 (III)は一旦単離してもよいが、単離せずに反応液のまま次工程に進むことも可能である。また化合物 (III)は新規化合物であり、本製法に有用な中間体である。

(第 3工程）

第 2工程終了後、単離した化合物 (III)または第 2工程の反応液に還元剤を添加することにより式：

[化 19]

(式中、 R、 R Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（IV)が合成される。

還元剤としては、化合物（III)の 7位の N— C1を NHに還元できるものであれば種々のものが使用でき、亜硫酸ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、酸性亜硫酸ナトリウム、ジアルキルスルフイド（例：ジメチルスルフイド）、ホスフィン類（例：トリフエ-ルホスフィン）が例示されるが、好ましくは亜硫酸ナトリウムまたはチォ硫酸ナトリウムである。亜硫酸ナトリウムの場合は、好ましくは約 1〜10%、より好ましくは約 5〜10%の水溶液として添カ卩される。

還元剤の使用量は、化合物（III)に対して約 1〜10モル当量、好ましくは約 1〜6モル当量である。

反応温度は、通常、 0°C〜50°C、好ましくは 5°C〜室温である。

反応時間は、数分〜数時間、好ましくは 10分間〜 1時間である。

第 2工程で合成される中間体の化合物（III)は、 MOMe存在下でも脱プロトン化されないので、 β—ラタタム環の分子内開裂が進行することがなく安定である。また最終物である化合物 (IV)も塩基性条件下にさらされることなく単離されるので、該開裂を回避できる。このように、本製法では、反応条件を制御することにより化合物 (II)からー且、化合物（III)を生成させた点が特徴の 1つであり、これによつて副生物の発生も抑制され、 3工程ではあるが意外にも目的化合物（IV)が高収率 (例： 75%以上、好ましくは 80%以上、より好ましくは 90%以上）で得られる。

(置換基の定義）

Rで示されるァシル残基とは、セファロスポリンィ匕学の分野で一般に使用可能であり、ォキサセフヱム骨格の 7位ァミノ基に結合可能なァシル基由来のものであれば種々のァシル残基が使用可能である。該ァシルは、目的とする抗菌性ィ匕合物の 7位側鎖を形成するァシルであってもよぐまたそれを合成する段階でのァミノ保護基としてのァシルであってもよい。 Rとして好ましくは、ァミノ保護基由来のァシル残基であり、例えば、置換されて、てもよ、フエ-ルまたはべンジル (置換基：低級アルキル (例：メチル、ェチル）、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ（例：メトキシ））やフエノキシメチルなど例示されるが、好ましくは置換されて、てもよ、フエ-ルである。 R¹で示されるカルボキシ保護基としては、セファロスポリンィ匕学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものとして当業者に周知の力ルポキシ保護基が含まれる。代表例にはエステル形成基である炭素数 1〜8のアルキル（メチル、メトキシメチル、ェチル、エトキシメチル、ョードエチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、イソブチル、エトキシェチル、メチルチオェチル、メタンスルホニルェチル、トリクロロェチル、 t ブチルなど）、炭素数 3〜8のァルケ-ル（プロべ-ル、ァリル、イソプレニル、へキセ -ル、フエ-ルプロべ-ル、ジメチルへキセ-ルなど）、炭素数 7〜 19のァラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシべンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、ァミノベンジル、ベンズヒドリル、フエ-ルェチル、トリチル、ジ tーブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、フエナシルなど）、炭素数 6〜 12のァリール（フエ-ル、トルィル、ジイソプロピルフエ-ル、キシリル、トリクロ口フエ-ル、ペンタクロロフエ-ル、インダ-ルなど）、炭素数 1〜12のアミノ基（ァセトン才キシム、ァセトフエノンォキシム、ァセトァノレドキシム、 N—ヒドロキシコハク酸ィミド、 N ヒドロキシフタルイミドなどとエステルを形成する基）、炭素数 3〜 12の炭化水素化シリル（トリメチルシリル、ジメチルメトキシシリル、 tーブチルジメチルシリルなど )、炭素数 3〜 12の炭化水素化スタニル（トリメチルスタ-ルなど)などがある。好ましくはァラルキルであり、より好ましくはべンズヒドリルである。

本製法により得られる化合物（I V)は、ォキサセフム系抗菌剤の合成中間体として有用である。例えば、当業者周知の方法に従い、化合物（IV)に対して 1) 3位側鎖形成反応 (例： 3位メチレンに対する求核反応）、 2) 7位の脱ァシル化反応 (例：ァミノ基における脱保護反応)、 3) 7位側鎖形成反応 (例：アミノ基に対するァシル化反応）、 4) 4位カルボキシ脱保護反応、 5) 4位カルボキシのエステル化反応、および Zまたは 6)塩形成反応等を適宜組み合わせて行うことにより、目的の 7 α—メトキシーォキサセフエムが得られる。

実施例 1

[化 20]

7-ベンゾィル -ェキソメチレン（ィ匕合物 1) 35.2 g (75.1 mmol)を塩化メチレン 260 mlに溶解し、ピリジン 6.5 g (1.1 eq)を 0°Cにて 5分間で加える。同温度で 5分間攪拌後、塩素 18.5 g (3.29 eq)を 0°Cにて 150分間で導入する。この時点で、 HPLC (高速液体ク口マトグラフィー）により反応液中に化合物 2 (3位異性体の混合物）が生成していることを確認する。また反応液の一部を取り出し、塩化メチレンで抽出し、塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、化合物 2を単離することができる。次に、同温度で 20分間攪拌後、 10% LiOMe (リチウムメトキサイド）のメタノール溶液 157 ml (4.75 eq)を 40 〜一 50°Cにて 140分間で滴下する。この時点で、反応液の一部を取り出し、塩化メチレンで抽出し、塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、化合物 3を単離することができる。

次に、同温度で 5分間攪拌後、酢酸 4.4 ml (1.02 eq)をカ卩える。 5.5%亜硫酸ナトリウム水溶液中 (351 ml, 2.2 eq)に上記反応液を、 1 0°Cにて 20分間でカ卩え、次いで 35%の塩酸を 13.4 ml(2.0 eq)を加える。塩化メチレン層を分離し、希重曹水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、メタノールを加えて、 7 β -ベンゾィル — 7 α -メトキシ— 3-クロロメチル体 (ィ匕合物 4)を析出させる。氷冷後、濾別して化合物 4を得る。

(化合物 4) H NMR(CDC1 ) δ : 3.63 (3H, s, C— OCH ), 4.50 (2H, s, C — H or C— H), 4.55

3 7 3 3 ' 2

(2H, s, C -H or C — H ), 5.25 (1H, s, C— H), 7.00 (1H, s, CHPh ), 7.10—7.95

2 3 ' 6 2

(16H, m, C H , NH)

6 5

実施例 2

[化 21]

R = Ph

R' - BH 実施例 1で得られた化合物 4 (16g)の塩化メチレン (850ml)溶液にナトリウム— 1—メチル― 1H テトラゾール 5 チォレート 2水和物（5.43g)とテトラ— n ブチルアンモ-ゥムブロミド (300mg)の水溶液（120ml)を加えた。混合液を室温で激しく攪拌し、 1時間後、ナトリウム— 1—メチル— 1H—テトラゾール— 5 チォレート 2水和物（2.8g )と 4級アンモ-ゥム塩 (300mg)を追加し、更に 1時間攪拌した。反応液を分液し、水層を塩化メチレンで抽出し、テトラゾリルチオメチル体 (ィ匕合物 5) (18.1g)を得た。このものをベンゼンエーテル（1 : 2)から結晶化して、ベンゼンを結晶溶媒として含有する化合物 5を結晶として得た。化合物 5は、例えば、特開昭 52— 133997号に記載のラタモキセフの合成中間体として有用である。

(化合物 5)

mp 88 89 C

1H NMR(CDC1 ) δ : 3.63 (3Η, s, C—OCH ), 3.82 (3H, s, N— CH ), 4.28 (2H, s, C

3 7 3 3 2

-H), 4.65 (2H, s, C — H ), 5.17 (1H, s, C— H), 6.95 (1H, s, CHPh ), 7.20—8.00

3 ' 6 2

(15H, aromatic- H)

上記の方法に準じて、以下の化合物 6が合成される。

[化 22]

化合物 6は、例えば、特開昭 59— 139385号に記載のフロモキセフの合成中間体として有用である。

実施例 3

実施例 1の方法に従い、 R=トリルの場合について、塩基としてピリジン、 4 ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、またはコリジンを使用して同様の反応を行うことにより、化合物 (I)力も化合物 (IV)が高収率で得られる (Ι^ = ΒΗ, X=C1)。

実施例 4

実施例 1の方法に従い、 R=4 クロ口フエ-ルの場合について、塩基としてピリジン 4—ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、またはコリジンを使用して同様の反応を行うことにより、化合物 (I)力化合物 (IV)が高収率で得られる (Ι^ = ΒΗ, X=C 1)。

実施例 5

実施例 1の方法に従い、 R=フエノキシメチルの場合について、塩基として、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、またはコリジンを使用して同様の反応を行うことにより、化合物 (I)力化合物 (IV)が高収率で得られる (Ι^ = ΒΗ, X = C1)。

実施例 6

実施例 1または 3 5のいずれかの方法により得られる化合物 (IV)の 7位ァミノ側鎖部分を脱ァシルイ匕することにより、 7 18—ァミノ一 7— a—メトキシ一 3—クロロメチル 1 デチア 1 ォキサ 3 セフエムー4 カルボン酸ジフエ-ルメチルエステルが得られる。

Claims

請求の範囲 [1] 以下の工程： (第 1工程）式：

[化 1]

(式中、 Rはァシル残基； R¹はカルボキシ保護基を示す）

(第 2工程）

第 1工程終了後、ハロゲン化剤存在下で MOMe (Mはアルカリ金属； Meはメチルを示す)を添加する工程、および

(第 3工程）

[化 2]

(式中、 R、

Meおよび Xは前記と同意義)

で示される化合物 (IV)の製造方法。

以下の工程：

(第 1工程）

式： [化 3]

(式中、 Rはァシル残基； R¹はカルボキシ保護基を示す）

で示される化合物 (I)を塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させて、式:

[化 4]

(式中、 Rおよび R¹は前記と同意義; Xはハロゲンを示す）

で示される化合物 (Π)を合成する工程、

(第 2工程）

[化 5]

(式中、 R R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（ΠΙ)を合成する工程、および

(第 3工程）化合物 (III)を還元剤と反応させて式:

[化 6]

(式中、 R、

Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物 (IV)を合成する工程、を包含することを特徴とする、請求項 1記載の化合物 (IV)の製造方法。

[3] 第 1〜第 3工程をワンポットで行う、請求項 1または 2記載の製造方法。

[4] 塩基が芳香族ァミン類であり、および Zまたはハロゲン化剤が塩素である、請求項 1

〜3の、ずれかに記載の製造方法。

[5] MOMeが LiOMeである、請求項 1〜4のいずれかに記載の製造方法。

[6] 還元剤がチォ硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウムである、請求項 1〜5のいずれかに記載の製造方法。

[7] Rが置換されていてもよいフエ-ルであり、 R¹がべンズヒドリルである、請求項 1〜6の

V、ずれかに記載の製造方法。

[8] 化合物（I)に対して、ハロゲン化剤として塩素を 3モル等量以上、 MOMeとして LiO

Meを 4モル等量以上使用する、請求項 1〜7のいずれかに記載の製造方法。

[9] 化合物（I)に対して、ハロゲン化剤として塩素を 3〜4モル等量、 MOMeとして LiOM eを 4〜6モル等量使用する、請求項 8記載の製造方法。

[10] 第 1工程の反応温度が 0°C〜5°Cであり、第 2工程の反応温度が 40〜一 60°Cである、請求項 1〜9のいずれかに記載の製造方法。

[11] 式：

[化 7]

(式中、 Rおよび R¹は前記と同意義; Xはハロゲンを示す）

[化 8]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物 (ΠΙ)を合成した後、還元剤と反応させる工程を包含する、式: [化 9]

(式中、 R、 R Meおよび Xは前記と同意義)

で示される化合物 (IV)の製造方法。

[12] 式：

[化 10]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物（III)を還元剤と反応させる工程を包含する、式:

[化 11]

(式中、 R、 R Meおよび Xは前記と同意義)

で示される化合物 (IV)の製造方法。

式：

[化 12]

(式中、 R、 R¹ Meおよび Xは前記と同意義）

で示される化合物 (111)。

請求項 1〜12のいずれかに記載の方法によりィ匕合物 (IV)を製造した後、 1) 3位側鎖形成反応、 2) 7位の脱ァシル化反応、 3) 7位側鎖形成反応、 4) 4位カルボキシ脱保護反応、 5) 4位カルボキシのエステル化反応、および 6)塩形成反応から選択される少なくとも 1つの反応を行うことを特徴と含する、 7 α—メトキシ一ォキサセフエム系化合物の製造方法。